Impiego della PCT nell’appropriato utilizzo
degli antibiotici
Pietro Caramello
Malattie Infettive e Tropicali “A”
Ospedale Amedeo di Savoia, Torino
Controllo Infezioni Ospedaliere
Ospedale San Giovanni Bosco, Torino
Savona, 15 ottobre 2009
Clinical Infectious Diseases 2009; 49:1006–8
Autore
BSI-sepsi/shock
Harbarth
Zaragoza
Kang
Vallès
Garnacho-Montero
Ibrahim
468
166
286
339
270
451
non appropriato
n
%
211
39
151
50
46
147
45
23.5
52,8
14,5
17
32,6
Harbarth Am J Med 2003; Kang AAC 2005; Garnacho-Montero Crit Care Med2003; Zaragoza Clin Microbiol
Infect 2003; Vallès Chest 2003
Nei confronti del paziente
• migliorare l’esito
• minimizzare gli effetti collaterali
Nei confronti della comunità
• ridurre l’insorgenza di nuove resistenze o la diffusione di quelle
esistenti
•
Molecola/e: attiva sui potenziali patogeni
– fattori predittivi e di rischio
Aspetti farmacocinetici e farmacodinamici
(PK/PD)
•
– dose corretta per il paziente
• peso
• situazione fisio/patologica
– modalità di somministrazione
•
•
Tempestività
Durata
Sede di ricovero
Mancato riconoscimento di:
• fattori di rischio per microrganismi
• possibili resistenze batteriche
• gravità clinica
Iregui Chest 2002;22:262
Schramm Crit Care Med 2006;34:2069
Liapikou Clinical Infectious Diseases 2009; 48:377–85
Yandiola CHEST 2009; 135:1572–1579
Charles Clinical Infectious Diseases 2008; 47:375–84
• ricovero in chirurgia
• infezione nosocomiale
• infezione da germe multiresistente
• infezione fungina o polimicrobica
• Microrganismo
più probabilmente appropriato
•K.pneumoniae 31.1 vs 15.2% [P = 0.001]
•Enterobacter spp. 36.3 vs 24.5% [P = 0.030]
più probabilmente non appropriato
•P.aeruginosa 10.4 vs 39.7% [P < 0.001]
• Infezione fungina (OR, 47.32; 95% CI, 5.56–200.97)
• Precedente trattamento antibiotico nell’ultimo mese
(OR, 2.23; 95% CI, 1.1–5.45)
Harbarth Am J Med 2003; Kang AAC 2005; Garnacho-Montero Crit Care Med 2003
120
100
99,3
100
95,6
80
72
79
77,8
87,5
81,3
60
40
25
33,3
20
0
S.pneumoniae
Gram neg
P. aerug
S. aureus
Bodì, CID 2005
Casistica personale 2004-2006
Bodì CID 2005; CAP 2004-2004, studio retrospettivo, dati personali
Legionella
Trattamento antibiotico non
appropriato
Il trattamento empirico inappropriato inadeguato è un fattore indipendente di letalità
ospedaliera nei pazienti critici (infezioni
comunitarie e nosocomiali)
CAP, VAP, Batteriemie nosocomiali,
sepsi/shock settico
10 anni di letteratura
Cisneros CID 1996; Rello Am J Respir Crit Care Med 1997; Vallès J Clin Infect Dis
1997; Pedersen Scand JID 1997; Gatell Rev Infect Dis 1988; Kollef Chest 1999;
Georges Intensive Care Med 1999; Kollef CID 2000; Ibrahim Chest 2000; Harbarth
Am J Med 2003; Garnacho-Montero Crit Care Med 2003; Kollef Am J Med 2003;
Vallès Chest 2003; MacArthur CID 2004; Kim Clin Microbiol Infect 2006
Rello - VAP
15,6
37
33,5
Kollef - VAP
28,4
61,9
38
Luna - VAP
91
24
Harbarth - Sepsi grave
39
30,6
Vallès - BSI
Letalità (%) 0
Iniziale non appropriata
60,8
Ibrahim
Sepsi – sepsi grave - BSI
Dati personali
CAP gravi
Iniziale appropriata
63
9,5
30,8
20
40
60
80
100
Rello 1997; Kollef 1998; Ibrahim 2000; Luna 1997, Harbarth 2003; Vallès 2003
Kang
268 pazienti
Letalità
135 (47.2%) trattamento appropriato
27.4%
151 (52.8%) trattamento non appropriato
38.4% (P 0.049)
132 sepsi ad alto rischio *
Letalità
67 (50.8%) appropriato
29 (43,3)
