“RESPIRI E BATTITI:
LA MUSICA DEL NOSTRO CORPO”
5-7 Luglio 2013
Hotel Giò Perugia
Gestione TAO con i Nuovi Anticoagulanti Orali
Dott. Sergio Agosti
Cardiologo,
Ospedale Novi Ligure (AL)
www.docvadis.it/agostisergio
[email protected]
Come comportarsi di fronte ad
indicazione a PRADAXA…..
A quali pazienti somministrare
Dabigatran
RE-LY® – Criteri di inclusione
1.
FA non valvolare documentata e
2. Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per l’ictus:
a. Storia di ictus pregresso, TIA, o embolia sistemica
b. LVEF <40%
c. Insufficienza cardiaca sintomatica, NYHA di Classe II o
superiore
d. Età ≥75 anni
e. Età ≥65 anni e uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi:
diabete mellito, coronaropatia o ipertensione
Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810.
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
Piano Terapeutico
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a
quali pazienti?
1. Pz con difficoltà di accesso o adesione
controlli
2. Pz con PT INR non adeguatamente
controllato
3. Pazienti con elevato rischio ischemico
4. Politrattati per rischio interferenze
5. Nuovi pazienti che non vogliono
intraprendere TAO
6. Pz in FA con pregressa emorragia
cerebrale
TTR: ANALISI DI SOTTOGRUPPO
TIME TO PRIMARY OUTCOME
Cumulative hazard ratio
Dabigatran 150 mg
0.06
Cumulative hazard ratio
0.06
cTTR <57.1%
0.05
0.04
0.04
0.03
0.03
0.02
0.02
0.01
0.01
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
1497
1509
1504
1450
1469
1445
1411
1427
1395
1144
1164
1094
649
699
640
274
283
242
0.06
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
1524
1526
1514
1477
1493
1476
1440
1453
1438
1169
1192
1175
783
801
752
379
394
351
2.0
2.5
730
750
737
347
367
366
0.06
cTTR 65.5–72.6%
0.05
0.04
0.04
0.03
0.03
0.02
0.02
0.01
0.01
0
0.5
1474
1484
1487
1456
1419
1458
1.0
1.5
Follow-up (yrs)
1420
1419
1436
cTTR 57.1–65.5%
0
0.05
0
Number at risk
Dabigatran 110 mg
Dabigatran 150 mg
Warfarin
Warfarin
0.05
0
Number at risk
Dabigatran 110 mg
Dabigatran 150 mg
Warfarin
Dabigatran 110 mg
1142
1153
1150
2.0
2.5
760
761
755
370
369
359
0
cTTR >72.6%
0
0.5
1482
1514
1509
1444
1487
1476
1.0
1.5
Follow-up (yrs)
1405
1437
1440
1108
1135
1166
TTR = time in therapeutic range; cTTR = centre mean TTR.
Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.
Wallentin L, et al. Lancet 2010;376:975-983.
TTR: ANALISI DI SOTTOGRUPPO
TIME TO MAJOR BLEEDING
Cumulative hazard ratio
Dabigatran 150 mg
Dabigatran 110 mg
0.12
0.12
cTTR <57.1%
cTTR 57.1–65.5%
0.10
0.10
0.08
0.08
0.06
0.06
0.04
0.04
0.02
0.02
0
Number at risk
Dabigatran 110 mg
Dabigatran 150 mg
Warfarin
0
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
1497
1509
1504
1443
1448
1430
1398
1399
1371
1135
1135
1065
647
680
614
274
276
231
1524
1526
1514
1465
1467
1460
1416
1416
1403
1139
1160
1140
753
774
729
362
377
333
2.0
2.5
706
716
714
336
350
354
Cumulative hazard ratio
0.12
0.12
cTTR 65.5–72.6%
0.10
cTTR >72.6%
0.10
0.08
0.08
0.06
0.06
0.04
0.04
0.02
0.02
0
Number at risk
Dabigatran 110 mg
Dabigatran 150 mg
Warfarin
Warfarin
0
0
0.5
1474
1484
1487
1445
1415
1445
1.0
1.5
Follow-up (yrs)
1392
1372
1398
1108
1105
1121
2.0
2.5
0
0.5
736
715
725
364
343
344
1482
1514
1509
1438
1455
1452
1.0
1.5
Follow-up (yrs)
1385
1399
1411
1087
1109
1129
TTR = time in therapeutic range; cTTR = centre mean TTR; HR = hazard ratio; CI = confidence interval.
Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.
Wallentin L, et al. Lancet 2010;376:975-983.
Come gestire lo switch
Warfarin
Stop warfarin
LMWH
Dabigatran
Attendere
che INR
scenda <2
dabigatran
Start dabigatran 02 ore prima della
prevista
somministrazione
di LMWH
INR = international normalized ratio
Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718
Start
dabigatran
Infusione continua
dabigatran
Start dabigatran al
momento della
sospensione
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a
quali pazienti?
