Cosimo Colletta
Linee Guida EASL
nella Cirrosi compensata
 I pazienti con cirrosi compensata devono essere trattati in
assenza di controindicazioni, per prevenire le complicanze
maggiori che si verificano a breve e medio termine
 La SVR in questi pazienti permette di ridurre l’incidenza di
scompenso e di HCC. Tuttavia la probabilità di SVR con
pegIFN- e ribavirina è bassa nei pazienti con cirrosi se
confrontata con la SVR dei pazienti con fibrosi lieve
Regressione della cirrosi
 Un subset di pazienti con cirrosi compensata, con conta neutrofili
> 1500/mm3 e pistrine > 75,000/mm3, può tollerare PegIFN
 10% dei pazienti interrompono la terapia per eventi avversi
 Tra i pazienti trattati con dosi piene, il 28% ottiene la SVR e la
metà dei pazienti vede migliorare l’istologia
 Nello studio HALT-C la SVR con PegIFN/RBV era del18%
I cirrotici: chi sono?
Sono quelli che hanno più bisogno di trattamenti efficaci
perché sono a maggior rischio di morbidità e di mortalità
 La SOC ha dimostrato che la regressione della fibrosi è
possibile, riducendo le complicanze correlate
 Ma la sorveglianza deve essere mantenuta anche dopo
eradicazione virale
 Rappresentano una sfida per il trattamento ma sono
comunque eleggibili alla somministrazione di IP
Ma i pazienti cirrotici non sono tutti uguali
 La citopenia significativa è criterio di esclusione dalla
terapia: in particolare ANC <1500, PLT < 90.000, Hb < 12/13
 I pazienti con cirrosi scompensata, che avrebbero maggior
impellenza di cure, sono esclusi dal trattamento
− Il rischio associato al trattamento di questo gruppo di
pazienti deve essere ritenuto inaccettabile
− Non ci sono studi pilota che li abbiano inclusi
1. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, et al. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice
guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2011;54:1433-1444
Esperienza sul campo
 Sebbene i pazienti con cirrosi siano stati inclusi nei
trials, il numero dei pazienti trattati è troppo piccolo per
trarre conclusioni definitive
 Alcuni di essi, se già risultati non responders, non
rispondono nemmeno alla triplice terapia, ma molto
dipende dal tipo di non risposta
− La domanda è la seguente: noi clinici dobbiamo testare
il trattamento in questi pazienti?
− Qui io descriverò quello che è emerso dai trials e dalla
personale pratica clinica in questo ultimo anno
.
Pockros PJ. Drugs in development for viral hepatitis: care and caution. Drugs. 2011;71:263-271
Da dove veniamo e cosa abbiamo imparato?
Risultati della SOC nella cirrosi GT1 (pazienti naive)
 SVR (F4): 28%, (F3): 33%, (F2): 41%, (F1): 49%, (F0: 68%)
 Anche nella cirrosi la RVR è il più forte predittore di SVR
con un OD di 22.4, ma purtroppo questo risultato così
rapido è difficile da conseguire in questi pazienti
 Comunque anche se raggiungiamo questo obiettivo, non
possiamo abbreviare la terapia in questi pazienti
 Siamo costretti a modificare il dosaggio più spesso
 Rischio di scompenso durante terapia: almeno 3%
Ma dove siamo ora?
IP di prima generazione + PR
 SVR (GT1) + 30% nei naive
 SVR (GT1) + 25-60% negli experienced
 EA: raddoppiato il tasso di anemia, disgeusia nel 30% dei
trattati con BOC, rash nel 55% dei trattati con TVR
 Incremento eventi avversi seri: con BOC 8-16% vs 2-16%,
con TVR 8-14% vs 4%
SVR e cirrosi compensata
 I trials hanno evidenziato nella cirrosi, naïve alla terapia,
una SVR compresa fra il 52-62% che è sufficientemente
elevata per consigliare il trattamento
 Il test IL28B non ha la necessaria predittività per anticipare
l’insuccesso terapeutico e dunque non deve essere
utilizzato nella pratica clinica per scegliere chi trattare
 Nel paziente cirrotico IL28B non può essere utilizzata per
abbreviare la terapia poiché non è prevista la RGT
Poordad F, Bronowicki JP, Gordon SC, et al. IL28B polymorphism predicts virologic response in patients with hepatitis C genotype 1
treated with boceprevir (BOC) combination therapy. Program and abstracts of the 46th Annual Meeting of the European Association for the
Study of the Liver; March 30 - April 3, 2011; Berlin, Germany. Abstract 12
SVR (Naive, F4) con Boceprevir
SVR (F0-F2) 67%
SVR (Naive, F3/F4) con Boceprevir
in rapporto alla RVR
Riepilogo risultati con BOC
nella cirrosi del paziente naive
 + 14% SVR negli F3/F4 (+ 30% F0/F2) vs SOC
 Tasso di relapser 18% (F4), 12% (F3), 9% (F2)
 Tasso di RVR 25% (F3/F4), 46% (F0/F2)
 SVR F3/F4 (RVR, FDT): 92%, (RVR, RGT): 75%
 SVR F0/F2 (RVR, FDT): 98%, (RVR, RGT): 96%
 Necessaria pertanto una strategia FDT
Il paziente cirrotico beneficia della triplice terapia ma deve assumerla
per 48 settimane e non può abbreviare la terapia
Durata della terapia
 Dei pazienti con cirrosi risultati eRVR, 35% ottiene la
SVR quando la durata di terapia è di 24 settimane,
mentre la SVR aumenta al 77% se PegIFN/RBV vengono
somministrati per 48 settimane
− Perciò se il paziente è intollerante al trattamento noi lo
prolunghiamo il più possibile oltre le 24 settimane, perchè
dobbiamo ammettere una compromisione dell’efficacia se
interrompiamo prima delle 48 settimane
Victrelis [package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co, Inc.; 2011.
