Semeiotica genetica
Vincenzo Nigro
Dipartimento di Patologia Generale
Seconda Università degli Studi di Napoli
Telethon Institute of Genetics and Medicine
(TIGEM)
ACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATA
GCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTC
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TAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGC
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GCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACA
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ATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCAC
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GCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACA
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TCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGAC
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CGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGC
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CTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCC
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GCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACA
GCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGACGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGC
TAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACA
CACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCT
CGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTC
CTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACA
GATATATAGCGGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGATAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCT
CCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCT
CCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGACGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGA
CCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCT
CGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCT
CGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGACGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTC
CGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTTAGCTAGCTCCTCT
CGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATA
TATAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGACGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAG
ATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACAC
CGCTCGAGACCTTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATTATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACAC
AGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGACGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAG
CTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATAT
AGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTTATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTG
AAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGACGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGA
CCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGA
Copy Number Variation
10% of the human genome could vary in copy number
1
2
duplicazioni segmentali
• il genoma umano contiene complessivamente il 13,7% di
segmenti duplicati con almeno il 90% di identità di sequenza
• il 5,2% del genoma contiene segmenti duplicati lunghi tra 1 e
10kb, mentre il 4,5% tra 10kb e 20kb
• i cromosomi più colpiti sono l’Y (50,4%) ed il 22 (11,9%), ma
anche il 7, 9, 10, 15, 16, 17 e X
• le duplicazioni segmentali possono essere intracromosomiche
o intercromosomiche
• con tre localizzazioni differenti:
– pericentromeriche (47Mb, dupliconi originati da altri cromosomi)
– subtelomeriche (ciascuna solo 50-100kb, orientate)
– interstiziali (solo nella specie umana sono disseminate ad una
distanza media di 3Mb)
Malattie autosomiche dominanti
Come fanno le delezioni in uno solo dei due alleli a
costituire un carattere dominante?
1. il livello dimezzato di prodotto genico è insufficiente
a mantenere il fenotipo
2. il difetto eterozigote diviene omozigote a livello
delle cellule dei tessuti periferici (LOH)
3. un solo allele è espresso per imprinting dell’altro
principali sindromi da delezione
LOCALIZZAZIONE
CROMOSOMICA
SOGGETTI CON
MICRODELEZIONE
Prader Willi/Angelman
15q11.13
70%
Williams
7q11.23
90%
DiGeorge/Velocardiofacciale
22q11.2
75%
Smith-Magenis
17p11.2
95%
Miller-Dieker
17p13.3
90%
SINDROME
Sindrome di DiGeorge
DiGeorge/velocardiofacciale
La sindrome di DiGeorge del22q11.2 è la più frequente sindrome da
microdelezione, con un incidenza di 1 su 4000—5000 nati
La delezione comprende 3Mb ed almeno 30 geni
• Migrating neural crest cells
make a contribution to the
embryonic structures affected
in DiGeorge syndrome.
• The cartoon represents a
human embryo at 4–6 weeks
gestation.
• The migration of neural crest
cells from the hindbrain to the
branchial arch/pharyngeal
pouch system and cardiac
outflow tract is indicated by
the arrows.
• Examples of malformations
associated with perturbation
of this process are listed and
these overlap substantially
with those seen in 22q11DS
AAA, arch arteries; PDA,
persistent ductus arteriosus;
IAA, interrupted aortic arch.
