Conseguenze sui vari organi ed apparati
Fisiopatologia
C L I M A T E R I O
Definizione e frequenza
2
1º Senescenza ovarica
3
2º Aumento dell’attività tiroidea
3
3º Disordini della funzionalità ipotalamica
4º Nulliparità
3
3
5º Flogosi
4
6º Fattori costituzionali
4
Mezzi di sospensione degli organi pelvici
5
Utero e endometrio
5
Ovaio
5
Vagina
Vulva
Vagina e Vulva
5
Distrofia vulvare: iperplastica, lichen scleroso, mista
6
e
Terapia complementare della discheratosi vulvo6
vaginale
Vescica e uretra
Mammella
7
Mammella
Studi enzimatici
Estrogeni nel tessuto mammario
Cute e annessi cutanei
Metabolismo
7
8
8
9
Diabete
Umore
9
10
Apparato
cardio-vascolare
Arteriosclerosi
10
Ipertensione
10
Apparato osseo
Osteoporosi
Vasculopatica-dismetabolica
Neuropsichica
Distrofica
Osteo-articolare
11
13
13
13
13
20
23
Sintomatologia Clinica
(4 diverse forme)
Diagnostica
Bibliografia
1
CLIMATERIO
Definizione:
Il climaterio (dal greco climacter = scalino) rappresenta il periodo in cui si esaurisce l’attività
dell’ovaio; questo fenomeno coinvolge anche un insieme di funzioni che con l’ovaio sono legate
attraverso correlazioni neuroendocrine. E’ il periodo di transizione fra l’età feconda e la menopausa
e comprende quindi il periodo che va dalla pre-menopausa alla post-menopausa fino alla
senescenza esclusa. L’importanza del climaterio e della post-menopausa si è dilatata con
l’aumentare della durata della vita (v. tab. 1). Si parla di climaterio precoce quando i fenomeni
vasomotori e altri si verificano prima dei 45 anni e di climaterio tardivo quando essi si manifestano
dopo i 55 anni. Menopausa è la cessazione delle mestruazioni.
FASI DELLA VITA DELLA DONNA
INFANZIA
ADOLESCENZA
PERIODO FERTILE
PRE-MENOPAUSA (3-5 anni)
POST-MENOPAUSA (5-10 anni)
CLIMATERIO
MENOPAUSA
SENESCENZA
2
Tab. 1 - Durata media della vita
Impero romano
< 30 anni
Medio Evo
33 anni
XIX° Secolo
38 anni
XX° Secolo
70 anni
Si parla di menopausa per indicare la cessazione delle mestruazioni (menos pausis) da almeno
un anno.
Per indicare, invece, il periodo che segue la menopausa si usa il termine di post-menopausa,
termine che può essere correttamente utilizzato dopo la mancanza di mestruazioni per 12 mesi
consecutivi (naturalmente in soggetti in età menopausale). Il periodo che precede la menopausa,
definito appunto come «pre-menopausa», si caratterizza frequentemente per la presenza di cicli
anovulatori ed irregolarità mestruali. Il livello sierico della -inibina decresce in premenopausa ed
in menopausa a livelli di 28 e 20 pg/ml rispettivamente e può quindi essere utilizzata per la
diagnosi di insorgenza di menopausa (11).
Vanno incluse nel climaterio sia le fasi precedenti alla menopausa, sia quelle che seguono la
menopausa, fino allo stabilirsi del quadro della senilità (oltre i 65 anni).
Si parla di «climaterio fisiologico», allorché questo insorge spontaneamente e di «climaterio
artificiale» allorché esso è indotto da trattamenti medici, chirurgici o radianti. Mentre il climaterio
artificiale presuppone l’eliminazione dell’attività ovarica, la menopausa artificiale può essere indotta
anche dalla sola asportazione dell’utero, con la quale cessano soltanto le mestruazioni.
Il declino dell’attività ovarica si accompagna ad un insieme di manifestazioni locali e generali, il cui
complesso viene riunito sotto la denominazione di «sindrome climaterica». Solo il 25% circa delle
donne supera la fase climaterica senza ripercussioni.
Nelle altre la sintomatologia può manifestarsi già prima della cessazione dei flussi mestruali o
coincidere con la cessazione delle mestruazioni (menopausa) o infine comparire dopo che la
menopausa si è già instaurata.
L’età in cui compare il climaterio si aggira per lo più dai 45 ai 55 anni (in media 51 anni); in genere
è più precoce nelle donne che hanno avuto un menarca tardivo. Altri fattori che influenzano l’epoca
di insorgenza della menopausa sono l’ereditarietà, la razza e il clima (le nordiche hanno una
menopausa più tardiva), la nutrizione, la occupazione, la sedentarietà, il fumo (v. tab. 2). Altro
predittore di menopausa precoce sembra essere la presenza del fattore V di Leiden (12).
Frequenza: 80% delle donne in menopausa
Menopausa precoce (POF) è un’amenorrea secondaria non gravidica in età <40 anni con FSH
elevato (>40 UI/ml).. Esiste un riarragiamento cromosomico a carico del cromosoma X (delezione
braccio lungo X o dislocazione).
