Corso di aggiornamento ECM
“La gestione del paziente con fibrillazione atriale: i nuovi
anticoagulanti nella prevenzione dell’ictus
tromboembolico”
Novi Ligure, 21 maggio 2013
Uso appropriato e consapevole dei NAO nella pratica clinica
http://agostisergio.docvadis.it/
[email protected]
Dott. Sergio Agosti
Cardiologo,
Ospedale Novi Ligure (AL)
Fibrillazione atriale (FA)
FA è il più comune disturbo del ritmo cardiaco1
Si stima che 1 individuo su 4 di età ≥ 40 anni svilupperà FA1
Nel 2007 erano 6,3 milioni i pazienti di USA, Germania,
Italia, Spagna, Francia e UK con una FA diagnosticata 2
A causa dell’invecchiamento della popolazione, si prevede
che questo numero raddoppierà entro i prossimi 30 anni 3
1. Lloyd-Jones DM, et al. Circulation 2004;110:1042-1046. 2. Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Dec 2008.
3. Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.
La prevalenza della FA aumenta con
l’età
9
prevalenza di FA (%)
8
9,0%
7
6
5
4
3
3,8%
2
1
0
0,95%
Popolazione generale
Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.
>60 anni
Età
>80 anni
FA aumenta il rischio di ictus
FA è associata ad uno stato pro-trombotico1
aumenta di 5 volte il rischio di ictus2
Il rischio di ictus per i pazienti con FA è uguale,
indipendentemente che si tratti di una FA parossistica o
persistente 3,4
L’ictus cardioembolico è associato ad un tasso di mortalità a 30
giorni del 25%5
L’ictus correlato a FA è associato ad un tasso di mortalità ad 1
anno del 50%6
1. Watson T, et al. Lancet 2009; 373:155–166. 2. Wolf PA, et al. Stroke 1991;22:983-988. 3. Rosamond W, et al. Circulation 2008;117:e25-146.
4. Hart RG, et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:183-187. 5. Lin H-J, et al. Stroke 1996; 27:1760-1764. 6. Marini C, et al. Stroke 2005;36:1115-1119.
L’ictus correlato a FA può essere
prevenuto
Due terzi degli ictus dovuti a FA possono
essere prevenuti mediante un adeguato
trattamento anticoagulante con un
antagonista della vitamina K (VKA)
(INR 2,0–3,0)1
Effetto di VKA
rispetto al placebo
Ictus ischemico
Una meta-analisi di 29 trials su 28.044
pazienti ha mostrato che warfarin con
dosaggio ben controllato determina una
riduzione del tasso di ictus ischemico e di
mortalità per tutte le cause 1
26%
67%
•
Morte
I VKA sono associati a complicanze,
quali un aumentato rischio di sanguinamento
1. Hart RG, et al. Ann Intern Med 2007;146:857-867. 2. Fuster V, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:854-906.
I VKA hanno un ristretto range
terapeutico
Ictus ischemico
Eventi / 1000 pazienti-anno
Emorragia intracranica
80
Target
INR
(2.0–3.0)
60
L’effetto anticoagulante
dei VKA è ottimale
quando le dosi
terapeutiche vengono
mantenute entro un
range molto stretto
40
20
0
<1.5
1.5–1.9 2.0–2.5 2.6–3.0 3.1–3.5 3.6–4.0 4.1–4.5 >4.5
International Normalized Ratio (INR)
Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003;349:1019-1026.
Controllo dell’INR:
Trials clinici vs pratica clinica (TTR)
Pazienti eleggibli a
trattamento con warfarin
(%)
Trial clinico1
Pratica clinica2,3
66%
44%
38%
25%
18%
9%
<2.0
2.0–3.0
INR = International Normalized Ratio ; TTR = Tempo in Range Terapeutico (INR 2.0–3.0).
1. Kalra L, et al. Br Med J 2000;320:1236-1239; *Pooled data: fino a 83–71% nei singoli trials.
2. Samsa GP, et al. Arch Int Med 2000; 160:967-973. 3. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51.
>3.0 INR
TTR warfarin nella pratica clinica
The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal, 2010
Guidelines for the management of atrial fibrillation
Limitazioni della terapia con VKA
Risposta
imprevedibile
Finestra terapeutica
ristretta (INR 2,0–3,0)
Numerose interazioni
con il cibo
La terapia VKA
presenta parecchie
limitazioni che la
rendono difficile da usare
nella pratica clinica
Azione a lenta
insorgenza/cessazione
Monitoraggio routinario
della coagulazione
Numerose interazioni
con i farmaci
Farmaco-resistenza
Frequenti aggiustamenti di
dose
Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22:129-137.
Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-187.
Gestione della FA nella pratica clinica:
Prescrizione dei VKA
Nessun
anticoagulante
64%
VKA
67%
55%
N=23.657
Coorte Medicare, USA
N=5.333
Indagine EuroHeart
N=11.409
Coorte ATRIA
Birman-Deych E, et al.
Stroke 2006;37:1070
Nieuwlaat R, et al.
Eur Heart J 2005;26:2422
(sistema sanitario
California, USA)
Go AS, et al.
JAMA 2003;290:2685
Ata af
Bersagli dei nuovi antitrombotici nella cascata
della coagulazione
Antagonisti della vitamina K:
Fattore tissutale VIIa
X
Tecarfarin (Fase II completata)
IX
Inibitori indiretti del fattore Xa:
VIIIa
Inibitori diretti del FATTORE Xa:
Apixaban (Fase III completata,
in commercio in USA ed in Europa)
Rivaroxaban (Fase III completata,
in commercio in USA ed in Europa)
Edoxaban (Fase III in corso)
Batrixaban (Fase II in corso)
IXa
Idraparinux (Fase II completata)
Idrabiotaparinux (sospeso nel 2009)
Va
Xa
AT
Inibitori diretti della TROMBINA:
II
Fibrinogeno
Trombina
Fibrina
Dabigatran etexilato (completata Fase III, in
commercio in USA ed in Europa)
Ximelagatran (sospeso nel 2006)
AZD0837 (completata Fase II)
FA
Studi di fase 3: timeline
Rivaroxaban
Rivaroxaban
Dabigatran
RE-LY
Pubblicato
2009
2009
ENGAGE AF
In corso
Risulati attesi per il
2014
ROCKET
Pubblicato
2011
2010
AVERROES
Pubblicato
2011
Edoxaban
2011
ARISTOTLE
Pubblicato
2011
Apixaban
2012
RE-LY®: il primo studio clinico in cui il
gigante (warfarin) esce “ridimensionato
dopo 50 anni”
W vs placebo
W vs W bassa dose
W vs ASA
W vs ASA + clopidogrel
W vs ximelagatran
W vs dabigatran 150
0
0.3
0.6
Meglio Warfarin
Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009.
0.9
1.2
1.5 1.8 2.0
Meglio altro trattamento
RELY: il primo studio clinico in cui il gigante
(warfarin) esce “ridimensionato”
Dabigatran etexilato
• Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e
reversibile
• Emi-vita pari a 12–17 ore
• Rapida insorgenza d’azione
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos
2008;36:386-399.
Dabigatran etexilato
Stangier J.: Clin Pharmacokinet 2008:47:285-295
Dabigatran etexilato
• Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e
reversibile
• Emi-vita pari a 12–17 ore
• Rapida insorgenza d’azione
• Effetto anticoagulante prevedibile e costante
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos
2008;36:386-399.
Dabigatran etexilato
PROFILO FARMACOCINETICO RIPRODUCIBILE
1Stangier
et al. Br J Clin Pharmacol 2007:64:292-303
2Stangier Clin Pharmacokinet 2008;47:285-295
Dabigatran etexilato
• Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e
reversibile
• Emi-vita pari a 12–17 ore
• Rapida insorgenza d’azione
• Effetto anticoagulante prevedibile e costante
• Nessuna necessità di monitoraggio routinario della coagulazione
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos
2008;36:386-399.
Dabigatran etexilato
NO Monitoraggio - SI Misurazione
Dabigatran etexilato
• Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e
reversibile
•
•
•
•
•
Emi-vita pari a 12–17 ore
Rapida insorgenza d’azione
Effetto anticoagulante prevedibile e costante
Nessuna necessità di monitoraggio routinario della coagulazione
~ 80% viene escreto per via renale
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos
2008;36:386-399.
Dabigatran etexilato
Funzione
renale prima
di iniziare la
terapia
Dabigatran etexilato
• Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e
reversibile
•
•
•
•
•
•
Emi-vita pari a 12–17 ore
Rapida insorgenza d’azione
Effetto anticoagulante prevedibile e costante
Nessuna necessità di monitoraggio routinario della coagulazione
~ 80% viene escreto per via renale
I DTI determinano un potente effetto antitrombotico bloccando l’attività
della trombina (sia libera che legata al coagulo), l’enzima centrale nel
processo responsabile per la formazione del coagulo (trombo)
• Basso potenziale di interazione con altri farmaci, scarsa interazione
con gli alimenti
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos
2008;36:386-399.
