ENDOCRINOLOGIA
DEL CLIMATERIO
Daniela Lapa
Dipartimento Clinico Sperimentale di Medicina e Farmacologia –
Sezione di Endocrinologia, Università degli Studi di Messina
FOLLICOLO PRIMORDIALE
unità fondamentale riproduttiva dell’ovaio gonadotropino-indipendente
RECETTORI
ESTROGENI
TESTOSTERONE
FSH
FOLLICOLO SECONDARIO
Solo sotto il controllo di LH e FSH, a livello delle cellule della granulosa e della
teca interna, avverrà l’induzione dell’aromatasi, di recettori-LH/PRL e PG
TECA INTERNA
LH
RECETTORE
ATP
ASD
ATP
Colesterolo
AMP-c
AROMATIZZAZIONE
RECETTORE
FSH
AMP-c
Androstenedione
ESTROGENI
Induzione aromatasi
GRANULOSA
PUBERTA’
MENOPAUSA
TAPPE MATURATIVE DEL SISTEMA DI
FEEDBACK DAL FETO ALL’ETÀ ADULTA
AUMENTO
Attivazione del
feedback negativo
Aumentata
secrezione Gn-RH
SENSIBILITA’
DEL GONOSTATO
Aumentata risposta
ipofisaria al Gn-RH
Attivazione
del feedback
positivo
Aumentata risposta
gonadica a FSH e LH
RIDUZIONE
Secrezione episodica di LH
Variazioni sonno-veglia
Feto
Infanzia e adolescenza
Modificato da Grumbach e coll.
Pubertà
Adulto
Ontogenesi del sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi
FETO
1.Secrezione non controllata di GnRH dal 100°al 150° giorno di gravidanza
2.Secrezione di FSH e LH a partire dall’80° giorno di gravidanza
3.Maturazione del meccanismo di controllo di feedback negativo da parte degli
steroidi sessuali a partire dal 150° giorno di gravidanza
4.Bassa secrezione di GnRH a termine della gravidanza
INFANZIA
1.Alte concentrazioni plasmatiche di FSH e LH per immaturità del gonostato nei
primi 6 mesi di vita
2.Controllo di feedback negativo sulla secrezione di FSH e LH da parte di basse
concentrazioni di steroidi sessuali ( basso set point) tra i 2 e 4 anni.
PERIODO
1.Aumento del set point ipotalamico con riduzione della sensibilità del gonostato
PREPUBERALE
agli steroidi sessuali
2.Aumento di secrezione del GnRH
3.Aumentata risposta delle gonadi allo stimolo di FSH e LH
4.Aumentata secrezione gonadica di steroidi sessuali
PUBERTA’
1.Ulteriore riduzione della sensibilità ipotalamica al meccanismo di feedback
negativo
2.Aumento della secrezione di tipo pulsatile delle gonadotropine durante il sonno
3.Maturazione del meccanismo di feedback positivo. Picco di LH indotto dagli
estrogeni a metà ciclo.
PROBABILITÀ DI VITA DELLA DONNA
90
90
80
80
70
70
60
60
50
50
ETÀ DELLA MENOPAUSA
40
40
1850
1900
1950
2000
Secondo U.S Census Bureau nel 2050 la previsione di sopravvivenza per le
donne , sarà di 81 anni, per gli uomini di 71.8 anni. Ci saranno 33.4 x106
donne di 65 aa e più di 22.1 x 106 di uomini. Le donne vivranno circa 1/3
della loro vita in menopausa.
Modificato da E. Cope
MENOPAUSA
Arresto definitivo e irreversibile del ciclo mestruale
Età media di insorgenza: 46-52 anni
PREMENOPAUSA
Progressiva riduzione dell’attività ovarica che si manifesta
con una frequenza maggiore di cicli anovulari, alterazione
della lunghezza e quantità del ciclo mestruale. Durata
variabile (mesi-anni)
CLIMATERIO (dal greco “Climater” scalino ossia difficoltà)
Periodo più vasto che comprende premenopausa, menopausa e
postmenopausa
POSTMENOPAUSA
Periodo estremamente variabile che termina con l’inizio della
senilità
CLIMATERIO
PERIODO
FERTILE
PERIMENOPAUSA
PRE-MENOPAUSA
MENOPAUSA
SENESCENZA
POST-MENOPAUSA
PROFILO ENDOCRINOLOGICO
PROGRESSIVO DECADIMENTO DELLA FUNZIONE OVARICA E
PROGRESSIVA RIDUZIONE DEL N° DEI FOLLICOLI E QUINDI DELLA
STEROIDOGENESI
CELLULE
FOLLICOLARI
ESTRADIOLO
17OHPg
ANDROSTENEDIONE
CELLULE
LUTEINICHE
ESTRADIOLO
17OHPg
ANDROSTENEDIONE
PROGESTERONE
FSH
LH
CELLULE
INTERSTIZIALI
ANDROSTENEDIONE
QUALI LE CAUSE RESPONSABILI DEL PROGRESSIVO
DECADIMENTO DELLA FUNZIONE OVARICA ?
