Università di Roma
“La Sapienza”
I Facoltà di Medicina e Chirurgia
Polo Pontino
Dipartimento di Malattie Infettive e Tropicali
C. M. Mastroianni
Vaccini e vaccinazioni nel 2006:
vantaggi, limiti e complicanze
Paestum, 19 maggio 2006
DIMENSIONI DEL PROBLEMA
• Vaccinazioni:
– intervento sanitario più efficace e più sicuro
nel ridurre la morbilità e la mortalità di
molte malattie infettive
• Fase di riflessione sulla politica vaccinale
– atteggiamento di diffidenza da parte della
popolazione ed anche di alcuni operatori
sanitari
DIMENSIONI DEL PROBLEMA
 Nella civiltà delle vaccinazioni l’obiettivo
principale è quello di proteggere il
maggior numero di persone e di ridurre
minimo l’insorgenza delle reazioni avverse
 La valutazione del rapporto rischio /
beneficio presenta molte certezze ed
alcune incertezze relative sia ai vantaggi
che agli svantaggi
CERTEZZE
Vantaggi storici delle vaccinazioni
CERTEZZE
Vantaggi clinico-biologici
 Immunogenicità
 Efficacia
 Riduzione di incidenza della malattia
 Riduzione delle complicanze
 Riduzione dei decessi
 Riduzione circolazione del germe
 “Herd Immunity”
The case of subacute sclerosing
panencephalitis (SSPE)
 SSPE: The most severe sequela of measles virus
infection, that generally develops 7–10 years after
infection
 From 1989 through 1991, a resurgence of measles
occurred in the United States, with 55,622 cases of
measles reported
 The estimated risk of developing SSPE was 10-fold
higher than the previous estimate reported for the
United States in 1982
 Vaccination against measles prevents more cases of
SSPE than was originally estimated.
Bellini et al, CID 2005
Certezze
 Svantaggi storici delle non
vaccinazioni:
 Epidemia di pertosse in GB dopo
l’interruzione della vaccinazione
antipertosse
 Epidemia di difterite in URSS dopo
l’abolizione del sistema sanitario
 Epidemia di morbillo in Campania per
scarsa copertura vaccinale
Vaccines are
Highly Cost Effective
For every $1 spent*:
•
•
•
•
•
DTaP saves. . . . . . . . . . . . . . . .
MMR saves . . . . . . . . . . . . . . . .
Perinatal Hep B saves . . . . . . .
Varicella saves . . . . . . . . . . . . .
Inactivated Polio (IPV) saves. .
*direct and indirect savings
(including work loss, death, and disability)
$27.00
$26.00
$14.70
$ 5.40
$ 5.45
Improving vaccination
• Reverse vaccinology
• Reverse genetic
• Vaccine delivery improvements
– Novel injectable adjuvants
– Novel routes of delivery
– Mucosal immunization
Vaccines on the Horizon
New Vaccine/Indication
Timeframe
Rotavirus (infants)
2006
MMRV
2006
Varicella to prevent zoster
2006
Universal hepatitis A
2006
Human Papillomavirus (adolescents)
2006
Expanding influenza vaccine use
2006
The time of rotavirus vaccine is arrived
Rotavirus vaccines
 Rotateq (Merck)
–
–
–
–
Pentavalent vaccine based on a bovine strain, WC3,
3 oral doses
Efficacy 98%
US and Finland
 Rotarix (GSK)
– monovalent vaccine derived from the most common human
rotavirus strain, G1P[8]
– 2 orale doses
– Efficacy 85%
– Latin America
Rotavirus vaccine
 Great importance for public health
 Reduction in hospitalizations for diarrhea of
any cause
– Rotarix vaccination decreased hospitalizations for
diarrhea among children under one year of age by
42 percent
– Rotateq vaccination reduced hospitalizations by 63
percent during the first year of life and reduced the
number of lost workdays from rotavirus by nearly
87 percent
Rotavirus
 In Europa si registrano ogni anno 87 mila
casi di ospedalizzazione ed oltre 700 mila
visite mediche
 Su 23.6 milioni di bambini sotto i cinque
anni, 3.6 milioni hanno avuto episodi di
gastroenterite
 In Francia l'impatto economico della
malattia è di 28 milioni di euro all'anno
Vaccino anti-Rotavirus
 Decremento sostanziale in:
– Ospedalizzazioni nel periodo invernale
– Visite mediche presso ambulatori e
dipartimenti di emergenza
– Giornate lavorative perse dai genitori per
episodi diarroici dei figli
Rotavirus vaccine
Issues
 Price
 Acceptability
 Public awareness
 Fear of intussusception if administered to
older infants
The problem of intussusception
 A characteristic of RotaShield
 Safer age
 Rotashield:
– 1:30.000 in children immunized < 3 months
– 1:8000 in children >3 mesi
 Rotarix e Rotateq: < 3 months
Vaccino
anti-papillomavirus (HPV)
Infezione da HPV
 Più di 100 differenti sierotipi
– 40 tipi sono mucosali
– Alto rischio: ceppi oncogeni (16, 18, 31, 33,
35, 39, etc.
