Asma e malattie
broncopolmonari croniche
ostruttive
• Riduzione del passaggio dell'aria nelle vie
aeree (spasmo della muscolatura liscia
bronchiale)
• Edema della mucosa con ipersecrezione
densa
• Tosse
• Sintomi più frequenti attacco acuto:
dispea espiratoria, tosse secca
• Riduzione dei parametri spirometrici
Prevalence and Etiology
Harrison’s Chapter 252: AsthmaEdward Regis McFadden, Jr.
• Asthma is very common; it is estimated that 4 to 5% of
the population of the United States is affected. Similar
figures have been reported from other countries.
Bronchial asthma occurs at all ages but predominantly in
early life. About one-half of cases develop before age 10,
and another third occur before age 40. In childhood,
there is a 2:1 male/female preponderance, but the sex
ratio equalizes by age 30.
• From an etiologic standpoint, asthma is a heterogeneous
disease. It is useful for epidemiologic and clinical
purposes to classify asthma as: allergic and
idiosyncratic.
Pathogenesis of Asthma
Harrison’s Chapter 252: AsthmaEdward Regis McFadden, Jr.
• The most popular hypothesis at present for the
pathogenesis of asthma is that it derives from a state of
persistent subacute inflammation of the airways. An
active inflammatory process is frequently observed in
endobronchial biopsy specimens even from
asymptomatic patients. The airways can be edematous
and infiltrated with eosinophils, neutrophils, and
lymphocytes, with or without an increase in the collagen
content of the epithelial basement membrane. There
may also be glandular hypertrophy. The most ubiquitous
finding is a generalized increase in cellularity associated
with an elevated capillary density. Occasionally,
denudation of the epithelium may also be observed.
Pathogenesis of Asthma
Harrison’s Chapter 252: AsthmaEdward Regis McFadden, Jr.
• Each of these cell types can contribute to initiate
and amplify both acute inflammation and the
long-term pathologic changes. The mediators
released- histamine; bradykinin; the leukotrienes
C, D, and E; platelet-activating factor; and
prostaglandins (PGs) E2, F2, and D2 -produce
an intense, immediate inflammatory reaction
involving bronchoconstriction, vascular
congestion, edema formation, mucus production
and impaired mucociliary transport. This intense
local event can then be followed by a more
chronic one.
Pathogenesis of Asthma
Harrison’s Chapter 252: AsthmaEdward Regis McFadden, Jr.
• The common denominator underlying the asthmatic
diathesis is a nonspecific hyperirritability of the
tracheobronchial tree. When airway reactivity is high,
symptoms are more severe and persistent, and the
amount of therapy required to control the patient's
complaints is greater. In addition, the magnitude of
diurnal fluctuations in lung function is greater, and the
patient tends to awaken at night or in the early morning
with breathlessness.
• In both normal and asthmatic individuals, airway
reactivity rises after viral infections of the respiratory tract
and exposure to oxidant air pollutants such as ozone
and nitrogen dioxide
Reazione precoce
0
Reazione tardiva
(fase cellulare)
8
Tempo (h)
Muscolatura liscia Vasi sanguinei
Parete delle
Vie aeree
Infiltrazione
cellulare
Istamina
Tripsasi
Mastocita
PGD2
LTC4
PAF
IL-4, IL-5
LTB4
GM-CSF
TNF, TGF
Linfocita Th2
ECP
Proteasi
MBP
PAF
Eosinofilo
Neutrofilo
Allergene
Katzung, Farmacologia generale e Clinica, 2003
Modello concettuale della
immunopatogenesi dell’asma bronchiale
• Le IgE si legano ai mastociti nelle mucose delle vie
respiratorie che liberano istamina, triptasi, PGD2, LTC4
e PAF = broncocostrizione immediata e riduzione della
FEV1 (Forced Expiratory Volume one second – Volume
espiratorio massimo al secondo) . Inoltre si sintetizzano
e si rilasciano citochine, IL-4 e IL-5, TNF-a, GM-CSF,
(fattore stimolante le colonie granulocitariemacrofagiche), TGF (tissue growth factor), il LTB4. Le
citochine, il LTB4 ed il TNF-a inducono l’espressione di
molecole di adesione endoteliale (ICAM, VCAM),
richiamano e stimolano eosinofili e neutrofili che a loro
volta producono ECP (proteina cationica degli eosinofili)
e MBP (proteina basica maggiore), proteasi. Tali fattori
provocano edema, ipersecrezione mucosa, costrizione
della muscolatura liscia. Inoltre si ha la produzione di
ROS (NO, O2- e ONOO-), specie altamente ossidanti che
ulteriormente distruggono i tessuti circostanti. Inoltre…..