DiGeorge
• È caratterizzata da
– Anomalie cardiache
– T-cell deficit
– palatoschisi
– anomalie facciali
– Ipocalcemia
Mutazioni puntiformi del gene TBX1 possono portare a questi 5 tratti
fenotipici, ma non alle difficoltà nell’apprendimento che è invece
frequente nella sindrome da delezione
Williams-Beuren
• prevalenza alla nascita 1/75001/20.000, ma può non essere
diagnosticata
Williams
una delezione tipica
Williams
genetica
• delezione “de novo”
• trasmissione autosomica dominante
• delezione di 1.6MB da 21 geni contigui in eterozigosi a
7q11.23
– gene dell’elastina
– LIM kinase 1 (LIMK1)
– CLIP-115 che lega i microtubuli
– Fattori di trascrizione GTF2I e GTF2IRD1
– effetto posizionale su altri geni circostanti la
delezione
Williams
FISH delezione 7q11.23
rilevabile
mediante FISH ma non cariotipo
Williams
comportamento
• lieve o medio ritardo mentale (IQ tra 41 e 80)
• scarsa capacità di concentrazione
• ritardo nell’apprendimento del linguaggio e poi
esagerata loquacità
• personalità amichevole e affettuosa
• danno facilmente confidenza anche a sconosciuti
• ansietà, spesso preoccupati per il benessere altrui
• ipersensibilità ai suoni
• memoria visiva e uditiva spesso fuori dal comune
• ricordano persone, luoghi e motivi musicali
• predisposizione ad imparare le lingue e la musica
Williams
aspetto e segni
• Faccia da elfo
• Occhi blu (77%) con pattern stellato dell’iride (74%)
ma questo vale per i nordeuropei, strabismo (40%)
• Naso con la punta bulbosa
• bocca larga e guance piene
• microdontia e micrognazia
• Statura 10 cm in meno del normale
• ipercalcemia
• stenosi periferica delle arterie polmonari
• stenosi aortica sopravalvolare
http://www.wsf.org/family/photoalbum/wsfphoto.htm
Williams
foto
Williams foto
Imprinting
Imprinting
• Nelle cellule germinali primordiali l’imprinting viene
cancellato del tutto e il DNA è demetilato
• Successivamente nella linea germinale maschile si
determina un pattern di imprinting che in alcuni loci è
complementare a quello della linea germinale femminile
• I cromosomi su cui avviene l’imprinting (7, 11, 15)
manterranno questo pattern e lo riprodurranno ad ogni
mitosi
• Si potranno sempre distinguere l’espressione genica del
cromosoma materno e paterno
Disomia uniparentale
• Due copie dello stesso cromosoma sono
ereditate dallo stesso genitore
• Spesso questo avviene attraverso un
fenomeno transitorio di trisomia, seguito
dalla perdita del cromosoma singolo e
mantenimento del cromosoma doppio
Angelman
• 70% dei casi delezione della regione cromosomica
15q11-q13, che è soggetta al fenomeno dell'imprinting
del cromosoma paterno
• Il gene materno (l'unico espresso) può essere alterato
con 4 meccanismi noti:
–
–
–
–
delezione
disomia uniparentale paterna
difetti nell'imprinting
mutazioni a carico del gene UBE3A (ubiquitin ligasi)
• La diagnosi è clinica e il difetto genetico non si identifica
nel 20% dei casi
Angelman
• "happy puppet syndrome" si
può identificare in Cucciolo
(Dopey) "addormentato", il
più giovane dei nani che non
ha mai imparato a parlare
• ritardo mentale con assenza
del linguaggio, difficoltà
nell'equilibrio, eccessivo
buon umore
Angelman
• L'incidenza è 1/20.000
nati
• crisi epilettiche e
comunque alterazioni
dell'EEG e microcefalia
relativa
Prader-Willi
•
•
•
•
•
•
iperfagia>obesità
eccessiva assunzione di liquidi
reazioni abnormi ai sedativi
acromicria, criptorchidismo
insensibilità al dolore, lesioni cutanee
sbalzi di umore
Prader-Willi
1/15.000
Malattie genetiche da mutazione in 1 allele
Le mutazioni monoalleliche possono causare disordini a
trasmissione dominante o recessiva legata all’X negli uomini
•
•
•
Se la malattia a trasmissione dominante è grave in età fertile e
pertanto limita o annulla la capacità riproduttiva (bassa fitness), le
mutazioni monoalleliche sono nuove e spesso distribuite in modo
casuale
Se la malattia dominante non è grave in età fertile e non limita in
alcun modo la capacità riproduttiva (normale fitness), le mutazioni
monoalleliche sono ereditate da un genitore e spesso si
tramandano da molte generazioni
Se la malattia è recessiva legata all’X ed è letale ha una vita media
di tre generazioni, perché le donne trasmettono gli alleli mutati in
eterozigosi e gli uomini li eliminano
eredità autosomica dominante a penetranza completa
(malattia che non modifica la fitness)
mutazioni puntiformi missenso
• Le mutazioni missenso sono quelle in cui il cambiamento
determina nel prodotto proteico la sostituzione di un
aminoacido con un aminoacido differente
• Sebbene queste alterazioni generalmente non
provochino conseguenze nella funzionalità della proteina
(polimorfismi o varianti) , ci sono casi in cui anche una
minima alterazione può avere conseguenze gravi
1) plagiocefalia = asimmetria
del cranio
Frontale o posteriore (posturale?)
