GONADI
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-GONADI
♀
Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi ♂
Ipotalamo
GnRH
Inibina B
T
E
Ipofisi
FSH
Tubuli
seminiferi
LH
T
Cellule
di Leydig
testis
T
Effetti periferici
IPOGONADISMO
SI DEFINISCE IPOGONADISMO LA
CONDIZIONE DI DEFICIT DELLA
FUNZIONE ENDOCRINA E
GAMETOGENETICA DELL’OVAIO O DEL
TESTICOLO
IPOGONADISMO
IPOGONADISMO
PRIMITIVO
IPOGONADISMO
SECONDARIO
Ipogonadismi primari
(ipergonadotropi)
Essi si distinguono in:
- congeniti
- acquisiti
I primi derivano da vizi di formazione delle
gonadi e dei genitali esterni o delle sole
gonadi
I secondi sono accomunati dal riscontro di
una gonade originariamente normale, solo
secondariamente danneggiata da noxae
patogene
Ipogonadismi primari (ipergonadotropi)
• Congeniti
– Vizi di formazione delle gonadi e dei genitali
• Ermafroditismo vero
• Psudoermafroditismo
– Vizi di formazione delle sole gonadi
•
•
•
•
•
•
S. Klinefelter / S. di Turner
Distrofia miotonica
Sindrome di Noonan (S. Turner maschile)
Sindrome di Down
Aplasia germinale
Criptorchidismo
• Acquisiti
–
–
–
–
–
Post orchiticiPost-traumatici
Iatrogeni
Immunitari
Senili
Sindrome di Klinefelter
• Causa fra le più
frequenti di
ipogonadismo
• Disgenesia gonadica
associata ad uno o più
cromosomi X
sprannumerari
• La forma classica (47,
XXY) si osserva in
1:500 maschi
• ipogonadismo (testicoli di dimensioni
ridotte)
• bassi livelli di testosterone
• mancata produzione di spermatozoi
(azoospermia)
• sterilità
• sproporzione tra lunghezza degli arti e
tronco
• statura superiore alla media
REPERTI DI LABORATORIO
FSH e LH
Testosterone
Spermiogramma: azoospermia
Cariotipo : 47XXY
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Altre forme di ipogonadismo
TERAPIA
Testosterone
S. DI TURNER
Forma più frequente di ipogonadismo congenito.
1/5000 neonati di sesso femminile
75% dei cariotipi 45,X0 deriva dalla perdita
di un Cromosoma X paterno
25% deriva dalla perdita di un Cromosoma X
materno
Completa : non disgiunzione cromosomica durante
meiosi e perdita di 1 cromosoma durante
gametogenesi
Mosaicismo : non disgiunzione nelle prime
divisioni dopo fertilizzazione
SINDROME DI TURNER: CARATTERISTICHE CLINICHE
•Bassa statura spesso evidente alla
nascita
•Sovrappeso/obesità
•Anomalie somatiche: i.e. collo corto
con pterigium, impianto bassi dei
capelli.
•Anomalie scheletriche: i.e. gomito
valgo, osteoporosi
•Anomalie viscerali: i.e.coartazione
aortica, rene a ferro di cavallo, diabete
mellito, tiroidite cronica autoimmune.
•Sviluppoi psico-intellettivo:
intelligenza normale con difficoltà
nell’apprendimento
Disgenesia ovarica con ipoplasia e
assenza di ovociti
Alla pubertà:
•Infantilismo sessuale
• amenorrea primaria
REPERTI DI LABORATORIO
FSH e LH
Estradiolo
Ecografia: ovaie fibrotiche
Cariotipo : 47X0
TERAPIA
Estro-progestinici
IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO
acquisito
Alterata secrezione di gonadotropine
e/o di GnRH
congenito
Alterata secrezione di GnRH
Cause di Ipogonadismo ipogonadotropo
acquisito
• Tumori della regione ipotalamo-ipofisaria
(ad es. prolattinoma)
• Malattie infiltrative (sarcoidosi,
istiocitosi..)
• Infezioni (meningiti croniche…)
• Traumi (danni del peduncolo ipofisario)
• Malattie croniche (cirrosi, insufficienza
renale……)
• Terapia cortisonica cronica
• Terapia con analoghi del GnRH
Cause genetiche note di ipogonadismo
ipogonadotropo congenito
•80% da cause ignote
20% da mutazioni
geniche
Gene KAL (cromosoma X)
Gene del recettore del GnRH
Mutazioni del gene DAX
(ipogonadismo di entità variabile
associato a ipoplasia surrenalica)
Gene del recettore del FGF
•
SINDOME DI KALLMAN
SINDROME DI KALLMAN
Ipogonadismo ipogonadotropo congenito
associato ad anosmia determinato
da mutazioni di un gene (KAL) situato
sul braccio corto del cromosoma X (Xp22.3)
Il gene KAL codifica l’anosmia, una proteina
coinvolta nel processo di migrazione
degli assoni olfattivi e dei neuroni GnRH
secernenti che durante la vita embrionale
migrano dal placode olfattivo verso il
bulbo olfattivo
(From Nieschlag and Behre, 2000)
Mutazioni del gene KAL
(Oliveira et al. JCEM 86, 1532, 2001)
Normali
solchi e
bulbi olfattivi
(a. 15)
Assenza di
solchi e bulbi
olfattivi in
un caso di
S. di Kallmann
Sintomi dell’ipogonadismo congenito e
acquisito
Congenito/acquisito in età
infantile
♂
♀
Habitus eunucoide
Sviluppo pilifero molto
ridotto
Pene piccolo
Testicoli molto piccoli
Scarso sviluppo muscolare
Prostata piccola
Spermatogenesi: assente
Libido: non sviluppata
Eiaculato: spesso assente
Amenorrea primaria
Statura normale
Assenza dei caratteri
sessuali secondari
Acquisito in età adulta
♂ Habitus normale
Riduzione crescita barba
Pene normale
Testicoli lievemente ridotti
Riduzione tono muscolare
Prostata di dimensioni
normali/ridotte
Spermatogenesi: ridotta
Libido: ridotta
Eiaculato: ridotto
♀ Amenorrea secondaria
Ipogonadismo Ipogonadotropo congenito
Ipogonadismo Ipogonadotropo congenito
Principi di terapia:
Ipogonadismo Secondario
Si desidera avere un figlio?