Predittori di risposta
nei pazienti experienced affetti da cirrosi
AASLD 2011
SVR (Experienced, F4) con Boceprevir
Riepilogo risultati con BOC
nella cirrosi del paziente experienced
 + 42% SVR negli F3/F4 (+ 44% F0/F2) vs SOC
 Tasso di relapser 21% (F4), 11% (F2)
 Tasso di RVR 25% (F3/F4), 53% (F0/F2)
 SVR F3/F4 (RVR, FDT): 90%, (RVR, RGT): 80%
 SVR F0/F2 (RVR, FDT): 88%, (RVR, RGT): 86%
SVR nei pazienti con cirrosi
in terapia con BOC + PegIFN/RBV
Tutti i cirrotici ricevevano BOC + PR per 48 settimane
Sottogruppo analisi RESPOND-2]
Sottogruppo analisi SPRINT-2]
100
67
67
52
60
40
38
38
41
80
SVR (%)
SVR (%)
80
100
PR48
BOC RGT
BOC/PR48
66
68
68
60
44
40
23
0
13
20
20
n/ 123/ 213/ 211/
N= 328 319 313
F0/1/2
9/
24
14/
34
F3/4
22/
42
0
n/ 14/
N= 61
77/ 81/
117 119
F0/1/2
2/
15
14/
32
F3/4
1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.
3. Poordad F, et al. NEJM. 2011;364:1195-1206. 4. Bacon BR, et al. NEJM. 2011;364:1207-1217.
21/
31
SVR nei pazienti SCARSAMENTE SENSIBILI a IFN
in rapporto al GENOTIPO in stadio F3-4 VL basale >2.000.000
SVR %
STUDI SPRINT 2 e RESPOND 2
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
14
4
G1 a
G1 b
N=26
N=7
Bruno S, et al manuscript in progress
Algoritmo clinico nei cirrotici in terapia con BOC
Lead-in
TW 4
RNA
Calo ≥ 1 log
Calo < 1 log
LVL
Genotipo
1
Aggiungi BOC
TW 8
RNA
Non rilevato/
Calo > 3 log
HVL
Genotipo
1
Positivo/
Calo < 3 log
Stop
48 settimane
Stop
SVR nei pazienti con cirrosi
in terapia con TVR + PegIFN/RBV
Tutti i cirrotici in TVR + PR possono beneficiare di 48 settimane
PR48
T12PR
T8PR
100
78
SVR (%)
80
73
62
60
53
47
40
33
20
0
n/
N=
134/
288
226/
290
205/
279
Fibrosi Portale
24/
73
45/
73
45/
85
Fibrosi a ponte o Cirrosi
1. Telaprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.
3. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 4. Jacobson IM, et al. NEJM. 2011;364:2405-2416.
