LO SHOCK SETTICO:
DIAGNOSI E TERAPIA
Prof. Ercole Concia
Dott.ssa Anna Azzini
U.O. di Malattie Infettive
Università degli Studi di Verona
DEFINIZIONI
SIRS
SINDROME di RISPOSTA INFIAMMATORIA SISTEMICA
Risposta infiammatoria sistemica
a VARIE TIPOLOGIE di grave insulto clinico
Due o più dei seguenti segni e sintomi
• Temperatura >38°C o <36°C
• frequenza cardiaca >90 bpm
• Frequenza respiratoria >20 atti/min o PaCO2<32 mm Hg
• Leucociti >12.000/mm3 o <4.000/mm3 oppure >10% forme
immature
ACCP/SCCM CONSENSUS CONFERENCE. Chest, 1992;101(6):1644-55
SEPSI
SIRS + infezione accertata (documentata
microbiologicamente) o sospettata
clinicamente
Sepsi: continuum fisiopatologico
Infezione/
Trauma
SIRS
Sepsi
Sepsi severa
Sepsi con ipotensione arteriosa,
associata ad almeno 1 insufficienza
d’organo da ipoperfusione:
-Renale (oliguria)
-Respiratoria
-Epatica
-ematologica
-CNS (alterazione dello stato di
coscienza)
-Acidosi metabolica (aumento dei
lattati)
Bone et al. Chest 1992;101:1644; Wheeler and Bernard. N Engl J Med 1999;340:207
SEPTIC SHOCK
“ …a state of acute circulatory failure
characterized by persistent arterial
hypotension unexplained by other causes.
Hypotension is defined by a systolic arterial
pressure below 90 mmHg, a mean arterial
pressure < 60, or a reduction in systolic
blood pressure of > 40 mmHg from
baseline, despite adequate volume
resuscitation…”
2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference
Relationship Of Infection, SIRS, Sepsis
Severe Sepsis and Septic Shock
SEPSIS
PANCREATITIS
SEVERE
SEPSIS
INFECTION
SIRS
BURNS
SEPTIC
SHOCK
TRAUMA
OTHER
Bone et al. Chest 1992;101:1644
2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International
Sepsis Definitions Conference
I criteri definenti la SEPSI/SEPSI SEVERA/SHOCK SETTICO
sono utili ai fini di una stratificazione generale, sia da un
punto di vista clinico che operativo
MA
• possono risultare troppo ampi e aspecifici , per cui spesso non è
possibile identificare gli stadi iniziali della sepsi solo mediante i
4 criteri
• Non permettono una precisa stratificazione dei pazienti,
soprattutto in termini prognostici
INFEZIONE
(processo patologico indotto da micro-organismi)
+
ALCUNI segni e sintomi
Crit. Care Med 2003;31(4):1250-56
PIRO (Predisposition – Insult infection –
Response – Organ dysfunction)
Analogamente alla classificazione TNM in ambito oncologico, è una
proposta di schema classificativo per una più precisa stratificazione
dei pazienti in diversi livelli di gravità, sulla base di:
Predisposition
Insult
condizioni predisponenti
Response
il tipo e l’intensità della risposta
dell’organismo alla noxa
patogena
Organ disfunction
il grado di disfunzione organica
concomitante
natura ed entità della noxa
patogena. Nel caso della sepsi
l’Infezione
Crit Care Med 2003; 21(4):1250 - 56
DIAGNOSIS
None of the markers currently available is
specific to sepsis and a diagnosis of sepsis
cannot conclusively be made on the basis
of the presence of any one item. The
presence of several features can help
increase the diagnostic likelihood in a
patient with a suggestive clinical picture
Vincent JL et al. Minerva Anestesiologica 2006;72:87-96
POSSIBILI MARKERS di SEPSI
Conta leucocitaria
Proteina C reattiva (PCR)
Procalcitonina (PCT)
Endotossina
Citochine (IL-1; IL-2;IL-4, IL-6; IL-8; IL-10; TNF; INF,
PAF)
Antagonisti del recettore di IL-1; recettore di IL-1
Fattori del complemento
Endotelina-1
ICAM-1; VCAM-1
Fosfolipasi A2
PGE2
Lattoferrina
Neopterina
Elastasi
Nitrati/Nitriti
Vincent JL et al.
