“DABIGATRAN: sicurezza ed efficacia nelle
diverse tipologie di pazienti”
31 Marzo 2015
Consorzio Villa Serra
Sant’Olcese (GE)
Gestione pratica dei nuovi anticoagulanti orali
Dott. Sergio Agosti
Cardiologo,
Ospedale Novi Ligure (AL)
www.docvadis.it/agostisergio
[email protected]
TAO e NAO nell’FA in Italia
•Warfarin: 1960
•Dabigatran (Pradaxa): giugno 2013
•Rivaroxaban (Xarelto): agosto 2013
•Apixaban (Eliquis): gennaio 2014
•Edoxaban (Lixiana): 2016?
Dabigatran in numeri….
• 60000 pz nei trials
• 2170 articoli - studi clinici (PUBMED)
• Almeno 260000 pz nei registri
(Minisentinel, Medicare, registro AHA)
• 50000 pz in GLORIA
• Oltre 3 milioni di pz trattati nel mondo
Medicare analysis: results
Incidence rate per 1000 personyears
Adjusted HR
(95% CI)
Dabigatran
Warfarin
Ischaemic stroke
11.3
13.9
0.80 (0.67-0.96)
Intracranial haemorrhage
3.3
9.6
0.34 (0.26-0.46)
Major gastrointestinal
bleeding
34.2
26.5
1.28 (1.14-1.44)
Acute myocardial infarction
15.7
16.9
0.92 (0.78-1.08)
Mortality
32.6
37.8
0.86 (0.77-0.96)
Dabigatran was associated with a lower risk of ischaemic stroke, intracranial
haemorrhage and death than warfarin.
Risk of MI was similar for dabigatran and warfarin.
Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg
together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence
interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction;
Available at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm (accessed May 2014)
Medicare analysis: results
Incidence rate per 1000 personyears
Adjusted HR
(95% CI)
Dabigatran
Warfarin
Ischaemic stroke
11.3
13.9
0.80 (0.67-0.96)
Intracranial haemorrhage
3.3
9.6
0.34 (0.26-0.46)
Major gastrointestinal
bleeding
34.2
26.5
1.28 (1.14-1.44)
Acute myocardial infarction
15.7
16.9
0.92 (0.78-1.08)
Mortality
32.6
37.8
0.86 (0.77-0.96)
Dabigatran was associated with a lower risk of ischaemic stroke, intracranial
haemorrhage and death than warfarin.
Risk of MI was similar for dabigatran and warfarin.
Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg
together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence
interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction;
Available at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm (accessed May 2014)
Medicare analysis: results
Incidence rate per 1000 personyears
Adjusted HR
(95% CI)
Dabigatran
Warfarin
Ischaemic stroke
11.3
13.9
0.80 (0.67-0.96)
Intracranial haemorrhage
3.3
9.6
0.34 (0.26-0.46)
Major gastrointestinal
bleeding
34.2
26.5
1.28 (1.14-1.44)
Acute myocardial infarction
15.7
16.9
0.92 (0.78-1.08)
Mortality
32.6
37.8
0.86 (0.77-0.96)
Dabigatran was associated with a lower risk of ischaemic stroke, intracranial
haemorrhage and death than warfarin.
Risk of MI was similar for dabigatran and warfarin.
Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg
together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence
interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction;
Available at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm (accessed May 2014)
Medicare analysis: results
Incidence rate per 1000 personyears
Adjusted HR
(95% CI)
Dabigatran
Warfarin
Ischaemic stroke
11.3
13.9
0.80 (0.67-0.96)
Intracranial haemorrhage
3.3
9.6
0.34 (0.26-0.46)
Major gastrointestinal
bleeding
34.2
26.5
1.28 (1.14-1.44)
Acute myocardial infarction
15.7
16.9
0.92 (0.78-1.08)
Mortality
32.6
37.8
0.86 (0.77-0.96)
Dabigatran was associated with a lower risk of ischaemic stroke, intracranial
haemorrhage and death than warfarin.
Risk of MI was similar for dabigatran and warfarin.
Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg
together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence
interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction;
Available at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm (accessed May 2014)
Cosa dobbiamo fare di
fronte ad un candidato ai
NAO
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
1.Colloquio informativo
2.Controlli clinici
3. Gestione degli eventi
intercorrenti
“Stressare” l’importanza della
compliance
•QD per Xarelto ed Edoxaban
•BID per Eliquis e Pradaxa (durante i
pasti)
RE-LY®: eventi avversi più comuni
Dabigatran
110 mg BID
Dabigatran
150 mg BID
Warfarin
11.8
11.3
5.8
Dispnea
9.3
9.5
9.7
Vertigini
8.1
8.3
9.4
Edemi periferici
7.9
7.9
7.8
Affaticabilità
6.6
6.6
6.2
Tosse
5.7
5.7
6.0
Dolore toracico
5.2
6.2
5.9
Artralgia
4.5
5.5
5.7
Mal di schiena
5.3
5.2
5.6
Rinofaringite
5.6
5.4
5.6
Diarrea
6.3
6.5
5.7
Infezione delle vie urinarie
4.5
4.8
5.6
Infezione delle vie aeree superiori
4.8
4.7
5.2
Evento avverso (%)
Dispepsia*
Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento;
*verificatisi più comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno
13
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51
Concentrazioni plasmatiche dabigatran
bid vs qd
A twice-daily regimen is likely to prove to be superior to a oncedaily regimen in maintaining drug concentrations within a
therapeutically desirable range
Comtè - Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics 2007, 34__549-558
Cosa fare in caso di
dimenticanza
The 6-hour rule (BID)
Time since missed dose
Recommendation
<6 hours
The patient should take the ‘missed’
dose
>6 hours
The patient should wait until their next
scheduled dose
The 12-hour rule (QD)
Time since missed dose
Recommendation
<12 hours
The patient should take the ‘missed’
dose
>12 hours
The patient should wait until their next
scheduled dose
Conoscere la funzione
renale (clearance
creatinina) ed epatica del
paziente
NAO
Funzione
renale prima
di iniziare la
terapia
80% di Dabigatran escreto per via renale
30% di Rivaroxaban e Apixaban sono escreti per via renale
Formula di Cockcroft e Gault
Peso (Kg) x (140 – età)
X 0.85 (donne)
GFR (ml/min):
Creatininemia (mg/dl) x 72
Funzione renale normale > 90 ml/min
Insufficienza renale lieve 60 – 89 ml/min
Insufficienza renale moderata 30 - 59 ml/min
Insufficienza renale grave 15 – 29 ml/min
Insufficienza renale “terminale” < 15 ml/min
Sesso: femmina
Età: 89 anni
Creatinina: 1 mg/dl
Peso: 47 kg
GFR 28 ml/min
Peso (Kg) x (140 – età)
X 0.85 (donne)
GFR (ml/min):
Creatininemia (mg/dl) x 72
NAO
Funzione
epatica prima
di iniziare la
terapia
Dabigatran non ha metabolismo epatico
70% di Rivaroxaban e Apixaban sono escreti per via epatica
Decidere la dose giusta
Dosaggio NAO nell’IR
DABIGATRAN
ClCr <15 ml/min
non raccomandato
ClCr 15-30 ml/min
non raccomandato
(75 mg BID in USA)
ClCr 30-50 ml/min
110 mg BID
ClCr 15-50 ml/min
ClCr >50ml/min
RIVAROXABAN
non raccomandato
15 mg/die
150 mg BID
20 mg/die
Dosaggio NAO nell’IR
APIXABAN
Se due di tre:
• età >80 anni
• Creatinina > 1,5 mg/dl
• peso <60 Kg
Utilizzare 2,5 mg BID
Altrimenti 5 mg BID
ClCr 15-29 ml/min
Utilizzare 2,5 BID
RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE
Popolazioni studiate
6076
6015
6022
150mg BID
110mg BID
W
5619
20mg OD
15mg OD
1462
7081
W
8692
5mg BID
2.5mg BID
W
428
9081
Connolly et al. NEJM 2009; 361:1139-51; Patel et al. NEJM 2011; 365:883-91; Granger et al. NEJM 2011; 365:981-92; Fox et al. European Heart Journal
2011; 32:2387-2394
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
1.Colloquio informativo
2.Controlli clinici
3.Gestione degli eventi
intercorrenti
Paziente Fragile
Controlli clinici:
COSA CHIEDERE?
•Terapia concomitante
•Diatesi emorragica
•Compliance (BID)
Controlli clinici:
Ci sono esami o controlli
ematochimici da richiedere
Dabigatran etexilato
APTT: qualitativo
TT e ECT: quantitativi
NO Monitoraggio - SI Misurazione
NAO: controlli clinici
-Dabigatran
-Apixaban
-Rivaroxaban
-Apixaban
-Rivaroxaban
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
1.Colloquio informativo
2.Controlli clinici
3. Gestione degli eventi
intercorrenti
Come gestire lo switch
Warfarin
Attendere che
INR scenda <2
Stop warfarin
LMWH
NAO
NAO
Start NAO 0-2 ore
prima della prevista
somministrazione di
LMWH
INR = international normalized ratio
Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718
Start NAO
Infusione continua
Start NAO al
momento della
sospensione
NAO
Switching tra i NAO
• dispepsia con il Pradaxa
• mancanza di efficacia (Apixaban e
Rivaroxaban non sono superiori per lo
ischemico)
• allergie
Quale gestione in ambito
chirurgico
NAO: chirurgia elettiva
• un quarto dei pazienti ha bisogno di sospensione transitoria nell’arco di 2 anni
• ARISTOTELE: 11417 procedure su 18201 pazienti
• NAO e TAO rappresentano la maggior richiesta di domande rispetto a qualsiasi
altro farmaco
• spesso risulta molto complesso coordinare varie figure professionali
(cardiologo, chirurgo, anestesista…)
Sospensione NAO: pre intervento
Sospensione NAO: pre intervento
IN SINTESI
• sospendere Rivaroxaban e Apixaban
1-2 giorni prima
• per il Dabigatran necessità di valutare la
sospensione sulla base della clearance
della creatinina
Quando ricominciare i NAO
dopo intervento chirurgico
Emostasi immediata e completa,
anestesia epidurale o puntura
lombare
Riprendere a 6-8 ore
dall’intervento
Procedure associate ad
immobilizzazione
Iniziare un dosaggio ridotto
profilattico per TVP o una dose
intermedia di LMWH 6-8 ore dopo.
