Quando è
il momento del trapianto
Epatite C e Trapianto
 La causa più frequente di trapianto
 Dopo trapianto la viremia aumenta rapidamente
 La recidiva di malattia è la regola
 Ridotta sopravvivenza dell’organo trapiantato
 Una terapia in profilassi può alterare la storia
naturale della recidiva epatitica
 Necessario ottimizzare i risultati
 Ridurre la mortalità in lista d’attesa
Obiettivi del trattamento
prima del trapianto
 Stabilizzare la malattia per ridurre la necessità di trapianto
 Prevenire la recidiva epatitica
 Migliorare la sopravvivenza dell’organo trapiantato
− Ma il trattamento è limitato da:
1. Scarsa tollerabilità
2. Aumentato rischio di scompenso e morte
 Il 35% è eleggibile a terapia antivirale (MELD score < 18)
Stabilizzare la malattia
 Lo stadio di fibrosi influenza la SVR
− Naive F4 GT1: SVR 33%, GT2/3: SVR 57%
− Experienced dello studio HALT-C stratificati in 4 gruppi:
F3, piastrine > 125; F3, piastrine < 125;
F4, piastrine > 125; F4, piastrine < 125
La SVR varia dal 23% al 9% e nella metà dei pazienti
era necessario ridurre la dose
 I pazienti con cirrosi sono difficili da trattare per la scarsa tollerabilità,
ma sono anche difficili da curare perché resistenti alla terapia
Studio HALT-C: SVR unico predittore di
regressione della fibrosi
− Solo nei pazienti che ottengono la SVR vi è riduzione significativa
degli eventi clinici maggiori e della mortalità
− Nei cirrotici il 33% degli SVR migliora di almeno uno stadio
Modello di Markov: la terapia nel cirrotico
GT1 in lista di attesa per LT è utile?
 Terapia pre-trapianto nella malattia compensata
 Terapia pre-trapianto nella malattia scompensata
 Terapia nel post-trapianto
Il paziente con cirrosi è difficile da trattare, è difficile da curare ma in
quali pazienti il trattamento è vantaggioso?
− nei pazienti compensati, la SVR permette di risparmiare 42.000 €
per paziente, permette di ridurre la mortalità e l’incidenza di HCC
− questi risultati sono superiori a quelli ottenibili nella fase di
scompenso o nel post-trapianto
Selezione nella cirrosi scompensata
 Questi pazienti hanno scarsa probabilità di risposta alla terapia e sono
ad alto rischio di complicazioni (scompenso e morte)
• Sono candidabili a terapia antivirale i soggetti in lista di attesa per LT
con MELD score < 18; bisogna iniziare con basse dosi
La SVR migliora gli outcomes clinici
nella cirrosi scompensata
La scarsa responsività del GT1 e la comparsa di eventi avversi seri hanno
limitato sino ad ora l’uso della terapia antivirale in questo setting di pazienti
Prevenzione della recidiva post-trapianto
 Il 20% dei pazienti con cirrosi scompensata può
ottenere SVR, ma durante trattamento il virus può
diventare «undetectable» nel 30-60% dei pazienti
 Una considerevole proporzione di pazienti può arrivare
al trapianto con virus non detectabile
 SVR, ETR si associano a minor recidiva post-trapianto
 I pazienti che sono HCV-RNA negativi 12 settimane
dopo trapianto (pTVR) non vanno incontro a recidiva
nel successivo follow-up
Effetto della durata della terapia
sulla % di pTVR
La maggior durata del trattamento influenza significativamente la risposta nel
regime LADR: PegIFN α-2b 0.75 mcg/kg/sett. sino a 1.5 mcg/kg se tollerato in
associazione a RBV 600 mg/die sino a 1200 mg/die se tollerata
La clearance di HCV-RNA e la
sopravvivenza OLT
 La clearance di HCV-RNA prima del trapianto ha
conseguenze sull’organo trapiantato?
