Dr.ssa Michela Novelli
Dipartimento di Patologia Sperimentale
& BMIE
Via Roma, 55 – Scuola Medica
Tel. 050-2218572
E-mail: [email protected]
“Letteralmente
sofferenza
Patologia significa studio (logos) della
(pathos).
Più
precisamente,
è
una
disciplina di connessione che coinvolge sia la biologia
di base che la pratica clinica e si occupa dello studio
delle modificazioni morfologiche e funzionali che sono
alla base della malattia.”
da: Cotran, Kumar e Collins “Le basi patologiche
delle malattie” vol. I, pag. 1.
• La natura delle malattie
• Le cause delle malattie (eziologia)
• Le modalità con cui le cause di malattia
agiscono (patogenesi).
• Anormalità morfologica o funzionale che pone
in sofferenza l’individuo.
• Condizione evolutiva che si manifesta con
l’alterazione anatomica e/o funzionale di uno o
più organi che turba la condizione omeostatica
originaria ed induce uno stato di reattività
dell’intero organismo.
• Guarigione
• Cronicizzazione
• Morte
EZIOLOGIA GENERALE
(le cause delle malattie)
-
patologia genetica (da cause INTRINSECHE)
- patologia ambientale (da cause ESTRINSECHE)
- sostanze chimiche
- radicali liberi
- radiazioni
- ustioni
- elettricità
- cause meccaniche
PATOGENESI DI IMPORTANTI MALATTIE:
varie combinazioni di fattori genetici + cause ambientali
PATOLOGIA
GENETICA
1) MALATTIE CROMOSOMICHEmalattie associate ad alterazioni del numero o della struttura dei
cromosomi
Es. : sindrome di Down (trisomia 21)
2) MALATTIE MENDELIANE  malattie dovute alla mutazione di un singolo gene che vengono
trasmesse secondo le leggi di Mendel sull’ereditarietà
Es. : fenilchetonuria; anemia falciforme;
fibrosi cistica; talassemie.
3) MALATTIE CON EREDITA’ MULTIFATTORIALE (POLIGENICHE)  malattie influenzate sia da fattori
genetici che da fattori ambientali. La componente genetica di solito è data da molti geni,
ciascuno con effetto limitato.
Es. : ipertensione; diabete mellito.
4) MALATTIE DOVUTE AD UN SINGOLO GENE CON PARTICOLARI MODALITA’ DI TRASMISSIONE.
a) malattie da amplificazione di triplette
b) malattie da mutazioni del DNA mitocondriale
c) malattie la cui trasmissione è influenzata dall’imprinting genetico o dal mosaicismo
gonadico
Si possono distinguere due tipi principali di aberrazioni cromosomiche:
1) Variazioni del numero dei cromosomi  ANEUPLOIDIE
2) ALTERAZIONI STRUTTURALI
a) Delezione  perdita di una parte del cromosoma osservabile all’esame microscopico
b) Duplicazione  ripetizione di una parte del cromosoma nel suo stesso contesto
c) Inversione  il frammento centrale risultante da due rotture di un cromosoma ruota di
180° e si inserisce tra gli altri due frammenti ricostituendo l’integrità morfologica di
esso ma con sequenza genica modificata
d) Traslocazione  inserimento su di un cromosoma diverso di un pezzo di un
cromosoma staccatosi dal cromosoma di appartenenza (t. semplice) o scambio fra
due cromosomi non omologhi di frammenti cromosomici formatisi per rottura (t.
doppia)
POLIPLOIDIA  numero di cromosomi multiplo di quello normale
DELEZIONE
DUPLICAZIONE
INVERSIONE
TRASLOCAZIONE
Numero cromosomi
assetto cromosomi sessuali
47, XY, +21
eventuali anomalie
p (da petit)  braccio corto del cromosoma
q  braccio lungo del cromosoma
Xp21.2 = cromosoma X, braccio corto, regione 2, banda 1, sottobanda 2
John Langdon Down (1828-1896)
Medical Superintendent for the
“Royal Earlswood Asylum for Idiots”
Trisomia 21
La sindrome di Down può anche essere il risultato di una
traslocazione fra il cromosoma 21 e il cromosoma 14.
♂
♀
14
21
GAMETE NORMALE
MEIOSI
♀
GAMETE CON TRASLOCAZIONE
ZIGOTE “TRISOMICO”
La non disgiunzione dei cromosomi 21 può anche verificarsi
durante la divisione mitotica. Se questo avviene durante le prime
divisioni cellulari dello zigote si può avere la formazione di un
individuo con MOSAICISMO cromosomico.
