patologie correlate alle igg4:
una nuova malattia?
18
il punto
Giuseppe Luzi
G
razie alla disponibilità di progredite metodiche di laboratorio e all’incremento delle
conoscenze biomediche nel corso degli ultimi
due decenni sono state identificate diverse nuove forme morbose e per un certo numero di esse
è stata definita una migliore comprensione della
patogenesi. In questo ambito un particolare interesse ha assunto una serie di patologie correlate
all’immunoglobulina IgG4. Prima di analizzare
questo interessante aspetto dell’immunopatologia vediamo una serie di punti essenziali per capire innanzi tutto il ruolo delle immunoglobuline.
anticorpi: struttura e funzione
Le immunoglobuline hanno struttura glicoproteica in grado di combinarsi con l’antigene
specifico, assumendo la funzione operativa di
anticorpo. Gli anticorpi circolano nel sangue dove possono neutralizzare antigeni potenzialmen-
te patogeni. Essi risultano alquanto eterogenei e
sono in grado di combinarsi con i rispettivi determinanti antigenici (policlonalità della risposta
naturale). Il modello acquisito sulla natura strutturale dell’anticorpo deriva da numerosi studi di
biochimica che hanno permesso di valutare la
struttura primaria, secondaria e terziaria della
molecola. Trattando l’anticorpo con papaina fu
possibile ottenere tre frammenti separati del dimero nativo: una frazione Fc (frammento cristallizzabile) e due frazioni Fab (fragment antigen-binding). Se viene utilizzata la pepsina rimane un frammento dell’anticorpo in grado di
precipitare l’antigene e siglato con il termine
F(ab’)2. Grazie agli studi di Edelman e Porter si
sviluppò il modello della molecola anticorpale a
forma di Y (in modo specifico della IgG). Successive indagini hanno consentito di descrivere
in modo più definito la composizione catenaria
dell’immunoglobulina, e ne è derivato lo schema di riferimento che comprende due catene leggere k e l (frazione costante) e 5 isotipi del-
la catene H (m, g, a, d, e). Variazioni minori identificabili nelle sequenze delle catene g e a
permettono di differenziare anche 4 sottoclassi
g (g1, g2, g3, g4) e 2 sottoclassi a (a1 e
a2).
In ogni individuo della specie umana sono
rappresentate classi e sottoclassi di immunoglobuline. Loci genetici separati consentono la sintesi delle catene H ed L e delle sottoclassi, tuttavia alcuni particolari loci possono essere presenti in più di una forma all’interno della stessa specie (per la variazione all’interno della stessa specie si parla di allotipia). In particolare, nell’uomo, allotipi sono stati identificati per le catene g,
a (CH) e per la k (della catena leggera CL). Il
peso molecolare di una catena leggera è di circa
23.000, mentre per le catene pesanti le variazioni oscillano tra 50.000 e 70.000 dalton. Cinque
domain (domini) di forma globulare sono presenti nelle catene m ed e, mentre g, a e d ne contengono quattro. La percentuale dei carboidrati
presenti nelle diverse immunoglobuline è variabile (attorno al 4% per le IgG con un massimo
del 16-18% per IgD e IgE). Le cinque classi immunoglobuliniche dell’uomo possono inoltre
differire in base al coefficiente di sedimentazione, mobilità elettroforetica e numero delle unitàbase con le quali le molecole vengono assemblate. La distribuzione normale (mg/dL) nel siero dell’individuo adulto varia in ordine decre-
scente
secondo
la
sequenza
IgG>IgA>IgM>IgE>IgD. Anche l’emivita delle
immunoglobuline non è la stessa per le diverse
sottoclassi: IgG (giorni 24), IgA (giorni 12), IgM
giorni (5-6), IgE e IgD (giorni 2). Nell’ambito
delle sottoclassi, l’emivita delle IgG può variare
ancora: in particolare le IgG3 non superano i 7
giorni rispetto alle 4 settimane delle altre IgG.
