MORFINA SOTTOCUTANEA


Evita l’ampia variabilità interindividuale
Evita il metabolismo epatico di primo passaggio

Evita picchi dei 2 principali metaboliti per la gradualità del
raggiungimento dello stady state

Aumenta la biodisponibilità del farmaco ad oltre il 90%

Minore tossicità acuta

Alternativa per i pazienti intolleranti

Rapporto conversione OS/SC= 3/1*
 Nel passaggio dalla via orale alla sottocutanea si consiglia di
iniziare con un bolo SC di 1/10 della dose giornaliera
programmata
*Ashby M. Plasma morphine and glucuronide concentrations in hospice impatients JPSM
1997;14:157
.
MORFINA PER OS
SITO DI AZIONE
Stimola intensamente i recettori Mu, K, Omega
ASSORBIMENTO
Stomaco e duodeno dal 30 al 70%
METABOLISMO
Epatico con formazione di Morfina 6 glicuronide, di Morfina
3 glicuronide e Normorfina
ESCREZIONE
Renale: aumento metaboliti attivi nell’insufficienza renale
Piccola parte per via biliare con possibilità di riassorbimento
dal circolo entero-epatico
MORFINA
OS
EV
sc
SPINALE
Latenza
30-60’
< 3’
5-20’
15-60’
Picco
30-60’
10-20’
4 ore
3-6 ore
.
Durata
90’
3-4 ore
8-24 ore
RESCUE DOSE IN CASO DOLORE ACUTO INTERCORRENTE
1/6 della dose giornaliera
Es: Paziente 240 mg/24h
Dose rescue: 40 mg
MORFINA
In ogni caso per tutti gli analgesici
oppioidi e’ necessario attuare un
procedimento di titolazione per
stabilire il dosaggio ottimale per ogni
sigolo paziente.
MORFINA
schema pratico di titolazione
LATENZA PRIMA DI UNA SECONDA DOSE:
SC = 30 minuti
EV = 15 minuti
OS = 60 minuti
FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE:
Compresse normali, Gocce, Sciroppo: ogni 4 ore
Compresse Retard: ogni 12 ore
AUMENTO DOSI SE PERSISTE DOLORE:
Si aumenta del 50 % il dosaggio complessivo se dosaggio basso, se il
dosaggio è già alto aumento del 30%
La morfina non ha effetto tetto
E’ rimossa dalla dialisi
MORFINA RC
( rilascio controllato)
• Assorbimento completo con latenza di assorbimento di 50
minuti
• Picco plasmatico del 50 % rispetto alla morfina sciroppo
dopo 150 ‘
• Un secondo picco si manifesta a 4 – 6 ore
• Passaggio da morfina parenterale a RC: la parenterale
deve essere somministrata per altre 2 ore dopo che è
stata assunta la prima dose di RC
• Passaggio morfina pronta per os a RC: l’ultima dose di
pronta si somministra contemporaneamente alla compressa
RC
MORFINA
RAPPORTI DI CONVERSIONE
OS/IV:3/1 (Se la dose è 360 mg die per os, si passa a 120
mg die parenterale)
OS/SC: 2 –3 /1 (Se la dose è 360 mg die per os, si passa a
120 - 180 mg die sc)
SC/IV: 2-1/1
RETTALE/SC:2.5/1
OS/RETTALE:1/1
OS/SPINALE:10/1
MORFINA RETTALE
PER TENESMO RETTALE
Morfina 10 mg
Lidocaina 10 mg soluzione
Idrossiacetilcellulosa 1%: 25 mg
Acqua 5 – 8 ml
TERAPIA CON OPPIACEI
Negli anni fra il 2005 e il 2010 sono stati fatti passi
sostanziali nel miglioramento della terapia analgesica con
l’introduzione anche in Italia di nuovi farmaci e nuove
forme di somministrazione che hanno migliorato
qulitativamente le opportunità terapeutiche:
1) Fentanil transdermico
2) Ossicodone
3) Idromorfone
Fentanyl transdermico
La somministrazione trasdermica consente i seguenti elementi positivi:
1) non ha le limitazioni della somministrazioni per os o parenterale,
2) è semplice e consente un intervallo di attività di 72 ore,
3) ha un elevato gradimento ed una grande compliance.
Ma ci sono anche aspetti negativi:
1) necessitano circa 24 ore per arrivare a steady state,
2) l’assorbimento è funzione della temperatura corporea,
3) l’assorbimento è legato alla corretta applicazione del cerotto.
Equipotenza 100:1
25mcg/h=0,6 mg/die=60/die mg di morfina
