Ammine
Classificazione
• Le ammine sono derivati dell’ammoniaca in cui uno o più
idrogeni è stato sostituito da un alchile o un arile.
• Sono le basi più forti presenti negli organismi viventi in
ammino acidi, peptidi, proteine, basi eterocicliche degli acidi
nucleici, alcaloidi, etc. e sono catalizzatori di importanti
reazioni biologiche.
R'
NH3
ammoniaca
RNH2
1o
R NH R'
2o
R
N
R ''
3o
R'
R
N
R''
R'''
ione
tetraalchilammonio
quaternario
Classificazione
• Le ammine vengono suddivise in:
• ammine alifatiche: ammine nelle quali l’azoto è legato solo
H3C
a gruppi alchilici
benzildimetilammina
ammina 3°
N CH3
CH2
• ammine aromatiche: ammine nelle quali l’azoto è legato ad
uno o più gruppi arilici
N-metilanilina
ammina 2°
aromatica
CH3
NH
• ammine eterocicliche: ammine nelle quali l’azoto è inserito
in un anello aromatico o alifatico
N
N
H
piridina
pirrolo
N
H
piperidina
N
H
pirrolidina
Chiralità delle ammine
L’azoto può avere 3 gruppi differenti e 1 lone pair, e l’ammina è
chirale, ma gli enantiomeri non possono essere separati a causa
dell’inversione dell’N.
‡
(R)-etilmetilammina
stato di transizione
(S)-etilmetilammina
Se l’azoto è impedito nella rotazione gli enantiomeri sono separabili.
(R)-1,2,2-trimetilaziridina
(S)-1,2,2-trimetilaziridina
Inversione dell’azoto
La barriera dell’inversione è molto bassa: le ammine non sono
separabili.
R
R
orbitale sp2
N R
~6 kcal/mole
orbitale sp3
R
R
R
N
R
R
R
N
I sali di ammonio quaternario sono separabili.
orbitale sp3
Alcaloidi
NH2
NH2
HO
OH
anfetamina
dopamina
(trasmissione nervosa)
CH3O
OH
NHCH3
NH2
CH3O
OCH3
efedrina (adrenalina)
mescalina
O
O
N
O
O
NHCH3
metilenediossimetanfetamina
(MDMA, “ecstasy”)
NH2
novocaina
Composti Azotati
NH2
HO
N
H
O
HO
H3C
O
N
H
Coniina
H3C
O
N
Muscarina
OCH3
H
H3C
Ph
Atropina
S Cl
N H3C
OH
N
Chinino
OH
O
HO
N
N
N
N
CH3
O
NH2
N
OH
H3C N
N
CH3
Nicotina
H
N
Caffeina
Serotonina
CH3
N
Cl
CH3
H3C
CH3
N
tiamina
Vit B1
N
O
HO
Morfina
CH3
Nomenclatura
IUPAC: alcanammina
come gruppo:
H2N–
ammino
RNH –
(N-alchilammino)
(N,N-dialchilammino)
R2N –
Comune: alchilammina, alchilalchil'ammina, dialchilammina, etc.
NH 2
1-amminobutano
butanammina
n-butilammina
H
N
CH 3
1-metilamminopropano
N-metilpropanammina
metilpropilammina
NH 2
2-amino-2-metilpropano
2-metil-2-propanammina
tert-butilammina
N
dimetilamminoetano
N,N-dimetiletanammina
etildimetilammina
Nomenclatura
Ammine eterocicliche
NH2
N
N
H
indolo
anilina
N
N
H
N
piridina
piperidina
pirimidina
N
N
H
N
H
N
H
pirrolo
pirrolidina
imidazolo
Proprietà fisiche
• Le amine sono composti moderatamente polari
• legami idrogeno N–H----N sono più deboli di
O–H----O (differenza in elettronegatività tra N e
H (3.0 – 2.1 = 0.9) è < di quella tra O e H (3.5 –
2.1 = 1.4))
N H
R
H
sp3
trigonale piramidale
PM
p.eb., °C
CH3CH3
CH3NH2
CH3OH
30.1
31.1
32.0
–88.6
<
–6.3
NH2
p.eb., °C
48
Sono solubili in acqua.
<
65.0
NH
<
34
N
<
3
Solubilità e odore
• Ammine corte (<6 C) sono solubili in acqua.
