Casi clinici:
Competenze pratiche
per ottimizzare la terapia
Cosimo Colletta
Belgirate, 9 giugno 2012
Gestione di una paziente con GT 2
 Donna normopeso di 38 anni e di razza nera, arriva in
ambulatorio con diagnosi di epatite C. HCV-RNA:
300.000 UI/ml, GT 2a. Hb: 13.6 g/dl, Piastrine: 221.000,
Neutrofili: 1340, ALT: 40; biopsia epatica: G2/F1,
fortemente motivata al trattamento. Nessuna comorbidità.
− Fareste un test IL28B?
− Quale probabilità di risposta le attribuireste e come
pianifichereste la durata di trattamento?
− Ci sono ulteriori elementi di counseling nella gestione di
questa paziente?
Neutropenia
 Scheda tecnica: una conta basale > 1500 per iniziare
la terapia, la riduzione della dose di Pegilato è
suggerita se ANC < 750 e la sospensione del farmaco
se ANC < 500
 Gli afroamericani non sono a maggior rischio di
infezione. Pertanto non bisogna ridurre la dose di
pegilato sino a che ANC non sia < 500 e i pazienti con
ANC basali < 1500 non devono essere esclusi dal
trattamento
Predittori di risposta alla terapia
 Fattori virali
 Fattori «on treatment»
− Genotipo, viremia
− Regime terapeutico
utilizzato
 Fattori del paziente
− Razza
− Età, sesso, BMI, IR
− Stadio di malattia
− Durata della terapia
− Aderenza al trattamento
− Cinetica virale
− IL28B
Lower ALT levels, and milder liver histology but a higher rate of HCC. Less likely to respond to IFN. GT 1 (97%),SVR rates in
GT 1 25% vs, 50%. SVR in GT2 were 50%, vs SVR 80% in whites
La paziente inizia la terapia standard che tollera bene
ed è già negativa dopo 4 settimane. A questo punto
come pianifichereste il resto dell’iter terapeutico?
 Stop terapia alla 12 settimana
 Stop terapia alla 16 settimana
 Stop terapia alla 24 settimana
 Stop terapia alla 48 settimana
Se invece la paziente non stesse tollerando bene la terapia come
modifichereste la vostra decisione?
Fareste un test IL28B?
Utilità del polimorfismo di IL28B nei GT 2/3
 Il genotipo CC si correla fortemente con la risposta nel
GT1, con outcome simili anche fra razze diverse
− SVR (CC): 80%, (CT): < 40%, (TT): ≈ 25%
 L’impatto di IL28B è più attenuato con i genotipi 2/3, ma può essere
utile per personalizzare il trattamento qualora il paziente abbia
HCV-RNA ancora detectabile alla 4a settimana
IL28B
SVR in pazienti senza RVR, %
CC
87
CT
67
TT
29
In questa paziente avendo ottenuto la RVR non è utile la ricerca di IL28B
Utilità della RVR nei genotipi 2/3
 Tuttavia ….
Nello studio ACCELERATE (1469 pazienti) 24 settimane di
terapia sono superiori a 16 settimane con una SVR del 76%
vs 65% e tale differenza, si mantiene anche quando si
ottiene la RVR (85% vs 79%).
Pertanto converrebbe troncare la terapia solo in presenza di
scarsa tolleranza del paziente al regime terapeutico in atto.
Rischio di ricaduta nei GT 2/3
Relapse rate more than doubles from 3% to 13% in those treated for 24 weeks, to 10% to 30%
for those treated for 12 to 16 weeks
RGT nei pazienti con GT 2/3
HCV RNA
Wk 0
4
16 sett*
RVR
EVR
•24
12
24 settimane
pEVR
Calo < 2 log alla 12^
o Positivi alla 24^
24 settimane
48 settimane
•48
Fattori di rischio
(fibrosi, IR, viremia
> 400.000)
48 settimane
Stop Terapia
.
