Regolazione neuroendocrina
del ciclo mestruale
• La secrezione pulsatile dell'LH e dell'FSH è
determinata dalla secrezione pulsatile del GnRH.
La frequenza e l'ampiezza dei picchi di secrezione
di LH e di FSH sono modulate dagli ormoni ovarici
e variano nel corso del ciclo mestruale. Non è
stato identificato un ormone di rilascio specifico
per l'FSH. Vi sono delle evidenze circa il fatto che
alcune cellule contengano sia l'LH che l'FSH e
che, quindi, la secrezione differenziata di LH e di
FSH deve dipendere dall'interazione di vari
fattori (p. es., il GnRH, l'estradiolo, l'inibina).
Inoltre, le diverse emivite dell'LH (20-30 min) e
dell'FSH (2-3 h) influenzano i livelli
degli ormoni circolanti.
• Tra gli ORMONI OVARICI, il 17b-estradiolo è il
più potente inibitore della secrezione delle
gonadotropine, agendo sull'ipotalamo e sull'ipofisi.
L'inibina, un ormone peptidico prodotto dalle
cellule granulose dell'ovaio, inibisce in particolare
il rilascio di FSH.
• L'asportazione chirurgica delle ovaie porta a un
rapido incremento dei livelli circolanti di FSH e di
LH; la somministrazione di estradiolo a donne con
ipoestrinismo causa una rapida diminuzione di
questi livelli.
• Gli effetti di feedback dell'estradiolo
sembrano essere tempo e dose-dipendenti.
• All'inizio della fase follicolare, le cellule
basofile dell'ipofisi anteriore contengono
un quantitativo relativamente ridotto di
FSH e di LH disponibile per il rilascio da
parte dell'ipofisi anteriore stessa.
• I livelli di estradiolo (prodotto dai follicoli
selezionati) aumentano, stimolando la
sintesi di FSH e di LH, ma inibendone la
secrezione.
• La normale funzione riproduttiva
dipende da una complessa interazione
ormonale tra gli organi endocrini e gli
organi bersaglio.
• Una normale funzione è essenziale
per lo sviluppo sessuale nella pubertà
e per i processi ciclici dell'ovulazione
e della mestruazione
• Tra gli ORMONI OVARICI, il 17b-estradiolo è il
più potente inibitore della secrezione delle
gonadotropine, agendo sull'ipotalamo e sull'ipofisi.
L'inibina, un ormone peptidico prodotto dalle
cellule granulose dell'ovaio, inibisce in particolare
il rilascio di FSH.
• L'asportazione chirurgica delle ovaie porta a un
rapido incremento dei livelli circolanti di FSH e di
LH; la somministrazione di estradiolo a donne con
ipoestrinismo causa una rapida diminuzione di
questi livelli.
• L'ipotalamo secerne un peptide, l'ormone
per il rilascio delle gonadotropine (GnRH),
conosciuto anche come ormone per il
rilascio dell'ormone luteinizzante, che
regola la dismissione, da parte dell'ipofisi
anteriore, dell'ormone luteinizzante LH e
dell'ormone follicolo-stimolante FSH.
• L'LH e l'FSH promuovono la maturazione
dell'ovulo e stimolano la secrezione di
estrogeni e progesterone da parte delle
ovaie.
• Gli estrogeni e il progesterone sono dei
composti policiclici (con gli atomi di carbonio
strutturati in 4 anelli) derivati dal
colesterolo.
• Circolano nel torrente ematico quasi
interamente legati a delle proteine
plasmatiche, anche se solo quelli non legati
sembrano essere biologicamente attivi.
Stimolano gli organi bersaglio del sistema
riproduttivo (cioè, mammelle, utero e vagina)
ed esercitano delle azioni di feedback,
positivo e negativo, sull'asse SNC-ipotalamoipofisi, inibendo o stimolando la secrezione
delle gonadotropine.
• Questi livelli, insieme al GnRH e ai bassi,
ma crescenti livelli di progesterone
circolante, inducono il picco di LH.