• Tutte le ammine sono accettori di legame idrogeno da acqua e
alcoli.
• La ramificazione aumenta la solubilità.
• La maggior parte delle ammine puzzano di pesce in
putrefazione.
H2N
H2N
NH2
NH2
putrescina
1,4-butandiammina
cadaverina
1,5-pentandiammina
nella carne in
putrefazione
11
Sintesi di Ammine
1. Alchilazione diretta per l’ottenimento di ammine 1°
2. Sintesi di Gabriel di ammine 1°
3. Riduzione:
–
–
–
–
4.
5.
6.
7.
di azidi
di nitrili
di ammidi
di ossime
Aminazione riduttiva di aldeidi o chetoni
Riduzione di nitrocomposti aromatici
Riarrangiamento di Hofmann
Riarrangiamento di Curtius
12
Sintesi di Ammine
1. Alchilazione diretta – ammine 1°
• Le ammine reagiscono con gli alogenuri 1° con meccanismo SN2.
• Problema: polialchilazione: si formano miscele di prodotti mono-, di-, and
tri-alchilati e infine sali di tetralchilammonio.
NH3
Nu
B
Nu
B
RX
RNH2
RX
R2NH
RX
R 3N
NH3 + RX → RNH3+ + X–
NH3 + RNH3+X– ' RNH2 + NH4+X–
RNH2 + RX → R2NH2+ + X–
RX
R4N+X–
La reazione
dovrebbe
fermarsi qui
NH3 + R2NH2+ X– ' R2NH + NH4+X– etc. etc.
• L’alchilazione non può essere controllata!
• Per fare un’ammina 1° si usa un largo eccesso (10:1) di ammoniaca
con un alogenuro 1° o un tosilato 1° (SN2).
13
Sintesi di Ammine
2. Sintesi di Gabriel di ammine 1°
• Si usa l’anione ftalimide come una forma di ammoniaca che può essere
alchilata un sola volta.
• Il substrato RX deve essere adatto a SN2, poi si scalda con idrazina.
O
O
NH
_
N K+
KOH
O
O
ftalimmide
pKa 9
ftalimmide
potassica
Limiti della reazione:
1) RX solo 1° e 2°
2) produce solo ammine 1°
N non ulteriormente
alchilabile
O
R–X
N R
O
KOH
H2O
R–NH2
+
acido ftalico
NH2–NH2 idrazina
calore
O
NH
NH
O
+ R–NH2
Sintesi di Gabriel
Meccanismo
O
N-R
NH2NH2
HO NHNH
2
O
NHNH2
NHR
N-R
O
O
O
O
NH
NH
RNH2 +
O
O
NH
NH
O NHR
ftalazina 1,4-dione
15
Sintesi di Gabriel
Esempi
O
O
NK
H2NNH2
O
Br
N
O
Br
NK
O
NH2
O
O
N
O
NH2
H2NNH2
NH2
16
Sintesi di Ammine
3a. Riduzione di azidi
• L’azide è un buon nucleofilo. Reagisce con alogenuri o tosilati
1° e 2° non ingombrati (SN2).
Alchil azidi sono esplosivi!
Non si isolano.
R–X + N3– → R–N3 + X–
• L’azide viene ridotta con LiAlH4 o con H2/Pt, Pd o Ni
R–N3 + LiAlH4
Br
NaN3
H3O+
→ → R–NH2
N3
1) LiAlH4
2) H2O
NH2
17
Sintesi di Ammine
3b. Riduzione di nitrili
• Il cianuro –C≡N è un buon nucleofilo per SN2.
• La riduzione del nitrile con H2/cat o LiAlH4 fornisce il gruppo –CH2NH2
(1 C in più rispetto alla catena originaria)
R X
Br
NaCN
DMSO
NaCN
R C≡N
CN
H2
cat.
1) LiAlH4
2) H 2O
RCH2NH2
CH2NH 2
Sintesi di Ammine
3c. Riduzione di ammidi
• Un cloruro di un acido reagisce con ammoniaca, un’ammina 1° o 2°
per dare un’ammide.
• Il C=O dell’ammide viene ridotto a CH2 con LiAlH4.