Early Menopause (EM) = 41-45 anni
3
ETIOPATOGENESI MENOPAUSA
Tab. 2 - Fattori che influenzano l’età di insorgenza della menopausa
Ereditarietà
+++
Nord
++
Sud
--
Casalinghe
--
Lavori usuranti
--
Lavori gratificanti
+++
Malnutrizione
--
Età > 28 anni al momento dell’ultima gravidanza
--
Nulliparità
+++
Status coniugale
+++
Obesità
--
Fumo
+
+ / -
Aumenta / Diminuisce l’età
1º senescenza ovarica
La senescenza ovarica si riconduce principalmente a riduzione del
numero e della sensibilità dei follicoli ovarici. La riduzione del
numero dei follicoli è progressiva1, spesso con caratteri di ripristino
funzionale ed è dovuta a fattori ereditari (6) e non è influenzato dal
numero di gravidanze o dall’uso di contraccettivi. Il miglioramento
delle condizioni di vita e soprattutto di nutrizione hanno innalzato
l’età di inizio della insensibilità dei follicoli. Nel periodo
perimenopausale la dilapidazione dei follicoli è formidabile sotto la
spinta di elevati livelli di FSH. Inoltre numerosi sono i follicoli
irregolari con teca e granulosa scarsa o addirittura mancante.
Questi follicoli difettosi possono essere fecondati e dare origine ad
embrioni con malformazioni cromosomiche. In caso di necessità di
stimolazione ovarica per PMA, la quantità di gonadotropine è
1
Un feto di 5 mesi possiede 7 milioni di follicoli; una donna di 40 anni ne possiede appena 10.000.
4
maggiore dopo i 40 anni per l’accresciuta insensibilità dei follicoli
allo stimolo gonadotropinico.
Si instaura una iperplasia dello stroma ovarico sotto l’azione
dell’FSH prodotto in aumentate quantità dall’ipofisi. Le cellule
steroidogenetiche si organizzano attorno ai corpi albicans in
micronoduli ai quali si dà il nome di cellule di Berger.
Le modificazioni funzionali a livello ovarico hanno un ruolo
fondamentale per l’insorgenza di tutti i fenomeni del climaterio.
Escludendo la menopausa precoce prodotta dalla S. dell’ovaio
resistente (S. di Savage), l’atteggiamento ormonale della donna nel
periodo del climaterio passa, molto spesso, attraverso le seguenti
fasi:
a. Fase Iperestrogenica, premenopausica, nella quale l’ovaio
tende a produrre una quantità di estrogeni diversa da quella
abituale e soprattutto compaiono cicli anovulatori, per cui la
situazione è di solito caratterizzata da un deficit della
secrezione di progesterone e da iperestrogenismo assoluto
o relativo; la produzione di steroidi sessuali avviene
attraverso l’intermediazione del -4-Androstenedione.
b. Fase Ipoestrogenica, Menopausica, nella quale l’ovaio non
realizza più la biosintesi steroidea (prima diminuisce la
produzione di progesterone e poi quella degli estrogeni) e
cessa il fenomeno della mestruazione; va anche
scomparendo ogni inibizione sulla adenoipofisi, venendo a
cessare il feed-back degli estrogeni e dell’inibina entrambi
prodotti dalle cellule della granulosa;
c. Fase Ipergonadotropa, Post-Menopausica, caratterizzata da
iperproduzione di FSH prima (10 volte la norma) e poi
anche di LH (3 volte rispetto ai valori normali). Gli estrogeni
all’inizio sono normali poi iniziano a diminuire insieme all’LH
e in post-menopausa sono rappresentati dalla produzione di
estrogeni di origine surrenalica. L’ipergonadotropinemia che
si instaura dopo la menopausa rimane costante per molti
anni fino alla senilità, poiché l’ipotalamo e quindi l’ipofisi
sono ormai liberi da ogni controllo steroideo.
L’ipergonadotropinemia conduce a massiva sollecitazione
follicolare producendo la dilapidazione dei pochi follicoli
sensibili rimasti.
5
2° Iperproduzione surrenalica:
Le modificazioni a livello surrenalico possono avere un ruolo non
indifferente nel sostenere la sintomatologia della sindrome
climaterica. Il surrene incrementa la sua produzione ormonale:
iperproduzione
di steroidi sessuali e insorgenza di relativa
sindrome da virilizzazione, iperproduzione di cortisolo con relativa
sindrome di osteoporosi, obesità, diabete, ipercolesterolemia,
ipertensione arteriosa. Istologicamente si nota spesso in questa
ghiandola, dopo i 50 anni, un ingrandimento della zona fascicolata
ed un arricchimento in lipidi.
3° Aumento dell’attività tiroidea:
La tiroide presenta di solito quadri di iperattività, mentre sono
rare le situazioni di ipotiroidismo. Gli estrogeni stimolano la sintesi
della TBG Thyroid-binding-globulin); la diminuzione degli EE
produce quindi una diminuzione della TBG ed un aumento della
tiroxina libera con quadri di ipertiroidismo (vampate di calore,
instabilità emotiva, tachicardia).
4° Disordini della funzionalità ipotalamica:
col sopraggiungere della menopausa la donna perde
quell’atteggiamento ciclico, bifasico, che caratterizza l’ipotalamo
femminile e si realizza, a quel livello, un orientamento funzionale di
tipo maschile, cioè tonico, monofasico. C’è una ipersecrezione di
Gn-RH conseguente a:
 diminuzione/assenza
del
feed-bak
negativo
estrogenico,
 aumento dell’attività noradrenergica a sua volta dovuta
alla maggiore presenza di enzima Tyr-idrossilasi,
 diminuzione del tono dopaminergico
 diminuzione del tono serotoninergico
 diminuzione del tono oppioide
6
2.
modificazione dei sistemi omeostatici
Recenti acquisizioni, tuttavia, fanno pensare più che ad una
attivazione dei sistemi ipofisi-tiroide ed ipofisi-surrene, ad una
profonda modificazione dei sistemi omeostatici regolanti la vita
vegetativa.
Così, ad esempio, l’obesità sarebbe un’espressione della
disreattività ipotalamica; le crisi vasomotorie, la tachicardia,
sarebbero espressioni di una iperattività neurovegetativa,
condizionata dalla disfunzione dell’ipotalamo, piuttosto che
conseguenza della alterata attività tiroidea e così via.