•Può essere isolata o sindromica
•craniosinostosi
•Analisi del cariotipo specie se i
genitori sono normali
•Esaminare le dita delle mani e dei
piedi e cercare pollici ed alluci
larghi
•Guardare eventuali colorazioni
della pelle (acanthosis nigricans)
CRANIO
2) Cresta metopica = prominenza
al centro della fronte fino alla
trigonocefalia
•È comunemente non patologica
•Craniosinostosi della sutura metopica
•Esposizione al valproato sodico
•Analisi del cariotipo specie se i
genitori sono normali
•Esaminare le dita delle mani e dei
piedi e cercare pollici ed alluci larghi
•Possibile delezione crom.11q o 9p
CRANIO
acrocefalosindattilia
sindrome di Apert
•1:65.000 alla nascita
•craniosinostosi, volta cranica a
forma conica
•ipertensione endocranica
•ritardo mentale
•ipoplasia della parte centrale
della faccia
•sindattilia delle dita delle mani e
dei piedi
•sordità e atrofia ottica
acrocefalosindattilia
sindrome di Apert
• tutti i pazienti hanno la stessa mutazione Apert
(Cys755Gly) del gene human fibroblast growth factor
receptor 2 (FGFR2)
• la mutazione è in eterozigosi
• de novo
• cromosoma 10q26
• la sindrome è allelica con Crouzon e Pfeiffer
sindrome di Pfeiffer
• alcuni pazienti hanno la mutazione Pfeiffer (Cys342Arg) del gene
human fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2)
• altri la mutazione Pro252Arg in FGFR1
• la mutazione è in eterozigosi
• de novo
• cromosoma 10q26
• la sindrome è allelica con Crouzon e Apert
disostosi cranio facciale
sindrome di Crouzon
• alcuni pazienti hanno la mutazione (Cys342Tyr) del gene
human fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2)
• la mutazione è in eterozigosi
• de novo
• cromosoma 10q26
• la sindrome è allelica con Pfeiffer e Apert con alcune
mutazioni in comune
3) Macrocefalia
•È comunemente non patologica,
specie se condivisa in famiglia
•Può essere un segno di
ipocondroplasia
•Esaminare le dita delle mani e dei
piedi e cercare polidattilia (Greig)
•osservare la pelle
•X-fragile, Cowden, Neurofibromatosi
CRANIO
acondroplasia
•
•
•
•
nanismo dismorfico (1:35.000)
arti corti e testa sproporzionatamente più grossa
fronte prominente e naso appiattito
altezza media 130 cm nei maschi 125 cm nelle
femmine
• La mutazione è in eterozigosi
• Gly380Arg nel recettore 3 del "fibroblast growth
factor" (FGFR3) a 4p16.3
• autosomico dominante a penetranza completa
acondroplasia
• La mutazione conferisce una funzione aumentata al
recettore dell'FGF (allele ipermorfo) che è una tirosinchinasi di membrana
• In risposta all'FGF il recettore dimerizza e si fosforila
trasducendo un segnale con la funzione di rallentare la
proliferazione dei condrociti e quindi la crescita ossea
• Topi senza il gene FGF3R hanno ossa lunghe e vertebre
allungate
ipocondroplasia
•L'ipocondroplasia ha caratteristiche simili
all'acondroplasia, ma di gravità minore con un
coinvolgimento craniofacciale inferiore. L'altezza può
risultare ai limiti della norma e la malattia viene spesso
non diagnosticata.
•L'ipocondroplasia è meno omogenea: circa il 70% dei
casi è dovuto alla sostituzione N540K del gene FGFR3,
mentre non si conosce la mutazione nel restante 30%.