– ammoniaca dà un’ammina 1°:
O
NH3
O
1) LiAlH4
NH2
Cl
2) H3O+
NH2
– un’ammina 1° dà un’ammina 2°:
O
O
CH3CH2NH2
1) LiAlH4
N
H
Cl
+
2) H3O
N
H
– un’ammina 2° dà un’ammina 3°:
O
O
Cl
(CH3)2NH
N(CH3)2
1) LiAlH4
N(CH3)2
2) H3O+
19
Sintesi di Ammine
3d. Riduzione di ossime
O
NH2OH
N
OH
H2/Ni
NH2
H+
20
Sintesi di Ammine
4. Aminazione riduttiva di aldeidi o chetoni
• È una interessante reazione che ha il suo equivalente biologico nella
biosintesi degli ammino acidi.
• Si fa reagire un’aldeide o un chetone in presenza di un agente
riducente (H2/Ni, sodio cianoboroidruro Na(CN)3BH3, litio
cianoboroidruro Li(CN)3BH3, sodio acetatoboroidruro Na(Ac)3BH)
con:
1. ammoniaca: si ottiene un’ammina primaria
2. un’ammina primaria: si ottiene un’ammina secondaria
3. un’ammina secondaria: si ottiene un’ammina terziaria
21
Sintesi di Ammine
4. Aminazione riduttiva di aldeidi o chetoni
1)
NH3
O
1) LiAlH4
NH
2) H3O+
H+
ammina 1°
immina
CH3 NH 2
O
N
CH3
1) LiAlH4
immina
H 3C
O
3)
(CH 3 )2NH
H
H+
HN
CH3
2) H3O+
H+
2)
NH2
ammina 2°
N
CH 3
H3C
Na(CH3 COO)3BH
H
sale di imminio
N
CH 3 COOH
22
CH 3
Sintesi di Ammine
5. Riduzione di nitrocomposti aromatici
• È un metodo usato comunemente per sintetizzare aniline.
• –NO2 può essere ridotto a –NH2 in diverse condizioni:
– un idruro e un acido di Lewis (NaBH4 + NiCl2)
– un metallo attivo in soluzione acida (Fe/AcOH o HCl, Sn/HCl,
Zn/AcOH (Clemmensen))
– per idrogenazione catalitica in fase eterogenea (PtO2) o omogenea
(RuCl2(PPh3)3).
CH3
CH3
Zn, HCl
EtOH
NO2
O
NH2
o NaBH4/NiCl2
NO2
O
Fe/AcOH
NH2
il CO non si riduce
Sintesi di Ammine
6. Riarrangiamento di Hofmann di ammidi 1° ad ammine 1°
7. Riarrangiamento di Curtius di acil azidi ad ammine 1°
• Hanno meccanismo simile ma differenti condizioni.
– Hofmann
O
R
C
NH 2
X2, OHH 2O
RNH 2
– Curtius
O
R
C
N3−
Cl
O
C
N3
R
acil azide
∆
R–N=C=O
H 2O
RNH 2
+ CO2
alchil
isocianato
24
Riarrangiamento di Hofmann
In presenza di una base forte, le ammidi primarie reagiscono con cloro o
bromo per formare ammine con un atomo di carbonio in meno.
O
R
HO –
N
H
H
R
H
N
–
Br–Br
O
R
O
O
N
H
R
N–
Br
R–N=C=O
N
+ Br-
– estrazione di un
protone N-H
Br
N-Bromoammide
O
–OH
Br
–OH
R
H
HO
C
R N
O–
R–N=C=O
isocianato
HO
C O
R N
–
H–O–H
–O
C O
R N
H H–O–H
–CO2
H
R N
H
– estrazione di un
protone N-H
– riarrangiamento
a isocianato
–Isocianato
reagisce con H2O
per dare acido
carbammico che
perde CO2
C
C
:
O
N=N=N:
:
R
O
R
: :
Riarrangiamento di Curtius
N−N≡N:
∆
R–N=C=O
+
H 2O
RNH 2 + CO2
:N≡N:
26
Reattività delle Ammine
27
Basicità
• Il lone pair di elettroni può accettare un protone da un acido.
• Ammoniaca ha pKa = 9.26. Le alchil ammine sono di solito basi più
forti dell’ammoniaca (pKa 9.8 – 11).