Dabigatran etexilato
Cellule intestinali
Farmaci
P-gp
Circolzione
sanguigna
Metab
Lume Gastrointestinale
J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53
Dabigatran etexilato
Cellule intestinali
Dabigatran
P-gp
Livelli plasmatici di
Dabigatran
Metab
Lume Gastrointestinale
Circolzione
sanguigna
J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53
Dabigatran etexilate e
glicoproteine-P
Amiodarone
(moderato P-gp inibitore)
Verapamil
Dronedarone
Chinidina
Claritromicina
(forte P-gp inibitore)
(forte P-gp inibitore)
(forte P-gp inibitore)
(forte P-gp inibitore)
DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoprotein
Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries.
Please check local prescribing information for further details.
Dec 2011
Dabigatran etexilato
CONTROINDICAZIONE
• KETONAZOLO ev
• CICLOSPORINA
• TACROLIMUS
Lo studio RE-LY® :
Randomized Evaluation of
Long-term anticoagulant therapY
Dabigatran vs warfarin
in 18.113 pazienti con fibrillazione
atriale a rischio di ictus
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
RE-LY® – Paesi partecipanti
RE-LY® era uno studio internazionale, multicentrico, che ha arruolato
pazienti in Europa, America del Nord e del Sud, Asia, Africa e
Australasia (n=17,600)
Reclutamento
aggiuntivo
in altri 10 paesi
(n=513)
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
RE-LY® – Disegno dello studio
Fibrillazione atriale non valvolare
con ≥1 fattore di rischio
Assenza di controindicazioni
R
Dabigatran etexilato
Dabigatran etexilato
Warfarin
150 mg bid
N=6.000
110 mg bid
N=6.000
1 mg, 3 mg, 5 mg
(INR 2,03,0) N=6000
Obiettivo primario: stabilire la non-inferiorità di dabigatran etexilato vs warfarin
Minimo 1 anno di follow-up, massimo 3 anni e in media 2 anni di follow-up
Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810.
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
RE-LY® – Criteri di inclusione
1.
FA non valvolare documentata e
2. Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per l’ictus:
a. Storia di ictus pregresso, TIA, o embolia sistemica
b. LVEF <40%
c. Insufficienza cardiaca sintomatica, NYHA di Classe II o
superiore
d. Età ≥75 anni
e. Età ≥65 anni e uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi:
diabete mellito, coronaropatia o ipertensione
Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810.
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
RE-LY® – End point
EFFICACIA
Ictus
Embolia sistemica
SICUREZZA
Sanguinamenti maggiori
Emorragia intracranica
RE-LY® – Conduzione dello
studio
• 99,9% dei pazienti hanno completato il follow-up
o 20 pazienti su 18.113 sono stati persi durante il follow-up
• Tempo nell’intervallo terapeutico (TTR)
o 67% nei pazienti con esperienza precedente alla terapia
con warfarin
o 61% nei pazienti naive per warfarin
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
Tasso di ictus o embolia sistemica
RR 0,66 (IC al 95%: 0,53–0,82)
p<0,001 (superiorità)
RR 0,91 (IC al 95%: 0,74–1,11)
RRR
34%
p<0,001 (non-inferiorità)
Tasso annuale (%)
1.8
1.5
1,53
1.2
0.9
1,69
1,11
0.6
0.3
0
D150 mg BID
134 / 6,076
.