•Nei
pazienti con cirrosi la response-guided therapy non è proponibile
Gestione di una paziente Naive con GT1
 Donna di 55 anni affetta da epatite C diagnosticata nel 2005,
rifiutò la terapia perché in quel momento accusava sintomi
correlati a sindrome ansioso-depressiva di grado moderato
 HCV-RNA: 250.000 UI/ml, GT 1b, Biopsia 2005: G2F1
 Attualmente in trattamento con escitalopram 10 mg al giorno
e riferisce di aver assunto in passato l’erba di San Giovanni
 All’ecografia: steatosi moderata. E.O: eccedenza ponderale,
eczema lieve localizzato alle estremità, BMI: 27
 ALT: 2N, non ipersplenismo, normale funzionalità epatica
Come gestire la depressione in caso di
trattamento con inibitore delle proteasi?
 A causa della depressione la paziente non può
ricevere terapia antivirale
 Non possono essere prescritti inibitori delle proteasi
poiché la paziente sta assumendo antidepressivi
 Alcuni antidepressivi necessitano di aggiustamento
posologico durante assunzione di IP
 L’erba di San Giovanni può essere assunta senza
problemi durante terapia con inibitore delle proteasi
Depressione si verifica nel 21- 58% dei casi. Ma la SVR in questa categoria di pazienti non si
discosta da quella ottenibile in assenza di depressione
Terapia antidepressiva
durante trattamento antivirale
 Pazienti “non a rischio”:
Monitorare e introdurre antidepressivo ai primi sintomi
 Pazienti “a rischio”:
Monitoraggio più frequente iniziando antidepressivo subito
 Paziente depresso
Prima stabilizzare e poi avviare la terapia antivirale
Gestione del disturbo psichiatrico
nel paziente con Epatite C
Valutare per dipendenza,
disordine psichiatrico
Malattia psichiatrica attiva?
Valutare per
terapia
No
Terapia
antivirale
necessaria?
Si
Si
Valutazione specialistica
Monitoraggio
durante trattamento
Malattia stabile?
No
Stabilizzare il
paziente
Si
Psichiatra
Epatologo
Specialista
SERT
Valutare le interazioni farmacologiche
Antidepressivi
Boceprevir
Telaprevir
Escitalopram
Aumentare il dosaggio
Aumentare il dosaggio
Duloxetina
Dosaggio invariato
Dosaggio invariato
Fluoxetina
Dosaggio invariato
Dosaggio invariato
Mirtazapina
Ridurre il dosaggio
Ridurre il dosaggio
Paroxetina
Ridurre il dosaggio
Ridurre il dosaggio
Venlafaxina
Ridurre il dosaggio
Ridurre il dosaggio
Sertralina
Ridurre il dosaggio
Ridurre il dosaggio
Come valutare l’interazione fra farmaci
Iperico o Erba di San Giovanni o Scacciadiavoli
Farmaci controindicati con BOC e TVR *
Contraindicated With BOC[1]
Drug Class
Contraindicated With TVR[2]
Alpha 1-adrenoreceptor
antagonist
Alfuzosin
Alfuzosin
Anticonvulsants
Carbamazepine, phenobarbital,
phenytoin
N/A
Antimycobacterials
Rifampin
Rifampin
Ergot derivatives
Dihydroergotamine, ergonovine,
ergotamine, methylergonovine
Dihydroergotamine, ergonovine,
ergotamine, methylergonovine
GI motility agents
Cisapride
Cisapride
Herbal products
Hypericum perforatum (St John’s wort)
Hypericum perforatum
HMG CoA reductase
inhibitors
Lovastatin, simvastatin
Atorvastatin, lovastatin, simvastatin
Oral contraceptives
Drospirenone
N/A
Neuroleptic
Pimozide
Pimozide
PDE5 inhibitor
Sildenafil or tadalafil when used for tx
of pulmonary arterial HTN
Sildenafil or tadalafil when used for tx
of pulmonary arterial HTN
Sedatives/hypnotics
Triazolam; orally administered
midazolam
Orally administered midazolam,
triazolam
La cosomministrazione di questo preparato, utile per la depressione,
può annullare l’efficacia di entrambi gli inibitori elle proteasi
Altre considerazioni pretrattamento
 La paziente è eleggibile ad una terapia con IP?
 È necessario rivalutare lo stadio di malattia?