Un ulteriore aspetto caratteristico delle immunoglobuline riguarda la distribuzione dei ponti disolfuro tra le catene leggere, tra le catene leggere e pesanti e tra le catene pesanti. La IgA2 presenta una particolare natura del legame in quanto le catene leggere L sono tra loro legate in modo covalente, mentre è di tipo non covalente la
relazione L-H. Studiando alcune caratteristiche
biologiche (in prima approssimazione un anticorpo è divisibile in due parti: quella -NH terminale che lega l’antigene e l’altra, la -COOH terminale, che risulta depositaria delle proprietà
“operative”), le immunoglobuline possono essere ulteriormente distinte dal punto di vista funzionale: le IgG attraversano la placenta (non le
altre), la capacità di fissare il complemento (via
classica) è massima per le IgM ed è presente sulle IgG tranne che nelle IgG4, le IgG4 e le IgA in
particolare (in minor misura le IgD e le IgE) attivano la via alternativa del complemento, la capacità di lisare batteri è presente su IgG, IgA ed
IgM ma fortemente espressa dalle IgA, le IgE so-
4 SOTTOCLASSI IgG1/IgG2/IgG3/IgG4
IMMUNOGLOBULINE MAGGIORMENTE
PRESENTI NEL SIERO (80%)
ATTRAVERSAMENTO DELLA PLACENTA
MEDIATO DA RECETTORE (FcRn)
FISSAZIONE DEL COMPLEMENTO
LEGAME CON MACROFAGI, MONOCITI E PMN FcR
(internalizzazione dell’Ag/protezione da batteri e virus)
IgG1/IgG2/IgG4
IgG3
19
Proprietà delle sottoclassi
IgG1
IgG2
IgG3
IgG4
Catena pesante
g1
g2
g3
g4
Peso molecolare (x 1000)
146
146
170
146
Numero aminoacidi in regione cerniera
15
12
62
12
21-24
21-24
7-8
21-24
50
11-15
3-6
1-4
Attivazione del complemento
+++
+
++++
no
Trasferimento via placentare
++
+
++
++
Emivita in giorni
Percentuale nel siero
20
no immunoglobuline di spiccata attività reaginica (ruolo nelle risposte allergiche anticorpo-mediate). Le IgM costitutivamente precedono la
sintesi delle IgG sia filogeneticamente sia nell’ontogenesi della risposta immunitaria propria
dei vertebrati: esse sono il fulcro della reazione
primaria all’antigene e circolano nel torrente
ematico come polimero formato da 5 subunità
tetrapeptidiche.
La concentrazione di IgG4 varia in modo significativo nella popolazione sana. Il range normale va da meno di 10mg/mL a 0,4 mg/mL, con
valori che tendono a crescere nella popolazione
adulta e con l’invecchiamento. Le IgG4 si caratterizzano perché in vivo presentano un “half-antibody exchange”, acquisendo due differenti specificità di legame. La sintesi è regolata da citochine tipo Th2. Un ruolo biologico significativo
è stato dimostrato in corso di lesioni bollose, nell’eczema atopico, nell’ambito della risposta a diversi parassiti.
le igg4 e le sindromi correlate. È ben noto
nella letteratura come alterazioni di immunoglobuline si accompagnino a diverse forme morbose, sono stati descritti deficit congeniti e acquisiti
nella risposta anticorpale e, nella storia naturale
delle malattie infettive, ovviamente, l’andamento
nella concentrazione di anticorpi è la risposta dell’organismo che “si difende”. D’altro canto uno
dei capitoli relativi alle patologie autoimmuni è
l’espressione del ruolo svolto da anticorpi in grado di provocare danni progressivi e talora letali
nei tessuti attaccati. In una prospettiva storica la
definizione di IgG4-Related Disease (malattia
correlata a IgG4, in sigla IgG4-RD) risale al 2003.
Con questa definizione viene descritto un partico-
lare stato fibroinfiammatorio caratterizzato da lesioni, un denso infiltrato linfoplasmocitario ricco
di plasmacellule IgG4-positive, una fibrosi, e non
costantemente un rialzo dei valori delle IgG4.
Questa patologia dal 2003 viene riconosciuta come malattia sistemica, potendo colpire quasi tutti
gli organi: l’albero biliare, le ghiandole salivari, i
tessuti periorbitali, i reni, la mammella, i polmoni, i linfonodi, le meningi, l’aorta, la prostata, la tiroide, il pericardio e la cute. Indipendentemente
dal sito della malattia le caratteristiche istopatologiche sono del tutto simili e per tale motivo la
“IgG4-Related Disease” viene accostata alla sarcoidosi, un’altra malattia sistemica nella quale le
manifestazioni d’organo sono legate dalle medesime caratteristiche istopatologiche. Il salto di
“qualità” ai fini definitori si verificò quando manifestazioni extrapancreatiche furono osservate in
pazienti con pancreatite autoimmune. La nomenclatura della patologia IgG4 correlata è in continua evoluzione e per praticità è opportuno adottare la definizione, proposta da ricercatori giapponesi, che suggeriscono la terminologia di IgG4Related Disease (IgG4-RD). Secondo il paper
“Comprehensive Diagnostic Criteria for IgG4RD, 2011” per una diagnosi di IgG4-RD sono necessari i seguenti parametri:
1. presenza di massa o tumefazione in un singolo o più organi;
2. elevate concentrazioni sieriche di IgG4 (>
135 mg/dL);
3. marcata infiltrazione di linfociti e plasmacellule IgG4 positive e fibrosi evidente all’esame istologico (il rapporto tra IgG4+/IgG+ >
50%).