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
D110 mg BID
182 / 6,015
Warfarin
199 / 6,022
Mortalità vascolare
RR 0,85 (IC al 95%: 0,72–0,99)
p=0,04 (superiorità)
RRR
15%
Tasso annuale (%)
3.0
2.0
RR 0,90 (IC al 95%: 0,77–1,06)
2,28
p=0,21 (superiorità)
2,43
2,69
1.0
0
D150 mg BID
274 / 6.076
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
D110 mg BID
289/ 6.015
Warfarin
317 / 6.022
Ictus emorragico
RR 0,26 (IC al 95%: 0,14–0,49)
p<0,001 (superiorità)
RRR
74%
50
Numero di eventi
RR 0,31 (IC al 95%: 0,17–0,56)
p<0,001 (superiorità)
RRR
69%
40
45
0,38%
30
20
10
12
14
0,10%
0,12%
D150 mg BID
6.015
D110 mg BID
6.076
0
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
Warfarin
6.022
Ictus emorragico
Proteine vitamina K dipendenti
proteina Matrix GLA (o MGP)
Emorragie cerebrali
Tassi di sanguinamenti maggiori
RR 0,93 (IC al 95%: 0,81–1,07)
p=0,31 (superiorità)
RR 0,80 (IC al 95%: 0,69–0,93)
p=0,003 (superiorità)
3.5
RRR
20%
Tasso annuale (%)
3.0
2.5
3,11
3,36
2,71
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
D150 mg BID
375 / 6,076
.
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
D110 mg BID
322 / 6.015
Warfarin
397 / 6.022
RISULTATI STUDIO RELY
Dabigatran 150 mgx2
•Maggiore efficacia vs TAO
•Stesso rischio di sanguinamento generale
•Minor rischio di sanguinamento intracranico
Dabigatran 110 mgx2
•Stessa efficacia TAO
•Minor rischio di sanguinamento generale
•Minor rischio di sanguinamento intracranico
RE-LY® – Sicurezza
IMA
NON SIGNIFICATIVA
ad un’analisi post-hoc
RE-LY® – Sicurezza
•Sanguinamenti GI
•Maggior dispepsia
RE-LY® – Sicurezza
•Sanguinamenti GI
•Maggior dispepsia
• FDA ha indagato la reale incidenza di sanguinamenti
gastrointestinali (GI) ed emorragie intracraniche dei
nuovi pazienti in terapia con PRADAXA® rispetto a quelli
in terapia con warfarin.
• La valutazione è stata effettuata considerando le
segnalazioni provenienti dal registro pilota di
sorveglianza dei farmaci Mini Sentinel.
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm326580.htm
Febbraio 2012
• Il registro evidenzia che nei nuovi pazienti in trattamento con
warfarin, rispetto a quelli in terapia con Pradaxa, si è registrata
un’ incidenza di:
- sanguinamenti GI ed emorragie intracraniche è stata più
elevata di 1.8-2.6 volte;
- sanguinamenti GI è stata più elevata di 1.6-2.2 volte;
- emorragie intracraniche è stata più elevata di 2.1-3 volte.
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm326580.htm
Febbraio 2012
Dabigatran:
esperienza nella pratica clinica
Food and Drug Administration
2 Novembre 2012
FDA Drug Safety Communication: Safety review of postmarket reports of serious bleeding events with the
anticoagulant Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate)
“I risultati della valutazione post marketing svolta indicano che i tassi di
sanguinamento rilevati nei pazienti che hanno iniziato l’assunzione di
Pradaxa® non risultano superiori a quelli di warfarin. Questi dati sono
coerenti con le osservazioni dello studio clinico di grandi dimensioni RE-LY
utilizzato per l’approvazione di Pradaxa ®”
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm326580.htm; SouthWorth et al., 2013 NEJM.org. March 13
46
RE-LY® – Sicurezza
RE-LY® – Sicurezza
RE-LY® – Sicurezza
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
Important Topics
• A quali pazienti somministrare
Dabigatran
• Come dare la dose giusta
• Cosa fare in caso di complicanza
emorragica
• Quale gestione in ambito chirurgico?
• Cosa fare in caso di dimenticanza?
• Come gestire lo «switch»?
• Ci sono interferenze con farmaci?
• Quali effetti collaterali aspettarsi?
• Ci sono esami/controlli da richiedere?
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
1.Colloquio informativo
2.Controlli clinici
3.Conoscenza della nuova
categoria
A quali pazienti
somministrare Dabigatran
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a
quali pazienti?