– Basso rischio: ceppi nononcogeni (6, 11, 42,
43, 44, etc.)
Vaccino anti-HPV
 Quadrivalente: HPV 6, 11, 16, 18
–
–
–
–
USA
100% di protezione in giovani donne (16-26 anni)
Dati di efficacia fino a 3.5 anni dopo la 3° dose
Sicuro, reazioni avverse locali
 Bivalente: HPV 16, 18 (cross-protezione anche
verso HPV 31, 45 e 52)
– Europa
Raccomandazione proposta
USA
 3 dosi di vaccino quadrivalente in
adolescienti (entro 11-12 anni)
 Inizio vaccinazione a partire dal 9° anno a
discrezione del medico
Vaccino anti-HPV
 Durata della protezione?
 Markers sierologici di protezione?
 Necessità di booster?
 Efficacia negli uomini?
Problemi aperti
 Accettazione vaccino
– Vaccinazione di massa
– Vaccinazione consapevole
 Perplessità manifestata da alcuni gruppi religiosi secondo i
quali la immunizzazione estensiva potrebbe avere un
deresponsabilizzazione sulle adolescenti nei confronti della
attività sessuale
 Costo/efficacia
 Necessità di continuare lo screening per ceppi HPV diversi
da 16, 18 (30% dei cancri della cervice)
 300-500 dollari/persona
Pneumococcal Vaccines
 1977
14-valent polysaccharide
vaccine licensed
 1983
23-valent polysaccharide
vaccine licensed
 2000
7-valent polysaccharide
conjugate vaccine licensed
Pneumococcal Polysaccharide
Vaccine Recommendations
 Adults >65 years of age
 Persons >2 years with
– chronic illness
– anatomic or functional asplenia
– immunocompromised (disease,
chemotherapy, steroids)
– HIV infection
– environments or settings with increased risk
Pneumococcal Conjugate
Vaccine (PCV)
 Routine vaccination of children age <24
months and children 24-59 months with
high-risk medical conditions
 Doses at 2, 4, 6, months, booster dose
at 12-15 months
 Unvaccinated children >7 months
require fewer doses
IMMUNOGENICITÀ DI PCV-7 SOMMINISTRATO
CON IL CALENDARIO 3, 5 E 11-12 MESI (3 dosi)
Esposito et al., Vaccine 2005
Vaccinazione anti-VZV
• La vaccinazione universale di routine,
istituita nel 1995, ha avuto un grande
impatto nell’incidenza, ospedalizzazioni e
decessi negli USA
• Ma, contrariamente a quanto previsto,
nessun impatto sull’herpes zoster
Nguyen et al., 2005 NEJM
Vaccinazione MPR+V
• 6 settembre 2005: FDA
• Studi clinici su 7484 bambini sani di età
compresa tra 12 e 23 mesi (5446 dei quali
hanno ricevuto MPR+V) hanno indicato che il
livello anticorpale nei confronti dei 4 virus
risulta sovrapponibile tra vaccinati con vaccino
tetravalente e vaccinati con MPR e V singolo.