50mcg/h=1,2 mg/die=120/die mg di morfina
75mcg/h=1,8 mg/die=180/die mg di morfina
100mcg/h=2,4 mg/die=240/die mg di morfina
FENTANYL
E’ 70 - 100 volte più attivo della morfina.
SITO
D’AZIONE
Stimola i recettori mu
ASSORBIMENT
O
Transdermico e transmucoso
METABOLISMO
Epatico
ESCREZIONE
75% Renale sotto forma di metaboliti non attivi;
10% Renale immodificato
VIA DI SOMM.
IDEALE
Cerotto transdermico e transmucoso
FENTANYL T.D. (TTS)
 Il cerotto si cambia, in teoria, ogni 3 giorni poichè l’effetto dura 72 ore
è da poco approvata la somministrazione ogni 48 / (24?) ore
 L’assorbimento può variare tra un individuo e l’altro dal 46 al 66%.
 Nello stesso individuo diversi siti cutanei possono portare ad un
assorbimento variabile dal 20 al 40 %.
 Il cerotto forma un deposito cutaneo di 1 mg di fentanil, nel caso della
confezione da 100 ucgr/ora, che viene riassorbito in circa 24 ore.
IMPORTANTE: Ruotare la sede del cerotto per evitare reazioni locali
 L’efficacia analgesica è comparabile a quella della morfina, ma compare
dopo 12-18 ore dalla applicazione, pertanto, se il paziente sta
assumendo un altro oppiaceo occorre continuare per almeno altre
12-18 ore.
 Alla sospensione del cerotto, le concentrazioni plasmatiche scendono al
50 % in circa 17 ore ( dalle 13 alle 22 ore)
FENTANYL T.D.
 Modificare il dosaggio in caso di insufficienza renale o epatica
 INDICAZIONI
-A basso dosaggio può essere il sistema antalgico di scelta nel dolore
cronico benigno
-E’ l’ideale nei pazienti non canalizzati
 CONTROINDICAZIONI
- Uso di inibitori delle MAO
- Pazienti non tolleranti agli oppioidi
- Nel dolore intermittente
- Pazienti con BPCO
- Pazienti con ipertensione endocranica
FENTANYL T.D.
 Deve essere utilizzato su cute integra; in caso di lesioni cutanee
il rapido assorbimento può dare problemi di sovradosaggio ,
anche l’ ipersudorazione è un limite all’uso del cerotti.
 L’utilizzo in pazienti non tolleranti può determinare arresto
respiratorio fatale
 Il paziente deve essere avvertito a non esporre il corpo a
temperature elevate per il rischio di aumentato di assorbimento
ed overdose
sebbene, come la morfina, non presenti effetto tetto, la dose massima
consentita non dovrebbe superare i 300mcg/h ( accumulo)
Fentanil TTS
METABOLIZZATO CITOCROMO CYP 344
Fentanil + Pompelmo
Grave
intossicazione,
come da
sovradosaggio
MORFINA-FENTANYL
Equivalenza
25mcg/h x 24 ore = 0.6 mg die = 40 - 60 mg morfina
50mcg/h x 24 ore = 1.2 mg die = 90 mg morfina
75mcg/h x 24 ore = 1.8 mg die = 120 mg morfina
100mcg/h x 24 ore = 2.4 mg die = 180 mg morfina
Ripamonti C.
Tale conversione comporta controllo dolore, ma un uso maggiore di
farmaci al bisogno
Donner B.; Pain 1996, Vol 64 pp 527 - 534
BUPRENORFINA
 Nell’uomo si comporta come agonista puro, per via transdermica
 Agonista sui recettori MU per via transdermica
 Il cerotto si può tagliare in 2 e 4 parti, erogando rispettivamente il 50 e
25% di principio attivo
Controindicato in gravi epatopatie
 Metabolizzato dal fegato in norbuprenorfina ed in metaboliti glicuroconiugati
 2/3 del farmaco eliminati invariati nelle feci, 1/3 eliminato invariato
o dealchilato attraverso il rene
 Legato alle proteine plasmatiche per il 96%
BUPRENORFINA
 Non applicare più di 2 cerotti contemporaneamente del dosaggio
massimo 70 microgrammi ora
 Rimosso il cerotto l’emivita di eliminazione di 30 ore (range 25 –36)
 I cerotti vanno applicati in punti diversi. Prima di riapplicarlo nella
stessa sede attendere 6 giorni
 L’esperienza clinica per applicazioni superiori ai 2 mesi è limitata