CARATTERISTICHE
FENOTIPICHE DELLA
SINDROME DI DOWN:
DIFETTO DEL SETTO INTERVENTRICOLARE
ALTERAZIONI DELLE PLICHE PALMARI
Geni presenti sul cromosoma 21 che sono coinvolti nello sviluppo del
SNC, nella morte neuronale, nella neuropatologia degenerativa di
Alzheimer.
Esiste un’importante correlazione positiva fra età della madre (ma
non del padre) e probabilità di avere un figlio affetto da sindrome
di Down  il fenomeno della non disgiunzione meiotica si
verifica più frequentemente durante la gametogenesi femminile.
MALATTIE CITOGENETICHE DA ALTERAZIONI DEI
CROMOSOMI SESSUALI
Sono molto più frequenti di quelle dovute ad alterazioni degli autosomi (= sono
più tollerate)
Motivi:
- Inattivazione di tutti i cromosomi X tranne uno (ipotesi di M. Lyon) [cromosoma X
inattivato  corpo di Barr]
- Piccola quantità di materiale genetico sul cromosoma Y
Caratteristiche generali:
- IN GENERALE CAUSANO PROBLEMI LIEVI E CRONICI CORRELATI CON LO
SVILUPPO SESSUALE E LA FERTILITA’
- SPESSO E’ MOLTO DIFFICILE FARE UNA DIAGNOSI ALLA NASCITA, IN
MOLTI CASI E’ POSSIBILE SOLO AL MOMENTO DELLA PUBERTA’
- IN GENERALE, SIA NEI MASCHI CHE NELLE FEMMINE, PIU’ ALTO E’ IL
NUMERO DELLE X MAGGIORE E’ LA PROBABILITA’ CHE SI ABBIA RITARDO
MENTALE
LA SINDROME DI TURNER
(45,X0)
Ovaio a nastro (s.di Turner)
LA SINDROME DI KLINEFELTER
(47, XXY)
1) MALATTIE CROMOSOMICHEmalattie associate ad alterazioni del numero o della struttura dei
cromosomi
Es. : sindrome di Down (trisomia 21)
2) MALATTIE MENDELIANE  malattie dovute alla mutazione di un singolo gene che vengono
trasmesse secondo le leggi di Mendel sull’ereditarietà
Es. : fenilchetonuria; anemia falciforme;
fibrosi cistica; talassemie.
3) MALATTIE CON EREDITA’ MULTIFATTORIALE (POLIGENICHE)  malattie influenzate sia da fattori
genetici che da fattori ambientali. La componente genetica di solito è data da molti geni,
ciascuno con effetto limitato.
Es. : ipertensione; diabete mellito.
4) MALATTIE DOVUTE AD UN SINGOLO GENE CON PARTICOLARI MODALITA’ DI TRASMISSIONE.
a) malattie da amplificazione di triplette
b) malattie da mutazioni del DNA mitocondriale
c) malattie la cui trasmissione è influenzata dall’imprinting genetico o dal mosaicismo
gonadico
MUTAZIONE = modificazione del DNA stabile e trasmissibile
- GERMINALE  trasmessa alla prole
- SOMATICA  non trasmessa alla prole
- SPONTANEE
- INDOTTE = dovute all’azione di un mutageno
Esempi di agenti mutageni:
- fumo di sigaretta
- sostanze chimiche di uso industriale
- pesticidi
- additivi industriali
- radiazioni
N.B. Sebbene il materiale genetico (DNA) sia lo stesso in tutti gli esseri viventi, il potere
mutageno di una data sostanza può variare (anche molto) in specie diverse (possibilità di
penetrare nelle cellule, metabolismo, ecc.).