Ganglio parasimpatico
M2 =presinaptico
M3=m. bronchiale.
b2 M2
3
Clementi &
Fumagalli,
Farmacologia
generale e
molecolare, 1999
(Sintomatici)
(Modificatori malattia)
Barnes, Nature Reviews Drug Discovery 3; 831-844 (2004)
Farmaci nel trattamento dell’asma:
• Broncodilatatori (sintomatici): ß2-agonisti
somministrabili per via inalatoria ad azione
rapida (salbutamolo, terbutalina, fenoterolo) e
protratta (salmeterolo, formoterolo);
Anticolinergici (ipratropio bromuro);
Metilxantine (teofillina); Antileucotrienici
(zafirlukast, montelukast)
• Antiinfiammatori ed antiallergici (modificatori
della malattia): Glucocorticoidi somministrabili
per via inalatoria (beclometasone,
triamcinolone, flunisolide, budesonide,
fluticasone propionato) o sistemica
(prednisone, metilprednisolone); Antiallergici
attivi sui mastociti (disodio cromoglicato,
nedocromil sodico)
Farmaci nel trattamento dell’asma:
• Broncodilatatori (sintomatici): ß2agonisti somministrabili per via inalatoria
ad azione rapida (salbutamolo,
terbutalina, fenoterolo) e protratta
(salmeterolo, formoterolo); Metilxantine
(teofillina);
• Broncodilatatori (profilassi):
Anticolinergici (ipratropio bromuro);
Antileucotrienici (zafirlukast,
montelukast)
10% lung deposition, 90% swallowed
β2-agonisti
• ad azione rapida (salbutamolo, terbutalina,
fenoterolo). Onset: 5 min, durata: fino a 6 h
• protratta (salmeterolo, formoterolo) Onset:
20-30 min, durata: fino a 12 h
• Si somministrano per via inalatoria, quindi
topica in sospensioni con particelle di 2-5
micron di diametro che raggiungono
facilmente i bronchi di piccolo calibro
β2-agonisti: meccanismo
d’azione
β2-recettore
L’aumento del cAMP (β2-agonisti)
determina:
• Broncorilasciamento;
• Inibizione del release di mediatori
flogogeni dai mastociti/macrofagi;
• Aumento della clearence mucociliare
Effetti collaterali della terapia con
β2-agonisti
•
•
•
•
Tremori dei muscoli scheletrici
Tachicardia e aritmie cardiache
Ipokaliemia, iperglicemia, ipomagnesia
L’uso prolungato può provocare
desensibilizzazione recettoriale,
generalmente prevenuta nella terapia
concomitante con glucocorticoidi
Controndicati in pazienti cardiopatici:
può provocare aritmie e morte
Meccanismo d’azione della teofillina
• Inibizione delle PDE;
• Antagonismo sul recettore A2B (recettore
adenosina) che media la degranulazione
dei mastociti e la broncocostrizioneemprofillina;
• Stimolazione del centro respiratorio
(formazione reticolare m. allungato);
• Aumento della contrattilità diaframmatica
e diminuzione dell’affaticamento.
Teofillina: meccanismo d’azione
Inibizione = accumulo di cAMP
Farmacocinetica della teofillina
• Somministrazione per via orale e parenterale
(rettale);
• Legame alle proteine plasmatiche 60%;
• Metabolismo epatico (CYP 1A2) (variazioni
individuali);
• Emivita: da 3,5 a 9h;
Teofillina: usi terapeutici
(concentrazione ematica compresa tra 815mg/l)
•
•
•
•
•
Apnea nel neonato pretermine
Asma lieve-moderata
In associazione con terapia ICS
Asma notturna
Trattamento dell’attacco acuto nei
bambini (endovenoso) con risposta subottimale alla terapia broncodilatante
Effetti collaterali e tossici della
teofillina
(concentrazione ematica > 20 mg/l)
Nausea, vomito, cefalea, ipotensione,
brividi, palpitazioni, tachicardia,
convulsioni
In infusione rapida può provocare
aritmie e morte
Antagonisti dei cisteinilleucotrieni
• Zafirlukast, montelukast: antagonizzano gli
effetti contratturanti dei cisteinilleucotrieni
• Sono particolarmente efficaci come terapia
di base in quei pazienti soggetti a crisi
d’asma dopo l’ingestione di FANS (asma
da aspirina)
• Lo zafirlukast può provocare epatopatie
Cellular effect of corticosteroids, Barnes et al., Ann. Int. Med., 139, 359-370, 2003
Glucocorticoidi
Recettore Glucocoiticoidi
GR dimero
Transattivazione
Trascrizione genica
Proteine antiinfiammatorie,
ma anche effetti collaterali
GR monomero
Inibizione fattori di
trascrizione
NF-kB, AP-1, NF-AT
Transrepressione
da Barnes, Nature, 402(S), 1999
Glucocorticoidi: effetti collateri della terapia
a lungo termine