3.
Flogosi:
Talune flogosi come l’ovarite postparotitica sembrano pure essere
responsabili di una menopausa precoce. Infine, la menopausa
precoce può avere un origine iatrogena (ormonale, chirurgica, da
irradiazione).
9º Fattori Immnunitari: frequentemente chiamati in causa nelle
menopause precoci. E’ infatti frequente trovare altre patologie
immunitarie concomitanti come la tireopatia di Basedow e
Hashimoto, vitiligine, Addison, Ipoparatiroidismo, Gastrite atrofica,
Artrite reumatoide, M. di Crohn, Diabete tipo I etc.
La S. dell’ovaio resistente (S. di Savage), causa di menopausa
precoce, è a sua volta causata da anticorpi contro i recettori delle
gonadotropine.
Fattori favorenti o inibenti la menopausa: sono diversi ed hanno varia influenza sull’epoca di
insorgenza della menopausa:
 fattori costituzionali
 nulliparità
 estrazione sociale
 collocazione geofisica
 stato nutrizionale
 fumo
 BMI
 Le gravidanze sembrano esercitare un’influenza positiva sul ritado dell’epoca di
insorgenza della menopausa, per cui la nullipara va spesso incontro ad una più precoce
insorgenza del quadro menopausale (tab. 2).
7
CONSEGUENZE SUI VARI ORGANI ED APPARATI
Le modificazioni anatomiche più significative si sviluppano tardivamente e cioè nel periodo della
postmenopausa.
CONSEGUENZE DELL’IPOESTROGENISMO SUI DIVERSI ORGANI
1. Mezzi di sospensione degli organi pelvici
2. Utero e endometrio
3. Ovaio
4. Malattie cardiovascolari
5. Osteoporosi
6. M. di Alzheimer
7. Ipotrofia urovaginale
8. Mammelle
9. Alterazione del trofismo cutaneo
10. Metabolismo
11. Umore
1) Mezzi di sospensione degli organi pelvici:
la diminuzione della quantità e della qualità del collagene (rapporto collagene tipo III/collagene tipo
I) incide profondamente sulla relaxatio pelvica e quindi sul prolasso genitale. Il collagene è
particolarmente rappresentato nella matrice del tessuto connettivo e quindi dei legamenti e dei
sistemi di sospensione.
Occorrerebbe sempre effettuare una terapia HRT pre e post operatoria nella
chirurgia della relaxatio pelvica.
2) Utero e endometrio
Il miometrio va incontro ad una regressione allorché la produzione di estrogeni diminuisce.
L’endometrio si caratterizza dapprima (fase premenopausale) per la mancanza delle
trasformazioni secretive, quadro questo non associato ad un’iperplasia ghiandolare cistica.
La successiva involuzione post-menopausale, verso l’atrofia, è in genere lenta e passa attraverso
stadi intermedi, qualificati dal restringimento dei lumi ghiandolari, da alterazioni dell’epitelio, che
diventa più basso e dalla diminuzione del numero delle ghiandole.
Nello stroma prevale la componente fibrosa. Il canale cervicale e la portio uterina nella postmenopausa presentano anch’essi modificazioni regressive: l’orificio uterino si restringe, la portio si
appiattisce.
8
3) Ovaio:
L’ovaio va incontro ad un lento processo involutivo. Nel periodo premenopausico l’ovaio assume
spesso un aspetto micropolicistico ed è tipica la presenza in esso di follicoli in vari stadi di
maturazione, senza che nessuno di questi giunga alla deiscenza e riesca a dare origine ad un
corpo luteo (cicli anovulatori).
Follicoli primari sono rilevabili anche nelle ovaie della post-menopausa: essi però non sono più in
grado di svilupparsi fino a costituire un vero e proprio follicolo di Graaf.
A carico delle tube si assiste dopo la menopausa ad una progressiva scomparsa delle pliche
mucose, mentre la muscolare, involvendosi, cede il posto a tessuto connettivale.
4) Vagina e vulva:
Nella post-menopausa, venendo meno l'azione degli steroidi sessuali ovarici oltre all'endometrio
che assume un aspetto atrofico e alle ovaie che si riducono di volume, anche l'epitelio vaginale va
incontro ad una serie di modificazioni (scarsità delle cellule superficiali contenenti glicogeno,
riduzione della presenza di bacilli di Doderlein, aumento del pH vaginale) che giustificano una più
alta incidenza di episodi infiammatori, caratterizzati da una sintomatologia di tipo irritativo: bruciore,
prurito, leucorrea, dispareunia ed occasionalmente perdite ematiche.
La diminuzione dei fluidi vaginali, del flusso sanguigno e della produzione di glicogeno porta alla
scomparsa delle rilevatezze che costituiscono le colonne vaginali anteriore e posteriore, l’epitelio
vaginale senile si presenta liscio; alla riduzione della trasudazione con conseguente ostacolo alla
normalità dei rapporti sessuali. Questi ultimi sono resi ancora più difficili dalla perdita di elasticità
dei tessuti con riduzione della profondità dei fornici e del diametro della vagina e dell'ostio
vaginale.
La vagina diventa un canale atrofico e perde le sue pliche, si fa liscia, più corta, più stretta e più
secca per mancanza di secrezioni.
L’epitelio in età fertile risulta costituito da 4 strati cellulari sovrapposti che si rinnovano in
continuazione. In climaterio l’epitelio vaginale risulta costituito da un minor numero di strati cellulari
(basale e parabale) e pressoché privo di glicogeno e quindi di acido lattico (trasformazione del
glicogeno ad opera del bacillo di Doderlein) con conseguente alcalinizzazione dell’ambiente
vaginale. Diminuisce così anche il potere di difesa dell’ambiente vaginale e diventano più frequenti
le infezioni.
