“La gestione del paziente con FA: ruolo dei NAO”
Fossano (CN), 22/23 novembre 2013
Palazzo Righini
NAO: dalle Linee Guida alla pratica clinica
Dott. Sergio Agosti
Cardiologo,
Ospedale Novi Ligure (AL)
www.docvadis.it/agostisergio
[email protected]
TAO e NAO nell’FA in Europa
•Warfarin: 1960
•Dabigatran (Pradaxa): giugno 2013
•Rivaroxaban (Xarelto): agosto 2013
•Apixaban (Eliquis): 2014?
•Edoxaban (Lixiana): 2015?
A new era of anticoagulation?
Diener H-C et al. Int J of Stroke: Vol 7, February 2012, 139–141
Guidelines for AF
management
ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010;31:2369–429; CCS guidelines: Skanes AC et al. Can J Cardiol
2012;28:125–136; You JY et al. Chest 2012;141;e531S–e575S; http://www.nice.org.uk/ta249
5
Atrial fibrillation
Yes
Valvular AF*
No (i.e. nonvalvular)
Yes
<65 years and lone AF (including females)
No
Assess risk of stroke
CHA2DS2-VASc score
0
1
≥2
ASA??
Oral anticoagulant therapy
Assess bleeding risk
(HAS-BLED score)
Consider patient values and
preferences
No antithrombotic
therapy
Camm AJ et al. Eur Heart J
NOAC
VKA
Come comportarsi di fronte ad
indicazione a PRADAXA…..
A quali pazienti somministrare
Dabigatran
RE-LY® – Criteri di inclusione
1.
FA non valvolare documentata e
2. Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per l’ictus:
a. Storia di ictus pregresso, TIA, o embolia sistemica
b. LVEF <40%
c. Insufficienza cardiaca sintomatica, NYHA di Classe II o
superiore
d. Età ≥75 anni
e. Età ≥65 anni e uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi:
diabete mellito, coronaropatia o ipertensione
Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810.
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
Piano Terapeutico
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a
quali pazienti?
1. Pz con difficoltà di accesso o adesione
controlli
2. Pz con PT INR non adeguatamente
controllato
3. Pazienti con elevato rischio ischemico
4. Politrattati per rischio interferenze
5. Nuovi pazienti che non vogliono
intraprendere TAO
6. Pz in FA con pregressa emorragia
cerebrale
TTR: ANALISI DI SOTTOGRUPPO
TIME TO PRIMARY OUTCOME
Cumulative hazard ratio
Dabigatran 150 mg
0.06
Cumulative hazard ratio
0.06
cTTR <57.1%
0.05
0.04
0.04
0.03
0.03
0.02
0.02
0.01
0.01
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
1497
1509
1504
1450
1469
1445
1411
1427
1395
1144
1164
1094
649
699
640
274
283
242
0.06
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
1524
1526
1514
1477
1493
1476
1440
1453
1438
1169
1192
1175
783
801
752
379
394
351
2.0
2.5
730
750
737
347
367
366
0.06
cTTR 65.5–72.6%
0.05
0.04
0.04
0.03
0.03
0.02
0.02
0.01
0.01
0
0.5
1474
1484
1487
1456
1419
1458
1.0
1.5
Follow-up (yrs)
1420
1419
1436
cTTR 57.1–65.5%
0
0.05
0
Number at risk
Dabigatran 110 mg
Dabigatran 150 mg
Warfarin
Warfarin
0.05
0
Number at risk
Dabigatran 110 mg
Dabigatran 150 mg
Warfarin
Dabigatran 110 mg
1142
1153
1150
2.0
2.5
760
761
755
370
369
359
0
cTTR >72.6%
0
0.5
1482
1514
1509
1444
1487
1476
1.0
1.5
Follow-up (yrs)
1405
1437
1440
1108
1135
1166
TTR = time in therapeutic range; cTTR = centre mean TTR.
Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.
Wallentin L, et al. Lancet 2010;376:975-983.