1. Pz con difficoltà di accesso o adesione
controlli
2. Pazienti con elevato rischio ischemico
3. Politrattati per rischio interferenze
4. Nuovi pazienti che non vogliono
intraprendere TAO
5. Pz con PT INR non adeguatamente
controllato
6. Pz in FA con pregressa emorragia
cerebrale
Come dare la dose giusta
Recommended dose
Dose can be
considered
Patient has risk
factors for stroke
Risk factors include:
•Previous stroke, transient ischaemic attack, or systemic embolism
•Left ventricular ejection fraction ≤40
•Symptomatic heart failure ≥ NYHA class 2
•Age ≥75 years
•Age ≥65 years and with one of the following: diabetes mellitus,
coronary artery disease, or hypertension
Estimated CrCl
<30 mL/min
>50 mL/min
30–50 mL/min
High bleeding
risk
Age <75 years
Contraindicated in
the EU
(<75 mg BID dose
in USA if CrCL
30–50 mL/min)
Age 75–80 years
Age >80 years
High bleeding
risk
110 mg BID
150 mg BID
150 mg BID
110 mg BID
BID = twice daily; CrCl = creatinine clearance; NYHA = New York Heart Association
Adapted from: Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718
150 mg BID
110 mg BID
Interazioni farmacologiche e
controindicazioni
Drug
Effect on exposure
Recommendation
Verapamil
↑ 20–150%
Use lower dose (110 mg BID)
Quinidine
↑ 50%
Use with caution and assess bleeding risk
Amiodarone
↑ 60%
Use with caution and assess bleeding risk
Clarithromycin
↑ 19%
Use with caution and assess bleeding risk
Dronedarone
↑ 100%
Not recommended
Rifampicin
↓ 67%
Not recommended
Carbamazepine
↓ % not reported
Not recommended
Protease
inhibitors
Exposure not reported
Not recommended
Dabigatran è controindicato nei pazienti in terapia sistemica con ketoconazolo,
itraconazolo, tacrolimus e cyclosporina
Cosa fare in caso di
complicanza emorragica
Esiste un antidoto?
•Anticorpo monoclonale contro il Dabigatran (DABI-FAB)
•Ha conformazione simile alla trombina
•Elevatissima affinità (350 vv vs trombina)
•Non interagisce con l’attività coagulativa spontanea
•Ha dimostrato una reversibilità potente ed immediata (1 minuto)
dell’anticoagulazione da Dabigatran, in vivo sui ratti
Blood. 2013 May 2;121(18):3554-62.
Int J Lab Hematol. 2013 Apr;35(2):222-4.
Mean peak thrombin generation
(a) and mean lag time (b) data
on patient samples spiked with
different concentrations of
FEIBA® are shown.
Comparison is made between
the different doses of FEIBA®
with baseline (0 IU/kg FEIBA®),
and the respective P values are
presented.
Quale gestione in ambito
chirurgico
Dabigatran etexilato: chirurgia elettiva
Quando sospendere Dabigatran:
Funzionalità renale Rischio standard di
(CrCl in mL/min)
sanguinamento
Elevato rischio di
sanguinamento*
≥80
24h prima
2 giorni prima
≥50 to <80
1–2 giorni prima
2–3 giorni prima
≥30 to <50
2–3 giorni prima (>48h)
4 giorni prima
A seguito dell’intervento, il trattamento con Dabigatran può essere
ripreso non appena si sia ristabilita un’emostasi normale
Per la sua rapida insorgenza d’azione e di cessazione, nella maggior
parte degli interventi non è necessaria una bridging therapy
*Le tipologie di chirurgia associata ad alto rischio di sanguinamento includono ma non sono limitate a : chirurgia cardiaca,
neurochirurgia, chirurgia addominale, chirurgia relativa ad una organo maggiore
http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf
Dabigatran etexilato: chirurgia d’urgenza
In caso di chirurgia d’urgenza, dabigatran etexilato deve
essere temporaneamente sospeso.
L’intervento deve essere rimandato almeno per 12 ore
dopo l’ultima dose assunta
Se non è possibile rimandare, deve essere valutato il
maggior rischio di sanguinamento rispetto all’urgenza
dell’intervento stesso
http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf
Cosa fare in caso di
dimenticanza
The 6-hour rule
Time since missed dose
Recommendation
<6 hours
The patient should take the ‘missed’
dose
>6 hours
The patient should wait until their next
scheduled dose
Come gestire lo switch
Warfarin
Stop warfarin
LMWH
Dabigatran
Attendere
che INR
scenda <2
dabigatran
Start dabigatran 02 ore prima della
prevista
somministrazione
di LMWH
INR = international normalized ratio
Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718
Start
dabigatran
Infusione continua
dabigatran
Start dabigatran al
momento della
sospensione
Dabigatran
Warfarin
Funzione
renale (ClCr)
ClCr > 50 ml/min
Start Warfarin 3
gg prima della
sospensione di
dabigatran
ClCr 30-50 ml/min
Start Warfarin 2
gg prima della
sospensione di
dabigatran
NB Poiché Dabigatran può determinare un INR elevato, il test di INR non deve
essere effettuato finchè non siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione
di Dabigatran
Ci sono interferenze con
farmaci?