1. Pz con difficoltà di accesso o adesione
controlli
2. Pz con PT INR non adeguatamente
controllato
3. Pazienti con elevato rischio ischemico
4. Politrattati per rischio interferenze
5. Nuovi pazienti che non vogliono
intraprendere TAO
6. Pz in FA con pregressa emorragia
cerebrale
Tasso di ictus o embolia sistemica
RR 0,66 (IC al 95%: 0,53–0,82)
p<0,001 (superiorità)
RR 0,91 (IC al 95%: 0,74–1,11)
RRR
34%
p<0,001 (non-inferiorità)
Tasso annuale (%)
1.8
1.5
1,53
1.2
0.9
1,69
1,11
0.6
0.3
0
D150 mg BID
134 / 6,076
.
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
D110 mg BID
182 / 6,015
Warfarin
199 / 6,022
CHADS2: ANALISI DI SOTTOGRUPPO
STROKE AND SYSTEMIC EMBOLISM
D 110 mg BID
vs. warfarin
Annual rate (%)
CHADS2
score
D 110 mg D 150 mg
Warfarin
BID
BID
0–1
1.06
0.65
1.05
2
1.43
0.84
1.38
3–6
2.12
1.88
2.68
D 150 mg BID
vs. warfarin
P=0.44
0.5
0
Dabigatran
better
1.0
1.5
2.0
Warfarin
better
P=0.82
0.5
0
Dabigatran
better
1.0
BID = twice daily; D = dabigatran; P values for interaction.
Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.
Oldgren J, et al. ACC 2010; abstr 0903-04.
1.5
2.0
Warfarin
better
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a
quali pazienti?
1. Pz con difficoltà di accesso o adesione
controlli
2. Pz con PT INR non adeguatamente
controllato
3. Pazienti con elevato rischio ischemico
4. Politrattati per rischio interferenze
5. Nuovi pazienti che non vogliono
intraprendere TAO
6. Pz in FA con pregressa emorragia
cerebrale
Interazioni Warfarin-farmaci
CYP 450
Dabigatran etexilato
Cellule intestinali
Dabigatran
P-gp
Circolzione
sanguigna
Metab
Lume Gastrointestinale
J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53
Dabigatran etexilato
Cellule intestinali
Dabigatran
P-gp
Livelli plasmatici di
Dabigatran
Metab
Lume Gastrointestinale
Circolzione
sanguigna
J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53
Dabigatran etexilate e
glicoproteine-P
Amiodarone
(moderato P-gp inibitore)
Verapamil
Dronedarone
Chinidina
Claritromicina
(forte P-gp inibitore)
(forte P-gp inibitore)
(forte P-gp inibitore)
(forte P-gp inibitore)
DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoprotein
Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries.
Please check local prescribing information for further details.
Dec 2011
Dabigatran etexilato
CONTROINDICAZIONE
• KETONAZOLO ev
• CICLOSPORINA
• TACROLIMUS
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a
quali pazienti?
1. Pz con difficoltà di accesso o adesione
controlli
2. Pz con PT INR non adeguatamente
controllato
3. Pazienti con elevato rischio ischemico
4. Politrattati per rischio interferenze
5. Nuovi pazienti che non vogliono
intraprendere TAO
6. Pz in FA con pregressa emorragia
cerebrale
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a
quali pazienti?
