AGGIORNAMENTI IN NEFROLOGIA CLINICA
XIII INCONTRO
LA NEFROPATIA A DEPOSITI MESANGIALI DI IgA
LA TERAPIA TRADIZIONALE
Leonardo Cagnoli
Rimini
Domus del chirurgo (Epoca Rimini Imperale)
TERAMO, 11 OTTOBRE 2013
IgA-N
• RAPPRESENTA IL 30-40% DELLE GN PRIMITIVE IN EUROPA
• INCIDENZA:
ADULTI 8-25 nuovi casi/anno/106 pop. età correlata
BAMBINI 3-5 nuovi casi/anno/106 pop. età correlata
• REMISSIONI STABILI: FINO AL 20% DEI CASI LIEVI IN EUROPA
• SOPRAVVIVENZA RENALE :
77-95% A 10 ANNI,
60-70% A 20 ANNI.
• DIFFICILE PREVEDERE L’OUTCOME FINALE DEI SINGOLI PAZIENTI
• NECESSITA’ DI INDIVIDUARE FATTORI DI RISCHIO DI PROGRESSIONE
EVITARE UNDERTREATMENT ED OVERTREATMENT
FATTORI DI RISCHIO DI
PROGRESSIONE
•
•
•
•
RIDOTTA FUNZIONE RENALE (Lv J Nephrology, 2008; Alamartine E, CJASN 2011)
IPERTENSIONE ARTERIOSA (Lv J Nephrology, 2008)
PROTEINURIA > 1 g/die alla presentazione (Coppo R, JN 2005)
PROTEINURIA PERSISTENTE > 0,5 g/die (Coppo R, JN 2005)
•
•
•
•
IPERCELLULARITA’ MESANGIALE (score)
GLOMERULOSCLEROSI SEGMENTARIA
IPERCELLULARITA’ ENDOCAPILLARE
ATROFIA TUBULARE/FIBROSI INTERSTIZIALE
The Oxford
classification of
IgA nephropathy
(Kidney Int 2009)
• PROLIFERAZIONE EXTRACAPILLARE ? ( Katafuchi R, CJASN 2011)
Scopi:
Individuare pazienti a rischio di progressione
Guidare le scelte terapeutiche
Prognostic indices and therapy in IgA nephropathy: Toward a solution
Ballardie FW and Cowley RD. Kidney Int; 2008;73: 249-251
APPROCCI TERAPEUTICI
ACE-INIBITORI/SARTANI
CORTICOSTEROIDI
BUDESONIDE
AZATIOPRINA
CICLOFOSFAMIDE
MICOFENOLATO MOFETILE
INIBITORI DELLA CALCINEURINA
STEROIDI + IMMUNOSOPPRESSORI + WARFARIN + ANTIAGGREGANTI
FISH OIL
MIZORIBINA
FENTOINA
TONSILLECTOMIA
DIETA
ACE-I Treatment of IgAN: RCT
Praga M, et al JASN 2003
44 Pazienti con IgAN
Proteinuria >0.5- 5.3 g/die
Cr< 1.5 mg/dl.
Enalapril 5 mg- 40 mg
Titolata sulla PA
End-point
50% aumento della Crs
a 4 anni: p<0.05
bambini ed adulti < 35 anni
proteinuria >1 e < 3.5 g/1.73 m2/die (stabile in 3 mesi di run-in phase),
CrCl >50 ml/min/1.73m2
ACE-I (Benazepril 0.2 mg/Kg/die): 32 pz
PLACEBO: 34 pz
Effetto sul rischio di progressione del danno renale
perdita del 30% di CrCl e/o peggioramento di proteinuria a range nefrosico
Effetto sulla induzione di remissione della proteinuria
remissione parziale : < 0.5 g/1.73m2/die
remissione completa : <0.16 g/1.73m2/die
Coppo R et al JASN 2007; 18:1880-1888
Remissione parziale della proteinuria
(Pu < 0.50 g/die/1.73m2)
Survival without end-point
90
20
80
70
15
60
50
10
40
30
5
20
10
00
0
Remissione totale della proteinuria
(Pu< 0.16 g/die/1.73m2)
20Placebo
ACE-i
ACE-I
15
ACE-I
P=0.0002
10
Placebo
ACE-I
P=0.0150
5
0
10 20 30 40 50 60 70
months
months
End points: 13 in ACE-i e 3 in PL
0 10 Placebo
20 30 40 50 60
ACE-I months
Placebo
ACE-I
End points:
4 in ACE-i e 0 in PL
Outcome: progressione del danno renale
End-point
30% riduzione di CrCl e/o
peggioramento di proteinuria
al range nefrotico (>3.5 g/1.73m2/die)
End-point
30% riduzione di CrCL
105
Placebo
Placebo
ACE-i
ACE-I
100
95
90
85
P=0.180
80
75
70
0
10
20
30
40
50
60
70
months of follow-up
End points: 1 in ACE-i e 5 in PL
105
100
95
90
85
80
75
70
65