• La basicità dipende da:
– 1) Solvatazione: Aumentando il numero di gruppi alchilici, la
solvatazione dello ione diminuisce (e con essa la stabilizzazione
dell’acido coniugato), per cui le ammine 2° e 3° hanno basicità
simile alle 1°.
– 2) Ibridazione dell’azoto: un lone pair in un orbitale a più alta
energia è più basico: Nsp3 > Nsp2 > Nsp
– 3) Ogni delocalizzazione del lone pair diminuisce la basicità.
Basicità
NH3
11.0
10.7
10.7
9.3
5.3
4.61
CH3C≡N
1.0
0.0
-1.0
-10.0
29
Acidità
• Ammine 1º e 2º sono anche debolmente acide (pKa NH3 = 34).
(pKa è qui usato come una misura dell’acidità dell’ammina e non
del suo acido coniugato). La reazione ipotetica è:
NH3 + H2O → NH2(–) + H3O(+)
• Gli stessi fattori che diminuiscono la basicità ne aumentano
l’acidità.
C6H5SO2NH2
33
27
19
15
10
9.6
• Per la deprotonazione si devono usare basi molto forti, derivati da
acidi molto deboli, es. KOH, NaH, RLi o sodio. Per una
deprotonazione completa la base deve essere circa 1 milione di
volte più forte.
30
Importanti basi organiche
Piridina
Trietilammina
Base di Hünig
DBU
(C2H5)3N
5.3
10.7
11.4
12
Base di Barton
Potassio
t-Butossido
Sodio HMDS
Sodio
esametildisilazide
LDA
Litio
diisopropilamide
(CH3)3CO(–) K(+) [(CH3)3Si]2N(–) Na(+)
14
19
26
[(CH3)2CH]2N(–) Li(+)
35.7
Reazioni di sali di ammonio quaternario
• Il gruppo –NR3+ è un buon gruppo uscente.
• La reazione dipende dalla base:
– se è un buon nucleofilo, si ha SN2
– se è una base forte di ha E2
SN2
Nu− + R–NR′3 —→ R–Nu + NR′3
Nu−: F−, Cl−, Br−, I−, SNC−, CN−, ArO−, RCOO−, NO3−, ArS−
32
Reazioni di sali di ammonio quaternario
• Eliminazione di Hofmann
– Se la base è −OH, −OR e vi sono H β, si ha eliminazione.
CH3X ecc.
NH2
Ag2O / H2O
NMe3 X
Metilazione
esaustiva
–AgX
NMe3 OH
OH
H
H
+
150°C
NMe3
95%
5%
33
Reazioni di sali di ammonio quaternario
• Eliminazione di Hofmann
• Si forma l’alchene meno stabile per astrazione dell’H meno
inglombrato (Regola di Hofmann).
• Si pensa che lo S.T. abbia carattere carbanionico, non assomigli ai
prodotti e quindi non risenta dei fattori che stabilizzano gli alcheni.
δOH
δOH
H
H
δ-
δNMe3
34
Reazioni di sali di ammonio quaternario
• Eliminazione di Cope
• Quando un N-ossido di un’ammina terziaria viene riscaldato tra 150
e 200°C si ha una reazione di eliminazione con meccanismo sin
concertato.
Me
N
Me
H2O2
H2O
Me
N
H O Me
+ Me2N-OH
N,N-dimetil
idrossilammina
base forte
Quando si possono avere 2 eliminazioni, si forma l’alchene meno
sostituito, salvo quando vi sia in β un fenile:
H3C
CH2
N
O
H3C
H
H3C
H
H
CH3
CH3
calore
93%
H2C
+
H
CH3
7%
+ Me2N-OH
35
Stati di ossidazione dell’azoto
• Mentre l’ossigeno ha 2 soli stati di ossidazione, −2 e −1, l’azoto ne ha
molti, da −3 a +5.
Stato OX
Formule (nomi)
_3
R3N (ammine)
R4N(+) (ammonio)
C=N–R (immine)
C≡N (nitrili)
_2
R2N–NR2 (idrazine)
C=N–NR2 (idrazoni)
_1
RN=NR (azo composti)
R2NOH (idrossil ammina)
R3NO (ammina ossido)
0
N2 (azoto)
R–N2(+) (diazonio)
+1
R–N=O (nitroso)
+3
R-NO2 (nitro)
RO–N=O (nitrito)
36
Ossidazioni di Ammine
• Le ammine sono ossidate facilmente, anche all’aria.