• il picco di metà ciclo potrebbe essere
causato da un rapido aumento del numero
dei recettori per il GnRH (stimolato dagli
estrogeni) sulle cellule basofile
Secrezione ormonale:
dall'infanzia alla pubertà
• I livelli di LH e di FSH sono elevati
alla nascita, ma nel corso di pochi
mesi vanno incontro a una notevole
riduzione e si mantengono su valori
bassi per tutto il periodo prepuberale
con l'FSH generalmente di poco più
elevato dell’LH.
• I livelli degli androgeni surrenalici,
del deidroepiandrosterone DHEA e
del DHEA solfato, cominciano ad
aumentare diversi anni prima della
pubertà. Questi aumenti possono
essere importanti per l'inizio della
crescita dei peli pubici e ascellari
(adrenarca) e per gli altri eventi della
pubertà. Poiché i valori di ACTH e di
cortisolo non aumentano in questa
fase, l'inizio della secrezione degli
androgeni surrenalici potrebbe
essere stimolato da un peptide
ipofisario non identificato.
• All'inizio della pubertà, una ridotta sensibilità
dell'ipotalamo agli ormoni sessuali causa un
aumento della secrezione dell'LH e dell'FSH, che
stimolano la secrezione degli ormoni sessuali
(principalmente di estrogeni) e lo sviluppo dei
caratteri sessuali secondari.
• La secrezione dell'LH e dell'FSH aumenta,
inizialmente, solo durante il sonno e
successivamente durante tutto l'arco delle 24 h.
Le caratteristiche degli aumentati livelli basali di
LH e di FSH sono differenti nei ragazzi e nelle
ragazze, ma in entrambi, l'LH aumenta più
dell'FSH.
Pubertà
• E’ La sequenza di eventi attraverso la
quale un bambino raggiunge lo sviluppo e
la maturità sessuale.
• Le modificazioni fisiche della pubertà si
verificano in modo sequenziale durante
l'adolescenza.
• Lo sviluppo iniziale del seno è, in genere, la
prima modificazione evidente nelle
fanciulle, seguito a breve distanza dalla
comparsa dei peli pubici e ascellari.
• Il menarca si verifica circa 2 anni dopo
l'inizio dello sviluppo delle mammelle.
• Il rapido accrescimento puberale inizia,
solitamente, prima dello sviluppo
mammario.
• Le ragazze raggiungono la massima velocità
di accrescimento staturale in una fase
precoce della pubertà, prima del menarca;
dopo il menarca, invece, il potenziale della
crescita è limitato. Si modifica l'aspetto
fisico e aumenta la percentuale del grasso
corporeo
• L'età a cui inizia la pubertà è variabile, è
influenzata dallo stato di salute generale,
dall'alimentazione, dalle condizioni socioeconomiche e da fattori genetici.
• Nei paesi industrializzati l'età di inizio è
notevolmente diminuita; p. es., nell'Europa
Occidentale l'età al menarca è diminuita di
4 mesi per ogni decennio tra il 1850 e il
1950, ma non è diminuita negli ultimi
4 decenni. Un'obesità moderata si associa
a un menarca più precoce, mentre è facile
osservare un ritardo del menarca nelle
ragazze molto al di sotto del peso normale
e denutrite.
• Queste osservazioni indicano che per
il MENARCA è necessario un peso
corporeo critico.
• La pubertà si verifica precocemente
anche nelle ragazze che vivono nelle
aree urbane, nelle non vedenti e in
quelle le cui madri avevano avuto uno
sviluppo sessuale precoce.
Sviluppo del follicolo
ovarico
• Entro la 6a sett. dello sviluppo fetale, le
cellule germinali primordiali (oogoni)
migrano con movimenti ameboidi dal loro
luogo di origine nel sacco vitellino alle
creste genitali (le ovaie primitive). Gli
oogoni proliferano vivacemente per mitosi
fino al 4o mese, dopo di che la maggior
parte di essi va incontro all'atresia.
Durante il 3o mese, alcune cellule iniziano a
dividersi per meiosi invece che per mitosi
ed entro il 7o mese, tutte le cellule vitali si
arrestano nello stadio diplotene
della profase meiotica; queste
cellule rappresentano gli oociti primari.
• Tra il 7o e il 9o mese, l'ovaio fetale è
organizzato e ciascun oocita diventa parte
di un follicolo primordiale, che consiste di
una membrana basale, di uno strato singolo
di cellule epiteliali squamose della
granulosa ,e di un oocita.