Interazioni farmacologiche e
controindicazioni
Drug
Effect on exposure
Recommendation
Verapamil
↑ 20–150%
Use lower dose (110 mg BID)
Quinidine
↑ 50%
Use with caution and assess bleeding risk
Amiodarone
↑ 60%
Use with caution and assess bleeding risk
Clarithromycin
↑ 19%
Use with caution and assess bleeding risk
Dronedarone
↑ 100%
Not recommended
Rifampicin
↓ 67%
Not recommended
Carbamazepine
↓ % not reported
Not recommended
Protease
inhibitors
Exposure not reported
Not recommended
Dabigatran è controindicato nei pazienti in terapia sistemica con ketoconazolo,
itraconazolo, tacrolimus e cyclosporina
Quali effetti collaterali
aspettarsi
RE-LY®: eventi avversi più comuni
Dabigatran
110 mg BID
Dabigatran
150 mg BID
Warfarin
11.8
11.3
5.8
Dispnea
9.3
9.5
9.7
Vertigini
8.1
8.3
9.4
Edemi periferici
7.9
7.9
7.8
Affaticabilità
6.6
6.6
6.2
Tosse
5.7
5.7
6.0
Dolore toracico
5.2
6.2
5.9
Artralgia
4.5
5.5
5.7
Mal di schiena
5.3
5.2
5.6
Rinofaringite
5.6
5.4
5.6
Diarrea
6.3
6.5
5.7
Infezione delle vie urinarie
4.5
4.8
5.6
Infezione delle vie aeree superiori
4.8
4.7
5.2
Evento avverso (%)
Dispepsia*
Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento;
*verificatisi più comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51
74
Come gestire la dispepsia
How to manage dyspepsia
All‘inizio della terapia spiegare al paziente la
possibilità di avere dispepsia per ridurre il
rischio di interruzione
I sintomi sono spesso lievi; si presentano
precocemente all‘inizio della terapia; spesso
sono transitori
Raccomandare di assume il farmaco a
stomaco pieno o con un bel bicchiere d‘acqua
Prendere in considerazione i PPI
Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718
Ci sono esami o controlli da
richiedere
Dabigatran: valutazione della funzionalità renale
del paziente prima di iniziare il trattamento
La funzionalità renale deve essere valutata calcolando
la Clearance della Creatinina* prima di iniziare il
trattamento
- Per escludere i pazienti con insufficienza renale severa
(CrCl <30 mL/min)
- Dabigatran 110 mg BID dovrebbe essere considerato in
pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl 30–50
mL/min) associata ad un elevato rischio di sanguinamento
*Stimata con la formula di Cockcroft–Gault
http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf
NO monitoraggio, SI misurazione
(in alcuni setting particolari)
a
9
6
Multiple dose
y = 1.358 + 0.00962x
r2 = 0.9164
3
PT (INR)
ECT (ratio)
12
0
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
200
400
600
800
1000
Dabigatran plasma concentration (ng/mL)
Multiple dose
y = 1.047 + 0.00246x
r2 = 0.8459
3.6
c
Multiple dose
y = 2.4040 + 0.05851x
r2 = 0.8568
0
b
0
200
400
600
800
1000
Dabigatran plasma concentration (ng/mL)
aPTT (ratio)
TT (sec)
0
4.8
4.4
4.0
3.6
3.2
2.8
2.4
2.0
1.6
1.2
0.8
200
400
600
800
1000
Dabigatran plasma concentration (ng/mL)
d
3.2
2.8
2.4
2.0
Multiple dose
y = 0.86 + 0.06873x1/2
r2 = 0.8514
1.6
1.2
0.9
0
200
400
600
800
1000
Dabigatran plasma concentration (ng/mL)
INR non è sufficientemente sensibile e non può essere raccomandato
van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;103:1116–27
Global Registry on Long-Term Oral
Antithrombotic Treatment in AF Patients
• Collection of data on dabigatran in countries/regions and globally
• Increase knowledge on AF patients, treatment patterns, and outcome
events in a real-world setting
• Involvement of up to 2200 physicians worldwide: GPs, cardiologists,
neurologists, internists, geriatricians, etc – hospital based or private
practice
up to
56 000
patients
2200
sites
up to
50 countries