Circa il 2% della popolazione ha un
IQ<70 (ritardo mentale)
il 15-20% di tutti I ritardi mentali sono
attribuibili a geni del cromosoma X
Il ritardo mentale legato al cromosoma X
(XLMR) è geneticamente eterogeneo
con 202 loci responsabili di forme che si
sovrappongono clinicamente
46 geni sono stati a tutt’oggi identificati
il locus che contribuisce alla frazione
maggiore causa la sindrome di MartinBell, oggi nota come
sindrome dell’X fragile
X fragile
ritardo mentale: IQ tra 20 e 70
•deficit di memoria a breve termine di
informazioni complesse
•ritardo nel linguaggio
•ridotte abilità visuo-spaziali
•ipersensibilità agli stimoli
•iperattività con deficit di attenzione
•comportamento autistico
•Macrocefalia con fronte, mento e
orecchie sporgenti
•Macroorchidismo (<30ml) dopo la
pubertà
•Anomalie connettivali: prolasso della
mitrale, lassità articolare, piede piatto
•Disfunzioni ipotalamiche?
Nel 1969 Lubs osservò una costrizione (marker X) sul braccio lungo
del cromosoma X in quattro maschi affetti e tre carriers obbligate
della stessa famiglia
Il sito fragile a Xq27.3
rottura o costrizione dei cromosomi
in metafase che insorge quando le
cellule sono esposte ad una
perturbazione della replicazione del
DNA
siti fragili sono su tutti i cromosomi
e prendono il nome della banda
cromosomica, es fra(X)(q27.3)
la nomenclatura HUGO chiama
questo sito FRAXA, cioè il primo
sito fragile identificato sul
cromosoma X
Segregazione, paradosso di Sherman
Il 20% dei maschi che portano l’allele mutato sono normali (NTM)
Il 30% delle carrier presenta ritardo mentale
perché non è affetto?
1
perché è affetta?
I
2
1
II
4
3
1
III
1
IV
2
3
4
5
Fragile X syndrome
CRANIO
4) Microcefalia
•È comunemente autosomica
recessiva, ma può essere dovuta a
sostanze teratogene
•Può essere un segno di un un
disturbo generale della crescita
•Esaminare sindattilia (Smith-LemliOpitz o Filippi), ipoplasia pollici e
pigmentazione cutanea (Fanconi),
orecchie prominenti (Richarson-Kirk)
CRANIO
5) Varianti della linea di
attaccatura dei capelli
•Ciuffo ribelle (cowlick)
•Escludere craniosinostosi
•Attaccatura frontale alta (cariotipo
delezione 8q, ATRX)
•Attaccatura bassa e widow’s peak
(displasia cranio-facciale)
• attaccatura posteriore bassa
(Noonan o Turner) dovuta ed edema
nucale prenatale
Monosomia X (45,X0)
Turner 1:2.500
• Solo l’1% delle gravidanze giunge a termine
• Errore nella spermatogenesi nell’ 80% dei casi
e non correla con l’età dei genitori
• Caratteristiche principali:
– mancato sviluppo ovarico con amenorrea
primaria e sterilità
– fenotipo molto variabile
– linfedema con rigonfiamento delle mani e
dei piedi
– pterigio del collo
Monosomia X (45,X0)
Turner 1:2.500
– mandibola più piccola (micrognazia)
– torace largo con aumento degli spazi
intercostali
– attaccatura bassa delle orecchie
– bassa statura
– quarto metacarpo corto
– cardiopatia, ipertensione e anomalie
renali
– sia l’intelligenza sia l’attesa di vita sono
normali
6) Ipertelorismo = occhi più
distanziati
maggiore sviluppo relativo delle ali dello
sfenoide, per cui le orbite sono più distanziate
tra loro: in tal caso la radice del naso è
allargata
•Da valutare se ci sia telecanto, cioè lo
spostamento laterale del canto interno
•Può essere associato al “Widow’s peak” e
può essere familiare e benigno
•Osservare la madre se presenta ipertelorismo
più lieve (Opitz, ATRX)
•Associato alla bassa statura e a brachidattilia
(Aarskog)
OCCHI
mutazioni eterozigoti di PAX3
Waardenburg
mutazioni eterozigoti di PAX3
Waardenburg
• sordità (o deficit uditivo di vario livello) bilaterale,