EFFETTI DI UNA MUTAZIONE
- Nessun effetto
- Sintesi di una proteina alterata (es. anemia falciforme)
- Riduzione dell’efficienza di trascrizione (es. Β-talassemia)
Esempi
MUTAZIONE NON DANNOSA
- Forma e consistenza del padiglione auricolare / mento con fessura o meno
MUTAZIONI “FASTIDIOSE” (più o meno dannose)
- Brachidattilia / calvizie / nanismo / emofilia / diabete
MUTAZIONI LETALI
- Morbo di Tay-Sachs / fibrosi cistica / distrofia muscolare di Duchenne
RICHIAMI DI TERMINOLOGIA GENETICA
OMOZIGOTE  entrambe le copie di un determinato gene sono uguali
ETEROZIGOTE  due alleli diversi per un determinato locus
Carattere DOMINANTE  è espresso completamente nell’eterozigote (cioè anche in
presenza di una sola copia dell’allele dominante)
Carattere RECESSIVO  è espresso solo nell’omozigote
Malattia DOMINANTE  colpisce ogni individuo che possiede almeno una copia
dell’allele mutato
eterozigote  portatore
Malattia RECESSIVA
omozigote  malato
Fanno eccezione a questa regola i geni posti sul cromosoma X per i quali i maschi sono
EMIZIGOTI (ne hanno cioè una sola copia)
 I geni recessivi posti sul cromosoma X vengono sempre espressi nel maschio
MALATTIE MENDELIANE
dominanti
- AUTOSOMICHE
recessive
- LEGATE ALLA X
Se questo 50% non basta a mantenere la
funzione, la malattia si manifesta anche negli
eterozigoti : DOMINANTE
Se questo 50% invece basta a mantenere
la funzione, la malattia si manifesta solo in
omozigosi : RECESSIVA
ALBERI GENEALOGICI
convenzioni grafiche
EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE
CIASCUN INDIVIDUO CHE EREDITA IL GENE MUTATO EREDITA ANCHE LA
MALATTIA, indipendentemente dalla presenza dell’altro allele (in pratica tutti i malati
sono eterozigoti)
- ogni individuo affetto ha un genitore affetto
- il carattere patologico compare in ogni generazione
- maschi e femmine sono ugualmente colpiti
- una persona affetta che si incrocia con una persona normale ha in media metà
della prole affetta e metà normale
- la prole dei parenti sani delle persone affette è normale
ESPRESSIVITA’  grado in cui si presentano i sintomi nel soggetto (dovuta all’interazione
del gene mutato con gli altri geni)
Se l’espressività è così bassa che la malattia non appare per nulla (anche se l’albero
genealogico darebbe il gene come presente in quell’individuo) si parla di non penetranza ( o
penetranza incompleta)
1) Mutazioni associate a perdita di funzione (più frequenti)
riduzione della quantità di prodotto genico
sintesi di una proteina inattiva
Nel caso delle malattie autosomiche dominanti queste mutazioni interessano due gruppi
principali di proteine non enzimatiche:
a) PROTEINE REGOLATRICI (es. ipercolesterolemia familiare)
b) PROTEINE STRUTTURALI (es. malattie del collageno)
2) Mutazioni associate ad acquisizione di funzione (meno frequenti)
La proteina codificata dall’allele mutato acquista delle proprietà che non sono presenti nella
proteina normale (in genere proprietà tossiche)
Malattia ereditaria autosomica dominante (la cui sintomatologia è comunque
più grave negli omozigoti per il gene patologico).
La malattia è caratterizzata da un forte aumento dei livelli del colesterolo
plasmatico (>> 800 mg/100 ml; v.n. < 200 mg/100 ml) che si associa a gravi
forme di aterosclerosi (che compaiono in età giovanile, talvolta anche nei
bambini) e aumentata incidenza di malattie coronariche.
Il colesterolo plasmatico aumentato è quello legato alle LDL (low density
lipoproteins).
La malattia è causata da una riduzione (o assenza) del RECETTORE PER LE
LDL nella membrana plasmatica delle cellule dei pazienti portatori di questo
difetto genetico.
ATEROMI
XANTOMI
INFARTO
Il gene per il recettore delle LDL è
situato sul cromosoma 19
SONO
STATE
INDIVIDUATE
MUTAZIONI IN REGIONI DIVERSE
DEL GENE PER IL RECETTORE
DELLE LDL
Malattia ereditaria (autosomica dominante)
Caratteristiche fondamentali:
- anemia emolitica congenita con sferocitosi
- aumento bilirubina indiretta
- splenomegalia
- notevole beneficio derivante dalla splenectomia
Il difetto molecolare alla base di queste anemie emolitiche ereditarie consiste in una mutazione di
una proteina facente parte del citoscheletro della membrana dei globuli rossi (SPECTRINA) che ha
come conseguenza la caratteristica modificazione della forma degli eritrociti e la loro diminuita
deformabilità  transito rallentato e maggiore distruzione nei sinusoidi splenici ( EMOLISI)
EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA
Sono spesso legate a DIFETTI ENZIMATICI
Gli effetti sono espressi solo negli omozigoti
- i genitori degli individui affetti non sono essi stessi affetti
- in media ¼ della prole dell’incrocio fra due eterozigoti è affetta (omozigote
recessiva), ½ è costituita da eterozigoti portatori, e ¼ è omozigote normale
- maschi e femmine sono colpiti in ugual misura
- la malattia ha maggiori probabilità di verificarsi nella prole di genitori
consanguinei
A
B
ACCUMULO DI
PRODOTTI
ACCUMULO DI
PRODOTTI DI VIE
METABOLICHE
INTERMEDI
C
ALTERNATIVE
PERDITA REGOLAZIONE A
FEED-BACK DI UNA VIA
ASSENZA DEL
PRODOTTO FINALE
D
METABOLICA
Archibald E. Garrod
(1857-1936)
Inborn Errors of Metabolism (1909)
METABOLITA
TOSSICO PER
IL SNC
Fenilchetonuria, pelle e capelli chiari a
causa del disturbo della sintesi della
melanina.
