IL DIFETTO DI CRESCITA
FETALE
O IUGR
(intrauterine growth restriction)
Definizione IUGR
• STATISTICA: peso alla nascita < 2DS per
l’epoca gestazionale
• CLINICA: peso alla nascita < 10° percentile
Limiti alla definizione di IUGR
• è correlata all’epoca gestazionale che deve
essere certamente conosciuta
• le misure standard variano in relazione alla
popolazione ed alla razza
• sono considerati normali gli IUGR che
ancora sono nel range di normalità
• sono considerati IUGR alcuni feti normali,
ma strutturalmente piccoli
Cause di IUGR
• FETALI
• PLACENTARI
• MATERNE
Cause di IUGR
• FETALI
• PLACENTARI
• MATERNE
Fattori fetali di IUGR
• ALTERAZIONI GENETICHE
• ANOMALIE CONGENITE
• GRAVIDANZA MULTIPLA
Fattori fetali di IUGR
• ALTERAZIONI GENETICHE
• ANOMALIE CONGENITE
• GRAVIDANZA MULTIPLA
Geni e crescita fetale
E’ noto che i geni materni hanno una
maggiore influenza sul peso fetale
alla nascita rispetto a quelli paterni
Alterazioni genetiche e IUGR
Le anomalie del cariotipo come la
trisomia 21 o 18 contribuiscono per
circa il 5% di tutti gli IUGR
Cause di IUGR
• FETALI
• PLACENTARI
• MATERNE
Fattore utero-placentare e IUGR
Le anomalie primitive della
placentazione sono la causa
più frequente di IUGR
Fattori annessiali e IUGR
•
•
•
•
•
arteria ombelicale unica
inserzione velamentosa del funicolo
placenta bilobata
corioangioma placentare
placenta previa
Cause di IUGR
• FETALI
• PLACENTARI
• MATERNE
FATTORI GENETICI
La sorella di una donna che ha avuto uno
IUGR ha un rischio aumentato dell’80%, il
fratello del 30%.
I fattori genetici possono influenzare per quasi
il 50% il determinarsi di uno IUGR e sono
causati principalmente da geni fetali
Svensson AC, Am J Obstet Gynecol, 2006
Fattori materni e IUGR
• utero-placentari
• malattie
• uterini
• droghe
• infezioni
• altitudine
• nutrizionali
• farmaci
Fattori materni e IUGR
• utero-placentari
• malattie
• uterini
• droghe
• infezioni
• altitudine
• nutrizionali
• farmaci
Fattori uterini e IUGR
• alterato impianto (placenta previa, distacco
di placenta)
• fibromi
• setti
Fattori materni e IUGR
• utero-placentari
• malattie
• uterini
• droghe
• infezioni
• altitudine
• nutrizionali
• farmaci
Infezioni e IUGR
• rosolia
• citomegalovirus
•
•
•
•
•
•
varicella
herpesvirus
HIV
toxoplasmosi
micoplasma
clamidia
Infezioni e IUGR
E’ STATO STIMATO CHE LE
INFEZIONI CAUSANO DAL 5% AL
10% DEI DIFETTI DI CRESCITA
FETALI
Fattori materni e IUGR
• utero-placentari
• malattie
• uterini
• droghe
• infezioni
• altitudine
• nutrizionali
• farmaci
Fattori nutrizionali e IUGR
E’ necessaria una grave malnutrizione
materna nel III trimestre (carestie, guerre)
perché si verifichi una riduzione del peso
fetale del 10%
Fattori materni e IUGR
• utero-placentari
• malattie
• uterini
• droghe
• infezioni
• altitudine
• nutrizionali
• farmaci
Malattie materne e IUGR
• IPERTENSIONE
GESTAZIONALE
• DIABETE INSULIN
DIPENDENTE
• IPERTENSIONE
CRONICA
• LUPUS ERITEMAT
SISTEMICO
• PREECLAMPSIA
• ASMA GRAVE
• NEFROPATIE
• ANEMIA GRAVE
Fattori materni e IUGR
• utero-placentari
• malattie
• uterini
• droghe
• infezioni
• altitudine
• nutrizionali
• farmaci
Droghe e IUGR
• TABACCO
• ALCOOL
• OPPIACEI
Droghe e IUGR
• TABACCO
• ALCOOL
• OPPIACEI
Tabacco e IUGR
• la carbossiemoglobina riduce
l’ossigenazione del sangue fetale
• la nicotina provoca riduzione del flusso
placentare
• l’ossido di carbonio e la nicotina riducono
la sintesi degli estrogeni
Tabacco e IUGR
Fumare più di 10 sigarette in gravidanza
provoca danni genetici al feto, che può
sviluppare in giovane età, patologie
neoplastiche come la leucemia o il
linfoma
De La Chica RA, JAMA, 2005
Droghe e IUGR
• TABACCO
• ALCOOL
• OPPIACEI
Fetal Alcohol Syndrome e IUGR
L’alcool ed i suoi metaboliti
interferiscono con la biologia dei
fibroblasti e dei collageni e quindi con
i processi morfogenetici e di crescita
fetale.
