Gene Mutations and Disease Mutazioni somatiche: Nuove mutazioni che insorgono casualmente nelle cellule somatiche o nella linea germinale di singoli individui. Le mutazioni “germinali” possono essere trasmesse alla progenie e dunque affermarsi nella popolazione. Mutazioni ereditarie o germinali Egg Sperm Mutation Occurs Fertilized Egg Reproductive Bone Mutation Pancreas Body Cells of Offspring Brain Mutazioni acquisite Normal Bone Cell Mutation Occurs Altered Gene Altered Bone Cells Normal Bone Cells Gene Mutations Mismatch Repetition Deletion Deletion Tipi di mutazioni Mutazioni puntiformi: di un singolo nucleotide Mutazioni non senso creazione del codone di stop CAG Codone per glicina TAG: Codone di STOP Mutazioni missenso Cambiamento di aminoacido Mutazioni silenti Cambiamento di aminoacido Mutazione per inserzione o delezione • Inserzioni /Delezioni puntiformi (Scivolamento della cornice di lettura) • Inserzioni /Delezioni di regioni più o meno ampie Sequenza normale Sequenza mutata Ile Ile Phe Gly 5’- GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT TCC -3’ 5’- GAA AAT ATC ATT GGT GTT TCC – Ile Ile Gly Le mutazioni rappresentano il combustibile che alimenta il motore dell’evoluzione. L’insorgenza casuale e costante di mutazioni anche deleterie in una proporzione di individui di una specie può dunque essere vista come il prezzo da pagare alla possibilità di adattamenti evolutivi occasionali. La stragrande maggioranza delle mutazioni insorte casualmente non ha alcun effetto visibile (mutazioni neutre); di contro, mutazioni “patogene” possono causare direttamente una malattia genetica o contribuire alla suscettibilità verso una malattia. ANOMALIE CROMOSOMICHE Quali sono le anomalie cromosomiche Di numero • trisomie • Monosomie Di struttura • • • • traslocazioni inversioni delezioni duplicazioni Gravità delle anomalie cromosomiche • La gravità è correlata al tipo di cromosoma e alla quantità di geni interessati • Tanto più grave è lo sbilanciamento cromosomico tanto più precoce sarà l’interruzione di gravidanza La frequenza delle anomalie cromosomiche è: • Direttamente correlata con l’età materna • Inversamente correlata con l’epoca gestazionale Anomalie cromosomiche Anomalie cromosomiche: Autosomi Trisomia 13 Trisomia 18 Trisomia 21 Patau syndrome Edwards Syndrome Down Syndrome Cromosomi sessuali XO XXX XXY XYY Turner Syndrome Triplo-X Klinefelter Syndrome Jacobs Syndrome 1:22000 1:10000 1:800 1:3000 (femmine) 1:1200 (femmine) 1:500 (maschi) 1:1000 (maschi) Malattie dovute ad aberrazioni cromosomiche. 1. ANEUPLOIDIE (anomalie numeriche) - sindrome di Down - sindrome di Klinefelter - sindrome di Turner Sindrome di Down Presenza di Tre cromosomi 21 • Ritardo Mentale più o meno grave • Maggiore predisposizione alle Infezioni, • particolare suscettibilità alla Leucemia, • possibilità difetti cardiaci congeniti, • Predisposizione al diabete mellito Sindrome di Down Caratteristiche somatiche • Cranio Piccolo • faccia rotonda con fronte bombata, • naso piccolo con narici allargate. • Pieghe epicantiche sopra gli occhi Trisomia del cromosoma 13 Sindrome di Klinefelter frequenza alla nascita di 1:1000 • Ipogonadismo • bassi livelli di testosterone, • mancata produzione di spermatozoi (azoospermia) e quindi sterilità; • sproporzione tra lunghezza degli arti e lunghezza del tronco •Altezza superiore alla media Sindrome di Turner • • • • bassa statura, infantilismo sessuale e sterilità. malformazioni cardiache, renali, aspetti somatici peculiari Anomalie Cromosomiche e Cancro Leucemia mieloide cronica presenza di un cromosoma anomalo, il cosiddetto cromosoma Filadelfia o cromosoma Ph1, origina dalla traslocazione reciproca i cromosomi 9 e 22. Sul cromosoma 9 si trova un oncogene abl, che svolge ruolo importante nella crescita delle cellule normali. Traslocazioni cromosomiche • Traslocazione 8>14 del sarcoma di Burkitt • Traslocazione 9>22 della leucemia mieloide cronica (cromosoma Filadelfia) Leucemia mieloide cronica il gene abl viene rotto in due pezzi: • uno rimane sul cromosoma 9 • l'altro si trasferisce sul cromosoma 22 e si fonde con un frammento di un altro gene chiamato bcr In conseguenza di questo scambio genetico si viene a creare un nuovo gene, che prima non esisteva, chiamato bcr/abl. Il nuovo gene di fusione bcr/abl produce una proteina anomala, molto più potente nello stimolare la crescita delle cellule. Amplificazione genica • Amplificazione di N-MYC nel neuroblastoma. Il gene normalmente presente sul cromosoma 2p viene amplificato come come una regione integrata nel cromosoma Variabilità di trasmissione ed espressione genica • Anticipazione: il fenomeno per cui l’età di insorgenza di una malattia diminuisce e/o la gravità del fenotipo aumenta da una generazione all’altra Esempi: • malattia di Huntington’s, • distrofia muscolare miotonica, • sindrome da X fragile (nella maggior parte dei casi è il risultato della espansione da ripetizione di triplette nucleotidiche) Imprinting: espressione del carattere genetico che è diversa a seconda se sia stato trasmesso l’allele materno o paterno determinato soprattutto da una diversa metilazione del DNA nella linea germinale Malattie associate ad espansioni ripetute di trinucleotidi Le espansioni ripetute di trinucleotidi interferiscono con l’espressione del gene o della proteina codificata Espansione delle ripetizioni nella distrofia miotonica (AD, 1/10.000) Malattie del muscolo scheletrico e del sistema nervoso periferico Malattie del sistema nervoso centrale Sindrome dell’ X fragile Sindrome dell’ X fragile