Nutraceutici per la
prevenzione CV:
sempre solo in
prevenzione primaria
GIUSEPPE MARAZZI MD PHD
IRCCS SAN RAFFAELE
Nonostante la disponibilità di numerosi presidi terapeutici per
il trattamento delle malattie cardiovascolari, ancora oggi però
queste rappresentano la principale causa di mortalità e
morbilità nel mondo industrializzato
Circulation, 2008
Mortalità cardiovascolare
44%
Mortalità
Cardiopatia ischemica
28 %
Ictus Cerebri
16 %
Incidence : 300/100.000/year
Andamento dei Fattori di Rischio CV
Oggi
vi sono circa 300 milioni di persone ad alto rischio
per malattie cardiovascolari
Nel 2020
circa 600 milioni di persone saranno ad alto rischio
di andare incontro ad eventi cardiovascolari
maggiori
Paradosso della Prevenzione
Il maggior numero di eventi cardiovascolari, in senso
assoluto, si verifica non nei soggetti ad alto rischio, la
cui frequenza nella popolazione è bassa, ma nei
soggetti a rischio basso-intermedio, perché sono molto
più numerosi dei primi
Nello studio INTERHEART (A Global Case-Control Study
of Risk Factors for Acute Myocardial Infarction) sono
stati misurati 9 fattori:
fumo, dislipidemia, ipertensione arteriosa, diabete,
obesità, dieta, attività fisica, consumo di alcool, fattori
psico-sociali.
Sono state arruolate 14.820 persone sane nei 5 continenti
ed è stata osservaa la comparsa d’infarto in tali soggetti
durante i cinque anni di follow-up.
Ne è risultato che ci sono 6 fattori di rischio (fumo,
dislipidemia, ipertensione arteriosa, diabete, obesità,
fattori psico-sociali) e 3 fattori protettivi (dieta ricca di
frutta e verdura, attività fisica, “consumo di alcool”)
The Lancet, 2004
Relazione tra C-LDL ed eventi CV
negli studi con statine
Pz con eventi CHD (%)
30
HPS-Pl
GREACE-UC
4S-PI
25
HPS-Rx
4S-Rx
20
15
Prevenzione
secondaria
GREACE-Rx
10
LIPID-PI
CARE-PI
LIPID-Rx
WOSCOPS-PI
CARE-Rx
5
Prevenzione
primaria
AFCAPS-PI
AFCAPS-Rx
WOSCOPS-Rx
0
90
110
130
150
170
190
210
Valori medi di C-LDL al follow-up (mg/dl)
PI=placebo; Rx=trattamento; UC=usual care
Athyros VG et al., Curr Med Res Opin 2002; 18:220-228; Downs JR et al., JAMA 1998; 279:1615-1622;
Heart Protection Study Collaborative Group, Lancet 2002; 360:7-22; The LIPID Study Group, N Engl J Med
1998; 339:1349-1357; 4S Study Group, Lancet 1995; 345:1274-1275; Sacks FM et al., N Engl J Med 1996;
335:1001-1009; Shepherd J et al., N Engl J Med 1995; 333:1301-1307; Sever PS, Dahlöf B, Poulter N,
Wedel H et al., for the ASCOT Investigators, Lancet 2003; 361:1149-58
Benjamin Galper - Columbia University New York
Maschi : 35-80 anni Femmine : 45-80 anni
Terapia Farmacologica
Terapia
Statine *
TC
LDL
HDL
TG
Tollerabilità
19- 37%
25 - 50%
4 - 12%
14 - 29%
buona
13%
18%
1%
9%
buona
Sequestranti
degli Acidi
Biliari
7 - 10%
10 - 18%
3%
Acido
Nicotinico
10 - 20%
10HPS2-THRIVE
- 20%
14 - 35%
Ezetimibe
Fibrati
19%
4 - 21%
11 - 13%
* Dose giornaliera di ciascuna statina: 40 mg (esclusa
rosuvastatina)
rosuvastatina)
=
scarsa
30 - 70%
moderata
scarsa
30%
buona
Distribuzione del colesterolo totale:
Pazienti con e senza eventi coronarici
Framingham Heart Study—26 anni di Follow-up
Il 35% di
eventi
coronarici si
verifica in
pazienti con CT
< 200 mg/dL
Senza eventi
Con eventi
150
300
250
200
Colesterolemia totale (mg/dL)
Castelli WP. Atherosclerosis. 1996;124(suppl):S1-S9.
La percezione non è sempre realtà…….
Nonostante le evidenze, la situazione
attuale è insoddisfacente !
Della popolazione con
indicazione a terapia
ipocolesterolizzante...