SVR correlata alla fibrosi nel naive
ADVANCE
100
F0/F2
fibrosis
Bridging
fibrosis
ILLUMINATE
Cirrhosis
100
F0/F2
fibrosis
Bridging
fibrosis
Cirrhosis
82
80
80
71
77
74
63
60
60
38
35
40
40
20
20
0
0
T12PR PR48
n/N
51
SVR (%)
SVR (%)
49
237/290
140/288
T12PR PR48
33/52
18/52
T12PR PR48
15/21
INCIVO - European Summary of Product Caracteristics
8/21
T12PR
302/391
T12PR
65/88
T12PR
31/61
Raccomandazioni
Le percentuali di relapse dello Studio ILLUMINATE (111) sono
riportate nella seguente tabella del Public Assessment report EMEA
di Incivo dove si dichiara che nei pazienti eRVR sono molto basse
Non abbreviare il trattamento nella cirrosi
Studio
ILLUMINATE
30/61 Naive
F4 hanno
raggiunto la
eRVR (49%)
Nel cirrotico non bisogna attuare la RGT
SVR in base a stadio di fibrosi e a risposta precedente
Prior
relapsers
100
86
84
Prior partial
responders
82
Prior null
responders
79
80
71
T12PR48
PR48
60
SVR (%)
47
40
33
32
20
18
20
31
19
13
7
10
6
0
0 68/81 12/38
n/N
Stage
No, minimal
or portal
fibrosis
31/36 2/15
Bridging
fibrosis
REALIZE
23/28 1/15
Cirrhosis
19/24 3/17
5/7 0/5
No, minimal
or portal
fibrosis
Bridging
fibrosis
0
6/18
1/5
Cirrhosis
Cirrhosis
9/29
1/18
No, minimal
or portal
fibrosis
8/17
0/9
Bridging
fibrosis
5/26
1/10
Cirrhosis
Cirrhosis
Efficacia di Telaprevir nella cirrosi
SVR
NAIVE «slow»
64% (48 weeks)
SVR
NAIVE eRVR
92% (48 weeks)
SVR
NAIVE eRVR
61% (24 weeks)
SVR
Non responder
30%
SVR
Relapser
80% (48 weeks)
SVR
Partial
33% (48 weeks)
SVR
Null
19% (48 weeks)
SVR
Null < 1 log
Treatment failure
SVR
Null > 1 log
50% (48 weeks)
 Lo studio REALIZE ha evidenziato con TVR una SVR fra
i cirrotici, null responders a Peg/RBV, del 14-30%
 La sottoanalisi dei pazienti che ricevevano 4 settimane di
lead-in con PegIFN/RBV indica che:
− Una caduta <1 log di HCV RNA alla 4a settimana si
associa a “treatment failure” nei pazienti con cirrosi
− Un drop di HCV-RNA ≥ 1 log si associa a SVR del 50%
− Dati simili non sono disponibili con BOC, essendo stati
esclusi proprio i null responders nel trial RESPOND
Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection.
N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.
TPV 12 settimane + PR 36 settimane
in tutti i pazienti
IL 28 B: nessun ruolo predittivo
Lead-in nei Cirrotici Null Responders?
Trattare subito o attendere?
 Sulla base di questi dati, i nostri colleghi americani
hanno già iniziato ad introdurre una lead-in per i null
responder con fibrosi avanzata, e non iniziano la
terapia con TVR a meno che non abbiano ottenuto un
drop significativo di HCV RNA alla 4 settimana.
 Per i pazienti experienced con scarsa sensibilità a IFN,
si va facendo strada l’idea di inserire questi pazienti in
trials futuri che prevederanno una quadruplice terapia
Lok A, Gardiner D, Lawitz E, et al. Quadruple therapy with BMS-790052, BMS-650032 and PEG-IFN/RBV for 24 weeks results in
100% SVR12 in HCV genotype 1 null responders. J Hepatol. 2011;54(suppl 1):S536
Trattare subito o attendere?
 Quando pianifico il trattamento di pazienti con cirrosi
compensata, io preferisco attuare una fase di lead-in
 Attendere il risultato di HCV RNA della 4 settimana
per decidere se esporre il paziente a DAA.
 Se calo < 1 log di HCV RNA, preferisco posporre il
trattamento oppure farlo all’interno di un trial clinico
− Segnalo però che la maggioranza degli esperti in Italia
preferisce continuare la somministrazione del farmaco sino alla
12 settimana rispettando cioè la stopping rule
Durata della terapia
 Il trattamento dei pazienti in triplice con TVR viene
esteso a 48 settimane nei cirrotici anche quando
acquisiscono la eRVR
 Del 49% dei pazienti con cirrosi risultati eRVR, 61%
otteneva la SVR quando la terapia era abbreviata a 24
settimane, e il 92% otteneva la SVR se PegIFN/RBV
venivano somministarti per 48 settimane.
 Io somministro la terapia per 48 settimane riducendola a
24 settimane solo qualora il paziente non riesca più a
tollerare il trattamento
Incivek [package insert]. Cambridge, Mass: Vertex Pharmaceuticals Inc.; 2011
.
Dosaggio
 Con Boceprevir non è raccomandato aggiustamento del
dosaggio nei pazienti con disfunzione epatica e la
modifica della dose di TVR non è richiesta quando
viene somministato a cirrotici Child-Pugh A
 Quando trattiamo un cirrotico con IP noi lo monitoriamo
ogni 15 giorni perchè ci aspettiamo una maggiore
pancitopenia
 Specificatamente riduciamo la RBV quando il tasso di
Hb < 10 g/dL e riduciamo peginterferon se la conta
assoluta di neutrofili è < 500
Victrelis [package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co, Inc.; 2011.