TTR: ANALISI DI SOTTOGRUPPO
TIME TO MAJOR BLEEDING
Cumulative hazard ratio
Dabigatran 150 mg
Dabigatran 110 mg
0.12
0.12
cTTR <57.1%
cTTR 57.1–65.5%
0.10
0.10
0.08
0.08
0.06
0.06
0.04
0.04
0.02
0.02
0
Number at risk
Dabigatran 110 mg
Dabigatran 150 mg
Warfarin
0
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
1497
1509
1504
1443
1448
1430
1398
1399
1371
1135
1135
1065
647
680
614
274
276
231
1524
1526
1514
1465
1467
1460
1416
1416
1403
1139
1160
1140
753
774
729
362
377
333
2.0
2.5
706
716
714
336
350
354
Cumulative hazard ratio
0.12
0.12
cTTR 65.5–72.6%
0.10
cTTR >72.6%
0.10
0.08
0.08
0.06
0.06
0.04
0.04
0.02
0.02
0
Number at risk
Dabigatran 110 mg
Dabigatran 150 mg
Warfarin
Warfarin
0
0
0.5
1474
1484
1487
1445
1415
1445
1.0
1.5
Follow-up (yrs)
1392
1372
1398
1108
1105
1121
2.0
2.5
0
0.5
736
715
725
364
343
344
1482
1514
1509
1438
1455
1452
1.0
1.5
Follow-up (yrs)
1385
1399
1411
1087
1109
1129
TTR = time in therapeutic range; cTTR = centre mean TTR; HR = hazard ratio; CI = confidence interval.
Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.
Wallentin L, et al. Lancet 2010;376:975-983.
TTR subgroup analysis: intracranial bleeding
Reduced risk of intracranial bleeding with both doses vs warfarin,
irrespective of centre-based INR control
Dabigatran
110 mg
Dabigatran
150 mg
Warfarin
Rate per
100
person-yrs
Rate per
100
person-yrs
Rate per
100
person-yrs
<57.1%
0.28
0.34
0.64
0.43
(0.19–1.00)
0.53
(0.25–1.15)
57.1–
65.5%
0.30
0.42
0.93
0.31
(0.15–0.66)
0.45
(0.24–0.88)
65.5–
72.6%
0.13
0.24
0.67
0.20
(0.07–0.58)
0.35
(0.15–0.82)
>72.6%
0.21
0.30
0.77
0.27
(0.11–0.66)
cTTR
Dabigatran 110 mg
vs warfarin
HR
(95% CI)
P value*
(interaction)
0.71
Dabigatran 150 mg
vs warfarin
HR
(95% CI)
0.39
(0.18–0.84)
P value*
(interaction)
0.89
*Interaction P value evaluated by a multivariate approach with centre-based TTR as a continuous variable
cTTR = centre mean TTR; HR = hazard ratio; INR = international normalized ratio; TTR = time in therapeutic range
Wallentin L et al. Lancet 2010;376:975–83
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a
quali pazienti?
1. Pz con difficoltà di accesso o adesione
controlli
2. Pz con PT INR non adeguatamente
controllato
3. Pazienti con elevato rischio ischemico
4. Politrattati per rischio interferenze
5. Nuovi pazienti che non vogliono
intraprendere TAO
6. Pz in FA con pregressa emorragia
cerebrale
Tasso di ictus
RR 0,66 (IC al 95%: 0,53–0,82)
p<0,001 (superiorità)
RR 0,91 (IC al 95%: 0,74–1,11)
RRR
34%
p<0,001 (non-inferiorità)
Tasso annuale (%)
1.8
1.5
1,53
1.2
0.9
1,69
1,11
0.6
0.3
0
D150 mg BID
134 / 6,076
.
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
D110 mg BID
182 / 6,015
Warfarin
199 / 6,022
CHADS2: ANALISI DI SOTTOGRUPPO
STROKE AND SYSTEMIC EMBOLISM
D 110 mg BID
vs. warfarin
Annual rate (%)
CHADS2
score
D 110 mg D 150 mg
Warfarin
BID
BID
0–1
1.06
0.65
1.05
2
1.43
0.84
1.38
3–6
2.12
1.88
2.68
D 150 mg BID
vs. warfarin
P=0.44
0.5
0
Dabigatran
better
1.0
1.5
2.0
Warfarin
better
P=0.82
0.5
0
Dabigatran
better
1.0
BID = twice daily; D = dabigatran; P values for interaction.
Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.
Oldgren J, et al. ACC 2010; abstr 0903-04.
1.5
2.0
Warfarin
better
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a
quali pazienti?
1. Pz con difficoltà di accesso o adesione
controlli
2. Pz con PT INR non adeguatamente
controllato
3. Pazienti con elevato rischio ischemico
4. Politrattati per rischio interferenze
5. Nuovi pazienti che non vogliono
intraprendere TAO
6. Pz in FA con pregressa emorragia
cerebrale
Interazioni Warfarin-farmaci
CYP 450
Dabigatran etexilato
Cellule intestinali
Dabigatran
P-gp
Circolzione
sanguigna
Metab
Lume Gastrointestinale
J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53
Dabigatran etexilato
Cellule intestinali
Dabigatran
P-gp
Livelli plasmatici di
Dabigatran
Metab
Lume Gastrointestinale
Circolzione
sanguigna
J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53
Dabigatran etexilate e
glicoproteine-P
UTILIZZO CON CAUTELA
Verapamil
Amiodarone
Chinidina
Claritromicina
(forte P-gp inibitore)
(forte P-gp inibitore)
(forte P-gp inibitore)
(forte P-gp inibitore)
DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoprotein
Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries.
Please check local prescribing information for further details.
Dec 2011
Dabigatran etexilato
CONTROINDICAZIONE
• KETONAZOLO ev
• CICLOSPORINA
• TACROLIMUS
• DRONEDARONE
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a
quali pazienti?
1. Pz con difficoltà di accesso o adesione
controlli
2. Pz con PT INR non adeguatamente
controllato
3. Pazienti con elevato rischio ischemico
4. Politrattati per rischio interferenze
5. Nuovi pazienti che non vogliono
intraprendere TAO
6. Pz in FA con pregressa emorragia
cerebrale
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a
quali pazienti?
1. Pz con difficoltà di accesso o adesione
controlli
2. Pz con PT INR non adeguatamente
controllato
3. Pazienti con elevato rischio ischemico
4. Politrattati per rischio interferenze
5. Nuovi pazienti che non vogliono
intraprendere TAO
6. Pz in FA con pregressa emorragia
cerebrale
Ictus emorragico
RR 0,26 (IC al 95%: 0,14–0,49)
p<0,001 (superiorità)
RRR
74%
50
Numero di eventi
RR 0,31 (IC al 95%: 0,17–0,56)
p<0,001 (superiorità)
RRR
69%
40
45
0,38%
30
20
10
12
14
0,10%
0,12%
D150 mg BID
6.015
D110 mg BID
6.076
0
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
Warfarin
6.022
Ictus emorragico
Proteine vitamina K dipendenti
proteina Matrix GLA (o MGP)
Emorragie cerebrali
Cosa dobbiamo fare di
fronte ad un candidato a
Dabigatran
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
1.Colloquio informativo
2.Controlli clinici
3. Gestione degli eventi
intercorrenti
“Stressare” l’importanza della
doppia somministrazione/die,
durante i pasti
RE-LY®: eventi avversi più comuni
Dabigatran
110 mg BID
Dabigatran
150 mg BID
Warfarin
11.8
11.3
5.8
Dispnea
9.3
9.5
9.7
Vertigini
8.1
8.3
9.4
Edemi periferici
7.9
7.9
7.8
Affaticabilità
6.6
6.6
6.2
Tosse
5.7
5.7
6.0
Dolore toracico
5.2
6.2
5.9
Artralgia
4.5
5.5
5.7
Mal di schiena
5.3
5.2
5.6
Rinofaringite
5.6
5.4
5.6
Diarrea
6.3
6.5
5.7
Infezione delle vie urinarie
4.5
4.8
5.6
Infezione delle vie aeree superiori
4.8
4.7
5.2
Evento avverso (%)
Dispepsia*
Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento;
*verificatisi più comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51
32
Come gestire la dispepsia
How to manage dyspepsia
All‘inizio della terapia spiegare al paziente la
possibilità di avere dispepsia per ridurre il
rischio di interruzione