… meno della metà riceve
la terapia …
… e molto meno
di metà è ben curata
EUROASPIRE II Study Group, Eur Heart J 2001, 22:554-572. Schrott et al., JAMA 1997; 277:1281
Harnick et al., Am J Cardiol 1998; 81:1416-20. Pearson et al., Arch Intern Med 2000; 160:459-67
Hoerger et al., Am J Cardiol 1998; 82:61-5
obiettivi
……
Valutare le strategie terapeutiche utilizzate nella pratica
clinica in funzione della distanza dal target lipidico
……
Distribuzione dei pazienti per aderenza e
raggiungimento del target terapeutico
L’interruzione della terapia con statine è frequente
dopo una Sindrome Coronarica Acuta
2.234 pazienti; 1385 maschi; età media 72 anni
Dimissione dopo
SCA NSTE
Durante il follow-up di 12 mesi, il 27.3%
dei pazienti ha interrotto la terapia con
statine.
Tempo mediano all’interruzione 35 giorni
(tange interquartile 21-79).
Colivicchi F et al. G Ital Cardiol 2008; 9 (suppl. 2): 20S
IMPATTO DELLO SWITCH DELLA TERAPIA
STATINICA DA INTENSIVA A MODERATA DOPO UN
EVENTO CORONARICO ACUTO
1,321 patients discharged on atorvastatin 80mg/day*
486 (37%)
continued atorvastatin
80mg/day
278 (21%)
discontinued therapy
Median time to discontinuation
37 days (IQR 19–81 days)
557 (42%) switched to moderate statin therapy
Median time to switching 28 days (IQR 16–67 days)
102 (18%)
switched to a
lower
dose of
atorvastatin
327 (59%)
switched to
simvastatin
57 (16%)
switched to
pravastatin
41 (7%)
switched to
fluvastatin
Mean dose 27mg/day
Mean dose 40mg/day
Mean dose 80mg/day
Mean dose 24mg/day
*1321 consecutive patients (886 men, mean age 71.1 ±
8.7 years) discharged on atorvastatin 80mg/day after an
ACS in a 6.5-year period
Colivicchi F. et al. Int J Cardiol (2011); 152:56-60
Incremento di circa 3 volte della probabilità di eventi CV.
In caso di interruzione precoce (entro 30 giorni dalla dimissione)
la probabilità di eventi sfavorevoli aumenta fino ad oltre 5 volte.
Colivicchi F, et al. Int J Cardiol (2011); 152: 56-60
Problema N° 1
Il Trattamento Farmacologico
Scarsa propensione allo screening dei principali
fattori di rischio cardiovascolare
Tendenza ad insistere con la correzione dello stile
di vita anche quando è del tutto evidente che
il paziente non può - non vuole - non riesce ad
attuarli
Mancato trattamento di un’elevata quota di
pazienti ad elevato/moderato rischio
cardiovascolare
Problema N° 2
Il Target Terapeutico
Mancato raggiungimento del target terapeutico
in un’elevata quota di pazienti ad
moderato/elevato rischio cardiovascolare
Mancato monitoraggio dell’efficacia del
trattamento ipocolesterolemizzante
Cosa fare?
DOVE SI COLLOCA LA
NUTRACEUTICA
Eur J Pharmacol. 2011 Sep;668 Suppl 1:S2-9. 2011
Functional foods and dietary supplements: products at the interface between pharma and
nutrition. Eussen SR, Verhagen H, Klungel OH, Garssen J, van Loveren H, van Kranen HJ,
Rompelberg CJ.
Nutraceutici nel trattamento delle dislipidemia
fitosteroli
berberina
policosanoli
Omega 3
Lievito di riso
rosso
Lievito rosso
Le monacoline
Reduttasi con
sintesi epatica
competono strutturalmente
l’HMG-CoA, precursore del
del colesterolo.
a livello dell’HMG-CoA
mevalonato, inibendo la
Acetil-CoA
↓3-idrossi-3-metilglutaril-CoA
HMG-CoA Reduttasi
Lieivito rosso
(monacoline)
↓ Acido Mevalonico
↓ Colesterolo
Jianping L et al Chinese Medicine, 2006; 1 (4)/Heber D et al Am J Clin Nutr, 1999; 69; 231-236
Policosanoli
Il policosanolo inibisce la sintesi dell’HMG-CoA Reduttasi, inibendo la
sintesi epatica del colesterolo.