65 (49.2%) non appropriato
41 (63,1) (P 0.023)
154 sepsi basso rischio §
Letalità
68 (44,2%) appropriato
86 (49.2%) non appropriato
* polmone, peritoneo, origine sconosciuta
Kang AAC 2005
8 (11,8)
17 (19,8) (P<0.181)
§ vie urinarie, CVC
Survival rate according to the presence of shock and
empiric antibiotic treatment (log-rank test, p < 0.001)
Pietro Caramello, 2009
Jordi Vallés CHEST 2003; 123:1615–1624
Appropriatezza della terapia antibiotica:
tempestività
Kumar A Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical
determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34(6):1589–96
Appropriatezza della terapia
antibiotica: durata
Chastre J Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in
adults: a randomized trial. JAMA 2003;290:2588–98
Farmacocinetica e farmacodinamica
La PD mette in relazione i parametri di PK con l’effetto farmacologico
Per gli antibiotici ciò significa mettere in relazione le concentrazioni con la potenza
anti-infettiva
Farmacocinetica e farmacodinamica
Roberts: Crit Care Med, Volume 37(3).March 2009.840-851
Pietro Caramello, 2009
Roberts Crit Care Med 2009;37(3):840-851
2.391 CAP - 2.102 valutabili
235 (11%) ricoverati in ICU
Shock settico 132 pazienti
57 (43%) dei pazienti con shock settico è stato ricoverato in
ICU (75 in ED)
91 (69%) non sono stati intubati
Letalità a 30 gg: ICU 2 (6%) vs ED 17 (30%)
• Molecola/e: attiva sui potenziali patogeni
– fattori predittivi e di rischio
• Aspetti farmacocinetici e
farmacodinamici (PK/PD)
– dose corretta per il paziente
• peso
• situazione fisio/patologica
– modalità di somministrazione
• Tempestività
• Durata
Sede di ricovero
Due pazienti molto simili
Paziente con sepsi grave
Paziente con SIRS non infettiva
SIRS Criteri
Febbre (o ipotermia)
Leucociti elevati o bassi
Ï Frequenza cardiaca Ï CRP, Ï VES
Ï F.respiratoria
Insuff. d’organo
Nguyen H.B. et al. Severe sepsis and septic shock: review of the literature and emergency department
management guidelines Ann Emerg Med 2006;48(1):28-48
Epidemiologia SIRS
La prevalenza di SIRS (Sindrome Risposta
Infiammatoria Sistemica) è alta:
• 33% di pazienti ospedalizzati
• 50% di pazienti ICU
• 80% di pazienti in ICU cardiologica
C Brun-Buisson Intensive Care Med 2000; 26 Suppl 1: S64-74
Necessità clinica di markers attendibili per
differenziare SIRS da Sepsi e per la diagnosi ed il
monitoraggio di sepsi gravi e shock settici in
pazienti ICU
Sepsi: epidemiologia
E’ la principale causa di morte nelle ICU
Incidenza: Continuo incremento nelle ultime decadi
• 500.000 – 700.000 paz. con sepsi grave in USA e Europa
• 2-5 casi di sepsi per 1.000 pazienti in ospedale
• 3%-5% dei pazienti ICU
• 9%-16% dei pazienti ICU di chirurgia
Mortalità: 40%-50% (invariata da decenni)
Sands et al. JAMA 1997; 278: 234; Linde-Zwirble et al. Crit Care Med 1999; 27:A33; Brun-Buisson
et al. JAMA 1995; 274: 968;
Sepsi – epidemiologia - letalità
Angus: Crit Care Med 2001;29(7):1303-1310
da: Rangel-Frausto M, Pttet D, Costigan M, et al. The
natural history of the systemic inflammatory response
syndrome (SIRS). JAMA. 1995;273:117-123
Due pazienti molto simili
Paziente con sepsi grave
Paziente con SIRS non infettiva
Il mancato riconoscimento dell’infezione causa aumento della letalità
Revised Surviving Sepsis Guidelines
I biomarkers possono rispondere a questi
interrogativi ?