Riprendere I NAO 48-72 ore dopo
l’intervento se l’emostasi è
raggiunta
Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51
Protesi meccaniche?
Cosa fare in caso di
complicanza emorragica
Algoritmo per la gestione dei
sanguinamenti
Pazienti con emorragia
Emorragia moderata o severa
Emorragia lieve
Posticipare la successiva
somministrazione o
interrompere il
trattamento
•
•
•
•
Trattamento sintomatico
Compressione meccanica
Emostasi chirurgica
Reintegrazione dei liquidi e supporto
emodinamico
• Trasfusione di emoderivati
• Assunzione orale di carbone*(se
dabigatran etexilato è stato assunto
<2h prima)
• Emodialisi
Emorragia grave con
pericolo di vita
• Considerare rFVlla o
PCC*
• Filtrazione su carbone*
E l’antidoto…?
*Raccomandazione basata solo su dati non clinici, non c’è esperienza su volontari o pazienti.
PCC = concentrato di complessi di protrombina (non-attivata o attivata ); rFVIIa = Fattore VII attivato ricombinante
Van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103: 1116–1127
Esiste un antidoto?
Idarucizumab
• Studio di Fase III
• aprile 2014-aprile 2017
• 5 gr ev
• end point primario: ripristino assetto coagulativo
• arruolamento previsto 250 pz
Sanguinamenti intracranici
ESPERIENZA DELL’OSPEDALE
DI NOVI LIGURE
NAO
TOTALE 578 pz
ESPERIENZA DELL’OSPEDALE
DI NOVI LIGURE
DABIGATRAN
•330 pazienti in Dabigatran
•60% uomini - 40% donne
•Età media 77 anni (range 42-93)
•Primo paziente trattato il 1 luglio 2013
•79% Piemonte - 21% Liguria
•CHADSVASC medio 3.9 (range 1-8)
•HASBLED medio 2 (range 0-5)
ESPERIENZA DELL’OSPEDALE
DI NOVI LIGURE
•Scompenso cardiaco 27%
•Ipertensione arteriosa 88%
•Diabete 17%
•Pregresso ictus 18%
•Pregressa CAD 18%
•Pregresso sanguinamento significativo 7%
•Labile INR 20%
•Terapia concomitante 4%
•TAO experience 43% RELY 50%
•TTR medio 66% TTR medio RELY 64%, ROCKET 55%
CHADSVASC
MEDIO 3,9
CHADSVASC
Come abbiamo somministrato il
Dabigatran?
110 MG BID 69% (230 PZ)
Età media 80 anni (range 60-93)
Cl creat media 44 ml/min (range 33-77)
150 MG BID 31% (100 PZ)
Età media 70 anni (range 42-85)
Cl creat media 84 ml/min (range 58-109)
STADIO CHADSVASC CON LE DUE DOSI DI DABIGATRAN
% PAZIENTI
CHADSVASC
CONTINUAZIONE O SOSPENSIONE DAL
TRATTAMENTO
FOLLOW UP medio 8 mesi
Sospensione 5%
•Dispepsia 7%
•Sospensioni per dispepsia (2,5%)
•Ischemie cerebrali (0,8%)
•Emorragie maggiori (0,4%)
•Emorragie minori (3%)
•Emorragie cerebrali (0%)
•Orticaria (1,5%)
•CVE (3%) senza complicanze
Assume that NAOs have been on the market for 5 year
➢A new drug comes to the market. Compared to NAOs, the new drug has:
- cheaper
- antidote
- requirement for monthly monitoring to adjust dose
- many food and drug interactions
- 25% increased relative risk of stroke/systemic embolism
- nearly 50% increased relative risk of major bleeding
- approx. 2.5 times the rate of ICH
- 10% increased relative risk of mortality
➢Would Warfarin be approved by regulatory authorities now?
www.docvadis.it/agostisergio
GRAZIE PER L’ATTENZIONE
Mail: [email protected]
COSTO-EFFICACIA DABIGATRAN
Degli Esposti et al., Farmeconomia e percorsi 2011; 12(1): 63-69