• Obesità e ridistribuzione del grasso nell’organismo
(”buffalo hump, “moon facies”, area sopraclavicolare, strie
addominali);
• Riduzione dello spessore ed atrofia della cute con
difficoltà nella cicatrizzazione delle ferite;
• Riduzione delle masse muscolari e miopatie;
• Osteoporosi (inibizione osteoblasti, diminuito
assorbimento calcio ed aumento PTH, attivazione
osteoclasti indiretta, difetti nella mineralizzazione),
osteonecrosi;
• Modificazioni dell’umore (euforia e psicosi);
• Cateratta, glaucoma;
Glucocorticoidi: effetti collateri della terapia
a lungo termine (segue)
• Immunosoppressione con diminuzione delle difese
naturali contro le infezioni;
• Ritenzione idrosalina ed ipertensione (per effetto
mineralcorticoide di alcune molecole ed aumento epatico
della sintesi di angiotensinogeno ed aumento delle
risposte pressorie catecolaminergiche );
• Ritardo della crescita nei bambini;
• Dopo trattamento prolungato, inibizione e soppressione
dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene ed atrofia surrenalica.
L’interruzione della somministrazione deve avvenire
gradualmente;
• Ulcere peptiche;
• Iperglicemia e diabete mellito iatrogeno;
Growth
Does ICS Therapy Affect the
Rate of Growth in Asthmatic
Children?
Conclusion: Therapy with ICSs is
associated with a decrease in short-term
growth rates in children, but the overall
effect is small and may not be sustained
with long-term therapy.
Conclusion: The adult height attained by
asthmatic children treated with ICSs is not
different from that of nonasthmatic adults.
(Evidence grade: A)
Leone et al., Chest, 124, 2329-2340, 2003
PEDERSEN S., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 164, 521-535, 2001
Do Inhaled Corticosteroids Inhibit
Growth in Children?
• The most commonly observed influence of asthma on
growth is a reduction in growth rate, which is most often
seen towards the end of the first decade of life. The
reduced growth rate continues into the midteens and is
associated with a delay in the onset of puberty. This
prepubertal deceleration of growth velocity resembles
growth retardation. However, the delay in growth is also
associated with a delay in skeletal maturation so that the
bone age of the child corresponds to the height, and
there is no reduction in final height, which is reached at a
later than normal age. This difference in growth pattern
seems to be unrelated to the use of inhaled
corticosteroids, but to be more pronounced in children
with the most severe asthma.
PEDERSEN S., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 164, 521-535, 2001
Agertoft and Pedersen, NEJM, 343 1064-1069, 2000
Differences between the Measured
Adult Height and the Target Adult
Height as a Function of the Duration
of Budesonide Treatment (Panel A)
and Cumulative Prescribed
Budesonide Dose (Panel B).
Diamonds represent 56 girls, and
squares 86 boys.
Agertoft and Pedersen, NEJM, 343 1064-1069, 2000
Altri effetti collaterali dei ICS
• Candidiasi (stomatomicosi da Candida
albicans) dovuta all’effetto
immusoppressore locale dei ICS,
facilmente prevenibile con il regolare uso
di un colluttorio dopo assunzione della
molecola per via inalatoria.
• Modesta disfonia
Adult and children > 5 years
Young Children
Altri farmaci nel trattamento
dell’asma bronchiale
• Cromoni: “Stabilizzazione” della
membrana dei mastociti/macrofagi,
inibizione della produzione di IgE,
probabile inibizione delle fibre C (neuroni
sensori)
• Antagonisti dei recettori muscarinici:
Ipratropio
Trattamento farmacologico dell’attacco
acuto di asma
• 40-60% O2
• β2-agonisti per via inalatoria (salbutamolo)
• Prednisone per via orale o idrocortisone
per via sistemica (endovenosa)
e se il paziente è ancora a rischio
• Ipratropio per via inalatoria
• Teofillina e/o β2-agonisti (salbutamolo) per
via endovenosa
• Da considerare la possibilità della
respirazione assistita
Farmaci antitussigeni
• Con meccanismo centrale sul centro
della tosse: codeina e destrometorfano
• Antiistaminici H1: sedazione
difenidramina, prometazina
• Anestetici locali: dropropizina e
levodropizina