Herpes zoster
Zostavax (Herpes zoster
vaccine)
 40.000 enrolled subjects; 20.000
vaccinated
 Prevents HZ (VE=51%)
 Prevents PHN (VE=67%)
 Efficacy persists for 4 years
postvaccination
 Elicits VZV-specific CMI response
 Has an excellent safety profile
Vaccinazioni
INCERTEZZE e LIMITI
 Protezione non assoluta per alcuni tipi
di vaccini
 Errori di strategia vaccinale:
– spostamento della malattia nell’età adulta
– gap immunitario
 Eventi avversi
 Manifestazioni autoimmuni
Meccanismi potenziali di
autoimmunità indotta da virus
 Effetti sul sistema immune dell’ospite
– Diretto
• Attivazione policlonale B
• Effetti sulle cellule immunoregolatorie
– Indiretto
• Citochine
 Effetto deleterio anticorpi antivirali
– Molecular mimicry
– Anticorpi anti-idiotipo
– Immunocomplessi
 Modificazione antigeniche dell’ospite
–
–
–
–
Esposizione ad antieni sequestrati
Modificazione antigeni di superficie
Induzone di nuovi antigeni
Incorporazione di antigeni da virus
The case of HBV vaccine
 Rheumatic disorders
–
–
–
–
–
–
–
Rheumatoid arthritis∗ (new onset or relapse)
Reactive arthritis∗
Systemic lupus erythematosus (exacerbation)
Sjogren’s syndrome (ER)
Vasculitis∗ (esp. cutaneous; also PAN, etc.)
Cryoglobulinemia (ER)
Polyarthralgia, myalgia, fatigue
–
–
–
–
–
–
Erythema nodosum
Erythema multiforme
Cutaneous lupus erythematosus (ER)
Localised scleroderma (ER)
Lichen planus
Pityriasis rosea-like eruption (ER)
 Cutaneous reactions
The case of HBV vaccine
 Hematologic manifestations
– Thrombocytopenia
– Thrombocytopenia + immune hemolytic anemia (ER)
– Aplastic anemia (ER)
 Varied reactions (ER)
–
–
–
–
–
–
Nephrotic syndrome
Uveitis
Ac. posterior placoid pigment epithelopathy
Sensorineural hearing loss (SNHL)
Acute pericarditis
Graves’ disease?
The case of HBV vaccine
 Neurological involvement
– Encephalitis∗ (ADEM type)
– Acute aseptic meningitis
– Transverse myelitis
– Optic neuritis
– Lumbar/brachial plexus neuropathy
– Guillain–Barre syndrome
– Bell’s palsy
– Acute cerebellar ataxia (ER)
– Myasthenia gravis (ER)
Patologie autoimmuni
correlate a vaccini
 Disordini neurologici
– GBS
 Poliartrite infiammatoria
 Vasculiti
 Trombocitopenia
The case of GBS
 Unexplained increase in the risk of GuillainBarré syndrome (GBS) occurred among
recipients of the swine influenza vaccine in
1976-1977
 A study of the 1992-1993 and 1993-1994
seasons found a combined relative risk for GBS
among influenza vaccine recipients of 1.7
during the 6 weeks following vaccination (Lasky
T et al., NEJM 1988)
Decline of GBS following
influenza vaccination
GBS and Influenza vaccine
 Influenza vaccines have traditionally been made
in chicken eggs, and Campylobacter is an
endemic infection among chickens and a known
cause of GBS
 From 1996 to 2003, laboratory- confirmed
Campylobacter infections in humans decreased
28% in the United States due to enhanced food
safety interventions.