In verità la letteratura sul ruolo delle IgG4 in
diverse patologie ha generato qualche problema,
soprattutto nell’approccio patogenetico alle diverse forme morbose. Il fatto stesso che siano
stati proposti diversi nomi per descrivere questa
patologia mostra una qualche incertezza sia nell’ambito della descrizione nosologica sia nella
comprensione del ruolo patogenetico. Per esempio, leggiamo tutte le definizioni acquisite dalla
letteratura:
❑ IgG4-related disease
❑ IgG4-related systemic disease
❑ IgG4-syndrome
❑ IgG4-associated disease
❑ IgG4-related sclerosing disease
❑ IgG4-related systemic sclerosing disease
❑ IgG4-related autoimmune disease
❑ IgG4-positive multiorgan lymphoproliferative syndrome
❑ Hyper-IgG4 disease
❑ Systemic IgG4-related plasmacytic syndrome
❑ Systemic IgG4-related sclerosing syndrome
❑ Multifocal fibrosclerosis
❑ Multifocal idiopathic fibrosclerosis
Come regolarci? Un buon ancoraggio lo fornisce il lavoro di Stone. In questo paper del 2012
è effettuata una disamina a tutto campo con un
adeguato aggiornamento della letteratura. Per
esempio, gli autori riportano una serie di sindromi che, prima separate, possono confluire nel
contesto della IgG4-RD:
• syndrome di Mikulicz (a carico delle ghiandole salivari e lascrimali);
• tumore di Kuttner (a carico delle ghiandole
sottomandibolari);
• tiroidite di Riedel;
• eosinophilic angiocentric fibrosis;
• fibrosi multifocale (a carico di diversi distretti anatomici, tra i quali il retroperitoneo
e il mediastino);
• pseudotumore infiammatorio;
• fibrosi del mediastino;
• malattia di Ormond (fibrosi retroperitoneale);
• periarteriti e periaortite;
• aneurisma infiammatorio dell’aorta;
•
nefrite idiopatica ipocomplementemica tubulo interstiziale con estesi depositi tubulointerstiziali.
Per comprendere la patogenesi e tentare un
inquadramento della/e IgG4-RD dobbiamo ricordare alcune caratteristiche morfofunzionali
delle IgG4. Le IgG4 sono prodotte, come si verifica per tutti gli anticorpi, dalle plasmacellule.
A causa della marcata instabilità a carico dei legami disolfuro fra le due catene pesanti, alcune
molecole di IgG4 formano legami disolfuro intracatena nella così detta regione cerniera, dando
luogo a interazioni non covalenti. Si osserva poi
una fase intermedia o transitoria che precede la
formazione di molecole di IgG4 asimmetricamente strutturate, con lo scambio del tratto Fab.
Pertanto si formano IgG4 bispecifiche grazie allo scambio di mezza molecola proveniente da altre IgG4. Ne consegue che le IgG4 con due differenti siti combinatori per l’antigene si comportano come un anticorpo monovalente. Il risultato netto è che il “Fab-arm exchange” fa perdere la capacità di cross-legare l’antigene e formare immunocomplessi.
La patologia di “riferimento” nella storia recente delle forme IG4-RD è la pancreatite cronica, malattia infiammatoria del pancreas a carattere progressivo con danno non reversibile a carico del tessuto pancreatico esocrino e insufficienza endocrina. In particolare dobbiamo considerare la pancreatite cronica autoimmune, che
presenta aspetti clinici distinti, con caratteri sierologici, istologici e di imaging ben definiti e inserita, oggi, nel gruppo delle patologie da iperIgG4.
La pancreatite autoimmune è caratterizzata
clinicamente da ittero (con o senza massa pancreatica), istologicamente da infiltrato linfoplasmocitario e fibrosi, terapeuticamente da risposta
favorevole al trattamento con steroidi. Nell’ambito della pancreatite autoimmune si distingue un
tipo 1 (pancreatite sclerosante linfoplasmocitaria, istologicamente caratterizzata da infiltrato di
plasmacellule e linfociti, fibrosi, vascolite e presenza di numerose plasmacellule IgG4 positive)
e un tipo 2 (pancreatite idiopatica duttocentrica
21
22
caratterizzata da neutrofili intraduttali e intraepiteliali, con plasmacellule IgG4 positive assenti o
scarsamente rappresentate). Alla luce degli studi
effettuati il tipo 1 può considerarsi una manifestazione pancreatica di una malattia sistemica
correlata alle IgG4, caratterizzata da elevati livelli sierici di IgG4 e lesioni extrapancreatiche
(colangite sclerosante, scialoadenite sclerosante,
fibrosi retroperitoneale, nefrite interstiziale). Ha
una maggiore prevalenza in regioni asiatiche, si
presenta con ittero ostruttivo e colpisce soggetti
maschi in età avanzata. Le manifestazioni pancreatiche ed extrapancreatiche rispondono bene
agli steroidi.