60
Placebo
Placebo
ACE-I
ACE-i
P= 0.034
0
10
20
30
40
50
60
70
months of follow-up
End points: 1 in ACE-i e 9 in PL
IgACE trial COX regression
Età
Sesso
CrCl basale
SBP basale
DBP basale
Basale
24 h Pu
Trattamento ACE-i
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
Hazard Ratio
1.4
p=0.042
1.6
1.8
4.0
5.0
CONCLUSIONI
DIVERSI STUDI HANNO EVIDENZIATO CHE INIBITORI DEL
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA POSSONO RIDURRE LA
PROTEINURIA E RALLENTARE LA PROGRESSSIONE DELLA
MALATTIA ALMENO IN PAZIENTI CON MALATTIA NON
AVANZATA
I DATI NON SONO ANCORA CONCLUSIVI (CASISTICHE
PICCOLE, DURATA DEI FOLLOW-UP BREVI, ecc)
SONO NECESSARI ULTERIORI STUDI PER COMPARARE
L’EFFICACIA DI UNA TERAPIA COMBINATA (ACE-I + SARTANI)
vs MONOTERAPIE (ACE-I o SARTANI DA SOLI)
KDIGO, Kidney Int 2012
TERAPIA CON STEROIDI (RCT)
END STAGE RENAL DISEASE
DOPO 5-10 ANNI
7 studi 386 pazienti
Am J Nephrol 2009;30:315-322
CONCLUSIONI
• GLI STEROIDI, NEI PAZIENTI CON IgAN CON LESIONI
ISTOLOGICHE LIEVI-MODERATE, SEMBRANO ESSERE EFFICACI
NEL PROTEGGERE LA FUNZIONE RENALE E NEL RIDURRE LA
PROTEINURIA
• ESSI SONO GENERALMENTE BEN TOLLERATI ANCHE SE
AUMENTANO IL RISCHIO DI SANGUINAMENTO
GASTROINTESTINALE
LIMITI DELLA META-ANALISI
• QUALITA’ DEI SINGOLI TRIALS NON ELEVATA
• TIPI E DOSAGGI DI FARMACI UTILIZZATI DIFFERENTI
• END POINT PRIMARI DIFFERENTI
• ALCUNI STUDI HANNO FOLLOW-UP TROPPO BREVE PER
RILEVARE L’END POINT PIU’ FORTE (ESRD)
• USO CONCOMITANTE DI ALTRI FARMACI (es ACE-I)
DOUBLING S-CREAT + ESKD
Predn +Ramipril
ESKD ALONE
Predn +Ramipril
Ramipril
Ramipril
NDT 2009;24:3694-3701
AJKD 2009;53:26-32
LIMITI DEGLI STUDI
• ACE-I e SARTANI SOSPESI 1 MESE PRIMA dell’INIZIO
DEGLI STUDI (Manno C et al 2009, Lv J 2009)
• ACE-I SOMMINISTRATI INSIEME agli STEROIDI nel
GRUPPO DI TERAPIA COMBINATA (Manno C et al 2009, Lv J 2009)
• LA POSOLOGIA MEDIA dell’ACE-I ERA PARI a 6.5 mg/die
nello STUDIO DI MANNO (2009)
• IN ENTRAMBI I GRUPPI INCLUSI Pz con PREGRESSA
TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA (Manno C et al 2009, Lv J 2009)
JASN 2012; 23: 1108-1116
CORTICOSTEROID THERAPY IN IgA NEPHROPATHY
Lv J et al. JASN 2012; 23:1108-1116
N° STUDI
Pz, N°
SN
1
34
Prot. 1-3.5 g/die
6
435
Prot. < 1 g/die
2
67
PCreat < 1.5 mg/dl
5
356
QUALITA’ DEI TRIAL
SUBOTTIMALE
N° Pz/TRIAL
BASSO (19-97)
IN APERTO
89%
ANALISI INTENTION-TO-TREAT
5/9
JASN 2012; 23: 1108-1116
Lv J et al. JASN 2012; 23: 1108-1116
Lv J et al. JASN 2012; 23: 1108-1116
CONCLUSIONI
• SEMBRA EMERGERE L’UTILITA’ DEGLI STEROIDI DATI
PER CIRCA 6 MESI E L’IMPORTANZA DELLE DOSI
• L’EFFETTO DEGLI STEROIDI SULLA PROTEZIONE RENALE
SEMBRA ESSERE INDIPENDENTE DAL CONCOMITANTE
USO DI ACE-INIBITORI
• L’EFFETTO DEGLI STEROIDI SULLA PROTEINURIA E’
BUONO
• DAGLI STUDI SONO ESCLUSI PAZIENTI CON FUNZIONE
RENALE PIU’ COMPROMESSA
• DATA LA QUALITA’ DEGLI STUDI E’ COMUNQUE
NECESSARIO UN TRIAL CLINICO BEN CONDOTTO CHE
INCLUDA UN MAGGIOR NUMERO DI PAZIENTI
STUDI IN CORSO:
– STOP-IgAN (Supportive versus Immunosuppressive therapy of
progressive IgA Nephropathy)
– TESTING (Therapeutic Evaluation of Steroids in IgA Nephropathy
Global study)
KDIGO, Kidney Int 2012