La mucosa vaginale sanguigna al minimo traumatismo, diventa più sensibile ed i rapporti sessuali
possono così farsi dolorosi. Lo striscio vaginale della post-menopausa è caratterizzato da una
diminuzione delle cellule eosinofile e dell’indice cariopicnotico e dalla comparsa di cellule degli
strati più bassi dell’epitelio vaginale (cellule parabasali).
Anche la vulva, seppure tardivamente, subisce nella post-menopausa fenomeni involutivi con
diminuzione del grasso, modificazioni cutanee ed alterazioni dei peli che diventano grigi, ispidi,
rari.
L’orifizio vulvare può diventare stenotico.
9
5) Vescica e Uretra:
La mucosa vescicale presenta soprattutto nelle zone del trigono fatti di atrofia e queste alterazioni
possono condizionare una sintomatologia che simula una cistite.
Anche gli apparati di contenzione urinaria si atrofizzano e più facile è la perdita involontaria di
urina.
A causa della comune derivazione embriogenetica, l'epitelio vescico-uretrale va incontro a
modificazioni atrofiche simili a quelle già descritte per l'epitelio vaginale, soprattutto a livello del
trigono e dell'uretra.
Pertanto facilmente la donna lamenta in questo periodo episodi di tipo cistitico con urine sterili,
caratterizzati da tenesmo, disuria e pollachiuria, ribelli alle comuni terapie antimicrobiche.
E’ presente anche con una certa frequenza l'incontinenza urinaria. E’ importante a questo
proposito tenere presente che taluni casi di incontinenza nella donna in menopausa sono dovuti ad
una instabilità del detrusore o a diminuzione del collagene periuretrale causata dalla carenza
estrogenica. La stress incontinence può essere corretta chirurgicamente riposizionando l’uretra
prossimale in posizione retropubica alta così che la pressione endoaddominale possa essere
trasmessa sull’uretra e ricreando l’angolo cisto-uretrale con intervento di colposospensione, sling,
etc. La urge incontinence instabilità detrursoriale invece è corretta da farmaci miorilassanti,
anticolinergici2, calcio antagonisti, bladder training e in casi estremi con la denervazione sacrale
selettiva.
Modificazioni
Sintomi
2
1.
2.
3.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
DISTROFIA GENITO-URINARIA
Assottigliamento epitelio
Riduzione tessuti connettivi
Riduzione vascolarizzazione
Secchezza ed irritazione vaginale
Dispareunia
Vaginiti ricorrenti
Prurito vulvo-vaginale
Disuria
Nicturia
Frequenza ed urgenza
Frequenti infezioni del tratto urinario
Anticolinergici: inibiscono il sistema nervoso parasimpatico abolendo la risposta degli stimoli colinergici sul muscolo
detrursore. Rilasciano la muscolatura liscia. Effetti collaterali (side effects) anticolinergici: sudorazione, cefalea,
astenia, stipsi, tachicardia, tremori. Genurin cpr, cistalgan cf, detrusitol cpr 1 mg e 2 mg.
10
6) Mammelle
 Ca. mammario: oltre gli 85 anni: Ca mammario 10%.
 Le mammelle risentono piuttosto precocemente della carenza di estrogeni, diminuiscono di
volume e il loro supporto legamentoso si allenta, per cui si fanno cadenti. Molte pazienti sono
influenzate sul piano psicologico in modo molto negativo da questi mutamenti. La mammella
non deve essere considerata solo simbolo di femminilità ma anche organo bersaglio. A
parte la stimolazione generale esercitata su tutti i tessuti dall’ormone della crescita, della
tiroxina, dal cortisolo dall’insulina, l’epitelio della mammella é un organo bersaglio per gli steroidi
sessuali ed é sottoposto ad una specifica stimolazione ormonale. Gli estrogeni e il progesterone
sono gli ormoni sessuali primari che sono in grado di regolare strutture e funzioni della
mammella: infatti lo sviluppo del sistema duttale dipende dagli estrogeni, mentre lo sviluppo
degli alveoli è controllato principalmente dal progesterone. Anche la prolattina é un fattore
importante in tutte le fasi della fisiologia della mammella. La produzione cellulare di fattori di
crescita e probabilmente le prostaglandine possono esercitare un effetto considerevole sulla
biologia del tessuto della mammella attraverso meccanismi paracrini o autocrini. L’estradiolo é
divenuto il punto centrale della ricerca sui meccanismi di induzione e di crescita del cancro
mammario. I punti significativi sono legati al declino graduale della ciclica funzione ovarica.Al
momento della menopausa questo quadro endocrino cambia rapidamente: il ruolo del
progesterone diventa minore e la fonte di estradiolo, che prima era rappresentata
principalmente dalla secrezione ovarica diretta, si sposta in periferia dove la produzione
indiretta degli ormoni é rappresentata principalmente dalla secrezione del proormone
androgeno.
 Estrogeni nel tessuto mammario:
Nelle donne dopo la menopausa il contenuto di estrogeni del tessuto mammario é molto più alto in
confronto al tasso di ormoni circolanti.
Il rapporto di concentrazione di estrone tessuto/plasma è 3 a 20.
