Nuovi oppioidi:opportunita’ e prospettive
terapeutiche nel dolore oncologico
Carla Ripamonti
Fondazione IRCCS
Istituto Tumori di Miloano
PREVALENZA DEL DOLORE
NEOPLASTICO
• Prevalenza media in qualunque stadio (23 studi):
48% (range 38-100%)
• Prevalenza media in fase avanzata (27 studi):
74% (range 53-100%)
Hearn & Higginson, 2003
PREVALENZA IN FUNZIONE
DELLA SEDE DEL TUMORE
SEDE PRIMARIA
INCIDENZA
SEDE PRIMARIA
INCIDENZA
Orofaringe
55-80 %
40-100%
Colon-retto
45-95 %
Utero, cervice e
ovaio
Prostata
55-100%
pancreas
70-100%
Tratto urinario
60-100%
Fegato e vie biliari
65-100%
Leucemia e linfoma
5-75%
Polmone
55-90%
Sarcomi e dolori
primitivi ossei
75-90%
Mammella
55-100%
Loeser, 2002
CAUSE DEL DOLORE NEOPLASTICO
CAUSA
ESEMPIO
Conseguenza diretta Coinvolgimento osseo, occlusione
del tumore
intestinale, compressione nervosa
Conseguenza
indiretta
Infezioni, disturbi metabolici, occlusione
venosa/linfatica
Conseguenza della
terapia
Chirurgia, chemioterapia, radioterapia
Nessuna relazione
con il tumore
Emicrania, neuropatia diabetica, sindromi
miofasciali
Loeser, 2002
SINDROMI ALGICHE E SITI
ANATOMICI
2266 pazienti
4542 sindromi algiche anatomicamente distinte
30% dei pazienti
1 sede
39% dei pazienti
2 sedi
31% dei pazienti
 3 sedi
Loeser, 2002
INCIDENZA IN BASE
AI MECCANISMI FISIOPATOLOGICI
• Dol. nocicettivo “puro” (somatico o viscerale)
• Dol. neuropatico “puro”
47 %
8%
• Dol. misto
42 %
Caraceni, 1999
GRAVITÀ DEL DOLORE
NEOPLASTICO
• MODERATO:
40-50 %
• SEVERO:
25-30 %
Ripamonti, 2004
Combinazione
di ossicodone cloridrato
a rilascio rapido
e paracetamolo a dosi fisse
I BENEFICI DELL’ASSOCIAZIONE
PER IL CONTROLLO DEL DOLORE
DA MODERATO A GRAVE
Riduzione dell’incidenza di effetti avversi dei
due principi attivi,
somministrati a dosi equianalgesiche in
monoterapia
IL CONTRIBUTO
DELL’OSSICODONE
Assorbimento intestinale
quasi completo
Maneggevolezza di conversione
vs. morfina
Ridotta necessità di aggiustamenti
posologici anche nell’anziano
Libertà posologica
Scelta elettiva nei pazienti
con insufficienza renale
e a rischio di allucinazioni
87% di biodisponibilità per via orale
nel paziente neoplastico
Ossicodone vs. morfina 1:1
Morfina vs. ossicodone 2:1
Farmacocinetica scarsamente
influenzata dall’età avanzata
Assenza di “effetto tetto”
Ridotta incidenza di allucinazioni
e di variazioni individuali
della “clearance” renale
IL CONTRIBUTO DEL
PARACETAMOLO
Modulazione della trasmissione antinocettiva
La base sinergica analgesica
Azione diretta sulle vie bulbospinali
serotonino-dipendenti
Riduzione della sensibilizzazione
nocicettiva centrale
Azione specifica sulle ciclossigenasi
del sistema nervoso centrale
e periferico
Ridotto rischio di effetti tossici
Assunzione totale di paracetamolo
sotto la soglia giornaliera (4 g/die)
dei possibili effetti indesiderati
Il paracetamolo è dotato di spiccate proprietà
analgesiche ed antipiretiche, conosciute ed
utilizzate da oltre un secolo, con un profilo di
efficacia e tollerabilità tale d’averne fatto
uno dei farmaci più utilizzati al mondo per il
trattamento del dolore.
