“DABIGATRAN: sicurezza ed efficacia nelle diverse tipologie di pazienti” 31 Marzo 2015 Consorzio Villa Serra Sant’Olcese (GE) Gestione pratica dei nuovi anticoagulanti orali Dott. Sergio Agosti Cardiologo, Ospedale Novi Ligure (AL) www.docvadis.it/agostisergio [email protected] TAO e NAO nell’FA in Italia •Warfarin: 1960 •Dabigatran (Pradaxa): giugno 2013 •Rivaroxaban (Xarelto): agosto 2013 •Apixaban (Eliquis): gennaio 2014 •Edoxaban (Lixiana): 2016? Dabigatran in numeri…. • 60000 pz nei trials • 2170 articoli - studi clinici (PUBMED) • Almeno 260000 pz nei registri (Minisentinel, Medicare, registro AHA) • 50000 pz in GLORIA • Oltre 3 milioni di pz trattati nel mondo Medicare analysis: results Incidence rate per 1000 personyears Adjusted HR (95% CI) Dabigatran Warfarin Ischaemic stroke 11.3 13.9 0.80 (0.67-0.96) Intracranial haemorrhage 3.3 9.6 0.34 (0.26-0.46) Major gastrointestinal bleeding 34.2 26.5 1.28 (1.14-1.44) Acute myocardial infarction 15.7 16.9 0.92 (0.78-1.08) Mortality 32.6 37.8 0.86 (0.77-0.96) Dabigatran was associated with a lower risk of ischaemic stroke, intracranial haemorrhage and death than warfarin. Risk of MI was similar for dabigatran and warfarin. Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction; Available at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm (accessed May 2014) Medicare analysis: results Incidence rate per 1000 personyears Adjusted HR (95% CI) Dabigatran Warfarin Ischaemic stroke 11.3 13.9 0.80 (0.67-0.96) Intracranial haemorrhage 3.3 9.6 0.34 (0.26-0.46) Major gastrointestinal bleeding 34.2 26.5 1.28 (1.14-1.44) Acute myocardial infarction 15.7 16.9 0.92 (0.78-1.08) Mortality 32.6 37.8 0.86 (0.77-0.96) Dabigatran was associated with a lower risk of ischaemic stroke, intracranial haemorrhage and death than warfarin. Risk of MI was similar for dabigatran and warfarin. Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction; Available at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm (accessed May 2014) Medicare analysis: results Incidence rate per 1000 personyears Adjusted HR (95% CI) Dabigatran Warfarin Ischaemic stroke 11.3 13.9 0.80 (0.67-0.96) Intracranial haemorrhage 3.3 9.6 0.34 (0.26-0.46) Major gastrointestinal bleeding 34.2 26.5 1.28 (1.14-1.44) Acute myocardial infarction 15.7 16.9 0.92 (0.78-1.08) Mortality 32.6 37.8 0.86 (0.77-0.96) Dabigatran was associated with a lower risk of ischaemic stroke, intracranial haemorrhage and death than warfarin. Risk of MI was similar for dabigatran and warfarin. Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction; Available at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm (accessed May 2014) Medicare analysis: results Incidence rate per 1000 personyears Adjusted HR (95% CI) Dabigatran Warfarin Ischaemic stroke 11.3 13.9 0.80 (0.67-0.96) Intracranial haemorrhage 3.3 9.6 0.34 (0.26-0.46) Major gastrointestinal bleeding 34.2 26.5 1.28 (1.14-1.44) Acute myocardial infarction 15.7 16.9 0.92 (0.78-1.08) Mortality 32.6 37.8 0.86 (0.77-0.96) Dabigatran was associated with a lower risk of ischaemic stroke, intracranial haemorrhage and death than warfarin. Risk of MI was similar for dabigatran and warfarin. Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction; Available at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm (accessed May 2014) Cosa dobbiamo fare di fronte ad un candidato ai NAO Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3. Gestione degli eventi intercorrenti “Stressare” l’importanza della compliance •QD per Xarelto ed Edoxaban •BID per Eliquis e Pradaxa (durante i pasti) RE-LY®: eventi avversi più comuni Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin 11.8 11.3 5.8 Dispnea 9.3 9.5 9.7 Vertigini 8.1 8.3 9.4 Edemi periferici 7.9 7.9 7.8 Affaticabilità 6.6 6.6 6.2 Tosse 5.7 5.7 6.0 Dolore toracico 5.2 6.2 5.9 Artralgia 4.5 5.5 5.7 