Mentre l’estrone ed il relativo solfato prevalgono sull’estradiolo nel sangue periferico, nel tessuto
mammario, specialmente neoplastico, questo rapporto viene rovesciato. Anche il contenuto di
estrogeni nel tessuto adiposo é maggiore della concentrazione che questi raggiungono nel
sangue, comunque in questo compartimento l’ormone principale é l’estrone. Una delle principali
osservazioni a sostegno della produzione locale di estrogeni é la capacità del tessuto tumorale di
mantenere un’alta concentrazione di estradiolo anche nella postmenopausa.
 attività enzimatica mammaria:
Sia il tessuto mammario normale che quello canceroso hanno nel loro contesto gli enzimi
necessari per la biosintesi degli estrogeni. Questi tessuti possiedono anche gli enzimi che
intervengono nel catabolismo degli estrogeni.
La formazione dell’estradiolo attivo dipende principalmente da due enzimi, l’aromatasi e la 17deidrogenasi. Questi dati suggerirebbero l’esistenza di un’associazione della biosintesi locale di
estrogeni con la presenza di una lesione neoplastica che ne incrementa la captazione.
In conclusione:
1º il tessuto canceroso possiede tutti gli enzimi necessari per la formazione locale di estradiolo ma
il miglior bersaglio per il trattamento endocrino di queste neoplasie - quando si miri ad inibire la
biosintesi di estrogeno nel tumore - sembra essere l’aromatasi.
2º Sembra incrementata la captazione dell’estradiolo dal siero nel tessuto neoplastico.
11
7) apparato cutaneo :
Importanti sono anche le modificazioni cutanee generali, in relazione all’assottigliarsi dello strato di
cheratina e dello spessore dell’epidermide per la perdita d’acqua. Si ha anche una diminuzione
della secrezione sebacea. Il sottocutaneo si assottiglia per la diminuzione del collagene con
conseguente perdita dell’elasticità cutanea, appiattimento delle creste interpapillari,
alterazione delle giunzioni dermo-epidermiche con scomparsa della rete pegs..
Sotto un profilo più generale, si può inoltre notare che molte donne durante il climaterio aumentano
di peso. Questo aumento, la cui frequenza è valutata dai vari AA. tra il 20 e il 40% di tutti i soggetti
in climaterio, è dovuto ad un accumulo di grasso di tipo androide localizzato cioè soprattutto a
livello dell’addome, delle braccia, delle spalle e delle mammelle ed è particolarmente resistente
alle terapie. La localizzazione del grasso a livello dei fianchi, delle natiche e perifemorale é di tipo
ginoide e non sembra essere aterogeno come quello androgeno perchè avrebbe una diversa
composizione. Si ammette che la sostituzione del grasso di tipo ginoide con quello di tipo
androide sia da porre in relazione sia con variazioni metaboliche, legate alla diminuita quantità
di estrogeni presenti sia con problemi di bilancio calorico, poiché generalmente esiste in questa
età un apporto calorico eccessivo per quelle che sono le reali esigenze dell’organismo. La
aumentata resistenza periferica all’insulina avrebbe un ruolo di primo piano nel processo
metabolico discusso.
La terapia sostitutiva ormonale arresta le variazioni patologiche citate.
Altro grave problema legato alla diminuzione degli EE in climaterio è l’alopecia androgenetica,
molto spesso sottovalutata dai medici e anche dalle stesse pazienti. Il tricogramma in condizioni di
normalità prevede un rapporto di capelli in fase Anagen del 90%, in fase Telogen del 9% e in fase
Catagen dell’1%. In climaterio la percentuale dei capelli in fase Anagen tende a diminuire.
La terapia con EE fa aumentare la SHBG e fa diminuire l’alopecia androgenetica (EE 0,02
mg/die dal 1° al 25° giorno + MAP 10 mg/die dal 16° al 25°)
Tab. 3 - Fasi di crescita dei peli in rapporto all’età
FASE DEI PELI
ETA’ FERTILE
CLIMATERIO
FASE ANAGEN
90%
70%
FASE TELOGEN
9%
25%
FASE CATAGEN
1%
5%
La diminuzione degli EE si collega ad una marcata attività di alcune funzioni enzimatiche del bulbo
pilifero per cui il T si trasforma in DHT ad opera della 5--reduttasi ed il DHEA si trasforma in
Androstendione ad opera della 17--OH-deidrogenasi (1).
Follicolo
Pilifero
Testosterone
5--reduttasi
DHEA
17--OH-deidrogenasi
DHT
Androstenedione
Si crea comunque uno stato di iperandrogenismo relativo dovuto alla diminuzione di Estradiolo e
Progesterone che sono antiandrogeni fisiologici. Anche il tasso sierico della prolattina si abbassa a
livello adolenscenziali (5-10 µg/l) per la scomparsa dell’azione trofica dell’estradiolo
sull’adenoipofisi.
12
8) Metabolismo:
Bisogna anche notare che in climaterio si osserva una maggiore frequenza del diabete Tipo I
(insulino-dipendente e Tipo II (non insulino-dipendente). Tuuto inizia con l’accumulo di adipe
addominale e conseguente aumento di acidi grassi liberi (NEFA) i quali competono con il glicogeno
per la captazione a livello epatico. Ne consegue un aumento del glucosio circolante,
iperinsulinemia, resistenza all’insulina, potenziamento della sintesi androgenica ovarica sia per
azione diretta dell’insulina sull’ovaio che tramite una iperproduzione della IGF-I che a sua volta
svolge la stessa azione dell’insuliona sull’ovaio.
L’esercizio fisico fatto con regolarità (4 ore settimani) favorisce la perdita di peso e può migliorare
la sensibilità all’insulina e la dislipidemia.
