Ossicodone + Naloxone: indicazioni
Dr. Paolo Scarsella
Azienda Sanitaria di Firenze
IAVA Dolore Cronico
Agenzia Italiana del Farmaco
% su totale spesa farmaceutica
Consumo dei farmaci oppiacei in Europa (2004)
3,0%
2,4%
2,5%
2,3%
2,1%
2,0%
2,0%
1,5%
1,5%
0,8%
1,0%
1,0%
0,9%
0,5%
0,4%
0,5%
0,5%
Sp
ag
na
og
al
lo
Po
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Ita
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Irl
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ci
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Fr
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ci
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G
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gi
o
B
A
us
t
ri a
0,0%
7
Fonte: elaborazione OsMed su dati IMS
1993
Trattare la stipsi
•
•
•
•
•
Lassativi idrofili o di massa (Metilcellulosa, Psyllium)
Lassativi osmotici (Fosfato di Na, Solfato di Mg, Glicerina, Mannitolo)
Lassativi emollienti (Tensioattivi anionici)
Lassativi stimolanti o di contatto (Fenoftaleina, Senna)
Terapia target (Metilnaltrexone, Alvimopan, Ossicodone/Naloxone RP)
“… Tutti i lassativi utilizzati negli studi clinici si sono
dimostrati inefficaci in una significativa percentuale
di pazienti, alcuni di questi hanno richiesto multipli
trattamenti di soccorso…”
Miles Cl et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;4
Ossicodone / Naloxone
a rilascio controllato
Combinazione a rilascio prolungato (CR) di agenti di
provata efficacia
• Ossicodone provvede ad un completo effetto
analgesico a livello centrale.
• Naloxone previene il legame di ossicodone ai recettori
intestinali µ. Metabolizzato 96–98% dal fegato, nessun
effetto sistemico.
Trattamento del dolore severo che può essere
adeguatamente trattato solo con oppiacei.
Trattamento / prevenzione della Costipazione
Indotta da Oppiacei.
Riley et al. Curr Med Res Opin 2008;24:175-92
De Schepper et al. Neurogastroenterol Motil 2004;16:383-94
Il fegato gioca un ruolo chiave nel metabolismo
del naloxone
Naloxone:
un antagonista puro dei recettori degli oppioidi
Naloxone: effetti periferici
Naloxone ha una biodisponibilità ~2% a causa dell’importante
metabolismo di primo passaggio epatico
Evidenze dimostrano come il naloxone riduce/previene la stipsi
mediante il legame con i recettori degli oppiacei a livello GI
Il naloxone previene il legame di ossicodone
a livello Gastrointestinale
Naloxone
ossicodone
Ossicodone/Naloxone RP
il transito intestinale è simile al placebo
placebo
Ossicodone RP 20 mg
Ossicodone/Naloxone
20/10 mg
A randomised controlled trial with prolonged-release oral oxycodone and
naloxone to prevent and reverse opioid-induced constipation.
Meissner et al. Eur J Pain 2008
• Obiettivi primari
– dimostrare analgesia simile tra Rilascio Controllato (CR) di
Ossicodone/Naloxone combinati vs. Ossicodone CR
– studiare l’impatto della combinazione Ossicodone/Naloxone sulla
costipazione indotta da oppioidi (OIC)
– studiare il rapporto di dose ottimale tra ossicodone PR e naloxone CR
• Endpoint secondario
– valutare la quota di eventi avversi tra i due gruppi di trattamento
Intensità del dolore in relazione alla
dose di naloxone
Mean pain intensity (NAS score 0–100)
100
Oxycodone + placebo
90
Oxycodone + naloxone 10 mg
80
Oxycodone + naloxone 20 mg
Oxycodone + naloxone 40 mg
70
60
50
40
30
20
10
0
Baseline
(V2)
Randomisation
(V3)
Meissner et al. Eur J Pain 2008
Maintenance
(V4)
End of maintenance
(V5)
End of open label
phase
(V6)
La combinazione naloxone/ossicodone
migliora la funzionalità intestinale
ossicodone
Baseline
