“Dabigatran: sicurezza ed efficacia nelle
diverse tipologie di pazienti”
I nuovi Anticoagulanti Orali e lo studio RELY
Villa Serra (GE) – 31 Marzo 2015
Dott.ssa Laura Casalino
Cardiologo Specialista Territoriale
ASL3 Genovese
NAO= Nuovo Anticoagulante Orale
2009 …farmaco nuovo e sconosciuto
2015…farmaco ormai “vecchio”
2015…farmaco ormai “vecchio”
NAO= Non Antivitamina K Antic. Orale
Fibrillazione Atriale (FA)
•Aritmia sostenuta più frequente nella pratica
clinica
•1-2% popolazione generale
•5%
popolazione >65 aa
•11,6% popolazione >75 aa
200.000 pazienti affetti da FA in Italia
60.000 nuovi caso anno
Aumento dell’I di FA nei prox anni
General Managment of AF Patient
5 OBIETTIVI
1) Prevenzione del tromboembolismo
2) Controllo della frequenza
3) Gestione dei sintomi
4) Gestione di concomitanti patologie CV
5) Correzione del disturbo del ritmo
European Heart Journal (2010) 31, 2369-2429
Limitazioni della terapia con VKA
Risposta
imprevedibile
Finestra terapeutica
ristretta (INR 2,0–3,0)
Numerose interazioni
con il cibo
La terapia VKA
presenta parecchie
limitazioni che la
rendono difficile da usare
nella pratica clinica
Azione a lenta
insorgenza/cessazione
Monitoraggio routinario
della coagulazione
Numerose interazioni
con i farmaci
Farmaco-resistenza
Frequenti aggiustamenti di
dose
Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22:129-137.
Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-187.
Gestione della FA nella pratica clinica:
Prescrizione dei VKA
Nessun
anticoagulante
64%
VKA
67%
55%
N=23.657
Coorte Medicare, USA
N=5.333
Indagine EuroHeart
N=11.409
Coorte ATRIA
Birman-Deych E, et al.
Stroke 2006;37:1070
Nieuwlaat R, et al.
Eur Heart J 2005;26:2422
(sistema sanitario
California, USA)
Go AS, et al.
JAMA 2003;290:2685
Bersagli dei nuovi antitrombotici nella cascata
della coagulazione
Antagonisti della vitamina K:
Fattore tissutale VIIa
X
Tecarfarin (Fase II completata)
IX
Inibitori indiretti del fattore Xa:
VIIIa
Inibitori diretti del FATTORE Xa:
IXa
Idraparinux (Fase II completata)
Idrabiotaparinux (sospeso nel 2009)
Va
Apixaban (Fase III completata)
Rivaroxaban (Fase III completata)
Edoxaban (Fase III in corso)
Batrixaban (Fase II in corso)
Xa
AT
Inibitori diretti della TROMBINA:
II
Fibrinogeno
Trombina
Fibrina
Dabigatran etexilato (completata Fase III, in
commercio in USA)
Ximelagatran (sospeso nel 2006)
AZD0837 (completata Fase II)
FA
Studi di fase 3: timeline
Rivaroxaban
Rivaroxaban
Dabigatran
RE-LY
Pubblicato
2009
2009
ROCKET
Pubblicato
2011
2010
AVERROES
Pubblicato
2011
Edoxaban
ENGAGE AF
Pubblicato 2012
2011
ARISTOTLE
Pubblicato
2011
Apixaban
2012
RE-LY®: il primo studio clinico in cui il
gigante (warfarin) esce “ridimensionato
dopo 50 anni”
W vs placebo
W vs W bassa dose
W vs ASA
W vs ASA + clopidogrel
W vs ximelagatran
W vs dabigatran 150
0
0.3
0.6
Meglio Warfarin
Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009.