 Attività fisica
 Nutrizione
Obesità addominale
 NEFA circolanti
 Sintesi Testosterone
 captazione del glucosio
 glucosio plasmatico
Potenziamento
effetto LH
sull’ilo ovarico
IPERINSULINEMIA
 recettori per l’insulina
 IGF-I
 resistenza periferica all’insulina
 SHBG epatica
 Androgeni liberi
 Estrogeni liberi
VARIAZIONI ENDOCRINE METABOLICHE INDOTTE DALL’IPERINSULINISMO
13
9) Apparato cardio-vascolare :
Si accentuano anche le manifestazioni arteriosclerotiche, che nell’uomo iniziano talora dopo il
30º anno di vita, mentre nella donna vanno incontro ad un incremento netto solo dopo la
menopausa.
Effetti emodinamici degli estrogeni
1. Diminuzione del trombossano ed aumento della prostaciclina
2. Aumento del fattore EDRF (fattore rilassante endotelio derivato)
3. Inibizione del rilascio di endoteline (ad azione vasocostrittrice)
4. Modulazione del rilascio ed uptake delle catecolamine
Un altro dato significativo è quello relativo all’ipertensione, che nella donna intorno all’età
menopausale compare molto più frequentemente e più rapidamente che nell’uomo.
10) Apparato osseo:
La diminuzione del collagene fa indebolire il traliccio connettivale che funge da sostegno alla
calcificazione delle ossa.
Un’altra patologia legata al fattore età ed anche alla situazione ormonale della menopausa è
rappresentata dall’osteoporosi, dalla quale molte donne sono colpite dopo la scomparsa delle
mestruazioni.
11) Umore:
sembra che dopo il periodo della perimenopausa gli EE agiscano migliorando l’umore (3,5) avendo
un effetto IMAO-like e quindi antidepressivo mentre il progesterone ha un effetto ansiolitico. Gli AA
sull’umore hanno un effetto
12) Olfatto:
in climaterio diminuisce la sensibilità dell’olfatto per ipotrofismo dell’epitelio delle narici. La S. di
Kallman (ipogonadismo ipogonadotropo dovuta a lesioni dei neurono secernenti Gn-RH),
caratterizzata da amenorrea primaria, sterilità, scarsa libido ed anosmia, può essere considerata
un valido esempio della correlazione che intercorre fra olfatto ed attività riproduttiva. In seguito a
terapia ormonale la citologia dei turbinati mostra segni di trofismo (14).
13) Udito:
gli estrogeni potrebbero esercitare un’azione diretta sulla coclea. Gli effetti degli ormoni sui centri
cerebrali per l’udito vengono studiati mediante l’impiego dei potenziali evocati (ABR = Auditory
Braistem Response) che permettono di valutare la trasmissione degli stimoli uditivi al SNC (15). Lo
stimolo sonoro viaggia ad una velocità maggiore nelle donne.
14) Fonazione:
Nel periodo premestruale è nota la disfonia dovuta ad edema delle corde vocali così come nel
periodo perimenopausale si verifica una atrofia della mucosa delle corde vocali con variazione del
timbro di voce.
14
SINTOMATOLOGIA e CLINICA
Dal punto di vista clinico, la sintomatologia del climaterio è quanto mai varia e multiforme e deve
essere anche vista in rapporto al tipo psicologico del soggetto, alla reattività dei diversi organi ed
apparati e all’atteggiamento di prevalenza ormonale che ogni soggetto si determina.
Esiste quindi un turbamento neuro-endocrino-metabolico che caratterizza questo periodo, spesso
condizionato nelle sue manifestazioni da iperfunzione ipotalamica, ipofisaria, tireotropa,
corticotropa e diabetogena, forse secondarie alla disregolazione ipotalamica.
Oltre al
notevolissimo aumento delle gonadotropine, si ha infatti anche un aumento della produzione di
ACTH e di TSH. Se prevale l’una o l’altra di queste componenti, il quadro clinico si manifesta più
in un senso che nell’altro.
 L’iperattività tireotropa porta a stati di ipertiroidismo transitorio (con
accentuazione dei disturbi dell’emotività, con crisi vasomotorie, tachicardia,
tremori, ecc.).
 Se prevale la funzione corticotropa si hanno invece condizioni variabili, in
rapporto all’atteggiamento surrenalico, che può orientarsi sia in senso
glicocorticoide (dando luogo a manifestazioni di obesità, ipercolesterolemia,
ipertensione, diabete, osteoporosi) e sia in senso steroideo-sessuale (con
insorgenza di quadri di virilizzazione surrenalica e più raramente di origine
surrenalica).
 La iperattività del sistema noradrenergico, oltre a far aumentare la produzione di GnRH, è responsabile dei fenomeni neurovegetativi della sindrome
climaterica, le hot flashes,le palpitazioni e la tachicardia. La tipica
vampata di caore è preceduta da un aura tipica come per le crisi
epilettiche e perciò da qualche autore denominata epilessia
menopausale. Clinicamente si manifesta con vasodilatazione
localizzata principalmente nella metà superiore del corpo e che si
diffonde poi a tutto l’organismo e finisce con una sudorazione profusa e diffusa. Si
accompagna spesso a chiazze eritematose sul volto, a cefalea, tachicardia, vertigini e
insonnia. Sembra che le vampate di calore siano associate a picchi di iperproduzione di
Gn-RH la cui area ipotalamica di secrezione è contigua all’area della termoregolazione.
L’aumento del tono simpatico, accelerando la lipolisi, innalza il livello degli
acidi grassi liberi nel siero inducendo un effetto diabetogeno. L’ipertonia del
simpatico tende anche a far aumentare la pressione arteriosa.
 L’iperattività del sistema dopaminergico oltre a far aumentare la secrezione
di Gn-RH produce alterazioni del sistema termoregolatore.
 La riduzione della serotonina produce, oltre all’aumento del Gn-RH, stato
depressivo e aumento dell’appetito ed aumentata sensibilità nocicettiva.