I sintomi sono spesso lievi; si presentano
precocemente all‘inizio della terapia; spesso
sono transitori
Raccomandare di assume il farmaco a
stomaco pieno o con un bel bicchiere d‘acqua
Prendere in considerazione i PPI
Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718
Dabigatran etexilato
Stangier J.: Clin Pharmacokinet 2008:47:285-295
RE-LY® – Sicurezza
Cosa fare in caso di
dimenticanza
The 6-hour rule
Time since missed dose
Recommendation
<6 hours
The patient should take the ‘missed’
dose
>6 hours
The patient should wait until their next
scheduled dose
Conoscere la funzione
renale del paziente
(clearance creatinina)
Dabigatran etexilato
Funzione
renale prima
di iniziare la
terapia
80% di Dabigatran escreto per via renale
Dabigatran: valutazione della funzionalità renale
del paziente prima di iniziare il trattamento
La funzionalità renale deve essere valutata calcolando
la Clearance della Creatinina* prima di iniziare il
trattamento
- Per escludere i pazienti con insufficienza renale severa
(CrCl <30 mL/min)
- Dabigatran 110 mg BID dovrebbe essere considerato in
pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl 30–50
mL/min) associata ad un elevato rischio di sanguinamento
*Stimata con la formula di Cockcroft–Gault
http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf
Formula di Cockcroft e Gault
GFR (ml/min):
Peso (Kg) x (140 – età)
X 0.85 (donne)
Creatininemia (mg/dl) x 72
Funzione renale normale
Insufficienza renale lieve
Insufficienza renale moderato
Insufficienza renale grave
Insufficienza renale “terminale”
> 90 ml/min
60 – 89 ml/min
30 - 59 ml/min
15 – 29 ml/min
< 15 ml/min
Decidere la dose giusta
Recommended dose
Dose can be
considered
Patient has risk
factors for stroke
Risk factors include:
•Previous stroke, transient ischaemic attack, or systemic embolism
•Left ventricular ejection fraction ≤40
•Symptomatic heart failure ≥ NYHA class 2
•Age ≥75 years
•Age ≥65 years and with one of the following: diabetes mellitus,
coronary artery disease, or hypertension
Estimated CrCl
<30 mL/min
>50 mL/min
30–50 mL/min
Interazioni con alcuni farmaci
High bleeding
risk
Age <75 years
Contraindicated in
the EU
(<75 mg BID dose
in USA if CrCL
30–50 mL/min)
Age 75–80 years
Age >80 years
High bleeding
risk
110 mg BID
150 mg BID
150 mg BID
110 mg BID
BID = twice daily; CrCl = creatinine clearance; NYHA = New York Heart Association
Adapted from: Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718
150 mg BID
110 mg BID
Dosaggio NAO nell’IR
DABIGATRAN
ClCr <15 ml/min
non raccomandato
ClCr 15-30 ml/min
non raccomandato
(75 mg BID in USA)
ClCr 30-50 ml/min
110 mg BID
ClCr 15-50 ml/min
ClCr >50ml/min
RIVAROXABAN
non raccomandato
15 mg/die
150 mg BID
20 mg/die
Dosaggio NAO nell’IR
APIAXBAN
Se due di tre:
• età >80 anni
• Creatinina > 1,5 mg/dl
• peso <60 Kg
Utilizzare 2,5 mg BID
Altrimenti 5 mg BID
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
1.Colloquio informativo
2.Controlli clinici
3.Gestione degli eventi
intercorrenti
Controlli clinici: QUANTI?
Global Registry on Long-Term Oral
Antithrombotic Treatment in AF Patients
• Collection of data on dabigatran in countries/regions and globally
• Increase knowledge on AF patients, treatment patterns, and outcome
events in a real-world setting
• Involvement of up to 2200 physicians worldwide: GPs, cardiologists,
neurologists, internists, geriatricians, etc – hospital based or private
practice
up to
56 000
patients
2200
sites
up to
50 countries
Controlli clinici:
COSA CHIEDERE?