• Comuni agenti ossidanti: H2O2 , MCPBA.
• Le ammine 2° si ossidano a idrossilammina (−NOH)
R2N-H J R2N-OH
• Le ammine 3° si ossidano ad ammine ossido (−N+−O-)
R3N J R3N-O
Reagente Acido Nitroso
• L’acido nitroso si produce in situ mescolando sodio nitrito e
HCl o H2SO4, in acqua.
• L’acido nitroso viene protonato, perde acqua e forma lo ione
nitrosonio che è l’agente nitrosante.
+
H−O−N=O
acido nitroso
pKa 3.3
H
+
H−O−N=O
H
+
:N=O
+
:N≡O
+ H2O
ione nitrosonio
elettrofilo
• Essendo elettrofilo reagisce con le ammine che sono nucleofili.
– Ciò che accade dipende dalla natura dell’ammina, ossia se
1°, 2°, 3°, alifatica o aromatica.
Reazioni con Acido Nitroso
• Le ammine 1° formano sali di diazonio, R−N+≡N.
– I sali di alchildiazonio sono instabili e perdono azoto.
– I sali di arildiazonio sono stabili (a bassa t) e sono molto
usati in sintesi.
• Le ammine 2° formano N-nitrosoammine, R2N−N=O, che
sono cancerogene su animali da laboratorio.
• Le ammine 3° alifatiche reagiscono a caldo ma si
frammentano, quelle aromatiche subiscono nitrosazione al
C-para dell’anello, quando libero. Se porta un sostituente
reagiscono all’azoto.
Reazioni con Acido Nitroso: Diazosali
Ammine 1°
R−NH2
HNO2
0°C
:N=O
H
R N N=O
H X
alcoli, cloruri, SN1
H2O
alcheni, E1, E2
R = alchile
trasposizioni
R
−H
R
R−N=N−OH
N N=O
tautomeria
H
N-nitrosoammina
−N2
R−N≡N X
H
−H2O
R−N=N−OH2
catione
diazonio
Se R = arile il sale di diazonio è relativamente stabile (-5°C - 0°C) è
può essere usato in reazioni successive.
40
Reazioni con Acido Nitroso
Ammine 2°
R
N H
R
HNO2
0°C
:N=O
H
R N N=O
R X
−HX
R
N N=O
R
N-nitrosoammina
Ammine 3° aromatiche
N
CH3
CH3
O2N
N
CH3
CH3
NaNO2, HCl, H2O
O=N
CH3
0°C
NaNO2, HCl, H2O
0°C
N
CH3
O2N
CH3
N
N=O
41
Sali di Arendiazonio
• Stabili in soluzione a 0°–10°C.
• I sali di diazonio reagiscono con nucleofili che sostituiscono il
gruppo diazonio –+N≡N, liberando azoto.
• Dato che l’azoto è una molecola stabile le reazioni sono
termodinamicamente favorite.
• Le reazioni che usano come catalizzatore sali rameosi si dicono
reazioni di Sandmeyer.
• La reazione che, con tetrafluoborato BF4–, porta al fluoro
derivato si dice reazione di Schiemann. I sali di diazonio e
tetrafluoborato sono stabili e possono essere isolati.
• La reazione con acido ipofosforoso, H3PO2, rimuove un nitro
gruppo o un ammino gruppo e procede probabilmente con
meccanismo radicalico.
Reazioni dei Sali di Arendiazonio
43
Reazione di diazocopulazione
N N
N N
X
Nu−
N N Nu
azocomposto
E>Z
• A meno che l’azocomposto non sia stabilizzato, la reazione retroscinde.
• La più importante applicazione è la SE aromatica di aromatici attivati da parte
del sale di diazonio. Gli azocomposti che si formano sono colorati dal giallo al
blu, dipendentemente dalla sostituzione e sono usati come coloranti.
Z
N N
Z
X
N N
+
Y
Il gruppo Z elettronattrattore aumenta
la elettrofilicità dell’N
Z
N N
Il gruppo Y
elettrondonatore
aumenta la
nucleofilicità
dell’anello: O-,
NR2, NHR, OR
Y
44