Acetil-CoA
↓3-idrossi-3-metilglutaril-CoA
HMG-CoA Reduttasi
↓ Acido Mevalonico
↓ Colesterolo
Menendez R et al Arch Med Res 2001; 32 (1); 88-12
policosano
Berberina
Meccanismo d’azione sul
colesterolo
Meccanismo d’azione sui
trigliceridi
Meccanismo d’azione
sull’insulina
↑ espressione dei recettori LDL
Attivazione dell’AMPK
Attivazione dell’AMPK
↑ recettori LDL disponibili
Inattivazione dell’AcetilCoA-Carbossilasi
↑ espressione dei recettori insulinici
↑ uptake epatico delle LDL
Inibizione della sintesi dei trigliceridi
↑ sensibilità dei recettori insulinici
↓ livelli plasmatici di C-LDL
↓ livelli plasmatici di TG
↓ resistenza all’insulina
Kong W et al Nat Med 2004; 10:134410:1344-1351/Brusq JM et al Lipid Res 2006; 47: 12811281-1288/Kong W Metabolism Clinical & Experimental 2009; 58: 109109-119
Meccanismo d’azione della Berberina
PCSK9
berberina
MUTAZIONI CON PERDITA DI
FUNZIONE DI PCSK9 (R46L,
G106R, N157K, R237W) associate ad
Ipercolesterolemia Familiare (FH)
Epatocita
fegato
STATINS
STATINS
SREBP-2 (↑)
SREBP-2 (↑)
+
PCSK9
+
-
LDL-R
+
LDL-R
PCSK9
Disegno dello studio
T0
T1
Nutraceutical Protocol N=40
T2
Randomization
Washout
2 weeks
Blood exam
Patient report
Placebo N=40
Treatment
1 year
Blood exam
Patient report
end-point secondario: profilo lipidico
Nutraceutico
Placebo
Basale
Fine studio
P
Basale
Fine studio
p
colesterolemia totale (mg/dL)
252 ± 23
201 ± 26
0.0001
253 ± 19
255 ± 28
0.555
LDL (mg/dL)
172 ± 16
119 ± 21
0.0001
173 ± 10
175 ± 25
0.625
HDL (mg/dL)
44 ± 12
46 ± 11
0.0901
44 ± 8
45 ± 8
0.247
Trigliceridemia (mg/dL)
179 ± 48
122 ± 33
0.093
179 ± 50
177 ± 49
0.700
glicemia basale (mg/dL)
94 ± 6
89 ± 5
0.0001
91 ± 7
90 ± 6
0.386
insulinemia basale (mcU/mol)
7.2 ± 2.4
6.9 ± 1.9
0.179
6.5 ± 2.4
6.6 ± 2.2
0.350
HOMA IR
1.68 ± 0.63
1.51 ± 0.44
0.008
1.48 ± 0.63
1,48 ± 0.56
0.922
end-point secondario: sicurezza
Nutraceutico
N=40
Placebo
N=40
Basale
Fine studio
p
Basale
Fine studio
p
GOT (U/L)
(n.v. 5 - 40)
23±5
24±5
0.224
22±4
22±4
0.691
GPT (U/L)
(n.v. 5 - 40)
25±6
28±5
0.093
26±4
26±4
0.940
CPK (mU/mL)
(n.v. 40 - 190)
113±25
119±18
0.063
116±20
117±25
0.855
OBIETTIVO
Abbiamo condotto uno studio randomizzato, prospettico, a
gruppi paralleli, singolo cieco per valutare
l'efficacia e la tollerabilità di ezetimibe vs nutraceutico
nei pazienti trattati con PCI.
All’esecuzione della PCI, 100 pazienti in successione, intolleranti
alle statine, sono stati arruolati, 64% con angina stabile, 36%
con angina instabile
Disegno dello studio
T0
Esami ematochimici
Valutazione clinica
Randomizzazione
Nutraceutico (n 50)
Ezetimibe 10 mg (n 50)
Trattamento per 3 mesi
T1
Esami ematochimici
Valutazione clinica
p < 0.0001
-23,4%
p < 0.001
p ns
Nutraceutico
(n 50)
Ezetimibe
(n 50)
p
2 (4%)
1 (2%)
NS
1 (2%)
2 (4%)
NS
0
1 (2%)
NS
0
1 (2%)
NS
Bruciori
1 (2%)
0
NS
Intolleranza
gastrointestinale
1 (2%)
3 (6%)
NS
Dolore muscolare
Debolezza
muscolare
Intorpidimento
Formicolio
Conclusioni
Una combinazione di nutraceutici con attività ipolipemizzante può ridurre
in modo significativo i livelli di colesterolo senza causare effetti
indesiderati clinici o metabolici ed è più efficace dell’ezetimibe 10 mg in
pazienti intolleranti alle statine trattati con PCI
Alternative Therapeutic Strategies
for Statin-Intolerant Patients with Ischemic Heart Disease
Scopo
valutare l'efficacia e la tollerabilità di Ezetimibe e di un complesso di
Nutraceutici da soli o in combinazione in pazienti intolleranti alle statine
con documentata cardiopatia ischemica.