Mean OIC score – bowel function index
(NAS 0-100)
60
ossicodone & naloxone
Randomization
Ossicodone
End of
Maintenance
Maintenance
End of
Follow up
50
40
30
20
10
V2
V3
Placebo
Naloxone 10 mg
Meissner et al. Eur J Pain 2008
V4
Study visit
Naloxone 20 mg
V5
Naloxone 40 mg
V6
Funzionalità intestinale –
l’assunzione di lassativi diminuiva con naloxone
Ossicodone
40 mg/
placebo
(n=17)
ossicodone 80
mg/ placebo
(n=16)
ossicodone 40 mg /
naloxone 20 mg
(n=49)
Ossicodone 80 mg /
naloxone 40 mg
(n=48)
Visita 3 –
randomizzazione
4.5
(3.12)
4.6
(2.79)
4.8
(2.88)
5.5
(2.50)
Visita 4 –
mantenimento
1.8
(2.76)
2.3
(2.79)
2.1
(2.71)
1.6
(2.62)
Visita 5 – fine
mantenimento
3.9
(3.30)
3.9
(3.14)
2.0
(3.14)
1.6
(2.93)
Media del numero di giorni con lassativi
Diminuiva con l’aumento di dose di naloxone
Meissner et al. Eur J Pain 2008
Conclusioni
• L’efficacia analgesica è uguale con ossicodone/naloxone
rispetto ad ossicodone CR da solo
• La media del punteggio BFI migliora con la somministrazione di
ossicodone/naloxone
• Il rapporto ottimale tra i dosaggi di
ossicodone/naloxone è di 2:1
Meissner et al. Eur J Pain 2008
“..randomizzato, doppio-cieco, controllato verso
placebo e gruppo attivo, double-dummy* e a gruppi
paralleli..”
Obiettivi dello studio
• Obiettivo primario
– valutare l’efficacia analgesica dell’associazione
Ossicodone/Naloxone
• Obiettivo secondario
– capire l’impatto di Ossicodone/Naloxone sull’ OIC
Vondrackova et al. J Pain 2008: August 15
Obiettivo primario– Intensità del dolore
• Endpoint Primario
– tempo tra eventi di dolore ricorrenti
•
un’inaccettabile controllo del dolore era definito come:
– “Media Dolore nelle 24 Ore” punti ≥5 (scala NRS 0-10)
– “Dolore Right-Now“ punti ≥5 più rescue medication di
ossicodone IR ≥2 volte al giorno
• efficacia sul dolore misurata per definire l’eventuale
abbandono della terapia da parte del paziente a causa della
mancanza di effetto terapeutico naloxone
Vondrackova et al. J Pain 2008: August 15
La funzionalità intestinale migliora
con Ossicodone/Naloxone
OIC misurata come Bowel Function index (BFI) [NAS, 0-100] (BFI > 50 alla V4)
BFI
Ossicodone/Naloxone
(n=29)
ossicodone CR
(n=30)
Visita 4 (randomizzazione)
65.7
63.9
Visita 8
42.6
52.6
Differenza V8 - V4
-23.1
-11.3
Vondrackova et al. J Pain 2008: August
CSBM (*) migliora con
Ossicodone/Naloxone
Bowel Function index (BFI) [NAS, 0-10] (BFI > 50 alla V4)
CSBM
Targin®
(n=29)
ossicodone CR
(n=30)
visita 4
(randomizzazione)
1.93
2.40
visita 8
4.20
2.08
differenza V8 - V4
2.27
-0.32
*CSBM: movimenti intestinali completamente spontanei
Vondrackova et al. J Pain 2008: August
Conclusioni
•
L’efficacia analgesica ottenuta con Ossicodone/Naloxone
è simile a quella ottenuta con ossicodone CR
•
Ossicodone/Naloxone è ben tollerato e non è associato a
diarrea
• Ossicodone/Naloxone migliora la funzionalità intestinale
in termini di BFI e CSBM
• Il Naloxone presente in Ossicodone/Naloxone non è
associato a sintomi di astinenza da oppioide
BFI, Bowel Function Index;
CSBM, Complete Spontaneous Bowel Movement
Vondrackova et al. J Pain 2008: August
Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone
alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe
noncancer pain.
Simpson et al. Curr. Med. Res. Opin 2008
Obiettivi
• Studiare l’efficacia analgesica
• Valutare la funzionalità intestinale con Ossicodone/Naloxone
usando il BFI
– Facilità nella defecazione
(NAS, 0=facile/nessuna difficoltà; 100=grave/ difficile)
– Sensazione di incompleta evacuazione
(NAS, 0=nessuna, 100=molto forte)
– Giudizio personale sulla costipazione
(NAS, 0=nessuno, 100=molto grave).