 La diminuzione del tono oppioide produce inoltre aumentata sensibilità
nocicettiva. L’artropatia climaterica ovaro-priva, o artralgia manopausica, che
colpisce di preferenza le articolazioni del ginocchio, del carpo e del
metacarpo.
Diminuzione della secrezione di E2, Inversione E2/E1, arresto produzione P,
triplicata produzione ovarici di T, diminuzione produzione ovarica di AA, inversione
EE/AA. L’esaurimento ovarico produce, oltre a ipersecrezione di Gn-RH, irregolarità
mestruali, seguite ad un certo momento da amenorrea, progressivi processi di involuzione a
livello dell’utero, vagina, vulva, mammelle, mucosa vescicale, sistema cutaneo, apparato
cardiovascolare, apparato osseo, metabolismo glicidico.
15
Diminuzione della produzione di DHEA (Deidroepiandrosterone): è prodotto dal
surrene. Si riduce con l'età (2% l'anno dopo i 30 anni) con una brusca riduzione, del 50-60%, con la
menopausa. Questo può spiegare una parte di sintomi (debolezza generale, ridotta energia vitale,
perdita di tono muscolare, perdita di concentrazione e di memoria) non sempre riconducibili al solo
esaurimento dell'attività dell'ovaio.
Produzione estrogenica in post-menopausa
OVAIO
androstenedione
estrone
testosterone
SURRENE
estradiolo
Ne conseguono così manifestazione diverse, che possono dare origine a:
a) Una forma vasculopatica-dismetabolica;
b) Una forma neuropsichica;
c) Una forma distrofico-atrofica;
d) Una forma osteo-articolare.
a) Nella forma vasculopatica-dismetabolica, la sintomatologia è rappresentata dapprima da
fenomeni vasomotori: vampate di calore3, sudorazioni, crisi di tachicardia, cardiopalmo, dolori
stenocardici, modificazioni a carico della pressione arteriosa (ipertensione o ipotensione).
Questi disturbi sono soprattutto presenti nella fase premenopausale .
Successivamente, dopo la menopausa, cresce il rischio per la malattia coronarica, attraverso tre
elementi caratteristici di quest’epoca: l’iperlipidemia, aumentato tono del simpatico, instabilità
emotiva.
3
Sono il sintomo più noto e fastidioso interessando l’80% delle donne. Sembra dipendere da pulses di LH e
ACTH.
16
L’iperlipidemia4, caratteristica dell’età climaterica, favorisce un bilancio calorico positivo ed
accelera per azione diretta i processi di arteriosclerosi attraverso l’imbibizione lipidica della parete
arteriosa; indirettamente l’iperlipidemia interferisce in modo negativo anche nel metabolismo
glucidico.
Infine la labilità emozionale e la tendenza alla depressione sono fattori che possono portare
all’iperfagia psichica e all’inattività fisica. L’obesità che ne deriva ha pure un effetto diabetogeno,
inducendo nei tessuti periferici una resistenza all’insulina. Rientrano in questo gruppo anche
alcune manifestazioni allergiche, come ad esempio sindromi asmatiche che insorgono per la prima
volta in climaterio, ecc.
b) La forma neuropsichica è caratterizzata da facile irritabilità, instabilità emotiva, modificazioni a
carico del carattere, cefalea, emicrania, dolori neuritici e atteggiamenti depressivi e psico-nevrotici.
Rare sono invece le manifestazioni epilettiche transitorie della menopausa che, secondo le vedute
più recenti, sarebbero di natura diencefalica e neurovegetativa.
c) La forma con distrofia-atrofia genito-urinaria, ad insorgenza piuttosto tardiva nella fase postmenopausale, origina dalle modificazioni anatomiche descritte e dalla diminuita lubrificazione ed è
rappresentata da algie, bruciori e facili sanguinamenti della mucosa vaginale e vescicale e dalla
facile insorgenza di infezioni genitali e urinarie a seguito della alcalinizzazione dell’ambiente
vaginale.
d) Forma osteo-articolare. L’osteoporosi della menopausa è caratterizzata da una rarefazione
ossea, per demineralizzazione conseguente ad iposecrezione di estrogeni. Gli estrogeni si
oppongono al riassorbimento osseo determinato dal paratormone. La deficienza degli
estrogeni sensibilizza forse al paratormone o deprime la somatotropina, inducendo un difetto nel
trasporto del calcio a livello intestinale o renale e di conseguenza un riassorbimento dell’osso. Si
calcola che in media le donne nei primi 5 anni di menopausa possono perdere il 15% della massa
ossea. Le ossa più colpite sono le vertebre, il bacino, il femore e il polso. Anche l’osteoporosi
rappresenta certamente una patologia legata all’età, ma accelerata dalla menopausa.
Alcune donne presentano invece non una rarefazione del tessuto osseo ma un addensamento
delle ossa subcondrali e relativa diminuzione della deformabilità e quindi aumento dell’usura delle
ossa e fratture.
Altra caratteristica dell’ipoestrogenismo è l’insorgenza o aggravamento delle lesioni artrosiche e
comparsa di caratteristiche lesioni a livello delle piccole articolazioni interfalangee distali che
vengono grossolanamente deformate per la presenza dai “noduli di Heberden” e talora subiscono
deviazioni dal proprio asse con danni estetici e funzionali.
