LE EMERGENZE INFETTIVOLOGICHE
DALLA INFEZIONE ALLO SHOCK SETTICO,
DALLO SHOCK SETTICO ALL’ARDS:
TAPPE PATOGENETICHE
E PROBLEMATICHE TERAPEUTICHE
F. Della Corte
Cattedra Anestesiologia e Rianimazione
– Università A. Avogadro –
Ospedale Maggiore della Carità Novara
www.diesis.com/lezioni
Bologna 12-13/2/2002
Epidemiologia
Prima causa di morte nelle Unità di
Cura Intensiva non coronariche
Lo studio ha coinvolto 2950
pazienti in 99 centri italiani di
terapia intensiva
Mortalità nei
pazienti con sepsi
grave in Italia:
52%
Salvo, W.de Cian, M.Musucco, M.Langer, R.Piadena, A.Wolfler, C.Montani, E.Magni. The Italian sepsis study: preliminary results on
the incidence and evolution of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock. Intensive care medicine (1995) 21: S244-S249
Che cos’è la sepsi?
Indagine conoscitiva SCCM/ESICM Survey 2001

1000 intensivisti europei e nordamericani

71% affermano che non esiste una chiara e
comune definizione di sepsi

81% ritengono che una non corretta diagnosi di
sepsi possa avvenire per la mancanza di una
chiara definizione
Definitions (ACCP-SCCM, 1991)
 Infection
– Inflammatory response to microorganisms or
– Invasion of normally sterile tissues
 Systemic Inflammatory Response Syndrome
(SIRS)
– Systemic inflammatory response to a variety of insults
 Sepsis
– Confirmed or suspected infection plus
– > 2 SIRS criteria
Definition for sepsis and organ failure and guidelines for the use of Innovative Therapies in Sepsis
Chest 1992; 101: 1644-55
Definitions (ACCP-SCCM, 1991)
SIRS criteria
- a body temperature  38°C or  36°C
- a heart rate  90 bpm
- tachypnea with a respiratory rate  20 or a PaCO2
< 32 mmHg
- an alteration of white blood cell count
> 12000/mm3 or < 4000/mm3 or the presence of
> 10% immature neutrophils (bands)
Definition for sepsis and organ failure and guidelines for the use of Innovative Therapies in Sepsis
Chest 1992; 101: 1644-55
Definitions (ACCP-SCCM, 1991)
•
Severe Sepsis : associated with organ dysfunction such as:
• hypotension SBP < 90 mmHg or its reduction by 40 mmHg or
more from baseline
• lactic acidosis
• oliguria
• acute alteration of mental status
• liver and renal dysfunction
•
Septic shock: subset of severe sepsis with
• persisting hypotension despite adequate fluid resuscitation
• presence of hypoperfusion abnormalities or organ dysfunction
• requiring inotropic and vasopressor agents for the maintainance
of a normal haemodynamics
Definition for sepsis and organ failure and guidelines for the use of Innovative
Therapies in Sepsis - Chest 1992; 101: 1644-55
Che cos’è la sepsi?
Indagine conoscitiva SCCM/ESICM Survey 2001

97%: la sepsi è la tra le patologie più
“impegnative” che un intensivista possa trattare

93%: i sintomi possono essere facilmente e non
correttamente attribuiti ad altre condizioni

93%: ritengono che la patogenesi della sepsi non
sia completamente conosciuta
2001 SCCM/ESICM/ATS Sepsis
Definitions Conference - Conclusioni

Le definizioni correnti rimangono invariate

Creazione del modello PIRO proposto per definire e
stadiare la risposta dell’ospite all’infezione
Predisposizione
Infezione
Risposta
Disfunzione d’Organo

(pubblicazione metà 2002)
Identificazione di una più estesa lista di segni e
sintomi di sepsi e correlazioni con i markers
Definizioni
2001 SCCM/ESICM/ATS Sepsis
Definitions Conference
Segni e sintomi
Alterazione
temperatura
corporea
• Tachipnea
• Tachicardia
• Alterazione conta
neutrofili
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Brividi
Riduzione delle piastrine
Aumento dei neutrofili
immaturi
Diminuzione della
perfusione cutanea
Alterazioni non spiegabili
della coscienza
Diminuzione della diuresi
Marezzature cutanee
Diminuzione del
riempimento capillare
Ipoglicemia
Petecchie/Porpore
Fisiopatologia
 Le manifestazioni cliniche della sepsi sono dovute
all’interazione tra:
– Azione patogena dei microrganismi o dei loro prodotti