 Considerate utile un test per IL28B?
 Se eleggibile a triplice terapia come gestire l’eczema?
Trascorsi 7 anni dalla precedente valutazione bioptica. Come rivalutare?
IL28B: dà informazioni sulla probabilità di eradicazione e sulla short therapy
Tratterei l’eczema prima di iniziare il trattamento
Viene prescritta terapia con BOC:
come somministrarlo?
 Dopo una fase di lead-in con Peg/RBV
 Con un pasto ricco di grassi
 In monoterapia
 La durata di trattamento con Boceprevir è sempre la
stessa nel paziente naive
Evoluzione del caso
 Dopo 4 settimane di lead-in la paziente aggiunge
boceprevir e in 8 settimana il virus è già negativo, ma
la paziente è astenica e l’emocromo evidenzia
anemia (Hb: 9.9 g/dl). Come gestireste l’anemia in
questa situazione?
− Riducendo la dose di BOC
− Interrompendo BOC
− Interrompendo RBV
− Riducendo la dose di ribavirina e continuando con le
stesse dosi di PegIFN e di Boceprevir
Come proseguire con la terapia?
 L’anemia della paziente è stata gestita con successo e
l’astenia si è ridotta nettamente.
 HCV-RNA si conferma undetectable in 12a – 24a settimana
 Per quanto tempo proseguire con la terapia?
a. Stop trattamento ora alla 24 settimana
b. Prosegue terapia triplice sino alla 28 settimana
c. Prosegue la triplice sino alla 36 settimana e
successivamente continua con PegIFN e RBV sino alla 48
settimana
d. Prosegue con la triplice terapia sino alla 48 settimana
Response-Guided Therapy con Boceprevir
Prime 4 sett. Undetectable 8 / 12 / 24 sett
Tutti
Naïve
*Partial
PegIFN + RBV
eRVR
Relapser
RNA + 8 sett
RNA ± 8 sett
Null
Slow
Cirrotici
+ 32 T + 12 D
+ 44 T
eRVR
Lead-in
0
+ 24 T
4
+ 32 T
28
36
48
Stopping Rules
1) RNA > 100 UI/ml a 12 settimane
2) RNA positivo alla 24 settimana
Boceprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444
Predittori basali di risposta
 Uomo di 62 anni, diagnosi di epatite C nel 1995
quando rifiuta la terapia con IFN standard. Naïve con
GT1a. Recente HCV RNA 2.8 MUI/mL, alla biopsia
epatica: F3 secondo METAVIR, con 20% steatosi.
Consulenza per sapere:
a) probabilità di SVR, b) eleggibilità a short-therapy.
 Domanda: fareste un test per IL28B?
− Utile se si richiedono informazioni sulla probabilità di SVR e sulla
possibilità di abbreviare la terapia.
Distribuzione dei genotipi di IL28B
Se il paziente è già orientato verso il trattamento, il risultato del test non altera la
modalità di trattamento. Molti pazienti con genotipo meno favorevole
acquisiscono comunque la SVR e/o sono eleggibili ad un trattamento abbreviato
Response-Guided therapy
 Donna di 56 anni, GT1 naïve, alla biopsia: F2, HCV RNA basale: 2.4
MUI/mL. Inizia la terapia con una lead-in di 4 settimane con
PegIFN/ribavirina e solo succesivamente viene aggiunto boceprevir.
In 8 settimana, HCV RNA si riduce a 2400 UI/mL, mentre in 12/24
settimana risulta undetectable.
 Qual’è il regime corretto a questo punto?