GENESI CENTRALE
GENESI PERIFERICA
• Alterazioni neurotrasmettitoriali del
• Progressivo
SNC
patrimonio follicolare ovarico
• Riduzione
trasmettitori
ipotalamica
dell’azione
dei
sull’attività
esaurimento
del
neuro-
secretoria
• Riduzione
della
sensibilità
ovarica alle gonadotropine
GENESI CENTRALE
+
GENESI PERIFERICA
PROFILO NEUROENDOCRINO DELLA
PRE-MENOPAUSA
• MODIFICAZIONI QUANTITATIVE E QUALITATIVE
DEI RECETTORI LH-RH IPOFISARI
• RIDUZIONE DELLA FREQUENZA E AMPIEZZA DEL
RILASCIO DI LH-RH
• RIDUZIONE
DELLA
IPOTALAMICA DI LH-RH
CONCENTRAZIONE
• MODIFICA DEI LIVELLI DI RECETTORI ßADRENERGICI E DI RECETTORI SPECIFICI PER LHRH A LIVELLO OVARICO
QUADRO NEUROENDOCRINO IN PREMENOPAUSA
ATTIVITA’ NORADRENERGICA
ATTIVITA’
DOPAMINERGICA
IPOTALAMO
ATTIVITA’ DEI NEURONI
NUMERO DEI NEURONI
GN-RH SECERNENTI
IPOTALAMICI
RELEASE IPOFISARIO
ATTIVITA’ DEL
DI LH E FSH
SISTEMA OPPIOIDE
STEROIDI GONADICI
INIBINA
ESTROGENI E INIBINA
RELEASE IPOFISARIO DI FSH
ALTERAZIONE DELLA SECREZIONE
PULSATILE DI GNRH
RELEASE IPOFISARIO DI LH
LA PERDITA DELLA PULSATILITA’ DI LHRH E’ DOVUTA A
VARIAZIONI
QUALI/QUANTITATIVE
DELLA STEROIDOGENESI
OVARICA
ETA’ FERTILE
ESTROGENI
MODIFICAZIONI
METABOLICHE
AMINE BIOGENE
IPOTALAMICHE
PREMENOPAUSA
DEFICIT ESTROGENICO
Azione inibitoria
Enzimi di degradazione
delle amine biogene (MAO, COMT)
Attività degli enzimi di
degradazione delle amine
biogene (MAO, COMT)
IL DIFFERENTE PATTERN ENDOCRINO DELLA
PREMENOPAUSA SI RIPERCUOTE SULLA
CICLICITA’ MESTRUALE
3 FASI
• CICLI ANOVULATORI
Riduzione dei livelli di E2 con iniziale aumento dei livelli di FSH. La
carenza di progesterone determina un “clima” di iperestrinismo relativo,
spesso causa di iperplasia endometriale da iperstimolazione
• IPER-POLIMENORREA
In conseguenza del susseguirsi di cicli anovulatori assenza del corpo
luteo e quindi di progesterone. L’iperestrinismo diviene causa di anomalie
mestruali “in eccesso”
• IPO-OLIGO-AMENORREA
Progressivo decadimento della funzione ovarica con conseguente
ipoestrinismo. Lunghi periodi di amenorrea talvolta interrotti da
irregolari sanguinamenti pseudomestruali, dovuti all’oscillazione dei livelli
di E2.
MENOPAUSA
(AMENORREA)
i livelli di FSH aumentano drasticamente raggiungendo
valori pari a 10-20 volte quelli osservabili durante la
fase follicolare di una donna in età fertile. L’aumento
di LH è pari a circa 1/3 di quello subito dall’FSH.