• I follicoli primordiali costituiscono il pool
dei follicoli rimanenti e che in parte va
incontro a una crescita (da cui si sviluppano
tutti i follicoli maturi) e in parte evolve in
atresia. I meccanismi che stimolano la
crescita del follicolo e dell'oocita sono
poco chiari, ma non necessitano delle
gonadotropine.
• La donna nasce con un limitato numero di
cellule uovo, il 99,9% delle quali andrà
incontro ad atresia.
• Poiché ciascun oocita rimane fermo nella
profase meiotica fino a quando non si
verifica l'ovulazione, queste cellule sono
tra quelle che vivono di più nell'organismo
umano (dall'embrione a circa 50 anni di
età). La lunga sopravvivenza può essere
responsabile dell'aumentata incidenza di
gravidanze geneticamente anormali tra le
madri meno giovani.
• Durante gli anni riproduttivi di una
donna, vari follicoli destinati alla
crescita sono reclutati durante
ciascun ciclo, ma solo uno viene, di
solito, selezionato per l'ovulazione.
Questo follicolo si trasforma in un
follicolo di Graaf (preovulatorio), che
può rispondere al picco di LH di metà
ciclo. Il meccanismo della selezione è
sconosciuto.
• Il follicolo di Graaf contiene un antro
(una cavità piena di liquido) costituito
dalla proliferazione delle cellule della
granulosa che secernono fluido e
mucopolisaccaridi.
• L'aumento delle dimensioni del
follicolo è dovuto principalmente a un
accumulo di liquido follicolare, sotto il
controllo dell'FSH, che induce anche
lo sviluppo di recettori specifici per
l'LH sulle cellule della granulosa.
• I recettori per l'LH sono responsabili della
stimolazione della secrezione di
progesterone prima dell'ovulazione e della
produzione continua di progesterone
durante la fase luteinica.
• Le cellule della granulosa all'interno del
follicolo sviluppano anche dei recettori di
membrana specifici per la prolattina, che
diminuiscono di numero quando il follicolo
va incontro a maturazione; il loro ruolo
fisiologico è poco chiaro.
Ciclo mestruale
• La mestruazione rappresenta la
ciclica, all'incirca mensile,
eliminazione per via vaginale
dell'endotelio desquamato che si
ripete per tutta la vita riproduttiva
di una donna; il flusso ematico viene
definito mestruazione o flusso
mestruale.
• Il primo giorno delle mestruazioni è il
giorno 1 del ciclo mestruale.
• La durata media delle mestruazioni è
di 5 (± 2) giorni.
• La lunghezza mediana del ciclo
mestruale è di 28 giorni, ma solo
il 10-15% dei cicli dura esattamente
28 giorni; la normale variazione della
durata di un ciclo ovulatorio è di circa
25-36 giorni.
• Di solito, la variazione è massima e gli
intervalli intermestruali sono più
lunghi negli anni che seguono
immediatamente il menarca e in quelli
prima della menopausa, quando sono
più frequenti i cicli anovulatori.
• La perdita ematica media per ciclo è
di 130 ml (intervallo, 13-300 ml) ed è,
di solito, maggiore al 2o giorno.
• Un assorbente o un tampone interno
completamente imbevuti assorbono
da 20 a 30 ml.
• In genere, il sangue mestruale non
coagula (a meno che il flusso non sia
molto abbondante), probabilmente a
causa della fibrinolisina e di altri
fattori che inibiscono la coagulazione.
• Il ciclo mestruale può essere diviso in TRE fasi
•
La fase follicolare (preovulatoria) va dal primo
giorno delle mestruazioni al giorno precedente il
picco preovulatorio di LH; la sua lunghezza è la più
variabile tra le diverse fasi.
• Durante la prima metà di questa fase, la
secrezione di FSH è leggermente aumentata, per
stimolare la crescita di un gruppo di 3-30 follicoli
che sono stati reclutati per una crescita
accelerata durante l'ultimo giorno del ciclo
precedente.
• Quando i livelli di FSH diminuiscono, uno dei
follicoli reclutati viene selezionato per
l'ovulazione; questo va incontro alla maturazione,
mentre gli altri vanno incontro all'atresia.