•Terapia concomitante
•Diatesi emorragica
•Compliance (BID)
Controlli clinici:
Ci sono esami o controlli
ematochimici da richiedere
Dabigatran etexilato
NO Monitoraggio - SI Misurazione
Dabigatran etexilato
Funzione
renale almeno
una volta
all’anno
80% di Dabigatran escreto per via renale
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
1.Colloquio informativo
2.Controlli clinici
3. Gestione degli eventi
intercorrenti
Come gestire lo switch
Warfarin
Stop warfarin
LMWH
dabigatran
Dabigatran
Attendere
che INR
scenda <2
Start
dabigatran
Infusione continua
Start dabigatran 02 ore prima della
prevista
somministrazione
di LMWH
INR = international normalized ratio
Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718
dabigatran
Start dabigatran al
momento della
sospensione
Warfarin
NAO
Coordinare la down titration per salvaguardare la continuità:
• INR<2 per Dabigatran e Apixaban
• INR<3 per Rivaroxaban
• o unificare tutti a INR<2?
O unificare tutti a INR<2?
• ROCKET AF ha mostrato un eccesso di
sanguinamenti maggiori e minori, durante i primi 7
giorni di trattamenti con NAO nei pazienti TAOexperienced
(1,54% rivaroxaban, 0,2% TAO)1
• nessun aumento di sanguinamento negli stessi
pazienti del RELY e ARISTOTELE2
1 Ann
Inter Med 2013; 158; 861-868
2 Circulation 2010; 122: 2246-53
Dabigatran
Warfarin
Funzione
essere
renalenecessari
(ClCr)
• possono
giorni per ottenere INR>2
ClCr > 50 ml/min
5-10
ClCr 30-50 ml/min
• inibitori fattore X alterano INR
Start Warfarin 2
Start
Warfarin
3
necessità
di
controllare
INR
gg prima della
gg prima della
sospensione
di
sospensione
di
24
ore
dopo
ultima
dose
NAO
dabigatran
dabigatran
NB Poiché Dabigatran può determinare un INR elevato, il test di INR non deve
essere effettuato finchè non siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione
di Dabigatran
Switching tra i NAO
• problemi GI con il Pradaxa
• Mancanza di efficacia (Apixaban non è
superiore per lo stroke ischemico)
• allergie
Cardioversione
Stroke/systemic embolism (%)
CARDIOVERSIONE ELETTRICA:
STROKE OR SYSTEMIC EMBOLISM
1.8
P=0.71
1.5
1.2
P=0.40
0.9
0.6
0.8
0.6
0.3
0
n:
0.3
Dabigatran
110 mg BID
Dabigatran
150 mg BID
Warfarin
647
672
664
BID = twice daily.
Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.
Koti MJ, et al. ACC 2010; abstr 1078-124.
Stroke/systemic embolism (%)
CARDIOVERSIONE ELETTRICA:
STROKE OR SYSTEMIC EMBOLISM WITH/WITHOUT TEE
1.8
1.5
1.2
NO TEE
TEE
0.9
0.62
0.6
0.3
0.45
0.30
0.15
0.15
0
0
Dabigatran
110 mg BID
Dabigatran
150 mg BID
Warfarin
Dabigatran
110 mg BID
Dabigatran
150 mg BID
Warfarin
BID = twice daily.
Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.
Koti MJ, et al. ACC 2010; abstr 1078-124.