E2:
10% rispetto ai livelli dell’età riproduttiva
ASD: i livelli sono dimezzati per la cessazione
della sintesi gonadica
Testosterone: la sintesi ovarica si triplica, ma vi è un
forte calo della sua produzione extragonadica
Riduzione del rapporto
CLIMA
ANDROGENICO
estrogeni/androgeni
OVAIO
SURRENE
AROMATIZZAZIONE
EXTRAGHIANDOLARE
(TESSUTO ADIPOSO)
ASD
ESTRADIOLO
ESTRONE
ETA’ RIPRODUTTIVA
ASD
ESTRONE
ETA’ POSTMENOPAUSALE
MODIFICAZIONI ORMONALI E MENOPAUSA
ORMONI
LH
FSH
GH
PRL
TSH
ESTRADIOLO
ESTRONE
PROGESTERONE
CORTISOLO
DHEAS
TESTOSTERONE
ANDROSTENEDIONE
INIBINA
NOREPINEFRINA
DOPAMINA
MODIFICAZIONI
MENOPAUSA E FUNZIONE
IPOFISARIA
FSH
LH
PRL =
GH
=
=
FSH (mIU/L)
CICLO MESTRUALE PREMENOPAUSA
NORMALE
ANNI DOPO LA MENOPAUSA
80
60
40
20
7°
14°
21°
A
B
0-1
2-3
5
10
20
A: donne ancora mestruate senza segni ovaro-privi; B: donne con sintomi ovaro-privi
LH (mIU/L)
140
100
60
20
7°
14°
21°
A
B
0-1
2-3
5
10
20
Estradiolo (pmol/L)
120
300
100
250
80
200
60
150
40
100
20
50
0
0
-4
-3
-2
-1
0
+1
+2
+3
+4
+5
Anni
30
60
25
50
20
40
15
30
10
20
5
10
0
0
-4
-3
-2
-1
0
+1
+2
+3
+4
Modificato da Burger et al , JCEM 1999
+5
Anni
Inibina B (ng/L)
Inibina A ( ng/L)
FSH ( mIU/ml)
350
....Nel corso della storia della medicina alla menopausa è stata
attribuita la responsabilità di condizioni fisiche e mentali, senza
che tuttavia ciò fosse sostenuto da concrete basi scientifiche.
Un esempio di questo pensiero impreciso e sterotipato è offerto dal
pensiero di Farnham AM, nel 1887:
“Le ovaie, dopo molti anni di servizio, non sono in grado di
ritirarsi in una graziosa vecchiaia, ma si irritano,
trasmettono la loro irritazione ai gangli addominali che, a
loro volta, trasmettono l’irritazione al cervello, provocando
disturbi nel tessuto cerebrale, che si manifestano con un
estremo nervosismo o in un accesso di vera e propria
pazzia...”
Oggi, a distanza di due secoli, i dati di studi longitudinali,
indicano che l’aumento della maggior parte dei sintomi e dei
problemi delle donne di mezza età, riflette circostanze sociali
e personali e non solo fenomeni endocrini legati alla
menopausa
SEROTONINA
NPY
CRF
GALANINA
MELATONINA
EFFETTI DEGLI STEROIDI SESSUALI SUI
TRASMETTITORI NEUROATTIVI
DOPAMINA
PEPTIDI OPPIOIDI
NORADRENALINA
GABA
QUADRO CLINICO PRE-PERIMENOPAUSALE
estremamente variabile e individuale
MANIFESTAZIONI
•
•
•
•
NEUROVEGETATIVE
•
•
•
•
•
•
Caldane
Sudorazione
Vampate di calore
Palpitazioni
•
•
•
•
•
PSICOGENE
Insonnia
Ansia
Depressione
Labilità dell’umore
Labilità mnemonica
TURBE METABOLICHE
Vaginite senile
Ateromatosi
Atrofia della cute
Atrofia delle mammelle
Osteoporosi
Irsutismo
PRINCIPALI DISTURBI LEGATI ALLE ALTERAZIONI DEI
CENTRI DELL’IPOTALAMO E DEL SISTEMA LIMBICO
DOVUTO ALLA CARENZA DEGLI STEROIDI SEX.
AREE CEREBRALI
IPOTALAMO
SISTEMA
LIMBICO
FUNZIONI
SINTOMI
TERMOREGOLAZIONE
SAZIETA’
APPETITO
PRESSIONE ARTERIOSA
VAMPATE DI
CALORE
PA
OBESITA’
TONO DELL’UMORE
BENESSERE PSICOFISICO
CAPACITA’ COGNITIVE
ANSIA
DEPRESSIONE
INSONNIA
EMICRANIA
ALTERAZIONI
COGNITIVE
NEUROREGOLAZIONE DEI DISTURBI
PERIMENOPAUSALI
RIDOTTO TONO
DELL’UMORE
VAMPATE DI
CALORE
PESO CORPOREO
SEROTONINA
NORADRENALINA
SEROTONINA
DOPA
NORADRENALINA
DOPA
ß-ENDORFINA
SEROTONINA
NORADRENALINA
DOPA
ß-ENDORFINA
NPY
MODIFICAZIONI DI NEUROTRASMETTITORI E
NEUROMODULATORI IN PRE/POSTMENOPAUSA
PRE/POSTMENOPAUSA
SOTTO HRT
NORADRENALINA
TONO
TONO =
DOPAMINA
TONO =/
TONO =
SEROTONINA
TONO
TONO =
ACETILCOLINA
TONO
TONO =
SISTEMA
OPPIOIDE
TONO
TONO =
MODIFICAZIONI A CARICO DEL
METABOLISMO LIPIDICO E RISCHIO
CARDIOVASCOLARE
• Incremento
ponderale
e
conseguente
insulino-
resistenza
• Modifica
dell’equilibrio
emostatico
in
senso
procoagulativo
• Riduzione di HDL colesterolo, colesterolo totale e LDL
colesterolo.