Febbre può aumentare l’assorbimento del farmaco
EVITARE:
SAUNA – LAMPADE SOLARI
ESPOSIZIONE SOLE ED A FONTI DI CALORE
 La depressione respiratoria da buprenorfina non è antagonizzata da
naloxone
BUPRENORFINA RAPPORTI CONVERSIONE
Buprenorfina cerotto 35 = Morfina OS 60 mg
Buprenorfina cerotto 52.5 = Morfina OS 90 mg
Buprenorfina cerotto 70
= Morfina OS 120 mg
TRANSTEC CEROTTI 35 mcg/h - 52.5 mcg/h -70
mcg/h
OSSICODONE
 Durata effetto analgesico: 3 – 6 ore
 Biodisponibilità dopo somministrazione per os: 60 – 87 %
 Inizio d’azione : 15 – 30 minuti
 Picco effetto : 30 – 60 minuti
 Durata effetto analgesico: 3 – 6 ore
 Rispetto alla morfina determina MENO DELIRI ( Maddocks 1996)
Cairns R.; The use of ossicodone in cancer related pain: a literature review; Int.J. Pall.Nurs
2001, 7; 522 - 527
MENO PRURITO
Mucci-Lo Russo P.; Controlled release oxicodone compared with controlled release morphinein the tratment of cancer pain
Eur.J. Pain 1998; 2: 239- 249
OSSICODONE
FORMULAZIONE PARENTERALE NON DISPONIBILE
IN ITALIA *
OS: Morfina /Ossicodone= 2/1 (10 mg morfina = 5 mg
ossicodone)
*OSSICODONE OS: OSSICODONE SC = 2:1
*OSSICODONE OS: OSSICODONE EV = 4:1
*
RAPPORTI CONVERSIONE CON MORFINA
*Ossicodone/Morfina = 1/1 – 1.5 (10 mg ossicodone = 10 -15 mg morfina)
*PARENTERALE: Morfina/Ossicodone = 2/3 ( 10 mg M = 15mg O)
DEPALGOS
Associazione ossicodone + paracetamolo ad azione pronta
Viene somministrato ogni 6 ore
Non superare i 4 grammi di paracetamolo o 80 mg ossicodone
Ossicodone 28 compresse 5 mg + Paracetamolo 325
(considerato oppioide II gradino paragonabile a Co – efferalgan)
Ossicodone 28 compresse 10 + Paracetamolo 325
Ossicodone 28 compresse 20 mg + Paracetamolo 325
OXYCONTIN
 Ha assorbimento bifasico; il 38% è assorbita in 40 minuti e
produce effetto analgesico in 1 –1.5 ore, il 60% viene
assorbito dopo 6 ore e mantiene ed un’efficacia terapeutica
per 12 ore
 Concentrazioni plasmatiche massime dopo 3 ore
Steady – state: 24 –36 ore
 Dose: 1 compressa ogni 12 ore
 Le compresse devono essere deglutite intere e non spezzate,
indipendentemente dall’ assunzione di cibo
CONFEZIONI
Oxycontin R 28 cp
40 mg die Oxycontin per 28 giorni
60 mg die MS Contin per 28 giorni
Targin®
ossicodone/naloxone a rilascio prolungato
• Ossicodone provvede ad un completo effetto
analgesico a livello centrale.
• Naloxone previene il legame di ossicodone ai
recettori intestinali µ.
• Trattamento del dolore severo che può essere
adeguatamente trattato solo con oppiacei.
Riley et al. Curr Med Res Opin 2008;24:175-92
De Schepper et al. Neurogastroenterol Motil 2004;16:383-94