Criteri di inclusione
- pazienti intolleranti alle statine
- documentata cardiopatia ischemica
Caratteristiche basali
Ezetimibe
(n 50)
Nutraceutici
(n 50)
p
63,3 ± 9,99
63,9 ± 10,69
ns
28/22
26/24
ns
Diabete
18
15
ns
Ipertensione arteriosa
20
22
ns
Fumo
13
15
ns
Infarto miocardico
17
20
ns
FE
54,7 ± 10,9
54,2 ± 7,7
ns
Colesterolemia tot
219 ± 10,9
218 ± 15,4
ns
Hdl colesterolemia
35 ± 7,4
36 ± 8,1
ns
Ldl colesterolemia
150 ± 7,9
149 ± 11,6
ns
Trigliceridemia
171 ± 24,9
166 ± 30,7
ns
età
Sesso (M/F)
Disegno dello studio
Randomizzazione
Esami ematochimici
Valutazione clinica
T0
Esami ematochimici
Valutazione clinica
Nutraceutico (n 50)
T1
Esami ematochimici
Valutazione clinica
Nutraceutico
T2
Nutraceutico + Ezetimibe 10 mg
Ezetimibe 10 mg (n 50)
Ezetimibe 10 mg
Trattamento per 3 mesi
Trattamento per 12 mesi
A 3 mesi, se i pazienti hanno raggiunto l'obiettivo terapeutico secondo ATP III, il trattamento terapeutico
in uso è stato continuato per 1 anno, mentre se i pazienti non hanno raggiunto il target è stato aggiunta il
trattamento terapeutico dell’altro gruppo (nutraceutici per i pazienti inizialmente trattati con Ezetimibe e
viceversa)
Risultati a 3 mesi
Ezetimibe
3 mesi
∆
(%)
Nutraceutici
basale
Nutraceutici
3 mesi
∆
(%)
219 ± 10,9 194 ± 16,3
- 11
218 ± 15,4
176 ± 11,7
-19
Ezetimibe
basale
Colesterolemia tot
Hdl colesterolemia
35 ± 7,4
35 ± 7,3
0
36 ± 8,1
39 ± 8,1
+8
Ldl colesterolemia
150 ± 7,9
126 ± 10,9
-16
149 ± 11,6
109 ± 8,3
-26
Trigliceridemia
171 ± 24,9 163 ± 26,5
-4
166 ± 30,7
144 ± 24,6
- 13
72 pazienti
Pisciotta L. et al. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, 2012
Caratteristiche cliniche e biochimiche dei pazienti affetti
da ipercolesterolemia primitiva poligenica (HCH)
suddivisi per gruppo di trattamento
Pisciotta L. et al. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, 2012
Eventi avversi: due pazienti hanno riportato sintomi gastrointestinali
(dispepsia, Dolore addominale) in relazione all’assunzione di berberina.
Non sono state osservate alterazioni di GOT, GPT, CPK in entrambi i
trattamenti nel corso dello studio
Pisciotta L. et al. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, 2012
Comparison between plasma lipid changes induced by
monotherapy with BBR/P/RR or EZE and combined therapy with
BBR/P/RR plus EZE.
Basal
Monotherapy
EZE +BBR/P/RR
P
TC (mg/dl)
299.3 ± 15.4
-18.0 ± 3.5
-27.7 ± 3.8
< 0.001
LDL-C (mg/dl)
211.5 ± 19.7
-23.5 ± 3.5
-37.1 ± 4.5
< 0.001
HDL-C (mg/dl)
61.1± 15.4
0.17 ± 8.2
1.10 ± 5.7
NS
129.8(94-165)
-18.6 ± 15.5
-23.1 ± 12.9
< 0.005
TG (mg/dl)
Pisciotta L. et al. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, 2012
% Lipid lowering effect vs baseline of BBR/P/RR in 30 FH patients in
current therapy with statins or statin+ezetimibe
Basal
Statin or Statin+EZE
+BBR/P/RR
P
TC (mg/dl)
391.7±59.2
-35.5±8.5
43.7±7.3
<0.001
LDL-C (mg/dl)
308.9±53.6
-42.6±10.9
-53.2±8.7
<0.001
HDL-C (mg/dl)
54.6±12.4
+2.6±10.3
+4.3±11.4
NS
TG (mg/dl)
137.8±54.5
-17.7±17.2
-23.1±21.2
<0.03
Pisciotta L. et al. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, 2012
messaggio da portare a casa………
Tutti i pazienti vanno
trattati, soprattutto
quelli ad alto rischio
Le statine sono farmaci
efficaci, abbastanza sicuri
…....ma non innocui
I nutraceutici sono invece
efficaci, sicuri e,
soprattutto, ben tollerati