• Aumento della PA
• Riduzione dei livelli di NO
• Aumento dei livelli della Lipoproteina (a)
VARIAZIONI LIPIDICHE IN MENOPAUSA
1 % colesterolo o LDL
1% rischio CV
2- 4 %
1% HDL
Trigliceridi
?
“
“
MODIFICAZIONI IN MENOPAUSA
4.4 % COLESTEROLO
= HDL
3.2 % TRIGLICERIDI
4.0 % LDL
De Aloysio D. et al. Atheroclerosis, 1999
CLIMATERIO E OBESITA’
Nelle donne il massimo incremento ponderale si
registra in pubertà e in pre-menopausa
- Dai
15 ai 25 aa il peso tende ad aumentare
progressivamente fino a stabilizzarsi
-Dai 25 ai 40 aa il peso è sostanzialmente stabile e si
modifica per errate abitudini igienico-dietetiche o per
cattivo controllo in gravidanza
-Dai 40 ai 50 aa il peso, in particolare poco prima della
menopausa, tende ad incrementare mediamente di 5 Kg
in circa il 47% delle donne
-Dai 50 ai 60 aa si verifica un ulteriore aumento di peso
di circa 2-4 Kg nel 24 % delle donne
CLIMATERIO E OBESITA’
PRINCIPALI CAUSE
•
Cessazione dell’attività ovarica e possibile associazione con insufficienza
tiroidea
•
Incremento dell’apporto calorico e riduzione dell’attività fisica, anche per
problemi di natura psicologica
•
Riduzione del metabolismo basale legato all’età
ALTERAZIONI DEL TONO DELL’UMORE
SEDENTARIETA’
COMPENSO CON IL CIBO
INCREMENTO PONDERALE
CLIMATERIO E OBESITA’
INSULINA
SISTEMICA
SECREZIONE
DI INSULINA
TRIGLICERIDI
LIPOLISI
CLEARANCE EPATICA
COLESTEROLO
FFA
ATT. ORMONI
STEROIDEI
ATT. ANDROGENI
INSULINA SISTEMICA
IPERTENSIONE
GRASSO
VISCERALE
INSULINO
RESISTENZA
MUSCOLO
DIABETE
ESTROGENI E METABOLISMO FOSFO-CALCICO
EFFETTI DIRETTI
legame con recettori
presenti su osteoblasti e
osteoclasti
ESTROGENI
• PROLIFERAZIONE,DIFFERENZIAZIONE
DELLE CELLULE OSTEOBLASTICHE
(sintesi collagene e altre proteine)
• CONTROLLO
DEI
PROCESSI
RIASSORBIMENTO
(inibizione sintesi IL-1,IL-6 e TNF)
•
PRODUZIONE PROSTACICLINE
(inibizione attività osteoclasti)
DI
EFFETTI INDIRETTI
Effetto sugli ormoni
calciotropi
• ASSORBIMENTO INTESTINALE DEL
CALCIO
(aumento sintesi del recettore della Vit
D3)
• MODIFICAZIONE
SECREZIONE
ENDOGENA DI CALCITONINA
• MODULAZIONE
DEL
RIASSORBIMENTO PTH INDOTTO
• AUMENTO
CONCENTRAZIONE
PLASMATICHE DI Vit D3
(azione diretta sulla sintesi della 1- α
idrossilasi)
FASI DEL TURNOVER OSSEO NELLA DONNA
• ACCRESCIMENTO E CONSOLIDAMENTO : con
raggiungimento del picco di massa ossea prima dei 30
anni.
• MANTENIMENTO DELLA MASSA OSSEA : (ETA’ ADULTA)
per equilibrio tra i processi di riassorbimento e
formazione
• ACCELERATA PERDITA : (MENOPAUSA) con una perdita
media annua del 2% (range 1-5 %) nei primi 5-10 anni, che
si assesta successivamente sull’1% annuo, per squilibrio
tra i processi di riassorbimento e formazione.
• PERDITA MODERATA: (0.3-0.5% l’anno) dopo i 65 anni,
per i processi di invecchiamento
CAUSE ENDOCRINE DI OSTEOPOROSI IN
PREMENOPAUSA E MENOPAUSA
CAUSA PRINCIPALE
cessazione della secrezione
ovarica
+++ ESTRONE (meno attivo)
---- ESTRADIOLO
ALTRI FATTORI
PICCO
DI MASSA
OSSEA
ETA’
MENOPAUSA
VELOCITA’ DI PERDITA DI
MASSA OSSEA IN
CLIMATERIO
SLOW
FAST
LOSERS
LOSERS