 Dalla valutazione retrospettiva del registro nazionale
trapianti emerge:
− Una maggiore sopravvivenza a 5 anni dell’organo
trapiantato (92% vs 66%)
Algoritmo per protocollo LADR
Trattamento preventivo
nei pazienti in lista di attesa
 Viremie pretrapianto più elevate correlano con aumentata
mortalità nel post-trapianto
 Molteplici e gravi effetti collaterali in corso di terapia
 Regime LADR: Nessuno dei pazienti HCV RNA negativi al
momento del trapianto sperimenta la recidiva dopo il
trapianto
 L’eradicazione virale è possibile, perciò la sicurezza e
l'efficacia di questo protocollo deve essere valutata in
pazienti in attesa di trapianto
Direzioni future
 Gli IP hanno tre potenziali vantaggi:
− Rapido declino di HCV-RNA
− Più alta percentuale di clearance virale
− Minore relapse
 Lo studio LADR ha dimostrato che un trattamento di
almeno 16 settimane si associa a una maggiore pTVR
− Gli IP eliminando rapidamente il virus consentono ad un
maggior numero di pazienti di divenire negativi al momento
del trapianto
− Non ci sono ancora studi con BOC o TVR in pazienti in lista
di attesa trapianto
Monitoraggio per la recidiva
 Transaminasi e livelli viremici non correlano con la
clinica, né con la funzionalità dell’organo trapiantato
 Necessaria la conferma istologica dell’infezione e della
progressione della fibrosi in biopsie consecutive
effettuate annualmente
 In aggiunta la biopsia deve essere considerata anche in
presenza di flares epatitico
 Non è ancora stabilito il momento migliore per avviare la
terapia antivirale, anche se si ritiene appropriato iniziare
in presenza di fibrosi ≥ F2
Fattori associati alla
severità della recidiva
 Viremia elevata pre-OLT e nelle 2 settimane successive
 Coinfezione da Cytomegalovirus
 Intensità dell’Immunosoppressione
 Età del donatore e del ricevente
 Ricevente: femmine, razza nera
 Prolungati tempi tecnici
 Anni in cui il trapianto è stato eseguito
Fattori condizionanti
la severità della recidiva
Terapia preemptive nel post-trapianto
 Inizia entro 6 mesi dal trapianto, prima che vi sia
evidenza istologica del danno, e induce SVR in meno del
20% dei pazienti con infezione da GT1
 Può rallentare la progressione di malattia
 Pochi pazienti sono eleggibili, comuni la riduzione del
dosaggio e la interruzione del trattamento a causa della
limitata tollerabilità
 Controverso è il rischio di rigetto acuto con IFN,
comunque facilmente gestibile
Terapia empirica in presenza
di danno epatico
 Il regime iniziale prevede PegIFN alfa-2b 0.5
mcg/kg/settimana o PegIFN alfa-2a 90 mcg/settimanali
più Ribavirina 600 mg/die per poi aumentare sino ad
arrivare alla massima dose tollerata entro 4 settimane
 Gli eventi avversi sono simili a quelli che incontriamo
nella comune pratica clinica ma sono più frequenti e
più severi
 Il paziente va monitorato ogni 2 settimane inizialmente
poi ogni mese. HCV-RNA va controllato ogni 3 mesi
Fattori condizionanti la SVR
 Genotipo e viremia pre-trattamento
 Età del paziente
 Mantenimento delle dosi raccomandate*
 Durata della terapia
 Capacità di ottenere la EVR*
 Polimorfismo CC di IL28B
Solo il 30% dei pazienti è in grado di mantenere dosi adeguate perché
l’immunosoppressione esacerba l’effetto mielosoppressivo di IFN/RBV
L’assenza di EVR non ha valore predittivo del 100%, infatti in questo
contesto ci vuole più tempo per raggiungere le dosi raccomandate
Risultati nei pazienti trattati
per prevenire la recidiva
 La SVR comporta il miglioramento dell’istologia nelle
biopsie successive e si traduce anche in un aumento della
sopravvivenza complessiva
 Ma solo il 30% dei trattati ottiene la SVR
 La sopravvivenza a 5 anni negli SVR è del 92% mentre
scende al 66% nei non responders
 Anche la stessa sopravvivenza del graft migliora dopo
trattamento se si ottiene la SVR (92.5% vs 66.1%)
Rapporto costo/efficacia del trattamento
 Il trattamento della recidiva dopo trapianto è
moderatamente efficace, almeno nel prolungare la
sopravvivenza libera da malattia, soprattutto tra quelli
che ottengono la SVR
 La terapia antivirale dopo trapianto si dimostra
conveniente, soprattutto per quelli a più alto rischio di
sviluppare cirrosi e per i pazienti più giovani
 Il rapporto costo/efficacia si mantiene vantaggioso
almeno finché la SVR è >10% e il costo della terapia
antivirale si mantiene inferiore del 200% rispetto al
costo valutato al momento dello studio
Durata del trattamento
nell’infezione ricorrente
 La durata si basa sulle linee
guida sviluppate per pazienti
immunocompetenti
 Necessari studi controllati per
definire la durata ottimale
 SVR del 20% con trattamento
di combinazione per 6/12 mesi
 Se epatite colestatica severa
necessaria una terapia di
durata indefinita
Trattamento antivirale dopo trapianto
nei coinfetti HIV/HCV
 Maggiori problemi derivanti da:
− Interazioni farmacologiche
− Ridotta tollerabilità
− Fibrosi accelerata
 Sopravvivenza complessiva a 5 anni:
− nei coinfetti 33% vs 72% dei monoinfetti
 Sopravvivenza del graft a 5 anni:
− 31% nei coinfetti vs 64% dei monoinfetti HIV negativi
Curva di Sopravvivenza dei pazienti
dopo trapianto per Epatite C
 Il danno al fegato trapiantato
conseguente alla recidiva
dell’epatite C è altamente
variabile.