Diagnosi
•
 Il paziente ha un’infezione ?
 E’ batterica ?, fungina ? virale ?
 Il test è indicativo in tutte le situazioni o nelle diverse età?
 neutropenia
 malattie autoimmuni
 post-chirurgia
 E’ un’infezione grave ?
 SIRS/Sepsi grave/shock settico ?
 Polmonite grave ?
Appropriatezza della terapia
•

•
Il paziente risponde al trattamento ?
Quanto è prudente sospendere l’antibiotico ?
• I biomarkers possono avere un impatto sul consumo di antibiotici ?
• Sono tanto più validi quanto rispecchiano aspetti
fisiopatologici della risposta infiammatoria e non sono
influenzati da altri fattori come immunodepressione,
neutropenia, trattamento steroideo
• E’
necessario un test affidabile, riproducibile con metodica
sensibile in grado di identificare anche minimi aumenti
rispetto al valore base e soglia.
Marker ideale
Sensibile da permettere di identificare tutti i pazienti
infetti
Crain Swiss Med Wkly 2005; Uzzan Crit Care Med 2006; Simon CID 2004; Müller Clin Microbiol Infect 2006
PCT vs. citochine
Pazienti di Medicina e Chirugia in
terapia intensiva con SIRS e sospetti
focus di infezione (n=78)
Harbarth Am J Respir Crit Care Med 2001;164:396-402
Infezione batterica vs. non-infezione
10 Studi, 905 Pazienti
Confronto tra PCT e CRP nella
diagnosi differenziale tra infezione
batterica e reazione infiammatoria
non-infettiva
PCT: 88 % Sensibilità / 81 % Specificità
CRP: 75 % Sensibilità / 67 % Specificità
A. Simon et al., Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial
infection: a systematic review and meta-analysis Clin Infect Dis. 2004 Jul 15;39(2):206-17
PCT e diagnosi differenziale
Invasiva
(meningite, setticemia)
Locale
Virale
PCT
CRP
IL-6
Gendrel, Pediatr Infect Dis J. 1999; 18: 875-81
Valori dei biomarcatori in diversi gruppi febbrili
PCT nelle malattie autoimmuni
(es. LES, Vasculiti)
Studio:
53 Pazienti (18 SLE, 35 AAV;
16 episodi settici)
Risultati:
Valori di PCT > 0.5 ng/ml
hanno rilevato le infezioni
sensibilità 100%
specificità 84%
Eberhard, Arthritis & Rheumatism, 1997
“La batteriemia da Gram negativi può essere associata a valori maggiori di PCT
rispetto alle batteriemie da Gram positivi”
Valori di 16 ng/mL hanno
valore predittivo positivo
del 83% per batteriemia da
gram negativi
Febbre nei neutropenici
- Studio Europeo prospettico multicentrico (9
centri)
- 158 pazienti leucemici adulti, prima e dopo
febbre post-chemioterapia
Giamarellou H.; Clin Microbiol Infect. 2004 Jul;10(7): 628-633.
Febbre nei neutropenici
PCT
PCT > 5.0 ng/mL forte indicatore di Sepsi Severa
PCR
Pazienti neutropenici febbrili
Sakr Y et al. The Role of Procalcitonin in Febrile Neutropenic Patients: Review of the
Literature Infection 2008;36:396-407
Metanalisi: 30 articoli
• Distinzione tra infezione vs non-infezione
• aumento più tardivo (24 ore) rispetto a non-neutropenici
•Relazione con severità della sepsi ed esito
• >2 ng/ml: sens. 90%, spec. 87% per sepsi severa vs inf. localizzata
• >5 ng/ml: sens 83,3%, spec. 100% per sepsi severa vs inf. localizzata
• FUO: maggiori valori in pazienti che non rispondono a trattamento
empirico
• Aumento o persistenza di valori elevati in non survivors
• Valore di PCT secondo agente infettante
• Funghi: livelli inferiori rispetto a infezioni batteriche; elevati in asoergillosi
invasiva
(>3 ng/ml al V giorno: sens: 80%, spec. 100% (Ortega, Br J
Hematol 2004)
La PCT può essere utile nel distinguere forme infettive da forme non-infettive in
pazienti neutropenici.