Targin®
Targin® combina la provata efficacia di ossicodone PR con il
rilascio prolungato di naloxone orale
•
Naloxone PR in Targin® previene il legame di ossicodone ai
recettori µ intestinali, normalizzando la funzione intestinale
•
Naloxone è metabolizzato per il 96–97% dal fegato e non è
disponibile a livello sistemico
•
Ossicodone PR evita il metabolismo di primo passaggio e
provvede ad un completo effetto analgesico a livello centrale
METADONE
Steady state 7 – 14 giorni
Non ha metaboliti attivi
Legame proteico: 60 – 90 % in particolare con le Alfa 1 acido
glicoproteine: Tali proteine sono spesso elevate nei neoplastici e questo
riduce la quota libera e l’effetto analgesico.
Si lega inoltre con proteine tissutali del polmone, fegato, milza, reni,
e viene successivamente rilasciato lentamente nel plasma
Si somministra ogni 8 ore
Dosaggio medio: 20 mg die
RAPPORTO
4:1 per dosi morfina <
CONVERS.
8:1 per dosi morfina >
Morf/Metado. 12: 1 per dosi morfina
15: 1 per dosi morfina
90 mg
90 mg e < 300 mg
> 300 e < 1000 mg
> 1000 mg
METADONE
PRO
• Possibilità di controllare dolore che non risponde a morfina
• Assenza metaboliti attivi causa di effetti collaterali e tossicità
• Eliminazione prevalentemente fecale per cui si può usare nella
insufficienza renale
CONTRO
o Emivita plasmatica lunga ed imprevedibile
o Farmacocinetica con variazioni interindividuali
o Equinanalgesia morfinica non ben definita
CONVERSIONE
METADONE - FENTANYL
Rapporto conversione Metadone/Fentanyl = 20:1
Paziente in terapia con 60 mg metadone al dì
60 mg : 20 = 3 mg = 3000 microgrammi di Fentanyl
Questo dosaggio si ottiene applicando contemporaneamente
1 Cerotto Fentanyl 100 micro/ora + 1 cerotto da 25
125 x 24= 3000
METADONE
Quando la dose di morfina è elevata,(>150 mg/die) la conversione deve
avvenire lentamente nell’arco di 3 giorni riducendo ogni giorno la dose di
morfina del 33% ed aggiungendo metadone con dosaggio del 10% della dose
di morfina tolta.
Esempio: paziente in terapia con 600 mg morfina os
1 Giorno: Morfina 400 mg Metadone 20 mg
2 Giorno Morfina 200 mg Metadone 40 mg
3 Giorno Morfina 0 mg Metadone 60 mg
Altri fanno sospensione immediata della morfina con rapporto M/ME 5:1
più una dose extra di 1/5 della dose calcolata
Esempio: 600 mg morfina os
1 Giorno Sospendo morfina Metadone 40 mg x 3 + Dose extra di 24 mg
2 Giorno: dose di metadone in base alla dose extra utilizzata
TAPENTADOLO
Derivato del Tramadolo
Analgesico ad azione centrale
Agonista dei recettori mu
Inibitore de reuptake della norepinefrina
Debole inibitore del reuptake della serotonina