Minerva Anestesiologica
2006;72:87-96
Proteine della fase acuta
utilizzate nella pratica clinica come
marcatori di stati infiammatori sistemici
(SIRS), sepsi, sepsi severa o di shock settico
• PCR (Proteina C reattiva)
• PCT (Procalcitonina)
PROCALCITONINA
• Prodotta dalle cellule C della tiroide e da cellule neuroendocrine
extratiroidee:
- polmone
- intestino
soprattutto in corso di infezione in cui è escluso un
coinvolgimento tiroideo
- fegato
• Emivita di 25-30 h
• Prodotta selettivamente in risposta ad infezioni batteriche (stimolo più potente
è l’endotossina batterica) e in corso di MOFs
• Non aumenta (se non in modo poco significativo) nelle infezioni fungine, virali,
in malattie autoimmunitarie e neoplasie
• individuo sano: indosabile o < 0.1 ng/mL
paziente infetto: 1 - 1000 ng/mL NB: mancano cutoff
• Si eleva anche in corso di:
politrauma
post-operati cardiochirurgici o di chirurgia generale
infarto miocardio
arresto cardiocircolatorio
ustione
PROCALCITONINA
-livelli plasmatici
iniziano ad aumentare 23 ore dopo l’iniezione
di endotossina
-raggiungono il plateau
dopo 6-12 ore
- rimangono elevati per
circa 48 ore
-tornano ai valori basali
entro i successivi 2
giorni
Concentrazioni plasmatiche di PCT (ng/mL) in 5 pazienti dopo 3 somministrazioni e.v.
di endotossina (Salmonella Abortus equi. 4 ng/kg di peso corporeo, a 0h, 24h e 48h).
Risultati espressi come valore medio + deviazione standard dalla media
(da Meisner M. Procalcitonin. Thieme 2000).
PROCALCITONINA
In caso di sepsi severa, la concentrazione
plasmatica di procalcitonina è
direttamente proporzionale alla
gravità del quadro clinico
• La PCR, ottimo marker di infiammazione, (Struck et
al., 2001), è più aspecifica:
- si eleva sia in corso di infezione virale che batterica
- non sembra essere correlata con l’entità della sepsi
(raggiunge i suoi massimi livelli anche nelle sepsi
meno gravi, oppure rimane elevata per poco tempo
rispetto alla severità della prognosi del paziente)
(Tschaikowsky K et al., 2002).
• Una meta-analisi (Simon et al. 2004), ha evidenziato
come la PCT sia un marker più accurato rispetto alla
PCR nella distinzione fra infiammazione batterica e
quella di origine non infettiva:
sensibilità dell’88% vs 75%
specificità dell’81% vs 67%
Andamento delle concentrazioni plasmatiche di procalcitonina,
proteina C-reattiva e citochine dopo trauma chirurgico.
Rappresentazione schematica (Meissner M, 1999).
Proteina C Reattiva
(PCR)
• storicamente più
utilizzata
• molto sensibile
Luzzani A et al.. Crit Care Med 2003;31:1737-41
Procalcitonina (PCT)
• più specifica rispetto alla
PCR nella diagnosi di
sepsi
• correla in maniera
significativa alla gravità
del quadro clinico
TERAPIA
Severe sepsis and Septic Shock
treatment
• INITIAL RESUSCITATION
•
•
•
•
•
early goal-directed therapy
INFECTION DIAGNOSIS and SOURCE of
INFECTION CONTROL
ANTIBIOTIC THERAPY
STEROIDS
RECOMBINANT ACTIVATED PROTEIN C
GLUCOSE CONTROL
INITIAL RESUSCITATION
• Should
- begin as soon as the syndrome is recognized
- not be delayed pending ICU admission
• During the first 6 h, the goals of initial resuscitation of
sepsis-induced hypoperfusion should include ALL of
the following as one part of treatment protocol
- Central venous pressure (CVP) 8-12 mmHg
- Mean arterial pressure (MAP) > 65 mmHg
- Urine output > 0.5 ml/Kg/h
- Central venous or mixed venous oxygen saturation
> 70%
Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock
Intensive Care Med 2004;30:536-55
Mortalità a 28 gg
-trattam. standard
49.2%
-Early-goal-directed therapy
33.3%
p 0.01
Preventing sudden
cardiovascular collapse,
diminishes:
. Need for vasopressor
. Mechanical ventilation
. Pulmonary-artery
catheterization
Rivers E. et al. N Engl J Med 2001; 345(19):1368-77
INITIAL RESUSCITATION
• Fluid resuscitation: cristalloid
colloid
• Vasopressor: if fluid resuscitation fails to restore blood
pressure and organ perfusion, therapy with vasopressor
agents should be started.