1. Pz con difficoltà di accesso o adesione
controlli
2. Pz con PT INR non adeguatamente
controllato
3. Pazienti con elevato rischio ischemico
4. Politrattati per rischio interferenze
5. Nuovi pazienti che non vogliono
intraprendere TAO
6. Pz in FA con pregressa emorragia
cerebrale
Ictus emorragico
RR 0,26 (IC al 95%: 0,14–0,49)
p<0,001 (superiorità)
RRR
74%
50
Numero di eventi
RR 0,31 (IC al 95%: 0,17–0,56)
p<0,001 (superiorità)
RRR
69%
40
45
0,38%
30
20
10
12
14
0,10%
0,12%
D150 mg BID
6.015
D110 mg BID
6.076
0
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
Warfarin
6.022
Ictus emorragico
Proteine vitamina K dipendenti
proteina Matrix GLA (o MGP)
Emorragie cerebrali
Cosa dobbiamo fare di
fronte ad un candidato a
Dabigatran
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
1.Colloquio informativo
2.Controlli clinici
3.Conoscenza della nuova
categoria
“Stressare” l’importanza della
doppia somministrazione/die,
durante i pasti
RE-LY®: eventi avversi più comuni
Dabigatran
110 mg BID
Dabigatran
150 mg BID
Warfarin
11.8
11.3
5.8
Dispnea
9.3
9.5
9.7
Vertigini
8.1
8.3
9.4
Edemi periferici
7.9
7.9
7.8
Affaticabilità
6.6
6.6
6.2
Tosse
5.7
5.7
6.0
Dolore toracico
5.2
6.2
5.9
Artralgia
4.5
5.5
5.7
Mal di schiena
5.3
5.2
5.6
Rinofaringite
5.6
5.4
5.6
Diarrea
6.3
6.5
5.7
Infezione delle vie urinarie
4.5
4.8
5.6
Infezione delle vie aeree superiori
4.8
4.7
5.2
Evento avverso (%)
Dispepsia*
Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento;
*verificatisi più comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51
28
Come gestire la dispepsia
How to manage dyspepsia
All‘inizio della terapia spiegare al paziente la
possibilità di avere dispepsia per ridurre il
rischio di interruzione
I sintomi sono spesso lievi; si presentano
precocemente all‘inizio della terapia; spesso
sono transitori
Raccomandare di assume il farmaco a
stomaco pieno o con un bel bicchiere d‘acqua
Prendere in considerazione i PPI
Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718
Dabigatran etexilato
Stangier J.: Clin Pharmacokinet 2008:47:285-295
Cosa fare in caso di
dimenticanza
The 6-hour rule
Time since missed dose
Recommendation
<6 hours
The patient should take the ‘missed’
dose
>6 hours
The patient should wait until their next
scheduled dose
Conoscere la funzione
renale del paziente
(clearance creatinina)
Dabigatran etexilato
Funzione
renale prima
di iniziare la
terapia
80% di Dabigatran escreto per via renale
Dabigatran: valutazione della funzionalità renale
del paziente prima di iniziare il trattamento
La funzionalità renale deve essere valutata calcolando
la Clearance della Creatinina* prima di iniziare il
trattamento
- Per escludere i pazienti con insufficienza renale severa
(CrCl <30 mL/min)
- Dabigatran 110 mg BID dovrebbe essere considerato in
pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl 30–50
mL/min) associata ad un elevato rischio di sanguinamento
*Stimata con la formula di Cockcroft–Gault
http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf
Formula di Cockcroft e Gault
GFR (ml/min):
Peso (Kg) x (140 – età)
X 0.85 (donne)
Creatininemia (mg/dl) x 72
Funzione renale normale
Insufficienza renale lieve
Insufficienza renale moderato
Insufficienza renale grave
Insufficienza renale “terminale”
> 90 ml/min
60 – 89 ml/min
30 - 59 ml/min
15 – 29 ml/min
< 15 ml/min
Decidere la dose giusta
Recommended dose
Dose can be
considered
Patient has risk
factors for stroke
Risk factors include:
•Previous stroke, transient ischaemic attack, or systemic embolism
•Left ventricular ejection fraction ≤40
•Symptomatic heart failure ≥ NYHA class 2
•Age ≥75 years
•Age ≥65 years and with one of the following: diabetes mellitus,
coronary artery disease, or hypertension
Estimated CrCl
<30 mL/min
High bleeding
risk
Verapamil
>50 mL/min
30–50 mL/min
Age <75 years
Contraindicated in
the EU
(<75 mg BID dose
in USA if CrCL
30–50 mL/min)
Age 75–80 years
Age >80 years
High bleeding
risk
110 mg BID
150 mg BID
150 mg BID
110 mg BID
BID = twice daily; CrCl = creatinine clearance; NYHA = New York Heart Association
Adapted from: Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718
150 mg BID
110 mg BID
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
1.Colloquio informativo
2.Controlli clinici
3.Conoscenza della nuova
categoria
Controlli clinici: QUANTI?
Global Registry on Long-Term Oral
Antithrombotic Treatment in AF Patients
• Collection of data on dabigatran in countries/regions and globally
• Increase knowledge on AF patients, treatment patterns, and outcome
events in a real-world setting
• Involvement of up to 2200 physicians worldwide: GPs, cardiologists,
neurologists, internists, geriatricians, etc – hospital based or private
practice
up to
56 000
patients
2200
sites
up to
50 countries
Controlli clinici:
COSA CHIEDERE?
•Terapia concomitante
•Diatesi emorragica
•Compliance (BID)
Controlli clinici:
Ci sono esami o controlli
ematochimici da richiedere
Dabigatran etexilato
NO Monitoraggio - SI Misurazione
Dabigatran etexilato
Funzione
renale almeno
una volta
all’anno
80% di Dabigatran escreto per via renale
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
1.Colloquio informativo
2.Controlli clinici
3.Conoscenza della nuova
categoria
GRAZIE PER L’ATTENZIONE