L’endotossina (parete cellulare dei Gram-negativi)
Il peptidoglicano dei batteri Gram-positivi
Il mannano della parete cellulare dei miceti
Gli enzimi extracellulari (streptochinasi)
Le tossine (enterotossine stafilococciche)
– Risposta dell’ospite
Fisiopatologia

Gli effetti principali possono essere riassunti in
quattro gravi anomalie fondamentali:
–
–
–
–

alterazione della permeabilità vascolare
alterazione del tono vascolare
anomala regolazione della coagulazione
inibizione della contrattilità cardiaca
La complessa sequela di eventi si traduce nel
coinvolgimento prevalente di
–
–
–
microcircolo
circolo sistemico e cuore
polmone
Fisiopatologia
Bernard GR et al. New Eng J Med, 2001, 344; 699-708
Polmone : organo bersaglio
• Il polmone è coinvolto nel 40-60% dei casi di
shock settico e si evidenzia con il quadro
dell’insufficienza respiratoria acuta
• Nella fase acuta della sindrome si verifica un
danneggiamento delle cellule epiteliali alveolari e
bronchiali, con la formazione di membrane ialine
sulla membrana basale privata del suo
rivestimento.
• I neutrofili aderiscono all’endotelio dei capillari
danneggiati e migrano attraverso l’interstizio
nello spazio alveolare
Fisiopatologia: polmone
•A questo livello i macrofagi alveolari secernono:
•IL-1, 6, 8 e 10 e TNF
(stimolano la chemiotassi, attivano i neutrofili e, in un secondo tempo, la
produzione di matrice extracellulare da parte dei fibroblasti)
•I neutrofili attivati rilasciano:
•ossidanti, proteasi, leucotrieni ed
altre molecole pro-infiammatorie
come il PAF
•I bersagli di questi mediatori sono:
•l’endotelio e l’epitelio alveolare che
subiscono delle modificazioni
strutturali per fenomeni
infiammatori, coagulativi e
fibroproliferativi
Fisiopatologia: polmone
Le conseguenze sono
• A livello patologico
– aumentata permeabilità tra compartimento ematico e alveolare
– trombosi vascolare
– riparazione cicatriziale
• A livello clinico
– edema polmonare
– infezioni
– trombosi
Definizioni
Acute Respiratory Failure
• onset rapido
• infiltrati bilaterali alla radiografia del torace
• pressione di incuneamento polmonare  18 mmHg
assenza di evidenza clinica di ipertensione atriale
o
- ALI (Acute Lung Injury) se
-rapporto PaO2/FiO2  300
- ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome)
-rapporto PaO2/FiO2  200
Bernard GR et al, Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 818-24
ARDS: Fase Essudativa (0 – 7 gg)
1a giornata
FiO2 = 0.6
paO2 = 60 mmHg
SaO2 = 90%
paCO2 = 38 mmHg
-Aumento Permeabilità
-Stravaso di liquido dallo
spazio intravascolare
7a giornata
FiO2 = 0.9
paO2 = 50 mmHg
SaO2 = 85%
paCO2 = 52,5 mmHg
ARDS: Fase Proliferativa
(3 – 21 gg)
10a giornata
-membrane jaline
-infiammazione
-necrosi cellulare
ARDS: fase fibrotica (> 21 gg)
14a giornata
-iperplasia cellule epiteliali
-fibrosi
29a giornata
- Miglioramento
Terapia: principi fondamentali

La gestione del paziente richiede
approccio integrato che comprende:
– Controllo dell’infezione primitiva
– Supporto emodinamico
– Assistenza respiratoria
– Controllo della coagulazione
– Corticosteroidi
– Immunoterapia
un
Controllo dell’infezione primitiva

Il drenaggio di ascessi e la rimozione di materiale
infetto o di tessuto necrotico sono di importanza
fondamentale per la guarigione