 La decisione corretta è continuare con la triplice terapia sino a 36
settimana, poi proseguire per 12 settimane con peginterferon e RBV
Boceprevir + PegIFN/RBV:
Genotipo 1 Naive
Dosaggio e somministrazione



800 mg (4 cps 200 mg ) TID (ogni 7- 9 ore) a stomaco pieno
Sempre in associazione con pegIFN e RBV
La dose di Boceprevir non può essere ridotta nè il farmaco può essere interrotto
0
• Boceprevir + PegIFN + RBV
4
8
12
Response-Guided Therapy*





F/u
24 wks
• Boceprevir + PegIFN + RBV
•PegIF
N+
RBV
24
Settimane
28
•PegIFN + RBV
36
F/u
24 wks
48
Se non detectabile in 8 e 24 settimana, continua con i 3 farmaci sino a settimana 28
Se detectabile alla settimana 8, ma undetectable alla 24, continua i 3 farmaci sino alla settimana 36,
quindi somministra pegIFN/RBV sino alla settimana 48
Tutti i cirrotici devono ricevere la lead-in seguita da pegIFN/RBV + boceprevir per 44 settimane
Futility: stop ogni farmaco se HCV RNA ≥ 100 IU/mL alla 12 sett o HCV RNA detectable alla 24 sett
Calo < 1 log HCV RNA alla 4 sett. si associa a più alto rischio di resistenze e a minore probabilità di
SVR: considera pegIFN/RBV + boceprevir per 44 settimane dopo lead-in, no RGT
Boceprevir [package insert]. May 2011.
Strategia gestionale nei non responders
con anamnesi incompleta
 Uomo di 54 anni non responder a 6 mesi di trattamento con Peg/RBV.
Dichiara che le transaminasi si sono normalizzate durante terapia, ma
non fornisce dettagli sulla “non risposta” nè può accedere a queste
informazioni. Trattasi di GT 1a e l’attuale HCV RNA è di 1.9 MUI/ml,
biopsia epatica: F2 secondo Metavir.
Come gestire il paziente?
 Start Lead-in e saggio la risposta alla 4 settimana. Infatti la risposta
del paziente alla 4 settimana è il più forte predittore di SVR.
Valore predittivo della Lead-in
nel non respender
La Lead-in è comunque predittiva di SVR
Relapsers e partial responders con calo < 1 log hanno una SVR del 62%
e del 56%, mentre i null responders hanno una SVR solo del 15%, ben
diversa dal 54% che si ottiene qualora il calo sia ≥ 1 log
Dati da utili per il Counseling
 Se documentata fibrosi minima e non responsività a
PegIFN/RBV, perchè già “null responder” o per
scarsa risposta durante lead-in è ragionevole
procrastinare la terapia piuttosto che utilizzare un
trattamento che ha scarse probabilità di successo
 Se il paziente ha fibrosi severa e non può differire la
terapia, questi dati sono utili per informare il paziente
sulle reali prospettive che ha dinanzi
IL28B e Lead-in: predittori di SVR
Pazienti con drop ≥ 1 log hanno una SVR elevata qualunque sia il GT. Invece la SVR è minore nei
soggetti con GT sfavorevole che hanno un calo < 1 log
Stopping Rules
Uomo di 45 anni, già trattato in precedenza con Peg/RBV solo per 12
settimane avendo avuto un calo di HCV RNA < 2 logaritmi, viene
ritrattato con triplice terapia con BOC. Il paziente è infetto da GT 1 e
HCV RNA basale è 2.3 MUI/mL; Ishak score: S5. Il paziente tollera
bene la terapia; HCV RNA in 8 settimana è 1700 IU/mL, mentre in 12
settimana è 800 IU/mL.
Come gestire il paziente dopo la 12 settimana?
Purtroppo il trattamento deve essere interrotto, più precisamente tutti e
tre i farmaci devono essere sospesi
Importanza delle Stopping Rules
Continuare la terapia con DAA promuoverebbe mutazioni addizionali
con incremento della fitness replicativa del virus
Il 20% dei pazienti ha ancora varianti resistenti detectabili al follow-up.
La velocità di scomparsa delle mutazioni è variabile.
Interazioni farmacologiche…
Molta cautela
Donna di 47 anni con storia di tossicodipendenza. Assume
metadone 60 mL/die ed escitalopram. La paziente vuole curarsi e ha
iniziato a modificare il proprio stile di vita. Trattasi di genotipo 1b, la
biopsia mostra una malattia lieve (S2 Ishak).
Iniziamo in questa paziente una terapia con inibitore delle proteasi?