Mal di schiena 5.3 5.2 5.6 Rinofaringite 5.6 5.4 5.6 Diarrea 6.3 6.5 5.7 Infezione delle vie urinarie 4.5 4.8 5.6 Infezione delle vie aeree superiori 4.8 4.7 5.2 Evento avverso (%) Dispepsia* Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento; *verificatisi più comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno 13 Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51 Concentrazioni plasmatiche dabigatran bid vs qd A twice-daily regimen is likely to prove to be superior to a oncedaily regimen in maintaining drug concentrations within a therapeutically desirable range Comtè - Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics 2007, 34__549-558 Cosa fare in caso di dimenticanza The 6-hour rule (BID) Time since missed dose Recommendation <6 hours The patient should take the ‘missed’ dose >6 hours The patient should wait until their next scheduled dose The 12-hour rule (QD) Time since missed dose Recommendation <12 hours The patient should take the ‘missed’ dose >12 hours The patient should wait until their next scheduled dose Conoscere la funzione renale (clearance creatinina) ed epatica del paziente NAO Funzione renale prima di iniziare la terapia 80% di Dabigatran escreto per via renale 30% di Rivaroxaban e Apixaban sono escreti per via renale Formula di Cockcroft e Gault Peso (Kg) x (140 – età) X 0.85 (donne) GFR (ml/min): Creatininemia (mg/dl) x 72 Funzione renale normale > 90 ml/min Insufficienza renale lieve 60 – 89 ml/min Insufficienza renale moderata 30 - 59 ml/min Insufficienza renale grave 15 – 29 ml/min Insufficienza renale “terminale” < 15 ml/min Sesso: femmina Età: 89 anni Creatinina: 1 mg/dl Peso: 47 kg GFR 28 ml/min Peso (Kg) x (140 – età) X 0.85 (donne) GFR (ml/min): Creatininemia (mg/dl) x 72 NAO Funzione epatica prima di iniziare la terapia Dabigatran non ha metabolismo epatico 70% di Rivaroxaban e Apixaban sono escreti per via epatica Decidere la dose giusta Dosaggio NAO nell’IR DABIGATRAN ClCr <15 ml/min non raccomandato ClCr 15-30 ml/min non raccomandato (75 mg BID in USA) ClCr 30-50 ml/min 110 mg BID ClCr 15-50 ml/min ClCr >50ml/min RIVAROXABAN non raccomandato 15 mg/die 150 mg BID 20 mg/die Dosaggio NAO nell’IR APIXABAN Se due di tre: • età >80 anni • Creatinina > 1,5 mg/dl • peso <60 Kg Utilizzare 2,5 mg BID Altrimenti 5 mg BID ClCr 15-29 ml/min Utilizzare 2,5 BID RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE Popolazioni studiate 6076 6015 6022 150mg BID 110mg BID W 5619 20mg OD 15mg OD 1462 7081 W 8692 5mg BID 2.5mg BID W 428 9081 Connolly et al. NEJM 2009; 361:1139-51; Patel et al. NEJM 2011; 365:883-91; Granger et al. NEJM 2011; 365:981-92; Fox et al. European Heart Journal 2011; 32:2387-2394 Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3.Gestione degli eventi intercorrenti Paziente Fragile Controlli clinici: COSA CHIEDERE? •Terapia concomitante •Diatesi emorragica •Compliance (BID) Controlli clinici: Ci sono esami o controlli ematochimici da richiedere Dabigatran etexilato APTT: qualitativo TT e ECT: quantitativi NO Monitoraggio - SI Misurazione NAO: controlli clinici -Dabigatran -Apixaban -Rivaroxaban -Apixaban -Rivaroxaban Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3. Gestione degli eventi intercorrenti Come gestire lo switch Warfarin Attendere che INR scenda <2 Stop warfarin LMWH NAO NAO Start NAO 0-2 ore prima della prevista somministrazione di LMWH INR = international normalized ratio Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718 Start NAO Infusione continua Start NAO al momento della sospensione NAO Switching tra i NAO • dispepsia con il Pradaxa • mancanza di efficacia (Apixaban e Rivaroxaban non sono superiori per lo ischemico) • allergie Quale gestione in ambito chirurgico NAO: chirurgia elettiva • un quarto dei pazienti ha bisogno di sospensione transitoria nell’arco di 2 anni • ARISTOTELE: 