Droghe e IUGR
• TABACCO
• ALCOOL
• OPPIACEI
Oppiacei e IUGR
L’eroina ed il metadone hanno un effetto
diretto sul metabolismo dei carboidrati
e sui livelli ematici del GH, causando
IUGR nel 20% delle gravidanze
Fattori materni e IUGR
• utero-placentari
• malattie
• uterini
• droghe
• infezioni
• altitudine
• nutrizionali
• farmaci
Fattori materni e IUGR
• utero-placentari
• malattie
• uterini
• droghe
• infezioni
• altitudine
• nutrizionali
• farmaci
Farmaci e IUGR
•
•
•
•
warfarina
anticonvulsivanti
antineoplastici
antagonisti dell’ac. folico
Placenta
E
IUGR
Placenta e crescita fetale
Studi su animali hanno dimostrato che la
crescita fetale non è alterata finchè non
viene rimossa metà della placenta
Alexander G, 1974
Placentazione
Già all’8° settimana la parete dei vasi spirali
della decidua è composta da uno strato
fibrinoide, per cui è evidente che
l’invasione trofoblastica inizia subito dopo
l’impianto per poi fermarsi alla giunzione
deciduo-miometriale
Pijnenborg R., 1980
Placentazione
Soltanto dopo la 14°-15° settimana
l’invasione trofoblastica endovascolare
procede nel segmento intramiometriale
delle arterie spirali
Placentazione
Presso il termine di una gravidanza normale
più del 90% dei vasi ha subito le
fisiologiche modificazioni, laddove a 16-18
settimane solo 1/3 delle arterie spirali sono
state invase dal trofoblasto
Brosens I., 1988
Lesioni vascolari utero-placentari
• Incompleto o assente adattamento vascolare
utero-placentare
• necrosi fibrinoide e aterosi del vaso
• trombosi dei vasi utero-placentari
• vasculite (sindrome da anticorpi
antifosfolipidi)
Lesioni vascolari utero-placentari
• Incompleto o assente adattamento vascolare
utero-placentare
• necrosi fibrinoide e aterosi del vaso
• trombosi dei vasi utero-placentari
• vasculite (sindrome da anticorpi
antifosfolipidi)
Mancato adattamento vascolare
E’ caratterizzato dalla permanenza della
lamina elastica e muscolare delle arterie
spirali. Studi col Doppler hanno dimostrato
che ciò può determinare una riduzione del
flusso dal 50% al 70%
Trudinger, 1985
Trombosi vasi utero-placentari
I vasi utero-placentari sono particolarmente
suscettibili alle trombosi perché l’endotelio
viene eroso dall’invasione trofoblastica e
quindi la membrana basale è esposta alle
piastrine per più di metà della gravidanza
Salafia CM, 1992
Trombosi vasi utero-placentari
L’occlusione di un’arteria per meno del 50%
del suo calibro è un reperto frequente a
termine di gravidanza: non determina danno
ai villi e prepara al parto, in quanto protegge
la madre dall’eccessiva perdita di sangue
Salafia CM, 1992
Trombosi vasi utero-placentari
Quando le arterie utero-placentari si
occludono cessa il flusso nello spazio
intervilloso, che si collassa, per cui i villi,
compressi, vanno incontro a necrosi
ischemica
Trombosi vasi utero-placentari
La singola trombosi di un vaso uteroplacentare non può provocare un infarto,
poiché vi è un ricco circolo collaterale. Per
cui, quando si verifica, deve esserci una tale
ipoperfusione da far fallire il circolo
collaterale
Lesioni vascolari placentari
La distruzione dei capillari del villo provoca
una situazione analoga all’enfisema
polmonare, con un aumento delle resistenze
placentari. Ne consegue un aumentato
lavoro cardiaco fetale
Lesioni vascolari placentari
Perché si verifichi un’assenza del flusso in
diastole o un “reverse flow” è necessario
che il letto capillare placentari sia ridotto
più del 50%
Gileswb, 1985
Vasculite utero-placentare
La villite cronica , che è comunemente
associata alla vasculite feto-placentare,
viene considerata una caratteristica
dell’infezione da TORCH. Ricorre anche
nelle sindromi autoimmuni, come da
anticorpi antifosfolipidi
Fisiopatologia
DEGLI IUGR
Adattamento fetale all’ipossia
La centralizzazione del circolo che si osserva
nei difetti di crescita fetali si caratterizza per
una riduzione delle resistenze a livello
dell’arteria cerebrale ed un aumento a
livello dell’aorta addominale; di
conseguenza si verifica ipoperfusione renale
e quindi l’oliguria, che determina
oligoidramnios
L’attività cardiaca nello IUGR
La lesione placentare è responsabile
dell’incremento delle resistenze nell’arteria
ombelicale e conseguentemente del carico
ventricolare sinistro. Il peggioramento di
questa condizione, come l’assenza di flusso
in diastole, può determinare una dilatazione