0.9
1.2
1.5 1.8 2.0
Meglio altro trattamento
RELY: il primo studio clinico in cui il gigante
(warfarin) esce “ridimensionato”
Dabigatran etexilato
• Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e
reversibile
• Emi-vita pari a 12–17 ore
• Rapida insorgenza d’azione
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos
2008;36:386-399.
Dabigatran etexilato
Stangier J.: Clin Pharmacokinet 2008:47:285-295
Dabigatran etexilato
• Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e
reversibile
• Emi-vita pari a 12–17 ore
• Rapida insorgenza d’azione
• Effetto anticoagulante prevedibile e costante
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos
2008;36:386-399.
Dabigatran etexilato
PROFILO FARMACOCINETICO RIPRODUCIBILE
1Stangier
et al. Br J Clin Pharmacol 2007:64:292-303
Clin Pharmacokinet 2008;47:285-295
2Stangier
Dabigatran etexilato
• Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e
reversibile
• Emi-vita pari a 12–17 ore
• Rapida insorgenza d’azione
• Effetto anticoagulante prevedibile e costante
• Nessuna necessità di monitoraggio routinario della coagulazione
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos
2008;36:386-399.
Dabigatran etexilato
Non Serve Il Monitoraggio!!!
Dabigatran etexilato
• Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e
reversibile
•
•
•
•
Emi-vita pari a 12–17 ore
Rapida insorgenza d’azione
Effetto anticoagulante prevedibile e costante
Nessuna necessità di monitoraggio routinario della coagulazione
• ~ 80% viene escreto per via renale
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos
2008;36:386-399.
Dabigatran etexilato
Funzione
renale prima
di iniziare la
terapia
Dabigatran etexilato
• Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e
reversibile
•
•
•
•
•
Emi-vita pari a 12–17 ore
Rapida insorgenza d’azione
Effetto anticoagulante prevedibile e costante
Nessuna necessità di monitoraggio routinario della coagulazione
~ 80% viene escreto per via renale
• I DTI determinano un potente effetto antitrombotico bloccando
l’attività della trombina (sia libera che legata al coagulo), l’enzima
centrale nel processo responsabile per la formazione del coagulo
(trombo)
• Basso potenziale di interazione con altri farmaci, scarsa
interazione con gli alimenti
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos
2008;36:386-399.
Dabigatran etexilato
Cellule intestinali
Farmaci
P-gp
Circolzione
sanguigna
Metab
Lume Gastrointestinale
J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53
Dabigatran etexilato
Cellule intestinali
Dabigatran
P-gp
Livelli plasmatici di
Dabigatran
Metab
Lume Gastrointestinale
Circolzione
sanguigna
J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53
Dabigatran etexilate e
glicoproteine-P
Amiodarone
(moderato P-gp inibitore)
Verapamil
(forte P-gp inibitore)
Chinidina
(forte P-gp inibitore)
Claritromicina (forte P-gp inibitore)
DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoprotein
Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries.
Please check local prescribing information for further details.
Dec 2011
Dabigatran etexilato
CONTROINDICAZIONI
• KETONAZOLO ev
• CICLOSPORINA
• TACROLIMUS
•
DRONEDARONE
Lo studio RE-LY® :
Randomized Evaluation of
Long-term anticoagulant therapY
Dabigatran vs warfarin
in 18.113 pazienti con
fibrillazione atriale a rischio di
ictus
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
RE-LY® – Paesi partecipanti
RE-LY® era uno studio internazionale, multicentrico, che ha
arruolato pazienti in Europa, America del Nord e del Sud, Asia, Africa e
Australasia (n=17,600)
Reclutamento
aggiuntivo
in altri 10 paesi
(n=513)
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
RE-LY®
Criteri di inclusione
1.
FA non valvolare documentata e
2. Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per l’ictus:
a. Storia di ictus pregresso, TIA, o embolia sistemica
b. LVEF <40%
c. Insufficienza cardiaca sintomatica, NYHA di Classe II o
superiore
d. Età ≥75 anni
e. Età ≥65 anni e uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi:
diabete mellito, coronaropatia o ipertensione
Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810.