Altri segni della malattia
Eczema e dermatite atopica
Sensibilità alla luce
Elevata incidenza di infezioni da piogeni
Ridotto numero di nevi
Ritardo mentale
Odore di frutta fermentata
Epilessia (50%)
Manifestazione estrapiramidali
Ipopigmentazione dell’occhio
Ocronosi: pigmentazione di dei tessuti causata dall’accumulo di acido
omogentisinico in pazienti con alcaptonuria.
Il pigmento si accumula nelle cartilagini delle articolazioni, delle
orecchie, nelle sclere. Si osserva anche una pigmentazione bluastra delle
unghie.
L’alcaptonuria si accompagna anche ad artrosi precoce a causa della
progressiva degenerazione delle cartilagini articolari
Esistono circa 40 malattie da accumulo lisosomiale, rare se prese singolarmente, ma
abbastanza comuni nel loro insieme. Sono generalmente trasmesse come carattere
autosomico recessivo. Spesso sono fatali.
Schema generale:
DEFICIT ENZIMATICO
infarcimento dei lisosomi con il substrato
dell’enzima interessato
le cellule si rigonfiano
le cellule possono morire
I LISOSOMI PRIMARI ORIGINANO PER
GEMMAZIONE
DALL’APPARATO
DI
GOLGI
LISOSOMI AL M. E.
E’ un’alterazione diffusa del processo secretorio che colpisce tutte le ghiandole
esocrine, sia le muco-secernenti che quelle sudoripare, sparse in tutto il corpo.
La FIBROSI CISTICA è la malattia genetica più comune fra gli individui di razza
bianca: incidenza  1 caso ogni 1500-4000 nati vivi (stima: 2-4% della popolazione è
portatore del gene patologico). E’ trasmessa come malattia autosomica recessiva.
Il gene della CF (cromosoma 7) codifica per una proteina che funziona come canale per
il cloro CFTR (CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE
REGULATOR)
SECREZIONI MUCOSE
PARTICOLARMENTE VISCOSE
OSTRUZIONE DEI
DOTTI ESCRETORI
infezioni polmonari ricorrenti
insuff. pancreatica
Sintomatologia
cirrosi epatica
ostruzione intestinale
infertilità maschile
steatorrea
malnutrizione
L’emoglobina è una proteina costituita da 4
catene polipeptidiche (2 α e 2 β) cui sono
legati 4 gruppi EME che si combinano con
l’ossigeno.
HbA (emoglobina normale adulto) α2β2
HbF (emoglobina fetale) α2γ2
HbA2 (2% Hb adulto) α2δ2
catena α  141 aa
catena β  146 aa
mutazione puntiforme del DNA che codifica per le
catene globiniche  sintesi di una emoglobina anomala
es. ANEMIA FALCIFORME
EMOGLOBINOPATIE
ridotta sintesi delle catene globiniche normali
es. TALASSEMIE
L’anemia falciforme: una malattia molecolare
Linus Pauling (1901-1994)
1954 Premio Nobel per la Chimica
1962 Premio Nobel per la Pace
L.Pauling et al. Sickle cell anemia, a
molecular disease. Science, 110:
543, 1949.
STASI
OCCLUS. VASI
IPOSSIA
ANEMIA
Le TALASSEMIE sono delle anemie ipocromiche ereditarie causate da una sintesi
assente o deficitaria di una o più catene polipeptidiche della globina.
Ne esistono due forme principali, talassemia α e talassemia β, a seconda che la mutazione
interessi il gene per la catena α o quello per la catena β.