• modifiche nella pigmentazione, sia dei capelli (albinismo
parziale, in genere piebaldismo) che della pelle,
• anomalie nello sviluppo dei tessuti derivati dalla cresta
neurale
• lateralizzazione del canto mediale
• diverso colore degli occhi (eterocromia), di solito uno
marrone e l'altro blu
7) Ipotelorismo = occhi più
vicini
Ridotta distanza interpupillare, spesso
associato a sindromi cromosomiche
•Da valutare se ci sia telecanto che
riduce l’impressione dei ipotelorismo
•Può essere arrivare sino alla ciclopia,
nel caso di oloprosencefalia, con
mancato sviluppo del tratto olfattorio
•Il 40% della oloprosencefalia è dovuto
alla trisomia del cromosoma 13
•Escludere la sindrome di Kallmann
(+ipogonadismo e anosmia) e le
delezioni a Xp
OCCHI
trisomia 13 Patau
http://www.livingwithtrisomy13.org
•(1/12.000-20.000 nati)
•90% dei casi nondisgiunzione materna
•Giunge a termine solo il 2.5% dei
concepimenti
•Di questi il 33% muore nel primo mese,
il 50% entro 2 mesi
•Peso sotto la norma, difficoltà suzione
•Oloprosencefalia, microcefalia
•Cecità e sordità
•Occhi che possono fondersi
•Labiopalatoschisi 80%
•epilessia
•Malformazioni cardiache
•sinclinodattilia
•piedi a calcagno prominente
8) sinofri = sopracciglia
che si incontrano sulla
linea mediana
È spesso associato ad ipotelorismo
•Nel bambino è un segno della
sindrome di “Cornelia de Lange”, con
problemi gastrointestinali, ritardo, ecc
•Valutare ev mucopolisaccaridosi
SOPRACCIGLIA
10) Micrognazia = mandibola
più piccola
MANDIBOLA
Si vede meglio di profilo a bocca aperta
•Sequenza di Pierre-Robin, con palatoschisi
e spostamento posteriore della lingua per
mancato sviluppo mandibolare
•Sindrome di Stickler, associata a miopia con
distacco di retina, artropatia (dovuta a
mutazioni AD di geni del collageno)
•Aneuplodia anche nel caso di mosaicismo
Monosomia X (45,X0)
Turner 1:2.500
– mandibola più piccola (micrognazia)
– torace largo con aumento degli spazi
intercostali
– attaccatura bassa delle orecchie
– bassa statura
– quarto metacarpo corto
– cardiopatia, ipertensione e anomalie
renali
– sia l’intelligenza sia l’attesa di vita sono
normali
11) Asimmetria facciale
Un certo grado è di variazione tra i due lati è
comune e nella vita in utero può essere
dovuta ad oligoidramnios
•Eventuale craniosinostosi (Pfeiffer)
•Può essere dovuta ad emiiperplasia isolata e
i bambini non hanno altro
•Valutare le orecchie e le dita
• esiste la sindrome asymmetric crying facies
(ACFS) in cui l’asimmetria si vede al pianto
•Può essere una manifestazione della
sindrome di Proteus, associata a abnorme
crescita ossea, cutanea e muscolare, a volta
con mutazioni di PTEN
FACCIA
PTEN (phosphatase and tensin homolog)
un nuovo guardiano del genoma
• Gene di 105kb a 10q23
• PTEN è una è una fosfatasi doppia (dual-specificity phosphatase)
agendo
– sia sugli aminoacidi, serina, treonina e tirosina
– sia sui lipidi, rimuovendo il fosfato D3 dell’inositolo
(fosfatidilinositolo-3-fosfato fosfatasi)
• ha funzioni di oncosoppressore
– inibendo la via del segnale basata su AKT / PKB
– mantenendo la stabilità cromosomica
• PTEN è perduta per mutazioni, delezioni o o silenziamento del
promotore in molte neoplasie primitive e metastatiche (prostata,
mammella, ovaio, esofago, pancreas, ecc)
un solo allele mutato di PTEN (eterozigosi)
La sindrome di Cowden è ereditata in modalità autosomica dominante
I pazienti presentano più amartomi e lesioni in vari organi e tessuti
Cancro della mammella e/o
carcinoma follicolare della tiroide
Macrocefalia ed anomalie del