PS: vasopressor therapy may also be required transiently to
sustain life and mainatin pefusion , even when the fluid
challenge is in progress and hypovolemia has not yet bee
corrected
• Blood product administration: when tissue hypoperfusion
has resolved, red blood cells transfusion should occur only
when hemoglobin decreases to < 7.0 g/dL, to target a
hemoglobin of 7.0-9.0 gr/dL
Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock
Intensive Care Med 2004;30:536-55
INFECTION DIAGNOSIS and SOURCE
of INFECTION CONTROL
• Appropriate cultures should always be obtained
BEFORE antimicrobial therapy is initiated:
- at least 2 blood cultures
- cultures of other sites (urine, LCR, wounds,
respiratory secretions, other)
• Perform diagnostic studies promptly (ie: ultrasound) to
determine the source of infection
• Control the focus of infection: drainage an abscess,
debridement of infected necrotic tissue, removal of a
potentially infected device
Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock
Intensive Care Med 2004;30:536-55
Emocolture: Raccomandazioni
• Prelievo:
– Volume per ogni venipuntura: 16-20 mL
– Volume diviso in 2 flaconi
• 8-10 mL in Flacone Aerobio
• 8-10 mL in Flacone Anaerobio
• Numero di prelievi:
– 2 Venipunture diverse (16-20 mL ciascuna)
– Tempo intercorrente: 15-30 minuti (max) tra i due prelievi
• Ripetizioni:
– Eventualmente 2 venipunture aggiuntive nelle restanti 24 ore
– Solo se persistono i segni di sepsi
• Tempo alla refertazione:
– 5 giorni (= tempo di refertazione del negativo)
Emocolture a Monitoraggio Continuo:
Tempi medi di Individuazione
BacT ALERT
BACTEC
60
48 ore
50
40
24 ore
30
20
10
lt
ri
l
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uf
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A
M
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S
Tempo di Individuazione
70
Mirrett S et al J Clin Microbiol 2003; 41:2391–2394
TERAPIA ANTIBIOTICA
• Iniziare quanto prima una terapia antibiotica empirica
per via parenterale
• Sulla base del quadro clinico, della possibile sede del
focolaio sepsigeno e dei rispettivi agenti patogeni,
nonchè dell’epidemiologia locale in termini di
antibiotico-resistenza, lo schema terapeutico empirico
deve comprendere molecole ad ampio spettro d’azione.
• Una volta disponibile l’agente eziologico è indicato
impostare una terapia antibiotica mirata
DE-ESCALATION THERAPY
Crit Care Med (2003) 31(2):462; Intensive Care Med (2004);30:536-55
TERAPIA ANTIBIOTICA
L’INADEGUATEZZA della terapia antibiotica
empirica è correlata in maniera statisticamente
significativa ad un outcome peggiore
Leibovici et al.
Antimicrob Agents
Chemother 1997
Sepsi
severa/shock
settico
Annane et al
Crit. Care Med
2003
MacArthur et al.
CID 2004
Mortalità
Mortalità
Mortalità
Terapia
Inadeguata
34%
78%
43%
Terapia
Adeguata
18%
56%
33%
MONOTERAPIA o TERAPIA ANTIBIOTICA
di ASSOCIAZIONE?
