Fisiopatologia della sepsi
dall’infiammazione al danno d’organo
Dr. Matteo Giorgi-Pierfranceschi
Patogeni nella sepsi
Gram negativi
Gram positivi
Funghi
20%
45%
Infezioni miste
19%
3%
10%
3%
Infezioni miste
Non confermate

Solo il 60% dei casi di sepsi severa / shock settico sono
associati ad infezioni documentate

La progressione della malattia è indipendente dal tipo di
patogeno
Patogeni nella sepsi
Gram Funghi
e.g. Neisseria meningitidis
Escherichia coli
Candida
alb.
Gram +
e.g. Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae
Enterococcus faecalis
Ergosteroli
Componenti della parete
cellulare (ac. Lipoteicoico) ed
altri componenti
Endotossine (LPS) ed
altre tossine
risposta immune
risposta immune
INFIAMMAZIONE
SEPSI
Sepsi da Gram-negativi:
meccanismi patogenetici
Una endotossina della parete cellulare
lipopolisaccaride (LPS) – è il fattore chiave
associato alla tossicità dei batteri Gram-negativi
 LPS è formato da:
– lipid A
– core region
– O-antigen polysaccharide
Sepsi da Gram-positivi:
meccanismi patogenetici

Componenti della parete cellulare
– Lipoteichoic acid
– Peptidoglycan

Prodotti extracellulari
– A–B toxins (diphtheria)
– Pore-forming toxins (-toxin of Staphylococcus aureus)
– Hydrolysing enzymes (proteases, hyaluronidases etc)
– Superantigens (TSST, SPEA etc)
TSST: toxic shock syndrome toxin, SPEA: streptococcal pyrogenic extoxin A
altri patogeni

Candida spp. fungo patogeno maggiormente
correlato alla sepsi (mortalità 50%)

Virus ( RSV, influenza virus) o parassiti
(malaria) possono sostenere quadri di sepsi
RSV: respiratory syncytial virus
Risposta all’infezione
Progressione da sepsi a sepsi severa e shock
Patogeno
Infezione
Risposta dell’ospite
Infiammaz.
risposta
sistemica
Perdita della
omeostasi
Disfunzione
d’organo
morte
altri
fattori
disfunzione
endoteliale
Coagulaz/
fibrinolisi
omeostasi
omeostasi
Perdita dell’omeostasi
in corso di sepsi
Perdita dell’omeostasi
Disfunzione
endoteliale
Danno
multiorgano
Ruolo dell’infiammazione nella sepsi
Patogeno
Infezione
Risposta dell’ospite
Infiammazion
disfunzione
endoteliale
altri
fattori
Perdita omeostasi
Disfunz d’organo
Morte
Coagulazion/
fibrinolisi
Inflammatory response to microbial toxins
Pathogen
Infection
Anti-inflammatory
mediators
IL-4, IL-10, IL-11, IL-13,
IL-1r
Monocyte/
macrophage
Pro-inflammatory
cytokines
Tumour necrosis factor TNF,
IL-1, IL-6, IL-8
Neutrophil activation,
aggregation,
degranulation;
release of oxygen free
radicals and proteases
Platelet
activation –
aggregation
Endothelial
damage
IL: interleukin, GM-CSF: granulocyte macrophage colony-stimulating factor
T-cell
IL-2,
Interferon-,
GM-CSF
Infiammazione:
adesione dei leucociti all’endotelio
Monocita
TNF
IL-1
Adesione
IL-6, IL-8
Neutrofilo
Tumour necrosis factor (TNF)
Cytokines: IL-6, IL-8, IL-10
Oxygen free radicals
Platelet activating factor
Proteases
Inflammation
Coagulation
Prostaglandins
Suppressed
Leukotrienes
fibrinolysis
Bradykinin
trombosi
microvascolare
Tissue factor
Danno endoteliale
Endothelium
Macrofagi
IL: interleukin
Site of inflammation
Chemotactic mediators attract leucocytes to
site of inflammation
Perdita del controllo dell’ifiammazione
nella sepsi
RISPOSTA INFIAMMATORIA
mediatori e citochine anti-infiammatorie/pro-infiammatorie
Hypo-responsive




Balanced response
Overwhelming sepsis
Excess
compensation/CARS
Immunosuppression
Increased
susceptibility to
secondary infection
morte
Hyper-responsive

risoluzione
Sepsis, severe
sepsis and MODS
morte
CARS: compensatory anti-inflammatory response syndrome, MODS: multi-organ dysfunction syndrome
The role of endothelial dysfunction in sepsis
Patogeno
Infezione
perdita omeostasi
disfunz. organo
morte
Risposta dell’ospite
Inflammation
Endothelial
dysfunction
Other
factors
Coagulation/
fibrinolysis
Il ruolo dell’endotelio

Interazione con leucociti

Rilascio di citochine e mediatori infiammatori

Rilascio di mediatori vasomotori(vasodilatazione e
vasocostrizione)

Effetti sulla cascata coagulativa

Aumentata permeabilità  edema interstiziale
Tissue injury
Formation of fibrin clot
Ruolo della coagulazione e della
fibrinolisi nella sepsi
Patogeno
Infezione
perdita omeostasi
disfunz. d’organo
morte
Risposta dell’ospite
Inflammation
Endothelial
dysfunction
Other
factors
Coagulation/
fibrinolysis
ruolo centrale della trombina nella
patogenesi della sepsi
disfunzione endoteliale
Tissue factor
Coagulazione: via comune
Trombina
Infiammaz.
Aggregaz /
adesione
leucociti
Formazione clot
fibrina attivazione
piastrinica
Ridotta
fibrinolisi
stato procoagulante
trombosi
microvascolare
Ridotta fibrinolisi nella sepsi
TAFI e PAI-1
Trombina
Pro-coagulant mechanism
TAFI
fibrinolisi
ridotta
PAI-1
Persistenza Microtrombi
TNF-, IL-1
disfunzione endoteliale
TAFI: tissue activatable fibrinolysis inhibitor, PAI-1: plasminogen activation inhibitor-1,
TNF: tumour necrosis factor, IL: interleukin
Other factors involved in the host
response
Patogeno
Infezione
Risposta dell’ospite
Inflammation
Other
factors
perdita omeostasi
disfunz. organo
morte
Endothelial
dysfunction
Coagulation/
fibrinolysis
Ossido nitrico e sepsi
SEPSI
Inibizione
respirazione
mitocondriale
Cell signalling

Ridotta
espressione
di P-selectin
Ossido nitrico
Altri effetti
fisiologici
Effetti
citotossici


Ridotta
adesione
leucocitaria
iporeattività
vascolare e
vasodilatazione
Shock settico
Inibisce la proliferazione
delle cellule muscolari
lisce
Stimola angiogenesi
Inibizione di
adesione/
aggregaz.
piastrinica
Il ruolo dell’ossido nitrico (NO)
effetti vasomotori
Stimolo
(e.g. acetylcholine/shear stress)
Vasodilatazione/
regolazione del
flusso ematico
cellula
tessutale
ecNOS
iNOS
Over-expression
of iNOS
Ossido
Nitrico
Sepsi
Eccessiva vasodilatazione
Ipotensione Refrattaria
Stimolo
(e.g. LPS, IL-1, TNF, PAF)
SHOCK SETTICO
ecNOS: endothelial constitutive nitric oxide synthase, iNOS: inducible nitric oxide synthase
LPS: lipopolysaccharide, IL: interleukin, PAF: platelet activating factor, TNF: tumour necrosis factor
Lattati
Sono un marker di ipossia tessutale precoce
La loro comparsa precede il danno d’organo
> 36 mg/dl