Valori < 0,5 ng/ml si osservano raramente in pazienti con infezioni batteriche, tuttavia
sono possibili nelle prime fasi di febbre (24 ore) e in corso di infezioni fungine.
Sono importanti determinazioni sequenziali sia nella fase iniziale, sia nella valutazione
della risposta alla terapia.
I biomarkers possono rispondere a questi
interrogativi ?
•
Diagnosi
 Il paziente ha un’infezione ?
 E’ batterica ?, fungina ? virale ?
 Il test è indicativo in tutte le situazioni o nelle diverse età?
 neutropenia
 malattie autoimmuni
 post-chirurgia
 E’ un’infezione grave ?
 SIRS/Sepsi grave/shock settico ?
 Polmonite grave ?
•
Appropriatezza della terapia

•
Il paziente risponde al trattamento ?
Quanto è prudente sospendere l’antibiotico ?
• I biomarkers possono avere un impatto sul consumo di antibiotici ?
Polmonite grave
La valutazione della gravità è determinante
• Antibioticoterapia appropriata
• Scelta tempestiva della sede di trattamento
Sono stati proposti molti punteggi che definiscono il rischio di letalità (PORT, CURB65), ma non sono precisi nell’identificare i pazienti più gravi o la sede appropriata per
il trattamento
Polmonite - Criteri di gravità IDSA/ATS
Clinical Infectious Diseases 2008; 47:375–84
PCT in Emergency Room (ER)
Hausfater P. et al., Critical Care
2007, 11:R60 doi:10.1186/cc5926
Relazione tra gravità della malattia e valori di PCT
PCT si correla meglio con la gravità
della sepsi (SOFA score) rispetto
alla CRP
Crit Care Med 2003;31:1737-41
Various reports suggest that dual therapy within the first 48–72 h of
pneumonia onset improves survival in the subset of bacteremic patients
with high severity
PCT come marker di Sepsi
PCT è un marker di sepsi più sensibile e specifico
della CRP
(sensibilità 88 vs 75% e specificità 81 vs 67%)
Clin Infect Dis 2004;39:206-17
PCT è un marker di
sepsi più sensibile e
specifico della CRP
PCT
CRP
Crit Care Med 2003;31:1737-41
PCT come marker di Sepsi
La PCT rappresenta un buon marker diagnostico
biologico per sepsi, sepsi severa o shock settico,
superiore alla PCR
Crit Care Med 2006;34:1996-2003
PCT vs PCR
PCT: pazienti con VAP documentata bassi livelli o non dimostrabili
Tuttavia la sua presenza correla in modo forte con la presenza di VAP
Buona correlazione con prognosi ed è un ottimo marcatore di gravità
Luyt et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:A326.
Luyt et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:48–53
Confronto di PCR, LPS, IL-6, PCR nella diagnosi di infezione e sepsi
PCR la migliore precisione per infezione (AUC 0.83)
Gaini et al. PCT, lipopolysaccharide binding protein, interleukin-6 and C-reactive protein in
community-acquired infections and sepsis: a prospective study. Crit Care 2006; 10:R53
194 pazienti (sepsi)
104 CAP
PCR miglior marker diagnostico, (AUC: 0.83 versus 0.77, PCT)
La PCT correla meglio con la gravità
Kofoed et al. Use of plasma C-reactive protein, procalcitonin, neutrophils, macrophage migration inhibitory factor, soluble urokinasetype plasminogen activator receptor, and soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in combination to diagnose
infections: a prospective study. Crit Care 2007; 11:R38
PCR miglior precisione per infezione
PCT miglior performance per gravità
Sepsi e livelli di PCT
Un giudizio negativo
“Studies were excluded if they included patients who did not
have SIRS or were not critically ill; included too narrow
spectrum of patients, such as abdominal sepsis or septic
shock; were duplicated studies; were pediatric studies; were
limited to very restrictive subgroups, such as cardiac
surgery, pancreatitis, meningitis, or burns.”