The Epidemiology of Sepsis in the United States
Martin GS et al. N Engl Med J 2003; 348:1546-54
•
•
•
•
•
52.1 %
37.6 %
4.7 %
10.0%
4.6 %
GRAM POSITIVE
GRAM NEGATIVE
POLYMICROBIAL
ANAEROBES
FUNGI
2000
The incidence of gram-positive infections
increased by an average of 26.3% per year
The number of cases of sepsis caused by fungal
organisms increased by 207%: from 5231 cases in
1979 to 16.042 cases in 2000
The Epidemiology of Sepsis in the United States
Number of cases of sepsis in the United States, according to the causative organism,
1979-2000
N Engl J Med 2003; 348: 1546-1554
Infection characteristics in pts hospitalized longer than 24h: sepsis syndr. and sites
(Alberti C et al. Intens Care Med 2002;28:108-21)
TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI
SEPSI AD ORIGINE IGNOTA
PAZIENTE DI COMUNITA
• CEFOTAXIME
CEFTRIAXONE
CEFEPIME
✚
• GENTAMICINA
SEPSI AD ORIGINE IGNOTA
PAZIENTE OSPEDALIZZATO
• CEFTAZIDIME
CEFEPIME
IMPIPENEM / MEROPENEM
PIPERACILLINA / TAZOBACTAM
✚
• AMIKACINA
CIPROFLOXACINA
LEVOFLOXACINA
✚/━
• VANCOMICINA
TEICOPLANINA
SEPSI VEROSIMILMENTE
CATETERE CORRELATA
•TEICOPLANINA
VANCOMICINA
✚
BETALATTAMINA AD AMPIO SPETTRO
* AMOXICILLINA/CLAVULANATO
* AMPICILLILAN SULBACTAM
✚
GENTAMICINA
TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI
SEPSI ORIGINE DAL POLMONE
PAZIENTE DI COMUNITA’
CEFOTAXIME
CEFTRIAXONE
✚
CLARITROMICINA
AZITROMICINA
LEVOFLOXACINA
SEPSI ORIGINE DAL POLMONE
POLMONITE OSPEDALIERA
CEFTAZIDIME
CEFEPIME
IMIP / MEROPENEM
PIP / TAZOBACTAM
✚/━
AMIKACINA
CIPROFLOXACINA
LEVOFLOXACINA
✚
VANCOMICINA
TEICOPLANINA
TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI
UROSEPSI
PAZIENTE
DI COMUNITA’
AMOXICILLINA/CLAVULANATO
CIPROFLOXACINA/LEVOFLOXACINA
CEFTAXIME
UROSEPSI
PAZIENTE
OSPEDALIZZATO
FLUORCHINOLONE
CIPROFLOXACINA/LEVOFLOXACINA
CEFTAZIDIME/CEFEPIME
PIPERACILLINA / TAZOBACTAM
✚/━
AMINOSIDE
TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI
SEPSI IN
TOSSICODIPENDENTI
OXACILLINA
TEICOPLANINA
VANCOMICINA
✚
GENTAMICINA
SEPSI IN SPLENECTOMIZATI
CEFOTAXIME
CEFTRIAXONE
CEFEPIME
STEROIDI e SEPSI
SEVERA/SHOCK SETTICO
• l’impiego di steroidi ad alte dosi (es.
METILPREDNISOLONE 30 mg/Kg o
IDROCORTISONE > 300 mg/die) non
migliora la sopravvivenza potendo risultare,
al contrario, dannosa per il rischio di
infezione cui espone
Cronin L et al. Crit Care Med 1995;23:1430-9
Dellinger RP et al. Intensive Care Med 2004;30:536-55
Hotchkiss RS et al N Engl J Med 2003;348:138-50
STEROIDI e SEPSI
SEVERA/SHOCK SETTICO
• L’impiego di steroidi a dosi “fisiologiche” può ridurre la mortalità
di pazienti con shock settico refrattario per i quali è necessario
l’impiego di vasopressori e ventilazione meccanica prolungata.