 1996-1997 is also when both the decline in GBS
reports to VAERS and GBS hospitalizations
Risk of GBS and menigococcal
conjugate vaccine (MCV4)
 8 cases within 6 weeks of vaccination
 In December 2005, the Global Advisory
Committee on Vaccine Safety also
recommended no change in MCV4
vaccination policies
MMWR, April 7 2006
Precauzioni e malattie
autoimmuni
 PRECAUZIONE: condizione nel ricevente
che può aumentare il rischio di gravi
reazioni avverse o che può compromettere
la capacità del vaccino di stimolare
l’immunità ed esige, pertanto, una
valutazione beneficio/rischio
Precauzioni e malattie
autoimmuni
 Specifiche per DTaP – dTap, influenza
– GBS entro 6 settimane dalla somministrazione di
una precedente dose
 Specifiche per MPR
– Storia di artrite dopo una prima dose di MPR o rosolia
– Storia di trombocitopenia o porpora trombocitopenica
dopo una prima dose di MPR
Studi epidemiologici
E’ STATO POSSIBILE ESCLUDERE LA CORRELAZIONE
CAUSALE TRA:
 VACCINO MPR E MORBO DI CROHN
 VACCINO MPR E AUTISMO
 VACCINI E DIABETE
 VACCINO ANTI-EPATITE B E SCLEROSI MULTIPLA
 VACCINI ED AUMENTO DI INCIDENZA DI ALLERGIE
 THIMEROSAL (COMPOSTO PRESENTE IN PICCOLE DOSI
IN ALCUNI VACCINI) E PATOLOGIE DEL SNC
Thimerosal
 Utilizzato per >60 anni nei vaccini senza
eventi avversi sulla salute della
popolazione generale
 Esposizione a dosi basse tali da non
essere in grado di indurre eventi
neurologici
 Nessuna correlazione tra vaccini
contenenti thimerosal e autismo, deficit di
attenzione e disordini di iperreattività
Autismo e vaccinazione MPR
 Presupposto: alterazione della permeabilità
intestinale indotta da MMR con assorbimento di
molecole ( peptidi ) capaci di compromettere lo
sviluppo neurologico del bambino
 Regressione neurologica (autismo) e disturbi
intestinali in 8 bambini su 12 secondaria a recente
MMR (Wakefield et al Lancet 1999)
 Significativo aumento livello anticorpi anti-MPR in b.
autistici vaccinati con MMR (Singh VK, J Biomed Sci
2002)
Autismo e MPR
Editoriale Lancet 23-2-2002:
decisa presa di posizione contro l’ipotesi di Wakefield, anche
alla luce di una lettera di uno dei coautori del 1° lavoro (JW
smith, senior author) che si schiera apertamente contro
Wakefield.
Tra gli studiosi dell’autismo si ribadisce che:
Le basi genetiche, i tempi di insorgenza dei sintomi,
l’istopatologia del SN dei pazienti concordano per un
esordio precoce della malattia (durante lo sviluppo
intrauterino)
Wakefield, sostenuto da una campagna senza precedenti
dai mass media USA, arriva negli states per una serie di
conferenze….
Autismo e MPR
11/2003 Un altro degli autori del primo articolo
(Murch) si schiera a favore del vaccino MPR
dichiarando che non esiste alcuna associazione
autismo/MPR
2/2004 Un inchiesta del Sunday Times fa
emergere il conflitto di interesse del dr. Wakefield
che aveva omesso di dichiarare (al momento
della 1° pubblicazione) un contratto di oltre
80.000 euro con un gruppo di avvocati
intenzionati a citare alcune case produttrici per
danni da vaccino…..
3/2004 Lancet pubblica una smentita (ritiro delle
conclusioni) da parte di 10 dei 12 autori del 1°
lavoro del 1998….
Efficiente strategia di
comunicazione







Creare una cultura vaccinale:
Informazione corretta e chiara sul rischio /beneficio
Visite ed eventuali accertamenti preventivi
Valutazione delle controindicazioni vere o false
Consenso informato. Sorveglianza eventi avversi
Coordinamento: medico vaccinatore, ASL, genitori
Indennizzo dei danni di tutte le vaccinazione
 PROMUOVERE IL DIALOGO PER RAFFORZARE IL
CONSENSO
Miglioramento politiche vaccinali
 Dal 2001 la trasmissione continuata del virus del morbillo non
avviene più negli USA
 Maggio 2005 una ragazza di 17 anni, non vaccinata, e con il
morbillo in incubazione rientrò da un viaggio in Romania.
 Nelle sei settimane seguenti, 33 casi secondari dando luogo alla
più estesa epidemia di morbillo dal 1996.
 L'88% di tutti i casi era rappresentato da bambini non vaccinati
per il rifiuto dei genitori alla vaccinazione, con 4 famiglie che
hanno rappresentato il 71% di tutti i casi
 Al di fuori della comunità degli obiettori, alto tasso di copertura
vaccinale per il morbillo, pari al 95% entro i 5 anni d'età.