La PCT non è in grado di differenziare in modo affidabile la sepsi da altre
cause non infettive o SIRS in adulti critici
I risultati dello studio non possono supportare un impiego diffuso della
PCT in setting di pazienti critici
682 lavori identificati
solo 18 inclusi
Falsi positivi












Chirurgia
Politrauma
Shock cardiogeno
Neonati
Farmaci (OKT3)
Ustioni
Circolazione extracorporea
Tumori
Cirrosi
Emodialisi
Goodpasture Syndrome
Alzheimer, Dementia
ng/ml in Liquor
up to 7 ng/ml
around 5 ng/ml
up to 10 ng/ml
up to 20 ng/ml day 2
up to 50 ng/ml
around 2 ng/ml
2 – 100 ng/ml
up to 50 ng/ml
up to 4 ng/ml
around 1 ng/ml
av. 34 ng/ml
up to 0,6
Il biomarker può rispondere a questi interrogativi ?
• Diagnosi
 Il paziente ha un’infezione?
 E’ batterica ?, fungina ? virale ?
 E’ un’infezione grave ?
 SIRS/Sepsi grave/shock settico ?
 Polmonite grave ?
 Il test è indicativo in tutte le situazioni o nelle diverse età?
 neutropenia
 malattie autoimmuni
 Post-chirurgia
• Appropriatezza della terapia
 Il paziente risponde al trattamento ?
• Quanto è prudente sospendere l’antibiotico ?
• I biomarkers possono avere un impatto sul consumo di antibiotici ?
Monitorizzare la risposta clinica alla terapia
Marcatore ideale
• Ampio range di valori
• Assenza di fenomeno “esaurimento”
• Decadimento parallelo a eliminazione della
infezione
PCT e PCR hanno una
eliminazione continua, “first
order elimination kinetics”
Seligman et al. Decreases in procalcitonin and C-reactive protein are strong
predictors of survival in ventilator-associated pneumonia. Crit Care 2006; 10:R125
PCT come indice prognostico
L’asportazione di un focus infettivo o una corretta terapia
antibiotica determinano un abbassamento dei livelli di PCT
Valori di PCT elevati e protratti nel tempo hanno un
significato prognostico sfavorevole.
Hector U, et al. Crit Care Med 1999;27:498-503; Mueller B, et al. Crit Care Med
2000;28:977-83; Clec’h C, et al. Crit Care Med 2004;32:1166-9; Carrol ED, et al.
Crit Care Med. 2005;33:224-5; Castelli GP, et al. Minerva Anestesiol 2006;72:69-80;
Boussekey N, et al. Intensive Care Med 2006;32:469-72; Seligman R, et al. Crit
Care 2006;10:R125; Rau BM, et al. Arch Surg 2007;142:134-42
Valore prognostico della PCT
Harbarth Am J Respir Crit Care Med (2001),
Letalità a 90 giorni e modificazione delle
concentrazioni di PCT giorno per giorno
• Valori in aumento della
PCT sono un segno di
allarme ed identificano
precocemente i pazienti a
rischio
• PCT può permettere di
prevenire complicanze
settiche potenzialmente
letali
Jensen et al., Crit Care Med 2006; 34:2596-2602
< 1 ng/ml
> 1 ng/ml
Il biomarker può rispondere a questi interrogativi ?
•
•
Diagnosi



Il paziente ha un’infezione?
E’ batterica ?, fungina ? virale ?
E’ un’infezione grave ?

Il test è indicativo in tutte le situazioni o nelle diverse età?
 neutropenia
 malattie autoimmuni
 Post-chirurgia
Appropriatezza della terapia

•
 SIRS/Sepsi grave/shock settico ?
 Polmonite grave ?
Il paziente risponde al trattamento ?