Quale gestione in ambito
chirurgico
Dabigatran: chirurgia elettiva
• un quarto dei pazienti ha bisogno di sospensione transitoria
nell’arco di due anni
• ARISTOTELE: 11417 procedure su 18201 pazienti
• NAO e TAO rappresentano la maggior richiesta di domande
rispetto a qualsiasi altro farmaco
• spesso risulta molto complesso coordinare varie figure
professionali (cardiologo, chirurgo, anestesista…)
Dabigatran: chirurgia elettiva
Quando sospendere Dabigatran:
Funzionalità renale Rischio standard di
(CrCl in mL/min)
sanguinamento
Elevato rischio di
sanguinamento*
≥80
24h prima
2 giorni prima
≥50 to <80
1–2 giorni prima
2–3 giorni prima
≥30 to <50
2–3 giorni prima (>48h)
4 giorni prima
A seguito dell’intervento, il trattamento con Dabigatran può essere
ripreso non appena si sia ristabilita un’emostasi normale
Per la sua rapida insorgenza d’azione e di cessazione, nella maggior
parte degli interventi non è necessaria una bridging therapy
*Le tipologie di chirurgia associata ad alto rischio di sanguinamento includono ma non sono limitate a: chirurgia cardiaca,
neurochirurgia, chirurgia addominale, chirurgia relativa ad una organo maggiore
Quando ricominciare i NAO
dopo intervento chirurgico
Emostasi immediata e
completa, anestesia epidurale
o puntura lombare
Riprendere a 6-8 ore
dall’intervento
Procedure associate ad
immobilizzazione
Iniziare un dosaggio ridotto
profilattico per TVP o una dose
intermedia di LMWH 6-8 ore
dopo.
Riprendere I NAO 48-72 ore
dopo l’intervento se l’emostasi è
raggiunta
Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51
Dabigatran: chirurgia d’urgenza
In caso di chirurgia d’urgenza, dabigatran etexilato deve
essere temporaneamente sospeso.
L’intervento deve essere rimandato almeno per 12 ore
dopo l’ultima dose assunta
Se non è possibile rimandare, deve essere valutato il
maggior rischio di sanguinamento rispetto all’urgenza
dell’intervento stesso
Sospensione NAO: pre intervento
Sospensione NAO: pre intervento
IN SINTESI
• sospendere Rivaroxaban e Apixaban
due giorni prima
• per il Dabigatran necessità di valutare la
sospensione sulla base della clearance
della creatinina
Quale gestione sugli
impianti di PM e ICD (HRD)
Dabigatran: impianto PM e ICD (HRD)
•Studio su 25 pazienti
•Impianto o sostituzione HRD senza embricazione con LWMH
•Utilizzato Dabigatran 150 mg o 75 mg
•Ultima dose pre impianto 16
15 ore (range 1-48 h)
•Prima dose post impianto 17
16 ore (range 2-48)
•11 pazienti non hanno interrotto il Dabigatran
•Nessuna complicanza seria emorragica o tromboembolica
Am J Cardiol. 2013 Apr 15;111(8):1165-8
Pazienti con SCA
Dabigatran: SCA
RE-LY®: analisi di sottogruppo per uso concomitante di antiaggreganti
Nello studio RE-LY®:3,4
– Il 38.4% dei pazienti ha ricevuto un trattamento concomitante con ASA
oppure clopidogrel durante lo studio
– Il 4.5% dei pazienti sono stati trattati con ASA+clopidogrel
L’utilizzo concomitante di antiaggreganti aumenta il rischio di
sanguinamento maggiore di 1.6 volte in tutti i gruppi di trattamento
– Il rischio assoluto è più basso con Dabigatran 110mg BID
I risultati del RE-LY con due dosaggi efficaci e sicuri consentono ai
medici di personalizzare la terapia nei singoli pazienti in rapporto ai loro
fattori di rischio ed alle loro preferenze
1. Douketis JD et al. Thromb Res 2011;127:513–7; 2. Johnson SG et al. Chest 2007;131:1500–7; 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 361:1139–51; 4.
Dans AL et al. Circulation 2013;127:634–40
Gestione dei pazienti con SCA in NAO
In caso di STEMI:
PCI primaria (approccio radiale)
Non raccomandata UFH o LWMH fino alla scomparsa
dell’effetto dei NAO
In caso di NSTEMI:
Se non è urgente, posticipare coronarografia fino ad
una riduzione dell’effetto dei NAO
Scoagulazione periprocedurale (UFH o bivalirudina)
Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51
DABIGATRAN E IMA….???
Dabigatran e IMA
Dabigatran e IMA
ACTIVE-W trial
Coumadin vs ASA + clopidogrel
Protesi meccaniche?