cervelletto
papule sul dorso di mani e piedi
papillomatosi della mucosa orale
sindrome di Pfeiffer
• alcuni pazienti hanno la mutazione Pfeiffer (Cys342Arg) del gene
human fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2)
• altri la mutazione Pro252Arg in FGFR1
• la mutazione è in eterozigosi
• de novo
• cromosoma 10q26
• la sindrome è allelica con Crouzon e Apert
11) Aspetto miopatico
Dovuto a scarso tono muscolare con faccia
che sembra più stretta e bocca aperta
•Può essere distrofia miotonica, con storia di
polidramnios, in tal caso osservare la madre
con attenzione e valutare il fenomeno
miotonico al pollice
•Può essere una patologia muscolare
mitocondriale
•Sindrome di Moebius, con paralisi facciale
ed incapacità al movimento laterale degli
occhi, per deficit dei nervi VI e VII
FACCIA
anticipazione nella distrofia miotonica
distrofia miotonica DM1
• fenomeno “miotonico”, difficoltà al rilasciamento
muscolare dopo una contrazione
• ipotonia al volto, non debolezza importante
• cataratta precoce
• alterazioni ritmo cardiaco
• disfunzione tiroidea
• trasmissione autosomica dominante (1/8000)
• forma congenita con grave ipotonia neonatale
1) Epicanto
È una plica verticale di pelle ridondante tra
l’occhio ed il naso. Si origina sotto l’occhio e
si estende in alto verso la palpebra. Spesso il
canto mediale viene oscurato
•Può essere normale se è depresso il ponte
nasale e scompare entro i due anni
•Si osserva nela s. di Down ed in altre
aneuploidie
•Si può osservare nella s. di Williams, nella s.
di Ehlers-Danlos e di Stickler associata a
micrognazia, miopia con distacco di retina,
artropatia (dovuta a mutazioni AD di geni del
collageno)
OCCHIO
2) Occhi infossati
Possono essere un segno di un problema
generale. Il neonato apre gli occhi nei primi
2gg, se non c’è fotofobia o microlftamia.
Valutare di profilo l’assenza di curvatura del
globo oculare
•Nella s. di Freeman-Sheldon si associa a
camptodattilia
•Nella s. di Lowe (X-linked) al ritardo
mentale, tubulopatia ed aminoaciduria:
mutazioni del gene OCRL che regola la
formazione dell’actina nelle giunzioni della
lente e dei tubuli prossimali
•Delezioni di 1p36, con obesità,
ispessimento dell’elice con asimmetria
OCCHIO
3) Proptosi
Protrusione del globo oculare
•È un segno associato alla s. di Crouzon se
non c’è alterazione delle dita, altrimenti altre
craniosinostosi come Pfeiffer (alluci e pollici
larghi) ed Apert (con sindattilia)
•Ehlers-Danlos, con alterazioni cutanee,
iperlassità articolare, dovuta a mutazioni del
gene lisil idrossilasi
•Unilaterale, neurofibromatosi tipo I
OCCHIO
acrocefalosindattilia
sindrome di Apert
•1:65.000 alla nascita
•craniosinostosi, volta cranica a
forma conica
•ipertensione endocranica
•ritardo mentale
•ipoplasia della parte centrale
della faccia
•sindattilia delle dita delle mani e
dei piedi
•sordità e atrofia ottica
acrocefalosindattilia
sindrome di Apert
•
tutti i pazienti hanno la stessa mutazione Apert (Cys755Gly) del gene
human fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2)
•
la mutazione è in eterozigosi
•
de novo
•
cromosoma 10q26
•
la sindrome è allelica con Crouzon e Pfeiffer
sindrome di Pfeiffer
•
alcuni pazienti hanno la mutazione Pfeiffer (Cys342Arg) del gene human fibroblast
growth factor receptor 2 (FGFR2)
•
altri la mutazione Pro252Arg in FGFR1
•
la mutazione è in eterozigosi
•
de novo
•
cromosoma 10q26
•
la sindrome è allelica con Crouzon e Apert
disostosi cranio facciale
sindrome di Crouzon
•
alcuni pazienti hanno la mutazione (Cys342Tyr) del gene human fibroblast