L’eccellente profilo di efficacia e tollerabilità trova
il proprio razionale scientifico nel
peculiare meccanismo analgesico periferico e
centrale.
Concentrazioni plasmatiche medie di ossicodone
da solo e combinato in Depalgos®
(Addendum al dossier
registrativo, 2003)
Concentrazioni plasmatiche medie di paracetamolo da
solo e combinato in Depalgos®
(Addendum al dossier
registrativo, 2003)
Ossicodone a rilascio
controllato (RC)
La dissoluzione
della superficie
permette la
liberazione
iniziale (38% della
dose)
La diffusione e la
dissoluzione
permettono una
liberazione
prolungata (62% della
dose)
Mandema et al. 1996
Sistema di rilascio
•
•
Quando le compresse vengono deglutite, entrano
in contatto con i fluidi del tratto GI
Esistono due meccanismi di liberazione di
ossicodone:
•
Dissoluzione
40
•
Diffusione
Concentrazióne media
(ng/mL)
35
30
25
20
15
10
Curtis et al. 1999
5
0
0,0
ore
2,5
5,
0
7,
5
1
0
12, 15
5
17,
5
2
0
22,
5
25
27,5
30
32,
5
35
Sistema di rilascio
Le compresse di ossicodone a RC devono essere
deglutite intere e non devono essere triturate o
masticate.
Ciò distrugge il meccanismo della liberazione
prolungata, e può condurre ad un rapido
assorbimento o ad un sovradosaggio di
OSSICODONE
Farmacocinetica
T/2 di assorbimento di ossicodone IR : 0,4h. (24
min) (monofasico)
Le compresse di ossicodone RC hanno un
andamento bifasico:
Una fase rapida, del 38% della dose disponibile, con
un T/2 di assorbimento di 37 minuti
Una fase lenta, del 62% della dose disponibile, con
un T/2 di assorbimento di 6,2 ore
Mandema et al. 1996
Farmacocinetica
•
Biodisponibilità di ossicodone RC vs soluzione
orale IR
Concentrazione media (ng/mL)
40
Ossicodone a rilascio immediato 20
mg
OxyContin® 10 mg (2 compresse)
35
30
25
20
15
10
5
0
0,
0
ore
2,
5
5,
0
7,
5
10
12,5
15
17,5
20
22,5
25
27,
5
30
32,
5
35
Mandema et al.
Farmacocinetica
Livelli plasmatici stabili
Steady state
La concentrazione plasmatica di ossicodone raggiunge la
stabilità nel giro di 24 h.
Questo, unito al rapido incremento iniziale dei livelli
plasmatici di ossicodone, significa che si può titolare
rapidamente la dose con un prodotto da somministrare
ogni 12 ore
Levy et al. 2001
Farmacocinetica
•
I livelli plasmatici permangono relativamente costanti
durante tutto l’intervallo fra le somministrazioni
Confronto dei livelli plasmatici con una dose unica di
ossicodone RC 10mg in condizioni stabili
Concentrazione
plasmática (ng/mL)
100
Condizioni stabili
Dose unica
10
1
0
* Scala ingrandita
2
4.5
7
Ore
9.5
12
Reder et al.
1996
Farmacocinetica
Effetto degli alimenti sulla Farmacocinetica
L’assorbimento di ossicodone
dalle compresse di ossicodone
RC non è condizionato dagli
alimenti
Benzinger et al.