Sia TVR che BOC sono inibitori del CYP3A e la metà dei farmaci
che usiamo sono metabolizzati per questa via. Pertanto gli IP
influenzano i livelli ematici dei farmaci che utilizziamo normalmente.
Farmaci controindicati
www.hep-druginteractions.org
Drug Class
Contraindicated With BOC[1]
Contraindicated With TVR[2]
Alpha 1-adrenoreceptor
antagonist
Alfuzosin
Alfuzosin
Anticonvulsants
Carbamazepine, phenobarbital,
phenytoin
N/A
Antimycobacterials
Rifampin
Rifampin
Ergot derivatives
Dihydroergotamine, ergonovine,
ergotamine, methylergonovine
Dihydroergotamine, ergonovine,
ergotamine, methylergonovine
GI motility agents
Cisapride
Cisapride
Herbal products
Hypericum perforatum (St John’s wort)
Hypericum perforatum
HMG CoA reductase
inhibitors
Lovastatin, simvastatin
Atorvastatin, lovastatin, simvastatin
Oral contraceptives
Drospirenone
N/A
Neuroleptic
Pimozide
Pimozide
PDE5 inhibitor
Sildenafil or tadalafil when used for tx
of pulmonary arterial HTN
Sildenafil or tadalafil when used for tx
of pulmonary arterial HTN
Sedatives/hypnotics
Triazolam; orally administered
midazolam
Orally administered midazolam,
triazolam
L’associazione di metadone con BOC o TVR appare sicura, sebbene le concentrazioni del
metadone sono un pò ridotte dalla cosomministrazione di IP
Il caso di una paziente “Naive”
 Studentessa in legge di 32 anni, ha acquisito l’epatite C
diversi anni prima durante gli studi liceali, dopo un breve
periodo di uso di droghe endovena, per il resto gode di
condizioni di salute ottimali
 Diagnosi recente dopo donazione di sangue, non è mai
stata valutata dallo specialista prima d’ora
 Il suo medico di famiglia ha richiesto:
– Genotipo 1a
– HCV RNA 540,000 IU/mL
– ALT 31 U/L
Il caso di una paziente “Naive”
 Prima di iniziare il trattamento quali informazioni fornire?
– Probabilità di risposta
– Effetti collaterali
 Come andrà monitorata durante terapia?
– Frequenza di visite ambulatoriali e prelievo per
monitoraggio di HCV RNA
Importante che questa conversazione, relativa agli eventi avversi e su come possono essere
affrontati, avvenga prima che la terapia inizi, questa può essere la chiave del successo.
Boceprevir + PR: Eventi avversi
 Significativamente più frequenti anemia, neutropenia, e
disgeusia nel braccio con boceprevir rispetto ai controlli
Adverse Event, %
Boceprevir + PR RGT/48
(n = 1225)
PR48
(n = 467)
Anemia*
50
30
Neutropenia
25
19
Disgeusia
35
16
Anemia viene gestita riducendo RBV e somministrando epoetina alfa
(43% di boceprevir + PR e 24% PR)
•Boceprevir [package insert]. May 2011.
Il caso di una paziente “Naive”
 Precocemte in corso di trattamento, la paziente fa una
visita di follow-up e dei tests di laboratorio:
– Emoglobina 8.7 g/dL
– HCV RNA < 25 IU/mL
– Riferisce allo specialista un incremento della fatica, iniziali
sintomi depressivi e difficoltà a concentrarsi mentre studia
Il caso di una paziente “Naive”:
discussione e dibattito
 Come gestire l’anemia in corso di terapia con
inibitori delle proteasi?
 Quali sono le conseguenze se la paziente decide di
interrompere la terapia in atto?