growth factor receptor 2 (FGFR2)
•
la mutazione è in eterozigosi
•
de novo
•
cromosoma 10q26
•
la sindrome è allelica con Pfeiffer e Apert con alcune mutazioni in comune
4) Sclere blu
La sclera blu è normale sino ad 1 anno
di età, dopo può essere importante
•È un segno associato alla osteogenesi
imperfetta, con fratture e ritardo della
dentizione
•Ehlers-Danlos, con alterazioni cutanee,
iperlassità articolare, dovuta a mutazioni
del gene lisil idrossilasi
•sindrome di Marfan, dovuta a mutazioni
della fibrillina FBNI con aracnodattilia,
apparenza magra
•Bambino molto piccolo alla nascita:
Silver Russell
OCCHIO
5) Coloboma dell’iride
Fissurazione dell’iride (tipo occhi di
gatto) associato a coloboma della retina
da cui deriva embriologicamente
•CHARGE: coloboma, heart, atresia
choana, retardation, genital, ear
malfomation con mutazioni di CDH7
(chromodomain helicase DNA binding
protein 7)
•Wolf-Hirschhorn: ipertelorismo, con
delezione 4p
•Neurofibromatosi I
OCCHIO
6) Occhi a mandorla
La lunghezza della fessura palpebrale è
diminuita
•È un segno associato alla sindome di
Prader-Willi, con ipotonia neonatale,
acromicrìa ed obesità dopo i 6 anni
•Delezioni di 1p36, con obesità,
ispessimento dell’elice con asimmetria
OCCHIO
Wolf-Hirschhorn
delezione a 4p16.3
Wolf-Hirschhorn
•
•
•
Scarso accrescimento
Ritardo mentale, ipotonia
Labbro leporino
•
Conformazione ad elmo di guerriero greco
7) microftalmia/anoftalmia
Occhi piccoli in modo abnorme, infossati
e con palpebre strette
Occhi assenti
•TORCH, alcol e warfarin
•Nella s. di Lowe (X-linked) al ritardo
mentale, tubulopatia ed aminoaciduria:
mutazioni del gene OCRL che regola la
formazione dell’actina nelle giunzioni
della lente e dei tubuli prossimali
•Sindrome oculo dento digitale, con
ipotelorismo, sindattilia cutanea
OCCHIO
ORECCHIO
elice
antelice
trago
lobo
L’architettura dell’orecchio
esterno è soggetto a
grande variabilità. Molte
varianti non hanno alcun
significato patologico
1) Posizionate in basso
Sono uno dei segni più aspecifici e
spesso fonte di confusione. La radice
dell’elice passa sotto una linea
orizzontale immaginaria che unisce i
canti laterali
•Sindrome di Noonan con bassa statura,
dismorfismo facciale, malformazioni
cardiache, deformità del torace e
pterigio: mutazioni di PTPN11 crom.
12q24.1
•Nella s. di Rubinstein-Taybi, delez 16p,
con ritardo mentale pollici larghi,
orecchie malformate
Orecchio
2) Varianti del lobo
Lobo fissurato sindrome di BeckwithWiedemann, con macroglossia,
visceromegalia, ipoglicemia neonatale e
delezioni a 11p15
Lobo assente Ehlers-Danlos, con
alterazioni cutanee, iperlassità
articolare, dovuta a mutazioni del gene
lisil idrossilasi
Lobo molto più grande sindrome di
Kabuki, con obesità, ipotonia, problemi
cardiaci, s. di Costello
Lobo rivolto verso l’alto Mowat-Wilson,
con Hirschsprung, epilessia,
microcefalia, malattia cardiaca
congenita da delezioni del gene Zinc
finger E-box binding homeobox 2
Orecchio
1) Polidattilia post-assiale
E’ presente un dito in più sul lato ulnare
della mano. Può essere piccolo e sottile
ed essere costituito da una proiezione di
tessuto tra le articolazioni
metacarpofalangee e interfalangee
prossimali
Patau (trisomia 13) con palatoschisi e/o
soffi cardiaci
Bardet-Biedl (BBS) con obesità al primo
anno di vita, ipogenitalismo e poi
distrofia retinica dopo i 10 anni
Mano
2) Polidattilia pre-assiale
Duplicazione completa o parziale di un
pollice normale. Si può vedere un
secondo pollice adiacente. Se la
duplicazione è limitata alla falange
ditale, si può vedre un’unica larga
unghia.