L’identificazione dell’agente patogeno e del sito
primario di infezione rappresentano il primo passo
per la scelta di un’antibiotico-terapia mirata

Questo non sempre è possibile ed occorre spesso
instaurare una terapia empirica a largo spettro
Il supporto emodinamico
Early Goal-Directed Therapy in the treatment of
Severe Sepsis and Septic Shock

Studio eseguito per
– Valutare l’efficacia gli aggiustamenti del
pre e post carico e della contrattilità
miocardica al fine di
– Ottimizzare il trasporto di ossigeno con
il consumo prima del trasferimento in
Rianimazione
Rivers E et Al: N Eng J Med 345; 1368-1377, 2001
Rivers E et Al: N Eng J Med
345; 1368-1377, 2001
Sirs criteria
-Tc > 38C° o < 36C°
-FC > 90 bpm
-FR > 29 a/m
o paCO2 < 32 mmHg
-WBC > 12.000 o < 4000
o > 10% forme immature
Protocol for
Early Goal-Directed Therapy
500 ml ogni 30’
Dobutamine 2.5 γ/kg/m (incrementali)
Rivers, NEJM 345: 1368-77,2001
Rivers E et Al: N Eng J Med 345; 1368-1377, 2001
Rivers E et Al: N Eng J Med 345; 1368-1377, 2001
Conclusioni

Viene introdotto il concetto di golden hour
anche per la sepsi

Si individua il gruppo dei pazienti in cui
l’ipossia tissutale è accompagnata ancora da
segni vitali stabili e

Si identifica l’ottimizzazione del trattamento
riducendo le complicanze e gli interventi
successivi
Supporto ventilatorio
In caso di

Dispnea grave

Frequenza respiratoria > 35 atti/m

PaO2/FiO2 < 200

Attivazione muscoli accessori della
ventilazione o respiro diaframmatico
paradosso
NIV ?
IOT + VM ?
Supporto ventilatorio

Indicazioni per istituire una ventilazione
meccanica con intubazione endotracheale:
– Incapacità di mantenere una paO2 > 65 mmHg con
–
–
–
–
–
FiO2 > 0.6
Alterazioni dello stato di coscienza
Impossibilità a gestire l’ipersecrezione bronchiale
Impossibilità di correggere la dispnea
Instabilità emodinamica o alterazioni ECG
Intolleranza alla maschera
Antonelli M. N Eng J Med 1998; 339; 429-35
Antonelli M. JAMA, 2000; 283: 235-41
Steroidi e sepsi
1984 - 1985
Alte dosi
 Breve durata
 Trattamento
precoce

1998 - 2001
Piccole dosi
 Lunga durata
 Trattamento
tardivo

Potenziale effetto benefico dei
corticosteroidi nello shock settico
Trattamento con corticosteroidi
Attivazione lκB-α
Correzione della
insufficienza
corticosurrenalica
relativa
Inibizione NF-κB
Diminuzione della trascrizione
delle citochine proinfiammatorie
COX-2, ICAM-1, VCAM-1
Aumento della trascrizione
della IL-1ra
Risensibilizzazione dei
recettori adrenergici
Miglioramento dell’emodinamica
Diminuzione delle catecolamine
Effetto antiinfiammatorio
Diminuzione della durata dello shock e prevenzione della MODS
Diminuzione della mortalità
Corticosteroidi nello shock settico