Quanto è prudente sospendere l’antibiotico ?
• I biomarkers possono avere un impatto sul consumo di
antibiotici ?
Consumo di antibiotici in 26 Paesi Europei

Il consumo di antibiotici è
molto variabile tra i vari
paesi in Europa
•
Dose giornaliera
DDD (Defined Daily Dosis /
1000 popolazione
– Francia:
32 DDD
– Italia:
26 DDD
– Germania:
15 DDD
– Olanda:
10 DDD
Gossens H, Lancet 2005; 365: 579-87
I
Appropriatezza della terapia antibiotica:
durata
Chastre J Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a
randomized trial. JAMA 2003;290:2588–98
PCT: nuovi possibili utilizzi:
guida alla terapia antibiotica
79 pz critici con sepsi
40 pz. standard group
39 pz. procalcitonin-guided group
Nel procalcitonin-guided group riduzione della durata della
terapia antibiotica di 3.5 giorni senza peggiorare l’outcome
(mortalità, tempi di ricovero in ICU e ospedalizzazione)
Am J Resp Crit Care Med 2008;177:498-505
Nobre Am J Respir Crit Care Med (2008) 177:498
Shorter
ShorterICU
ICUstay
stayy
Shorter
Shorterantibiotic
antibioticduration
duration
Shorter
Shorterhospital
hospital
p stay
stayy
6 days
10 days
Nobre Am J Respir Crit Care Med (2008) 177:498
Christ Crain AJRCCM 2006 174:84
ProCap
Diagnosis and Guide for AB
Prospective interventional trial: 302 patients
Christ-Crain M et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006
Pneumonia Severity Index Risk Class
Christ Crain AJRCCM 2006 174:84
Correlazio
ne tra
PCT e
batteriemi
a
Nakamura A et al. Efficacy of procalcitonin in the early
diagnosis of bacterial infections in a critical care unit
Shock. 2009;31(6):586-91
116 pazienti
PCT in relazione a emocoltura e polymerase chain reaction
Elevati in pazienti con batteriemia
Valori moderatamente elevati in pazienti con fungemia (DNA)
ROC area PCT>PCR
Cutoff
Alto valore predittivo negativo: 0,38 mcg/L
Alto valore predittivo positivo: 0,83 mcg/L
PCT utile nella diagnosi di batteriemia
Valore addizionale all’emocoltura ed alla PCR
136 pazienti : no infezioni batteriche
73 non colonizzati
43 colonizzazione multifocale
20 candidiasi invasiva + colonizzazione multifocale
Measurement of serum PCT in addition to calculation of the CS in critically
ill patients exhibiting multifocal Candida spp colonization without bacterial
infection might be useful for the risk assessment of further IC. Early
antifungal therapy might be considered in patients with a CS 3 points
combined with a PCT 0.3 ng/ml.
Leon C, et al. A bedside scoring system (‘‘Candida score’’) for early antifungal treatment in nonneutropenic
critically ill patients with candida colonization Crit Care Med 2006;34:730–737
• I cut-off devono essere adattati ai differenti scenari clinici e
ai tipi di infezione
• Nella sepsi (una sindrome) i livelli dipendono dalla origine e
dalla estensione e dalla microbiologia: variabile repertorio di
biomarkers in seguito a diversi stimoli
• Possono essere utili nel follow-up: la dinamica ha
implicazioni prognostiche rilevanti
• Possono influenzare e modificare la decisione clinica (es.
terapia antibiotica)
Crain Swiss Med Wkly 2005; Uzzan Crit Care Med 2006; Simon CID 2004; Müller Clin Microbiol Infect 2006
2007
I marcatori biologici possono essere un utile strumento per
ottimizzare e accelerare la diagnosi clinica inseriti nel contesto di
una valutazione clinica (score) e microbiologica approfondita e
molto attenta
Altri biomarkers di stress d’organo o di risposta sistemica, biologia
molecolare per frammenti di microrganismi, pattern genetici che
predicano esito clinico, risposta ai farmaci saranno in un prossimo
futuro disponibili.
La PCT è un primo passo per un approccio su misura per un più
appropriato impiego degli antibiotici