Esaminare anche i piedi
Effetti di sostane teratogene e diabete
materno
Sindrome di Robinow con ipertelorismo,
palatoschisi
Sindrome di Towness-Brocks (TBS) con
malformazioni anali, alterazioni
auricolari, insufficienza renale e
mutazioni del gene SALL1 (Sal-like 1,
zinc finger)
Mano
3) Sindattilia
Fusione tra le dita che può essere
ossea o coinvolgere solo la pelle tra le
dita
Sindrome di Apert (FGFR2)
Sindattilia cutanea può essere dovuta a
triploidia o mosaicismo con triploidia
Sindrome di Timothy con allungamento
del tratto QT per mutazioni del gene
CACNA1C
Mano
4) Clinodattilia
Deflessione mediale o laterale di una o
più dita. In genere mediale del V dito.
Osservare le giunzioni interfalangee che
curvano l’una verso l’altra
Sindrome di Down nel 60% dei casi
Duplicazioni e delezioni cromosomiche
varie
Sindrome di Silver-Russel con basso
peso e lunghezza, ma normale
circonferenza cranica (disomia 7 o
ipometilazione a 11p15)
Mano
5) aracnodattilia
Dita più lunghe e sottili
Sindrome di Marfan FBN1
Sindrome di Beals FBN2, con
camptodattilia e contratture,
appiattimento dell’elice
Mano
6) camptodattilia
Dita in posizione flessa ad una o più
articolazioni. E’ spesso coinvolto il V dito
e l’articolazione interfalangea
Sindrome di Beals FBN2, con
camptodattilia e contratture,
appiattimento dell’elice
Sindrome miastenica materna
Mano
7) brachidattilia
Dita più corte. L’accorciamento è in
genere falangeo e si associa a
clinodattilia
Sostanze teratogene come alcool e
fenitoina
Sindrome di de Lange
Sindrome di Robinow con ipertelorismo,
spostamento dell’ombelico verso lo
sterno e mutazioni del gene ROR2
Sindrome di Aarskog
Brachidattilia familiare
Mano
8) Dita gonfie
Dita più piene, segno che può
confondere
Coffin-Lowry che è un ritardo mentale
legato all’X con ipotonia, ipertelorismo e
pienezza delle labbra e mutazioni del
gene RSK2. Le dita non sono doloranti
Mano
9) Dita sovrapposte
Evidente sovrapposizione con la
camptodattilia
Trisomia 13 e trisomia 18
Beals sindrome con mutazioni FBN2
Mano
10) Ectrodattilia
Mancanza delle dita centrali che si
estende al metacarpo
Ectrodattilia, displasia ectodermica e
palatoschisi EEC sindrome con pelle
secca, ipercheratosi, ipodontia, iride blu
e fotofobia ed eredità autosomica
dominante da mutazioni di p63
Mano
11) Pollici larghi
Il pollice presenta un aspetto allargato
Sindrome di Rubinstein-Taybi con
microcefalia alluce largo fessure
palbebrali che vanno verso il basso
Pfeiffer
Apert
Brachidattilia autosomica dominante
Mano
Progeria
Hutchinson-Gilford
• invecchiamento precoce
• bassa statura, pelle rugosa
• calvizie, assenza di tessuto adiposo
• aterosclerosi ed infarto
Progeria
Hutchinson-Gilford
• nuova mutazione in eterozigosi del gene lamina A
• la mutazione è in eterozigosi
• de novo
• cromosoma 1q23
• La mutazione non cambia l'aminoacido glicina G608G,
ma introduce un sito donor di splicing GGT che fa
perdere 50 aminoacidi alla proteina
• sperimentazione con inibitori di farnesil-trasferasi