 In generale, la storia naturale
nel post-trapianto è accelerata
con un intervallo libero da
cirrosi di 10 anni.
 La velocità di progressione
della
fibrosi
è
andata
riducendosi negli ultimi 10
anni.
Berenguer M, Prieto M, Crippen J, et al. HCV-related fibrosis progression following liver transplantation:
increase in recent years. J Hepatol. 2000;32:673-684.
Istologia del fegato trapiantato:
Follow-up a 5 anni
 Almeno il 90% dei pazienti
HCV positivi ha epatite cronica
dopo 5 anni rispetto al 20% dei
soggetti HCV negativi.
 Il 20% ha già cirrosi 5 anni
dopo trapianto.
 Inoltre alcuni soggetti che
avevano un’epatite lieve nel
follow-up iniziale sviluppano
progressione della fibrosi più
tardivamente.
Immunosoppressione e recidiva
 I boli steroidei si associano a incrementati livelli
viremici, ridotta sopravvivenza del graft, aumento
della mortalità
 La ciclosporina, in associazione con IFN e RBV, può
indurre un aumento della SVR
 Il tacrolimus, utilizzato nel mantenimento, aumenta la
sopravvivenza del graft e prolunga la sopravvivenza
del paziente
 Tacrolimus utile sino alla comparsa del danno
epatico significativo, quindi operare lo switch a
ciclosporina durante terapia antivirale
Ritrapianto
 È associato ad una prognosi peggiore
 Se effettuato per recidiva epatitica: aumento di mortalità
del 30% vs ritrapianto effettuato per altra causa
 Fattore associato ad outcome favorevole:
− MELD score < 21
 Fattori associati ad outcome sfavorevole:
− Età del ricevente > 55 anni
− MELD score > 21
− Insufficienza renale
Recidiva dopo trapianto
 La recidiva può portare al danno irreversibile
dell’organo trapiantato e rappresentare una
indicazione al ritrapianto
 Il ritrapianto avviene però solo nel 3-5% dei casi
poichè l’outcome in questi soggetti è solitamente
peggiore
 Noi dobbiamo essere pronti a dare risposta a questa
necessità poichè con l’aumento dei trapianti per
epatite C ci attendiamo anche un’aumentata
necessità di ritrapianto
Terapie future
 IP in associazione a PegIFN/RBV sono efficaci
nell’abbattimento rapido della viremia ma sono gravati
in questo setting di pazienti da effetti collaterali severi
 Al momento attuale non vi sono studi e pertanto è
necessario esplorare quale impatto essi hanno su:
− Livelli di immunosoppressione
− Rischio di rigetto acuto
Barriere da superare sono: scarsa tollerabilità, interazioni
farmacologiche, costi elevati
Conclusioni
 La comprensione della storia naturale e la gestione corretta
dell’epatite C nei pazienti trapiantati è migliorata negli ultimi 10 anni
 Dobbiamo identificare meglio i pazienti ad incrementato rischio di
recidiva epatitica severa
 Dobbiamo identificare quei pazienti che davvero possono giovarsi
del trattamento antivirale
 Dobbiamo capire quando iniziare e per quanto tempo andare avanti
 È auspicabile che trattamenti benefici possano essere sviluppati
prima che la storia naturale imponga la necessità del trapianto
 I pazienti cirrotici in attesa di trapianto necessitano di terapia
antivirale efficace e tollerabile per giungere al trapianto aviremici