Cosa fare in caso di
complicanza emorragica
Algoritmo per la gestione dei
sanguinamenti
Pazienti con emorragia
Emorragia moderata o severa
Emorragia lieve
Posticipare la
successiva
somministrazione o
interrompere il
trattamento
•
•
•
•
Trattamento sintomatico
Compressione meccanica
Emostasi chirurgica
Reintegrazione dei liquidi e
supporto emodinamico
• Trasfusione di emoderivati
• Assunzione orale di carbone*(se
dabigatran etexilato è stato
assunto <2h prima)
• Emodialisi
Emorragia grave con
pericolo di vita
• Considerare rFVlla o
PCC*
• Filtrazione su
carbone*
E l’antidoto…?
*Raccomandazione basata solo su dati non clinici, non c’è esperienza su volontari o pazienti.
PCC = concentrato di complessi di protrombina (non-attivata o attivata ); rFVIIa = Fattore VII attivato ricombinante
Van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103: 1116–1127
Esiste un antidoto?
•Anticorpo monoclonale contro il Dabigatran (DABI-FAB)
AHA Congress
•Ha conformazione simile alla trombina
19/11/2013
•Elevatissima affinità (350 vv vs trombina)
Fase II (145
volontari
sani) spontanea
•Non •interagisce
con l’attività
coagulativa
• ben tollerato
•Ha dimostrato
una reversibilità potente ed immediata (1 minuto)
• immediato, completo e mantenuto blocco
dell’anticoagulazione
dell’anticoagulazione da Dabigatran, in vivo sui ratti
Blood. 2013 May 2;121(18):3554-62.
Antidoto Fattore X
• Andexanet alfa
• Fase II (volontari sani), su apixaban
• Bolo e infusione ev per 2 h
• Inibizione rapida e quasi completa dell’effeto anicoagulante
• Nessun effetto procoagulante
Sanguinamenti intracranici
GRAZIE PER L’ATTENZIONE
TAO e NAO nell’FA in USA
•Warfarin: 1960
•Dabigatran (Pradaxa): settembre 2010
•Rivaroxaban (Xarelto): novembre 2011
•Apixaban (Eliquis): dicembre 2012
•Edoxaban (Lixiana): 2015?
VANTAGGI
SVANTAGGI
WARFARIN
• grossa esperienza
• una volta al giorno
• antidoto
• stretta finestra terapeutica
• monitoraggio
• lento onset/offset
• interazione con farmaci e
alimenti
NAOs
• effetto clinico prevedibile,
• accumulo in IR
dose-correlato
• rapido onset/offset
• costo-efficacia
• no monitoraggio
• basse emorragie IC
• mancanza di antidoto
• difficile valutazione
ematochimica di efficacia
Modificata da Journal of Atrial Fibrillation 2013; 6:90
VANTAGGI
SVANTAGGI
DABIGATRAN
• la più lunga esperienza
tra i NAO
• effetti collaterali GI
• BID
• aumento IMA
RIVAROXABAN
• una volta al giorno
• ITT non inferiore
• aumentato R sanguinamenti
GI
APIXABAN
• beneficio sulla mortalità
• non superiorità per stroke
ischemico
• BID
• minore esperienza
Modificata da Journal of Atrial Fibrillation 2013; 6:90
Sospensione NAO: è necessario?
• Non lo è! cataratta, procedure dentali,
procedura in corso di NAO o saltare una dose
• Breve sospensione: basso R sanguinamento,
colonscopia, procedura in corso di NAO o saltare una
dose
• Sospensione senza indicazione a priori
sulla ripresa: chirugia generale ed ortopedica
• Bridge therapy
Sospensione NAO: considerazioni
• tipo di chirurgia (basso o alto rischio)
• rischio nella sospensione TAO (CHADSVAC)
• insufficienza renale
• età
• altri farmaci
• storia di sangionamento
Ritorno a VKA
• peggioramento funzione renale
• scarsa compliance
Ritorno a VKA
• possono essere necessari 5-10
giorni per ottenere INR>2
• inibitori fattore X alterano INR
- necessità di controllare INR
24 ore dopo ultima dose NAO
CONCLUSIONI
Noi siamo anora in un periodo di di apprendimento
(per noi stessi) e di educazione (per i colleghi interessati)
Le differenze tra i NAO ci possono permettere comunque
un accorpamento gestionale in alcuni frangenti