• I livelli di LH circolante aumentano
lentamente, a partire da 1-2 giorni
dopo l'aumento dell'FSH. La
secrezione di estrogeni e del
progesterone da parte delle ovaie è
relativamente costante e si mantiene
su bassi livelli all'inizio di questa
fase.
• Circa 7-8 giorni prima del picco di LH,
la secrezione ovarica di estrogeni, in
particolare dell'estradiolo, da parte
del follicolo selezionato, aumenta
lentamente all'inizio e poi più
rapidamente, per raggiungere il
massimo, di solito, il giorno del picco
di LH.
• L'aumento del livello di estrogeni è
accompagnato da un lento, ma
costante incremento di LH e da una
riduzione dei livelli di FSH.
• NELLA FASE OVULATORIA, una
serie di complessi eventi endocrini
culmina nel picco di LH, con rilascio
preovulatorio di LH, da parte
dell'ipofisi.
• Il picco di LH è determinato in parte
dal feedback positivo degli estrogeni.
• Contemporaneamente, si verifica un
più modesto aumento della secrezione
di FSH, il cui significato non è chiaro.
• Con l'aumento dei livelli di LH,
diminuiscono i livelli di estradiolo,
mentre i livelli del
progesterone continuano ad
aumentare.
• Il picco di LH dura solitamente 36-48 ore
ed è costituito da molteplici liberazioni di
ormone in grande quantità, secreto in modo
pulsatile.
• Il picco di LH, che determina la completa
maturazione del follicolo, è necessario per
l'ovulazione, il rilascio della cellula-uovo da
parte del follicolo di Graaf maturo, che, in
genere, si verifica da 16 a 32 ore dopo
l'inizio del picco.
• Durante il picco di LH il follicolo aumenta di
volume e sporge sull'epitelio ovarico. Uno stigma, o
area avascolare, compare sulla superficie del
follicolo. Sullo stigma si forma poi una piccola
vescicola che si rompe permettendo l'espulsione
del cumulo ooforo (l'oocita e alcune cellule della
granulosa che lo circondano).
• La produzione di prostaglandine da parte del
follicolo, forse regolata dall'LH e/o dall'FSH,
sembra essenziale per l'ovulazione.
• Gli enzimi proteolitici presenti nelle cellule della
granulosa e nelle cellule epiteliali che ricoprono il
follicolo preovulatorio possono giocare un ruolo
importante, insieme a fattori di crescita locali e
alle citochine.
• L'oocita rimane nella profase meiotica fino a dopo
il picco di LH. Entro 36 ore dal picco di LH,
l'oocita completa la prima divisione meiotica, in cui
ciascuna cellula riceve 23 dei 46 cromosomi
originali e il primo corpuscolo polare viene
eliminato.
• La seconda divisione meiotica, in cui ciascun
cromosoma si divide longitudinalmente in due copie
identiche, non si completa e il secondo corpuscolo
polare non viene eliminato, fino a che l'uovo non
viene penetrato dallo spermatozoo.
• Nella fase luteinica (postovulatoria)
• le cellule della granulosa e della teca, che
formano il follicolo, si riorganizzano per
formare il corpo luteo (corpo giallo), da cui
la fase prende il nome.
• La lunghezza di questa fase è la più
costante, misurando in media 14 giorni
nelle donne non gravide e terminando il
primo giorno delle mestruazioni successive.
• La lunghezza corrisponde al periodo di vita
funzionale del corpo luteo, che secerne
progesterone ed estradiolo per circa
14 giorni e poi degenera, se non si verifica
la gravidanza.
• Il corpo luteo supporta l'impianto dell'uovo
fecondato secernendo quantità crescenti
di progesterone, fino a un massimo di circa
25 mg/die, 6-8 giorni dopo il picco di LH.
Poiché il progesterone è termogenico, la
temperatura corporea basale aumenta di
0,5°C durante la fase luteinica e rimane
elevata fino alle mestruazioni.
• La regolazione della lunghezza della vita
del corpo luteo è poco compresa, ma
possono essere coinvolti le prostaglandine
e il fattore di crescita insulino-simile II.
• Se avviene la fecondazione, la
gonadotropina corionica umana (hCG),
prodotta dall'uovo fecondato, supporta il
corpo luteo fino a quando l'unità fetoplacentare non è in grado di sostenersi da
sola, dal punto di vista endocrinologico.