del ventricolo sinistro fino allo scompenso
Condizione ematologica nello
IUGR
I feti IUGR presentano una elevata
concentrazione di emoglobina con
macrocitosi ed eritroblastemia, situazione
che potrebbe essere mediata dalla
eritropoietina, in risposta all’ipossia
Condizione ematologica nello
IUGR
Studi eseguiti mediante funicolocentesi hanno
dimostrato che nei feti IUGR vi è una
riduzione del globuli bianchi, dei linfociti T
e delle piastrine
Weiner, 1989
Thileganethan, 1993
Metabolismo e IUGR
Nei feti IUGR il GH e la prolattina
sono aumentati, mentre l’IGF-1 è
diminuito rispetto ai feti normali
Arosio M., 1995
IUGR
DIAGNOSTICA
CTG e IUGR
Un tracciato cardiotocografico non reattivo
non è, di solito, predittivo di ipossia, che è
invece resa evidente da ripetute
decelerazioni o da una riduzione della
variabilità (tracciato ristretto). In assenza,
quindi, di alterazioni della CTG, si può
adottare un atteggiamento di vigile attesa
CTG e IUGR
Le alterazioni della CTG si
verificano quando l’arteria
cerebrale media ha perso la
vasodilatazione compensatoria
Forouzan I., 1996
Profilo biofisico nello IUGR
• riduzione/assenza dei movimenti respiratori
• riduzione/assenza dei movimenti fetali
• oligoidramnios
IUGR
In caso di IUGR precoce, specie se
simmetrico, e se l’esame Doppler segnala
resistenze normali, devono essere presi in
considerazione come cause di IUGR: le
anomalie cromosomiche e le infezioni
IUGR E MORTALITA’
NEONATALE
Tra i feti con ritardo di crescita, il rischio
di mortalità neonatale è aumentato del
doppio in caso di reverse flow sull’a.
ombelicale e del quadruplo sul dotto
venoso
Cosmi E, Obstet Gynecol, 2005
Funicolocentesi e IUGR
• La funicolocentesi consente la valutazione
del cariotipo fetale e la diagnosi di
infezione:
• globuli bianchi aumentati
• LDH
“
• yGT
“
• AST
“
Fattori influenzanti il timing del
parto nello IUGR
•
•
•
•
•
•
Epoca gestazionale
etiologia
esame Doppler
profilo biofisico
CTG
presenza di terapia intensiva neonatale
IUGR
TRATTAMENTO
Bed rest e IUGR
In uno studio eseguito su 107 pazienti con
IUGR alla 32° settimana, avviati o al bed
rest o ai controlli ambulatoriali, non fu
evidenziata alcuna differenza in relazione al
peso o all’outcome neonatale
Laurin J., 1987
Dieta e IUGR
E’ stato ipotizzato che una dieta ricca di olio
di pesce, contenente acidi grassi polinsaturi
omega 3, possa ridurre la sintesi di
trombossano ed aumentare quella di
prostaciclina; modificazioni che
migliorerebbero il flusso placentare e la
crescita fetale
Andersen HJ, 1989
Dieta e IUGR
In una review relativa a 6 trials, per un totale
di 1647 donne trattate, l’olio di pesce ha
ridotto l’incidenza di parti pre-termine, ma
non ha avuto alcun effetto sulla prevalenza
di IUGR e pre-eclampsia
Olsen SF, 2000 BJOG
Ossigeno terapia e IUGR
I DATI A RIGUARDO
SONO CONTROVERSI
Ossigeno terapia e IUGR
Nel gruppo IUGR trattato non furono
riscontrate significative differenze del peso
alla nascita rispetto al gruppo IUGR non
trattato. Differenze significative furono
invece riscontrate nel tasso di mortalità
perinatale
Battaglia C., 1993
Ossigeno terapia e IUGR
Studi eseguiti su animali hanno dimostrato
che la discontinuità nell’iperossigenazione
determina, nei periodi di sospensione del
trattamento, una ossigenazione peggiore
rispetto al periodo pre-trattamento
Harding JE, 1992
Trattamento sperimentale nello
IUGR
• TRH migliorerebbe la funzione cardiaca
• AMNIOINFUSIONE in caso di grave e
precoce oligoamnios
Rizzo G., 1995
Sarno AP, 1995
IUGR
PREVENZIONE
Aspirina e IUGR
Una riduzione nell’incidenza di IUGR fu
dimostrata somministrando, dopo il 1°
trimestre, aspirina a basse dosi (1-2
mg/Kg/die). Si verificherebbe una
inibizione della cicloossigenasi piastrinica e
quindi del trombossano, senza alterare la
sintesi di prostaciclina
Wallemburg HCS, 1987
Aspirina e IUGR
In un ampio studio multicentrico (9364
pazienti), eseguito su di un campione a
rischio, nel gruppo trattato con aspirina 60
mg/die, la prevalenza di IUGR fu del 24.6%
rispetto al 33.8% del placebo. Tale
differenza non era statisticamente
significativa
Studio Clasp, 1994 _ Lancet
Aspirina e IUGR
In una metanalisi comprendente 42 trials per
32.000 pazienti, si ebbero i seguenti risultati
nel gruppo trattato:
• PREECLAMPSIA
- 15%
• PARTO PRE-TERMINE
- 8%
• IUGR
- 9%
• MORTALITA’ PERINATALE - 14%
Cochrane Library, 2000