Sì
1.Gonadotropine
2.GnRH pulsatile
No
Testosterone
Estro-progestinici
Cos’è l’irsutismo ?
E’ la crescita di peli terminali in regioni del corpo
di una donna dove normalmente non sono presenti
(viso, torace, gambe e cosce…..)
Quand’è che una donna si può definire irsuta?
-Criteri soggettivi: vari tipi di tolleranza del
fenomeno
-Per fattori sociali, razziali, culturali
-Criteri semi-oggettivi: (punteggio di Ferriman e
Gallwey)
Classificazione dei peli corporei
• Peli di regioni cutanee non androgeno-sensibili
- faccia, naso, oreccchi
- parte alta del tronco
- regione sovrapubica
• Peli di regioni cutanee androgeno-sensibili
-pube
- ascella
- avambraccio
- gambe
LIVELLI DI TESTOSTERONE E PELI CORPOREI
CAUSE DI IRSUTISMO E LORO
FREQUENZA
• 95 % Ovariche:
- sindrome ovaio policistico
- irsutismo idiopatico
• 3% Surrenaliche:- deficit 21- idrossilasi
- (forma non classica o ‘late
onset’)
• 1-2% da androgeni esogeni: in genere da
assunzione di steroidi anabolizzanti
(integratori)
SINDROME DELL’OVAIO
POLICISTICO
Sindrome dell’ovaio policistico
(PCOS)
• Storicamente, sindrome di Stein-Leventhal
(oligoamenorrea,PREVALENZA
irsutismo, obesità, grosse
ovaia
1% micropolicistiche)
popolazione generale; 20% donne con
microcisti corticali
infertilità
(ovaio micropolicistico)
PATOGENESI DELLA PCOS
Androgeni surrenalici
normali
aumentati
eccessivo
normale
Tessuto adiposo
Eccesso di androgeni
Eccesso di estrone
LH
Ipotalamo
Ipofisi
Ovaio
FSH
Iperinsulinemia
Iperprolattinemia
PCOS: Segni e sintomi
Sindrome dell’Ovaio Policistico
Sintomi
• Anovulatorietà
– Oligomenorrea (60%)/amenorrea (30%)
– Infertilità (70%)
• Iperandrogenismo
– Acne (20%)
– Irsutismo (70%)
- Obesità (50%)
Caratteristiche cliniche della
PCOS
IRSUTISMO
ACNE E IRSUTISMO
Comuni alterazioni ormonali nella
PCOS
• Valori elevati di LH
• Aumentato rapporto LH/FSH
• Elevati livelli di androgeni
• Livelli ridotti di SHBG
Alterazioni metaboliche nella
PCOS
• Iperinsulinemia e insulino resistenza
• Insulino resistenza può essere indipendente
dalla presenza di obesità
• La ridotta sensibilità periferica del’insulina
gioca un ruolo importante nella patogenesi
della PCOS
Alterazioni dell’assetto
lipidico nella PCOS
• Valori elevati di LDL colesterolo
• Valori elevatai di trigliceridi
• Ruduzione di HDL colesterolo
• Riduzione della lipoproteina A-I
• Riduzione dell’attività fibrinolitica
Lobo RA, et al. Ann Int Med. 2000;132:989-993.
Hopkinson ZE, et al. BMJ. 1998;317:329-332.
Ovaio
micropolicistico:
ecografia
(ovaio normale)
DIAGNOSI
Caratteristiche cliniche
Irregolarità mestruali
Anovulazione/infertilità
Evidenze di iperandrogenismo
Obesità
Acantosis nigricans
DIAGNOSI
Dati di laboratorio
Androgeni elevati
Aumento dell’LH
Insuino resistenza con
iperinsulinismo compensatorio
PRL aumentata
Riduzione della SHBG
Alterazione dell’assetto
lipidico
Ecografia
PCOS: 10 o più cisti delle
dimensioni inferiori a 10 mm
NB: la presenza di cisti
ovariche in assenza di dati
clinici e ormonali non permette
di fare diagnosi di PCOS
PCOS: CRITERI DIAGNOSTICI
(1999
2003)
•
•
Criteri utilizzati 1999 (entrambi 1 e 2)
1.
2.
3.
Anovulazione cronica
Iperandrogenismo clinico e/o biochimico e
Esclusione di altre patologie
Criteri utilizzati 2003 (almeno 2 criteri)
1.
2.
3.
4.
Oligomenorrea e/o anovulazione
Iperandrogenismo clinico e/o biochimico
Aspetto ecografico di ovaio policistico
Esclusione di altre patologie (CAH, tumori androgenosecernenti, Sindrome di Cushing, etc.)
Terapia
NO GRAVIDANZA
PCOS
senza o con lieve
insulino resistenza
PCOS
con insulino-resistenza
Dieta
Attività fisica
Metformina
Responder
Estro-progestinici
+
antiandrogeni
Non Responder
Prosegue terapia
SI GRAVIDANZA
Induzione dell’ovulazione
(clomifene o gonadotropine)