Base molecolare  delezione o mutazione del gene strutturale o di geni regolatori.
EREDITA’ RECESSIVA X-LEGATA (DIAGINICA)
- solo i maschi risultano colpiti – le femmine sono portatrici eterozigoti
- il maschio affetto è in genere figlio di una femmina portatrice e di
un maschio normale
- dei figli maschi di tale unione metà sono malati e metà normali; metà
delle figlie sono portatrici e metà normali
- se un maschio affetto si unisce con una femmina normale, nessuno
dei figli maschi sarà malato o portatore, ma tutte le figlie saranno
portatrici  la trasmissione padre-figlio maschio è impossibile
- la malattia si manifesta nei figli maschi delle sorelle (sane) dei
maschi affetti (EREDITA’ OBLIQUA)
E’ la forma più comune e più grave di distrofia muscolare, con una incidenza di circa 1
su 10000 maschi. E’ trasmessa come malattia legata alla X.
Caratteristiche cliniche:
- Esordio clinico intorno ai 5 anni con debolezza muscolare (localizzata inizialmente al
cingolo pelvico) e pseudoipertrofia dei muscoli del polpaccio (per aumento del t.
connettivo e adiposo)
- Inabilità deambulatoria a 10-12 anni.
- Esito fatale intorno ai 20 anni (per
insufficienza respiratoria, infezioni
polmonari e scompenso cardiaco)
PSEUDOIPERTROFIA
DEI MUSCOLI DEL
POLPACCIO
La distrofia muscolare di Duchenne è causata da mutazioni di un gene,
situato sul cromosoma X, che codifica per una proteina associata con la
membrana
plasmatica
delle
cellule
muscolari
scheletriche:
la
DISTROFINA.
IL GENE DELLA
DISTROFINA
LOCALIZZAZIONE DEL GENE
SUL CROMOSOMA X
MUTAZIONI DEL GENE E FORME
CLINICHE DI DISTROFIA
La DISTROFINA interagisce con altre proteine integrali di membrana per formare il
COMPLESSO DISTROFINA-GLICOPROTEINE che forma un ponte attraverso la
membrana e lega in maniera flessibile la lamina basale della matrice extra-cellulare
con il citoscheletro interno della cellula muscolare.
La funzione principale del complesso è quella di stabilizare il sarcolemma e proteggere
le fibre muscolari dal danno legato alla contrazione muscolare.
MALFORMAZIONI
CONGENITE
MALFORMAZIONI CONGENITE: MOLTI DIVERSI FATTORI CAUSALI
CAUSE GENETICHE (EREDITARIE)
CAUSE CITOGENETICHE (= alterazioni dei cromosomi; NON EREDITARIE)
CAUSE ESTRINSECHE (chimiche, fisiche, infettive: durante la gravidanza)
EMBRIOPATIE (1-3 mesi di gestazione)
FETOPATIE (4-9mesi di gestazione)
errori di sviluppo, intrauterino e/o postnatale
MALFORMAZIONI CONGENITE
CAUSE DI EMBRIOPATIE E FETOPATIE
•
•
•
•
•
INFEZIONI DELLA GESTANTE
IPOSSIA DEL FETO
ENDOCRINOPATIE DELLA GESTANTE
NUTRIZIONE CARENTE DELLA MADRE
ESPOSIZIONE DELLA GESTANTE A SOSTANZE
TERATOGENE
• ESPOSIZIONE DELLA GESTANTE A RADIAZIONI
• CAUSE LOCALI INTRAUTERINE
SINDROME
TORCH
si osserva
a seguito di:
Toxoplasmosi,
Rosolia,
Citomegalovirosi,
Herpes
MALFORMAZIONI CONGENITE
MOLTISSIMI QUADRI DIVERSI:
• SQUILIBRI DI MASSA CORPOREA TRA GEMELLI
• GEMELLI SIAMESI
• DEFORMITA’ DI STRUTTURA (circoscritta a singoli organi o
estesa ad interi apparati)
sistema nervoso centrale
app. cardiovascolare
sistema digerente
apparato genito-urinario
scheletro
Labio-palatoschisi
ERRORI DI SVILUPPO DEL CANALE VERTEBRALE: DISRAFIE
SPINA BIFIDA
aspetto ecografico
Atresia
dell’esofago
MALFORMAZIONI CONGENITE : MOLTISSIMI QUADRI DIVERSI
(continua: MALFORMAZIONI CONGENITE)