• L'hCG è strutturalmente e funzionalmente
simile all'LH; tuttavia, i test di gravidanza
utilizzano solitamente, degli anticorpi che
sono specifici per la subunità b dell'hCG e
che hanno una reattività crociata con l'LH,
minima o nulla.
• Durante la maggior parte della fase
luteinica, i livelli di LH circolante e di
FSH diminuiscono e rimangono bassi,
per ricominciare ad aumentare con le
mestruazioni (ciclo successivo).
• Endometrio: le modificazioni CICLICHE
nell'endometrio culminano nel sanguinamento
mestruale. L'endometrio, che consiste di
ghiandole e stroma, ha tre strati: lo strato basale,
lo strato spongioso intermedio e lo strato
superficiale di cellule epiteliali compatte che
riveste la cavità uterina.
• Lo strato basale non viene eliminato durante le
mestruazioni e rigenera gli altri due strati, che
vengono invece eliminati. Le modificazioni
istologiche durante il ciclo mestruale sono
caratteristiche e le biopsie dell'endometrio
possono essere usate per stabilire in modo
accurato la fase del ciclo
• All'inizio della fase follicolare,
• l'endometrio è sottile (circa 2 mm), con
ghiandole sottili e dritte rivestite di un
basso epitelio colonnare. Lo stroma è
compatto.
• Quando aumentano i livelli di estradiolo alla
fine della fase follicolare, l'endometrio
cresce, rapidamente e progressivamente,
con numerose mitosi (cioè, rigenerazione
dallo strato basale) fino a uno spessore di
11 mm, la mucosa diventa spessa e le
ghiandole tubulari si allungano e diventano
spiraliformi.
• L'endometrio può essere
osservato mediante un'ecografia
transvaginale;
caratteristicamente, in questa
fase, ha un aspetto trilaminare
• Durante la fase luteinica, le ghiandole
tubulari, sotto l'influenza del
progesterone, si dilatano, si
riempiono di glicogeno e diventano
secretorie e aumenta la
vascolarizzazione dello stroma.
• Alla fine della fase luteinica, con la
riduzione dei livelli di estradiolo e di
progesterone, lo stroma diventa
edematoso, si verifica una necrosi
dell'endometrio e dei suoi vasi e
inizia il sanguinamento mestruale.
• CERVICE: durante la fase follicolare
aumentano progressivamente la
vascolarizzazione, la congestione, l'edema
e la secrezione mucosa. L'orifizio uterino
esterno si apre di circa 3 mm al momento
dell'ovulazione per poi tornare a 1 mm.
L'aumento dei livelli di estrogeni causa un
aumento della quantità del muco cervicale
di 10-30 volte.
• Le caratteristiche del muco sono
clinicamente utili per valutare lo stadio del
ciclo e lo stato ormonale della paziente.
• L'elasticità del muco (filanza) aumenta,
come accade per l'arborizzazione
(arborizzazione a foglia di felce del muco
essiccato su un vetrino ed esaminato al
microscopio), che diventa più evidente
subito prima dell'ovulazione.
L'arborizzazione indica l'aumentata
concentrazione di NaCl nel muco cervicale,
un effetto degli estrogeni.
• Durante la fase luteinica, il progesterone
determina un ispessimento del muco
cervicale che diventa meno fluido e perde
la sua elasticità e la capacità di
determinare l'arborizzazione a "foglia di
felce".
• Vagina: la proliferazione e la maturazione
dell'epitelio vaginale sono influenzate dagli
estrogeni e dal progesterone. Quando, all'inizio
della fase follicolare, la secrezione degli estrogeni
ovarici è scarsa, l'epitelio vaginale è sottile e
pallido.
• Non appena il livello degli estrogeni aumenta,
durante la fase follicolare, le cellule squamose
maturano e diventano cheratinizzate e, di
conseguenza, l'epitelio si ispessisce. Nel corso
della fase luteinica, aumenta il numero delle cellule
intermedie non ancora cheratinizzate, così come
aumenta il numero dei leucociti e dei detriti,
quando le cellule squamose mature desquamano. Le
modificazioni dell'epitelio vaginale possono essere
quantificate istologicamente e possono essere
usate come un indice qualitativo della stimolazione
estrogenica.