Efficacia nel sollievo dal dolore
10
9
Pain Score (NRS 0-10)
8
7
6
5
4
3
2
1
0
VISIT 3
Simpson et all. Curr. Med. Res. Opin 2008
VISIT 4
VISIT 5
VISIT 6
Oxycodone PR
TARGIN
VISIT 7
VISIT 8
Impatto di Ossicodone/Naloxone sul
Bowel Function Index (BFI)
70
60
BFI (NRS 0-100)
50
40
30
20
10
0
VISIT 3
VISIT 4
VISIT 5
Oxycodone PR
Simpson et all. Curr. Med. Res. Opin 2008
VISIT 6
TARGIN
VISIT 7
VISIT 8
Conclusioni
• Altamente significativo il miglioramento in termini di funzionalità
intestinale (p<0.0001) nella 1st sett. di terapia
• I pazienti trattati con Ossicodone/Naloxone mostravano un
miglioramento statisticamente significativo in termini di CSBM
(p<0.0001)
• Efficacia analgesica simile tra Ossicodone/Naloxone
e ossicodone CR
Long-term efficacy and safety of combined prolonged-release oxycodone
and naloxone in the management of non-cancer chronic pain.
Sandner-Kiesling A. et al
Int J Clin Paract, 2010
• Estensione in aperto di 2 studi in doppio cieco (Simpson 2008,
Vondrackova 2008) dove i pazienti erano stati randomizzati a ricevere
ossicodone CR/naloxone CR o ossicodone CR per 12 settimane.
• 379 pazienti sono stati trattati con ossicodone CR/naloxone CR.
• La maggior parte dei pazienti (78%) è stata trattata per 12 mesi.
Ossicodone/Naloxone controllo del dolore
mantenuto per 12 mesi
Sandner-Kiesling A. et al
Int J Clin Paract, 2010
Ossicodone/Naloxone miglioramento
della funzione intestinale a 12 mesi
I pazienti che negli studi precedenti avevano ricevuto solo ossicodone CR
hanno fatto registrare un significativo miglioramento della funzione
intestinale già dalla prima settimana con Ossicodone/Naloxone .
Sandner-Kiesling A. et al
Int J Clin Paract, 2010
Innovative pain therapy with a fixed combination of prolonged-release
oxycodone/naloxone: a large observational study
under conditions of daily practice
Schutter U. et al. Current Medical Research & Opinion, 2010
• Studio osservazionale, prospettico, multicentrico condotto su 7836
pazienti con dolore cronico severo oncologico e non oncologico.
• La maggior parte dei pazienti (74,6%) aveva già ricevuto un
trattamento con oppioidi.
• Più di 2/3 dei pazienti aveva iniziato il trattamento con ossicodone
CR/naloxone CR al dosaggio di 10mg/5mg 2/die (la dose minima
giornaliera prescritta era di 10mg/5mg; quella massima di
60mg/30mg).
Ossicodone/Naloxone esprime un potente effetto
analgesico in pazienti con dolore cronico severo.
• L’intensità del dolore più forte provato è passata dopo 4
settimane da 6,8±1,8 punti NRS a 3.9±2.1.
Schutter U. et al
Current Medical Research & Opinion, 2010
Ossicodone/Naloxone: effetto
sulla funzione intestinale
• Il BFI medio è passato da 38,2±30,7 alla prima visita a
15,1±18,5 dopo 4 settimane.
Schutter U. et al
Current Medical Research & Opinion, 2010
Ossicodone/Naloxone: effetto
sulla funzione intestinale
Significativa riduzione del BFI in pazienti oppioidi naive e non
(11,8±16,6 e 16,2±19,0 rispettivamente) (p<0.001).
Schutter U. et al
Current Medical Research & Opinion, 2010
Ossicodone/Naloxone : effetti collaterali
• La frequenza degli effetti collaterali è migliorata
considerevolmente durante il trattamento con ossicodone
CR/ naloxone CR.
Schutter U. et al
Current Medical Research & Opinion, 2010
B
F
I
È uno sporco lavoro,
ma qualcuno deve pur farlo