Il passaggio “concettuale” dalla patologia
d’organo (pancreatite autoimmune) alla variante sistemica ha portato all’accumularsi di numerose osservazioni che solo in parte, malgrado
l’autorevolezza dei report, rendono del tutto
chiara la relazione tra IgG4 e patologia correlata. Pur con questa limitazione e nell’ambito del
dibattito in corso sul tema alcune considerazioni
acquisite debbono essere tenute presenti sia nel
profilo della ricerca sia per le implicazioni cliniche pratiche che ne derivano. La IgG4-RD presenta varie manifestazioni cliniche come la pancreatite sclerosante, la colangite sclerosante, la
nefrite tubulointerstiziale, la prostatite, la pneumonite interstiziale, l’allargamento delle ghiandole salivari. In passato queste entità cliniche
erano considerate del tutto scollegate. Il comun
denominatore che associa queste manifestazioni
è l’elevato livello delle IgG4, l’infiltrazione dei
tessuti con plasmacellule IgG4 positive, l’evoluzione fibrotica sclerosante. Un esempio è l’ingrossamento delle ghiandole salivari, con incremento delle IgG4 sieriche e plasmacellule IgG4
positive presenti negli infiltrati delle ghiandole
salivari, quadro patologico prima identificato come malattia di Mikulicz o tumore di Kuttner (sialoadenite sclerosante) e per lungo tempo valutato come sottogruppo della sindrome di Sjogren
osservazioni pratiche. Quale riferimento
deve avere il medico per sospettare e/o inquadrare, almeno in prima approssimazione, questa
“nuova” malattia, che poi tanto nuova non è? I
punti essenziali sono di seguito riportati da una
sintesi della letteratura:
IgG4-RD riguarda soprattutto uomini di mezza età e include una serie di alterazioni in diversi organi e apparati; molte manifestazioni
cliniche erano in passato entità cliniche non
correlate. Il prototipo della patologia è la pancreatite autoimmune di tipo 1. La malattia di
Mikulicz, la sialoadenite sclerosante, lo pseudotumore infiammatorio periorbitale e la dacrioadenite sclerosante fanno parte delle patologie associate.
Inserire nelle condizioni IgG4-RD i seguenti quadri:
• nefrite tubulo interstiziale;
• aortite e periaortite sclerosante;
• fibrosi retroperitoneale;
• tiroidite di Riedel;
• pneumonite interstiziale e pseudotumori polmonari infiammatori.
I punti base da tenere presente sono: infiltrazione plasmacellulare IgG4-positiva, tessuti con
carattere sclerotico, flebite obliterante e incremento nella maggior parte dei casi di IgG4 nel
siero (dato non costante).
Non è ben chiaro quale meccanismo patogenetico sia alla base delle manifestazioni cliniche
e consenta di inquadrare l’aspetto sistemico del
processo morboso e non è ben definito il ruolo
svolto dalle stesse IgG4. Tuttavia i risultati terapeutici non sono sfavorevoli.
Di solito si inizia il trattamento con glicocorticoidi (prednisone al dosaggio di 40
mg/die) per un paio di mesi. I risultati, oltre al
beneficio clinico prevedono una riduzione delle masse e un decremento del volume dell’organo colpito, con miglioramento delle funzioni e spesso con un ritorno dei valori delle IgG4
nella norma. Se il trattamento con gli steroidi
non va a buon fine la letteratura prevede azatioprina o micofenolato mofetile. In forme resistenti si ricorre al rituximab. La storia naturale non è facilmente riassumibile: talora il miglioramento clinico può essere spontaneo, talora si osservano ricadute al decremento della
terapia con steroidi. Il maggior rischio di evo-
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Pathological features of IgG4-related sclerosing
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Presso la BIOS S.p.A. di Roma, in via Chelini 39, il prof. Giuseppe Luzi svolge
attività di consulenza specialistica in qualità di immunologo clinico.
Per informazioni e prenotazioni: CUP 06 809641