11417 procedure su 18201 pazienti • NAO e TAO rappresentano la maggior richiesta di domande rispetto a qualsiasi altro farmaco • spesso risulta molto complesso coordinare varie figure professionali (cardiologo, chirurgo, anestesista…) Sospensione NAO: pre intervento Sospensione NAO: pre intervento IN SINTESI • sospendere Rivaroxaban e Apixaban 1-2 giorni prima • per il Dabigatran necessità di valutare la sospensione sulla base della clearance della creatinina Quando ricominciare i NAO dopo intervento chirurgico Emostasi immediata e completa, anestesia epidurale o puntura lombare Riprendere a 6-8 ore dall’intervento Procedure associate ad immobilizzazione Iniziare un dosaggio ridotto profilattico per TVP o una dose intermedia di LMWH 6-8 ore dopo. Riprendere I NAO 48-72 ore dopo l’intervento se l’emostasi è raggiunta Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51 Protesi meccaniche? Cosa fare in caso di complicanza emorragica Algoritmo per la gestione dei sanguinamenti Pazienti con emorragia Emorragia moderata o severa Emorragia lieve Posticipare la successiva somministrazione o interrompere il trattamento • • • • Trattamento sintomatico Compressione meccanica Emostasi chirurgica Reintegrazione dei liquidi e supporto emodinamico • Trasfusione di emoderivati • Assunzione orale di carbone*(se dabigatran etexilato è stato assunto <2h prima) • Emodialisi Emorragia grave con pericolo di vita • Considerare rFVlla o PCC* • Filtrazione su carbone* E l’antidoto…? *Raccomandazione basata solo su dati non clinici, non c’è esperienza su volontari o pazienti. PCC = concentrato di complessi di protrombina (non-attivata o attivata ); rFVIIa = Fattore VII attivato ricombinante Van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103: 1116–1127 Esiste un antidoto? Idarucizumab • Studio di Fase III • aprile 2014-aprile 2017 • 5 gr ev • end point primario: ripristino assetto coagulativo • arruolamento previsto 250 pz Sanguinamenti intracranici ESPERIENZA DELL’OSPEDALE DI NOVI LIGURE NAO TOTALE 578 pz ESPERIENZA DELL’OSPEDALE DI NOVI LIGURE DABIGATRAN •330 pazienti in Dabigatran •60% uomini - 40% donne •Età media 77 anni (range 42-93) •Primo paziente trattato il 1 luglio 2013 •79% Piemonte - 21% Liguria •CHADSVASC medio 3.9 (range 1-8) •HASBLED medio 2 (range 0-5) ESPERIENZA DELL’OSPEDALE DI NOVI LIGURE •Scompenso cardiaco 27% •Ipertensione arteriosa 88% •Diabete 17% •Pregresso ictus 18% •Pregressa CAD 18% •Pregresso sanguinamento significativo 7% •Labile INR 20% •Terapia concomitante 4% •TAO experience 43% RELY 50% •TTR medio 66% TTR medio RELY 64%, ROCKET 55% CHADSVASC MEDIO 3,9 CHADSVASC Come abbiamo somministrato il Dabigatran? 110 MG BID 69% (230 PZ) Età media 80 anni (range 60-93) Cl creat media 44 ml/min (range 33-77) 150 MG BID 31% (100 PZ) Età media 70 anni (range 42-85) Cl creat media 84 ml/min (range 58-109) STADIO CHADSVASC CON LE DUE DOSI DI DABIGATRAN % PAZIENTI CHADSVASC CONTINUAZIONE O SOSPENSIONE DAL TRATTAMENTO FOLLOW UP medio 8 mesi Sospensione 5% •Dispepsia 7% •Sospensioni per dispepsia (2,5%) •Ischemie cerebrali (0,8%) •Emorragie maggiori (0,4%) •Emorragie minori (3%) •Emorragie cerebrali (0%) •Orticaria (1,5%) •CVE (3%) senza complicanze Assume that NAOs have been on the market for 5 year ➢A new drug comes to the market. Compared to NAOs, the new drug has: - cheaper - antidote - requirement for monthly monitoring to adjust dose - many food and drug interactions - 25% increased relative risk of stroke/systemic embolism - nearly 50% increased relative risk of major bleeding - approx. 2.5 times the rate of ICH - 10% increased relative risk of mortality ➢Would Warfarin be approved by regulatory authorities now? www.docvadis.it/agostisergio GRAZIE PER L’ATTENZIONE Mail: [email protected] COSTO-EFFICACIA DABIGATRAN Degli Esposti et al., Farmeconomia e percorsi 2011; 12(1): 63-69