- IDROCORTISONE 200-300 mg/die per 7 gg (diviso in 4 dosi
giornaliere)
- FLUDROCORTISONE 50 g/die per 7 gg
• Il razionale di questo trattamento risiede nell’ipotesi della
insufficienza adrenergica relativa di questi pazienti, nonostante il
riscontro di livelli elevati di cortisolo circolante
• Concentrazioni plasmatiche di cortisolo < 20g/dL devono fare
sospettare una inadeguata risposta adrenergica allo stress
Annane D. Crit Care Med 2001;29(S):S117-S20
Shenker Y et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1520-3
Annane D. et al. JAMA 2002;288:862-71
Hotchkiss RS et al N Engl J Med 2003;348:138-50
SEPSI e CONTROLLO GLICEMICO
• In pazienti critici post-chirurgici, mantenere i livelli di glicemia
compresi tra 80 e 110 mg/dL si associa ad una minore
morbidità e mortalità
• Mortalità per batteriemia 12.5% vs 29.5% nei pazienti sotto
stretto controllo glicemico rispetto ai controlli
• Insulina in infusione continua, rischio di IPOGLICEMIA!
Monitoraggio glicemico stretto!
(ogni 60 min all’inizio del trattamento e ogni 4 h una volta
stabilizzati i livelli di glicemia)
• Glicemie < 150 mg/dL migliorano comunque l’outcome e
riducono il rischio di ipoglicemia
Van den Berge G et al. N Engl J Med 2001;345:1359-67
Van den Berge G et al. Crit Care Med 2003;31<.359-66
Finney SJ et al. JAMA 2003;290:2041-7
PROTEINA C ATTIVATA RICOMBINANTE
• Primo agente anti-infiammatorio dimostratosi efficace nel
trattamento della sepsi
• Inibisce i fattori Va e VIIa della coagulazione
inibizione alla sintesi della TROMBINA
Inibisce :attivazione piastrinica
attivazione dei GB neutrofili
degranulazione dei mastociti
• Inbisce l’adesione cellulare all’endotelio vasale
• Blocca la sintesi citochinica dei monociti
• Azione antiapoptotica
Bernard GR, Vincent JL. et al. N Engl J Med 2001;344:699-709
Sistema della coagulazione e
meccanismi inibitori
Tissue Factor
Prevention of activation
Factor Va
Inactivation
Activated
Protein C
THROMBIN
Neutrophil
Inhibition
PAI-1
Inactivation
Monocyte
Inhibition
M
Activated Protein C
Factor VIIIa
IL-6
IL-1
TNF-
Organisms
C3b
Activated Protein C
COAGULATION
CASCADE
Endothelium
Inflammatory Response
to Infection
Suppressed
fibrinolysis
TAFI
Fibrin
IL-6
Tissue Factor
Inactivation
Activated Protein C
Thrombotic Response
to Infection
Fibrin clot
Fibrinolytic Response
to Infection
PROTEINA C ATTIVATA RICOMBINANTE
• Studio PROWESS (2001):
-adulti con sepsi severa
-riduzione del tasso di mortalità dal 30.8% dei trattati
al 24.7% dei non trattati
-riduzione del 19.4% della mortalità globale a 28 gg dei
trattati vs placebo
• Studio ENHANCE (2004):
- conferma quanto già evidenziato dallo studio
precedente
PROWESS
Pz con rhAPC
ENHANCE
Pz con rhAPC
PROWESS
placebo
Bernard GR et al. Chest 2004;125:2206-16
Proteina C attivata ricombinante
• Approvata dalla FDA per
- adulti
- sepsi severa ad alto
rischio di morte
(APACHE II > 25 o
MOFs)
PS: documentata l’assenza di
un reale vantaggio in
pazienti con sepsi severa
ma APACHE II < 25 o con
una sola insufficienza
d’organo
Abraham E et al.
N Engl J Med 2005;353:1332-41
In caso di procedura chirurgica
in corso di rhAPC:
. Sospendere l’infusione 2 h prima
. riprendere l’infusione 12 h dopo di
adeguata emostasi