4
In particolare aumentano le LDL e le VLDL che, com’è noto, veicolano il colesterolo e i trigliceridi
17
DIAGNOSTICA DEL CLIMATERIO:
Tab. 4 -
ESAMI DI LABORATORIO PER SINDROME CLIMATERICA
Prelievo citologico endometriale
Biopsia dell’endometrio
Trigliceridi
Glicemia
Isteroscopia
Colesterolo totale
Pap Test
Colesterolo frazionato (HDL-LDL)
Colposcopia
Mammografia
DEXA
(Dual
Absorptiometry) :
Energy-X-ray Osteocalcina
Fosfatasi alcalina

Colonna vertebrale
N-Telopeptide urinario

Femore
Idrossiprolina5

Radio
Emocromo completo

total body
Piastrine
USG falangi
AT IIIª
Eco pelvica trans-addominale
Fibrinogeno
ETV
Map test
FSH
PROLATTINA
Body Mass Index
17--Estradiolo
-Inibina
5
Aminoacido, ac. Gamma-idrossi-alfa-pirrolidin-carbossilico, prodotto
decomposizione idrolitica delle proteine, specialmente del collageno.
dalla
digestione
o
dalla
18
 Esame obiettivo ginecologico + pap-test + visita senologica + mammografia
 Esame obiettivo generale
 Peso e BMI: BMI <22 è un fattore favorente l’osteoporosi
 Pressione arteriosa
 La -inibina attualmente rappresenta il più precoce marker dell’insorgenza del
climaterio; ancora più precoce della diminuzione del numero dei follicoli (7,8,9). La
inibina B decresce con velocità diversa nelle varie razze. Infatti, secondo uno studio
condotto dal gruppo di Philadlphia, le donne caucasiche presentano una velocità di
diminuzione molto maggiore delle donne di colore USA (10).
 MAP test: un MAP test negativo (mancanza di perdite emtiche) indica bassa
produzione di estrogeni. L’FSH >30 mUI/ml conferma lo stato di cessazione di attività
ovarica.
 Dosaggio colesterolo HDl e LDL per valutare il rischio aterogeno.
 Valutazione calcemia, fosforemia, creatinina, calciuria, fosfaturia, idrossiprolinuria per
valutare il metabolismo calcio-fosforo delle ossa.
 Valutazione diretta della densità ossea: la DEXA costituisce il Gold standard per
individuare precocemente le donne a rischio di osteoporosi (13). USG: metodo
alternativo per la valutazione della densitometria ossea. Nei primi studi, la massa ossea
veniva misurata a livello del carpo o del polso; questi distretti sono composti
prevalentemente da osso a struttura corticale compatta. Attualmente l’esame si applica
a livello del rachide lombare, del femore prossimale (triangolo di Ward a livello del
collo del femore), dell’anca, dell’avambraccio e dell’intero scheletro.
19
Tab. 10 -
INDICE DI KUPPERMAN
Ril
eva
nza
Sintomo
Severità
1
Caldane
e
sudor. nott
4
Parestesie
2
Insonnia
2
Nervosismo
2
Tristezza
1
Vertigini
1
Facile
affaticabil
ità
1
Artralgia
mialgia
1
e
Cefalea
1
Palpitazion
i
1
Formicolìo
1
2
3
4
5
Terapia
6
7
0
1
2
3
4
5
6
0
Indice menopausale
20
BIBLIOGRAFIA:
1) Flamigni C., Venturoli S., Ravaioli B., Vianelo F., Bagnoli A.: Cyproterone acetate and other
antiandrogens In: “The Ovary: Regulation, Dysfunction, and Ttreatment”. Marco Island, Florida.
“5-27 January 1996.
2) Indirizzo internet: http/ /www.acssalute.it/MP/Spiega.4.html
3) Palinkas L.A., Barrett-Connor E. (Univ. San Diego Layolla); Obstet. Ginecol. 80:30-36,1992.
4) Nordin B.E.C., Need A.G., Chatterton B.E., Horowitz M., Morris H. (univ. Di Adelaide, Royal
Adelaide Hospital, South Australia); J. Clin. Endocrinol. Metab. 70:83-88, 1990.
5) Montgomery J.C., Studd J.W.: Psycological and sexual aspect of menopause. Br. J. Hosp.
Med. 1991; 45:300-302
6) Blok E.: Quantitative morphological investigations of follicular system in woomen, variations at
different agest. Acta Anat., 1952,14,108-123.
7) Danforth DR et al: “Dimeric inhibin: a direct marker of ovarian aging”. Fertil Steril 1998;70:119123.
8) Welt CK et al: “Female reproductive aging is marked by decreased secretion of dimeric
inhibin”. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:105-111.
9) Klein NA et al: “Decreased Inhibin B secretion is associated with the monotropic rise of FSH in
older ovulatory women: a study of serum and follicular fluid levels of dimeric inhibin A and B in
spontaneous menstrual cycles”. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2742-2745.
10) Battisitini M et al: “Pilot study of racial differences and longitudinal changes in inhibin B in the
late reproductive years”. Fertil Steril Jan 2002; 77,1:193-195.
11) Gracia Cret al.: “Definiting the menopausal transition: a new definition to detect early hormonal
changes in women”. Fertil Steril 2003;80,suppl 3,S15.
12) Riener EK et al: “The facto V Leiden polymorpism is associated with early menopause in
caucasian women”. Fertil Steril 2003;80,suppl3,S15.
13) Omodei U, Benussi C, Feller M, Decca L, Gambacciani M: “Identification of osteoporosis risk in
postmenopausal women by the combined use of ultrasound and clinical factors”. Fertil Steril
2003;80,suppl3,S15.
14) Caruso S. et al.: “Cytological aspects of the nasal respiratory epithelium in postmenopausal
women treated with hormone therapy”. Fertil Steril 79: 543-549;2003.
15) Jewett DL, Williston JS: “Auditory evoked far fields averaged from the scalp of humans”. Brain
1971;94:681-696.
21