Eventi avversi con DAA: Anemia
– Anemia è evento avverso comune con entrambi DAA
– Una modesta riduzione della dose di RBV è accettabile
– Non è accettabile la riduzione della dose di DAA
– Non interrompere pegIFN/RBV e continuare con DAA
– DAA non deve essere stoppato e poi riavviato
– Monitorare strettamente se Hb < 10 g/dL
– EPO non deve essere usata se Hb > 12 g/dL
Gestione di Anemia con BOC:
EPO vs riduzione dose RBV

Trial randomizzati di pazienti naïve

Tasso di Hb basale: 12-15 g/dL per le donne, 13-15 g/dL per gli uomini
Se Hb  10 g/dL*
durante terapia
Riduzione Dose RBV (200 mg/die)†
(n = 249)
con BOC
EPO 40,000 IU/settimanali
(n = 251)

Se Hb ≤ 8.5 g/dL erano consentiti: ridotta dose di RBV, somministrazione di
EPO, o emotrasfusione

Se Hb ≤ 7.5 g/dL: sospensione del trattamento
•
•
Randomizzazione per Hb < 11 g/dL se prevedibile calo < 10.
†Prima
valutazione alla seconda settimana. La prima riduzione di RBV era di 200 mg
Riduzione dose di RBV: primo step per il controllo
dell’anemia non impatta negativamente su SVR
100
∆ -0.7%
(95% CI: -8.6 to 7.2)*
SVR (%)
80
71
71
60

Simili SVR con due strategie diverse
Subgroup, %
RBV Dose Reduction
(n = 249)
EPO
(n = 251)
 Female
69
72
 Male
77
69
 Black
53
49
 Nonblack
75
76
Sex
Race
40
20
Weight
0
n/N =
178/249
178/251
 < 75 kg
72
70
RBV RD
EPO
 ≥ 75 kg
71
72
 TT
65
65
 CT
70
67
 CC
78
82
 F0/1/2
74
72
 F3/4
58
67
IL28B

82% of RBV dose reduction group vs
62% in EPO group did not require
secondary anemia intervention
Poordad F, et al. EASL 2012. Abstract 1419.
Fibrosis score
Gestione anemia: SVR a confronto
NAIVE
(SPRINT-2)
•100
74
•80
78
71
•40
•60
•40
•n/N =
•n/N =
•0
•0
Neither
Anemia
73
50
•20
EPO RBV dose Both
alone alone
83
72
•20
No
anemia

80
•80
68
58
•60
(RESPOND-2)
•100
•SVR (%)
•SVR (%)
Non Responders
No
anemia
EPO RBV dose Both
alone alone
Neither
Anemia
La % di SVR nei pazienti gestiti riducendo solo la dose di RBV è simile a quella dei
pazienti nei quali veniva usata EPO, con o senza riduzione di RBV
•Sulkowski M, et al. EASL 2011. Abstract 476.
Nessuna correlazione significativa
fra grado di anemia e SVR
RBV RD
EPO
100
SVR (%)
80
69
64
61
68
73
72
76
74
60
40
20
n/N =
0
7/11 20/29
30/49 49/72
65/89 53/74
76/100 56/76
≤3
>3-≤4
>4-≤5
>5
Massimo declino di Hb (g/dL)
Poordad F, et al. EASL 2012. Abstract 1419.
Gestione Anemia: SVR correlata ai livelli di Hb e
alla ridotta dose di RBV
Studi ADVANCE e ILLUMINATE
•T12PR
PR
100
100
60
74
80
73
50
41
40
60
76
72
54
41
40
20
20
•n/N
= 0
•SVR (%)
•SVR (%)
80
Hb < 10 g/dL
Hb ≥ 10 g/dL
•n/N =
0
RBV Dose
Reduction
No RBV Dose
Reduction
Anemia non sembra aver dimostrato un impatto sulla probabilità di SVR con TVR
Nessun impatto negativo della ridotta dose di RBV sulla probabilità di SVR in corso di TVR
•Poordad F, et al. DDW 2011. Abstract 626.
Conclusioni
 La triplice terapia con IP + pegIFN/RBV sarà il nuovo “standard
of care” per la maggior parte dei pazienti con GT 1
 Nei pazienti Naïve è lecito attendersi una SVR del 63%-75%
– Per molti pazienti sarà possibile abbreviare il trattamento
(response-guided therapy)
 Nei non responders è lecito anticipare una SVR del 29%-88% a
seconda del tipo di non risposta ottenuta con pegIFN/RBV
 Le nuove questioni sul tappeto riguarderanno
– Resistenze
– Effetti collaterali
– Interazioni farmacologiche