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
RE-LY®
Disegno dello studio
Fibrillazione atriale non valvolare
con ≥1 fattore di rischio
Assenza di controindicazioni
R
Dabigatran etexilato
Dabigatran etexilato
Warfarin
150 mg bid
N=6.000
110 mg bid
N=6.000
1 mg, 3 mg, 5 mg
(INR 2,03,0) N=6000
Obiettivo primario: stabilire la non-inferiorità di dabigatran etexilato vs warfarin
Minimo 1 anno di follow-up, massimo 3 anni e in media 2 anni di follow-up
Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810.
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
RE-LY® – End point
EFFICACIA
Ictus ischemico
Embolia sistemica
SICUREZZA
Sanguinamenti maggiori
Emorragia intracranica
RE-LY® – End point
EFFICACIA
Ictus ischemico
Embolia sistemica
SICUREZZA
Sanguinamenti maggiori
Emorragia intracranica
RE-LY®
RISULTATI
Efficacia
RE-LY® – Efficacia
Stroke o embolia sistemica
RR 0.90
(95% CI: 0.74–1.10)
p<0.001 (NI)
p=0.30 (Sup)
Cumulative hazard rates
0.05
0.04
RRR
35%
Warfarin
Dabigatran etexilate 110 mg
Dabigatran etexilate 150 mg
0.03
RR 0.65
(95% CI: 0.52–0.81)
p<0.001 (NI)
p<0.001 (Sup)
0.02
0.01
0.0
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Years
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):1875-76
Mortalità vascolare
RR 0,85 (IC al 95%: 0,72–0,99)
p=0,04 (superiorità)
RRR
15%
Tasso annuale (%)
3.0
2.0
2,28
RR 0,90 (IC al 95%: 0,77–1,06)
p=0,21 (superiorità)
2,43
2,69
1.0
0
D150 mg BID
274 / 6.076
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
D110 mg BID
289/ 6.015
Warfarin
317 / 6.022
RE-LY®
RISULTATI
Sicurezza
RE-LY® – Sicurezza
Ictus emorragico
Warfarin
Dabigatran etexilate 110 mg
Dabigatran etexilate 150 mg
Cumulative hazard rates
0.02
RRR
69%
0.01
RRR
74%
RR 0.31
(95% CI: 0.17–0.56)
p<0.001 (Sup)
RR 0.26
(95% CI: 0.14–0.49)
p<0.001 (Sup)
0.0
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Anni
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):1875-76
RE-LY® – Sicurezza
Ictus emorragico
Warfarin
Dabigatran etexilate 110 mg
Dabigatran etexilate 150 mg
Cumulative hazard rates
0.02
-70%
RRR
69%
0.01
RRR
74%
RR 0.31
(95% CI: 0.17–0.56)
p<0.001 (Sup)
RR 0.26
(95% CI: 0.14–0.49)
p<0.001 (Sup)
0.0
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Anni
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):1875-76
Stroke-embolia sistemica
Stroke ischemici
Stroke emorragici
Am J Cardiol. 2012 Apr 24.Meta-Analysis of Efficacy and Safety of NAO (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban)
Versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation. Miller CS, et al
Take Home Message
 I NAO non sono più dei “novellini” da
guardare con sospetto…
 Migliaia di pazienti negli studi clinici
 Migliaia di pazienti, ormai, nel Real World
RISULTATI STUDIO RELY
Dabigatran 150 mgx2
•Maggiore efficacia vs TAO
•Stesso rischio di sanguinamento generale
•Minor rischio di sanguinamento intracranico
Dabigatran 110 mgx2
•Stessa efficacia TAO
•Minor rischio di sanguinamento generale
•Minor rischio di sanguinamento intracranico
GRAZIE PER
L’ATTENZIONE!!!