Cirrosi scompensata
 Telaprevir non è raccomandato per il trattamento dei
pazienti con cirrosi scompensata Child-Pugh B o C
 Sono stati selezionati 6 pazienti con una storia pregressa
di singolo episodio di scompenso che sono stati messi in
triplice terapia con telaprevir
− Questo è stato fatto dopo aver completato gli esami di messa in lista
di attesa e dopo inserimento in lista per trapianto. Di questi il 50% è
andato incontro a scompenso ed è stato necessario il ricovero
ospedaliero
− Non è stata fatta un’esperienza analoga con Boceprevir
− Il trattamento della cirrosi scompensata non può essere raccomandato
al di fuori di una lista di attesa per OLT.
Regressione della cirrosi
Quando si ottiene la SVR l’impatto
indipendente dal regime terapeutico usato
sull’istologia
è
L’efficacia di questi regimi terapeutici deve essere
attentamente valutata prima di interrompere prematuramente
una terapia
Sono necessari follow-up istologici e virologici a lungo
termine per valutare la progressiva riduzione della fibrosi nei
pazienti che abbiano conseguito la SVR
Valutazione di BOC e TVR nella cirrosi

CUPIC: studio compassionevole condotto in Francia
– Pazienti arruolati in 55 centri a partire da febbraio 2011
– Cirrosi compensata (relapser o partial responder)
– 15% di essi avevano varici esofagee

Analisi ad Interim di pazienti che hanno assunto per 16 settimane uno dei
seguenti regimi terapeutici:
– TVR 750 mg x 3 + pegIFN alfa-2a 180 µg/sett. + RBV 1000-1200 mg/die
per 12 sett. Seguiti da pegIFN/RBV per 36 settimane
– 4 sett. pegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/sett- + RBV 800-1400 mg/die in fase di
lead-in seguiti da BOC 800 mg x 3 + pegIFN/RBV per 44 settimane
Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.
Efficacia di Telaprevir nella cirrosi
 80% dei pazienti erano HCV-RNA negativi alla 12a settimana
Undetectable HCV RNA (%)
100
85
80
79
86
Per protocol
ITT
86
78
71
60
53
51
40
20
n/
N=
0
145/ 145/
276 285
224/ 224/
265 282
219/ 219/
254 281
177/ 177/
205 251
Wk 4
Wk 8
Wk 12
Wk 16
Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.
Efficacia di Boceprevir nella cirrosi
 60% dei pazienti erano HCV-RNA negativi alla 16a settimana
Per protocol
ITT
Undetectable HCV RNA (%)
100
80
71
61
60
37
40
20
n/
N=
0
1
58
61
37
1
2/ 2/
155 155
55/ 55/
149 150
88/ 88/
144 151
89/ 89/
126 146
Wk 4
Wk 8
Wk 12
Wk 16
Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.
Sicurezza di Telaprevir nella cirrosi
Safety Outcome, %
Telaprevir-Based Therapy (n = 296)
Serious adverse events
48.6
Premature treatment discontinuation
26.0
 Resulting from serious adverse events
Death
14.5
2.0 (sepsis [n = 2], pneumopathy [n = 1], bleeding of esophageal varices
[n = 1], encephalopathy [n = 1], and lung carcinoma [n = 1])
Grade 3/4 nonhematologic adverse events
 Infection
8.8
 Rash
7.5
 Hepatic decompensation
4.4
Hematologic adverse events and support
 Anemia

• Grade 2
19.6
• Grade 3/4
10.1
• Use of erythropoietin
56.8
• Blood transfusion
15.2
Thrombocytopenia
• Grade 3/4
13.1
• Use of thrombopoietin
1.7
 Neutropenia
• Grade 3/4
4.7
• Use of G-CSF
2.4
Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.
Sicurezza di Boceprevir nella cirrosi
Safety Outcome, %
Boceprevir-Based Therapy (n = 159)
Serious adverse events
38.4
Premature treatment discontinuation
23.9
 Resulting from serious adverse events
Death
7.4
1.3 (bronchopulmonary infection [n = 1] and sepsis [n = 1])
Grade 3/4 nonhematologic adverse events
 Infection
 Rash
 Hepatic decompensation
2.5
0
4.4
Hematologic adverse events and support
 Anemia
• Grade 2
22.6
• Grade 3/4
10.1
• Use of erythropoietin
66.0
• Blood transfusion
10.7
 Thrombocytopenia
• Grade 3/4
6.9
• Use of thrombopoietin
1.9
 Neutropenia
• Grade 3/4
5.0
• Use of G-CSF
3.8
Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.