Possono essere impiegati:
– a basse dosi (100 mg di idrocortisone per tre volte al
giorno)
– per 5 giorni
Bollaert et Al CCM, 26 (4), 645, 1998
– 100 mg idrocortisone
– 0.18 mg/kg/h quando sono usati vasopressori
– 0.08 mg/kg/h per 6 giorni quando le
condizioni
emodinamiche stabili e dismissione riducendo di 24
mg/die
Briegel et al. CCM 27, 723, 1999
Corticosteroidi
 Non devono essere utilizzati:
– ad alti dosaggi nella sepsi severa (30 mg/kg)
– per periodi brevi (1-2) giorni
Sono inefficaci e talvolta dannosi (superinfezioni)
 Possono essere utilizzati:
– nel caso di shock settico refrattario
(90 mmHg PAS per più di un’ora)
– ma non nella sepsi severa senza shock o con shock
moderato
Coagulopatia nella sepsi severa
100
80
60
Pz (%)
40
20
0
Piastrine
PTT
INR
1+2
3
Prot C
D-dimero
Bernard GR et al: Ibuprofen in sepsis trials 2001
Yan SB et al: Chest 2001; 130-136; 15-22
Il PROWESS* Trial: Drotrecogin alfa (activated)
nei pazienti con sepsi severa
 Anticoagulante
– Inattiva i fattori della coagulazione Va, VIIa
– Inibisce la formazione di trombina
 Profibrinolitico
– Attiva l’attivatore tissutale del plasminogeno
(etPA – inattiva il PAI-1 e il TAFI)
 Antiinfiammatorio
• Inibisce l’attivazione monocitaria mediata dal LPS
-Riduce l’espressione di TF
-Blocca la traslocazione di NF-KB
-Riduce la secrezione di citochine
• Blocca l’adesione leucocitaria alle selectine
• Diminuisce l’attivazione delle cellule endoteliali
Il PROWESS* Trial: Drotrecogin alfa (activated)
nei pazienti con sepsi severa
Studio randomizzato, controllato in doppio cieco, 1:1
 164 centri in 11 nazioni
 N = 1690
 Infezione + 3 criteri di SIRS + insufficienza di
organo acuta (24 ore)
 Arruolamento entro le 48 ore
 Infusione di 96 ore
 Prognosi a 28 giorni

PROWESS= Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis
Bernard GR et al : N. Eng J Med 2001; 344, 699-709
Il PROWESS* Trial: Drotrecogin alfa (activated)
nei pazienti con sepsi severa
Sede dell’infezione
60
(nessuna differenza tra i due gruppi)
50
Emocolture positive
placebo 32.5 %
APC
32.7 %
40
30
20
10
0
Polmone
Addome
App. Urin.
Altro
PROWESS= Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis
Bernard GR et al : N. Eng J Med 2001; 344, 699-709
Il PROWESS* Trial: Drotrecogin alfa (activated)
nei pazienti con sepsi severa
PROWESS= Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis
Bernard GR et al : N. Eng J Med 2001; 344, 699-709
Immunoterapia
Target
Endotossina
TNF
Interferone γ
IL-1
cAMP
Target
Intervento
Immunoglobuline policlonali
J5 antisiero
Anticorpi monoclonali (antilipide A): H1A1,
E5
CD14 solubile
Proteina cationica antimicrobica CAP 18
Anticorpi anti CD14
Taurolidina
Proteina neutralizzante l’endotossina
Polimixine coniugate
Antagonisti del LPS (EPN, E5531, B464)
Inibitori della tirosina chinasi
Analoghi del lipide A
Anticorpi anti TNF
Recettori TNF solubili P55 e P75
Talidomide
Interferone γ
Anticorpi anti Interferone γ
Antagonisti del recettore IL-1
Anticorpi Anti IL-1
Recettori solubili IL-1
Prostaglandina E1
Pentossifillina
Amrinone
Intervento
Complemento
Inibitore della C1 Esterasi
Anticorpi anti C5a
Bradichinina
Antagonisti dei recettori della
bradichinina
Molecole di
adesione
Anticorpi anti CD11/CD18 ed anti
selettine
Proteasi
Antiproteasi
PLA2
PLA2 antagonisti
PAF
Antagonisti PAF
Metaboliti ac.
arachidonico
Ibuprofen, indometacina, inibitori della
lipossigenasi, clorochina, antagonici
recettori leucotrieni
Ossido nitrico
L-NMMA; L-NAME
Radicali O2
N-acetilcisteina, procisteina, SODM,
Dapsone, Desferoxamina, Vit. E e C,
Selenio
Fattori della
coagulazione
AT III
Proteina C attivata
Rimozione citochine
Tecniche di emofiltrazione
Immuno
stimolazione
G-CSF
Varie
Melatonina, PGG-glucano, Glutamina,
alfaketoglutamato, Corticosteroidi,
Ca antagonisti,
Il 10
Immunoterapia
L’immunoterapia nella sepsi è il triangolo delle
Bermuda dell’Industria Biotech
Philip Dellinger, MD
Lecture to the Shock Society, 1997
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