1996
Il Dolore Episodico Intenso - DEI
Dolore da cancro
DOLORE DI BASE o CRONICO o PERSISTENTE
durata  12 hr / die
terapia analgesica ATC (dosi fisse a orari fissi)
DOLORE EPISODICO INTENSO o BREAKTHROUGH
PAIN-BTP
episodi transitori di esacerbazione del dolore
terapia analgesica “rescue” al bisogno
Che cosa è il BTP?
Il breakthrough pain consiste
in un aumento transitorio dell’intensità del dolore,
in un paziente con un dolore di base ben controllato
da una terapia analgesica somministrata
in modo continuativo
(mediante farmaci oppioidi)
R.K. Portenoy, 1990
Dolore Episodico Intenso
Prevalenza in pazienti oncologici
(studi pubblicati, pazienti sia ricoverati che ambulatoriali)
AUTORE
ANNO
PREVALENZA
Portenoy
1990
65%
Banning
1991
Bruera
AUTORE
ANNO
PREVALENZA
Caraceni
1999
65%
93%
Portenoy
1999
51%
1992
20%
Zeppetella
2000
89%
Mercadante
1992
31%
Swanwick
2001
93%
Ashby
1992
95%
Nabal
2001
60%
Grond
1996
59%
Fortner
2002
63%
Fine
1998
86%
Gomez-Batiste
2002
41%
Petzke
1999
40%
Hwang
2003
70%
Dolore Cronico - Trattamento
Dose fissa a orari fissi
ATC - Around The Clock Medication
Controllo costante del dolore
ATC - 1° somministrazione
Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)
Dolore Episodico Intenso - Trattamento
Dose fissa a orari fissi
DEI – non controllato
ATC - 1° somministrazione
Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)
Over Medication: trattamento inadeguato
Controllo del dolore con effetti iatrogeni e tossici
Over Medication
Terapia analgesica
di base - ATC
DEI
Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)
DEI - Trattamento corretto
Terapia di base e terapia al bisogno
Trattamento “al bisogno”
Terapia analgesica
di base - ATC
Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)
Fentanil citrato orale transmucosale OTFC
ABSORPTION AND BIOAVAILABILITY
25% absorbed transmucosally
(no first pass)
75% swallowed
50% first pass or not absorbed
25% absorbed
total availability 50%
Buprenorfina
 Agonista parziale sui recettori m e antagonista sui
recettori k
 25-30 più potente della morfina
 La durata dell’analgesia è di 6-9 ore per via
sublinguale
 Somministrabile per via transdermica
 La depressione respiratoria causata dalla
buprenorfina non risponde al naloxone ma
necessita di farmaci stimolanti il respiro (Doxapram:
non in commercio in Italia)
BUPRENORFINA TTS
Oppioide forte agonista parziale o
agonista/antagonista
Ha effetto tetto ad alte dosi
Il sovradosaggio non è antagonizzato dal
Naloxone
Lunga durata d’azione 6-9 ore
Sistema a Matrice
 Il farmaco è inglobato nella matrice polimerica
Rilascio controllato
del principio attivo
concentrazione
plasmatica stabile
indipendente
dall’assorbimento
gastro-intestinale
Buprenorfina cerotto : i dosaggi
Buprenorfina cerotto 35 μg/ora
52.5 μg/ora
70 μg/ora
Dose di carico (mg)
20
30
40
Area contenente il
principio attivo (cm2)
25
37
50
Velocità di rilascio
del principio attivo
35
52.5
70
Dose giornaliera di
Buprenorfina (mg)
0.8
1.2
1.6
Buprenorfina cerotto : farmacocinetica
 Concentrazione Minima efficace (MEC) di
buprenorfina (dolore da moderato a grave):
~100 pg/ml
• Tempo necessario per raggiungere la
MEC:
24 h con bupre 35 µg/ora
12 h con bupre 70 µg/ora
 Emivita: ~30 ore (25-36)
 Eliminazione: 1/3 renale – 2/3 epatica
 Steady-state raggiunto dopo applicazione del
terzo cerotto (9 giorni pari a 5-6 emivite)