NUOVI VACCINI NEL NUOVO CALENDARIO
AULA CONGRESSI
ORDINE DEI MEDICI GENOVA
9 FEBBRAIO 2006
LA VACCINAZIONE
ANTI-PNEUMOCOCCO
Giancarlo Icardi
Azienda Ospedaliera Universitaria “San Martino”
Centro Interuniversitario di Ricerca su Influenza e Infezioni Virali
DiSSal Università di Genova
Vaccinazione antipneumococcica
in età evolutiva
Perché?
Encapsulated Bacteria
•
•
Important pathogens for infants
Responsible for severe invasive diseases:
meningitis, septicemia, pneumonia and bacteremia
Hib
INVASIVE
DISEASE
GBS
S. pneumoniae
S. pneumoniae
N. meningitidis
Meningitis
(1 to 23 months of age)
N. meningitidis
Bacteremia/sepsis
METODOLOGIA DELLA
PREVENZIONE
 Momento conoscitivo
 Momento degli interventi
-programmazione
-organizzazione
 Momento valutativo
Streptococcus pneumoniae
Disease Burden in Children
For each case of pneumococcal
meningitis in a year
Meningitis
Bacteremia
Pneumonia
X 10
X 100
Prevalence
Disease severity
Invasive
X 1000
Noninvasive
Otitis media
Adapted from: American Academy of Pediatrics. Pediatrics. 2000;106:367-376
MMWR. 1997;46:1-24.
Infezioni da Streptococcus pneumoniae
• Infezioni del tratto respiratorio
• Malattia invasiva
• Otite media
• Batteriemia occulta
• Polmonite
• Sinusite acuta
• Sepsi
• Meningite
• Osteomielite •
• Endocardite
• Pericardite •
•
• Peritonite
• Endometrite •
Artrite settica
purulenta
Cellulite
Ascesso cerebrale
Empiema
purulento
• Tracheobronchite
acuta purulenta
Marchisio P, Esposito S, Schito GC, Marchese A, Cavagna R, Principi N; Hercules Project Collaborative Group.
Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae in healthy children: implications for the use of
heptavalent pneumococcal conjugate vaccine. Emerg Infect Dis. 2002 May;8(5):479-84.
INFEZIONI DA PNEUMOCOCCO
Un’analisi integrata della letteratura
internazionale documenta, in tutto il
mondo,
un
profilo
epidemiologico
indicativo di una significativa rilevanza
in termini di morbosità seppure con
variazioni talora marcate tra le diverse
aree geografiche
In assenza di patologia respiratoria
nel nasofaringe
5-10% adulti sani
20-58% bambini sani
flora saprofitica
difese
immunitarie
opportunismo
Faden H, et al. Relationship between nasopharyngeal
colonization and the development of otitis media in children.
J Infect Dis 1997;175:1440-5
Studio PNC-EURO
Incidenza/100.000 di meningiti
Incidenza IPD Pneumonet
(Tancredi F, Schito GC, Congresso ESPID, Tampere 2004)
Roma, 8 settembre 2003
Convegno Nazionale
Attualità sull'epidemiologia e prevenzione delle infezioni
da Streptococcus pneumoniae in età pediatrica.
Sorveglianza Attiva 20.373 bambini
Studio Triveneto
Dip. Sanità Pubblica
Università Verona
e FIMP
incidenza
53,9 per 100.000
< 3 anni di età
le patologie segnalate sono,
in ordine di frequenza,
batteriemie, meningiti, sepsi
e polmoniti
(Romano G., Poli A., Chiamenti G ed il Gruppo di Lavoro EPNET Roma, 8/9/2003)
Roma, 8 settembre 2003
Convegno Nazionale
Attualità sull'epidemiologia e prevenzione delle infezioni
da Streptococcus pneumoniae in età pediatrica.
Incidenza infezioni invasive
Sassari
UNIVERSITA’
- Istituto di Igiene
- Clinica Pediatrica
FIMP
-Pediatri di Famiglia
47,4 per 100.000
< 5 anni di età
1,4 per 100
emocolture
(Castiglia P, Gallisai D, Maida A. Roma, 8/9/2003)
NUOVE EVIDENZE EPIDEMIOLOGICHE
•D’altra parte già nel 2002 era stato pubblicato uno
studio italiano sullo stato di portatore nei bambini, che
dimostrava come i sierotipi colonizzanti, e quindi possibili
responsabili di patologia, corrispondessero nel 78% dei
casi a quelli contenuti nel vaccino eptavalente
(Marchisio P. et al, Emerging Infect Dis., 2002; 8: 479-84)
•Ulteriori dati italiani dimostrano che le polmoniti da S.
pneumoniae nei bambini di 2-5 anni sono dovute, nel 60%
circa dei casi, a sierotipi presenti nel vaccino
(Esposito et al, Vaccine 2003; 3763:1-4).
Vaccinazione antipneumococcica
in età evolutiva
Come?
Advantages of Conjugate Vaccines
• Induce an antibody response as early as 6 to 8 weeks of age
 Protection early in life
• Prime the immune system and induce immunological memory
allowing for an anamnestic response to subsequent exposure
 Long term protection
• Induce higher antibody avidity and better opsonic activity
– Improved vaccine effectiveness
• Induce immune responses at the mucosal level
– Reduced nasopharyngeal carriage
 Herd protection
Streptococcus pneumoniae
2nd available conjugate vaccine
Vantaggi dei vaccini coniugati
 Immunogeni in bambini < 2 anni
 Migliore immunogenicità in soggetti
immunodepressi
 Elicitano la memoria immunologica
 Riducono la colonizzazione a livello
delle vie respiratorie (effetto di
herd immunity)
Conjugate Principle Applied to
Pneumococcal Capsular Polysaccharide
• More than 90 serotypes in 45
serogroups
Surface capsular
polysaccharide
• Most invasive diseases are
caused by a limited number
of serogroups
– 7 serotypes: 4, 6B, 9V, 14, 18C,
19F and 23F included in conjugate
vaccine
-> 65 to 85% of invasive in Europe before
the age of 2,
-> high percentage of antibiotic resistant
strains.
defines the serotype
Northern California Kaiser Permanente
Efficacy Study
Trial Design (Oct. 95 - Aug. 98)
•
•
•
•
Healthy, 2-month-old infants
Immunizations at 2, 4, 6 and 12-15 months of age
Randomized, double-blind, controlled
Pneumococcal conjugate vaccine, 7-valent -vs- control (meningococcal C
conjugate vaccine), 1 : 1 randomization
Dose No. child ren receiv ing
thi s do se (Pneu mo )
1
18 ,927
2
17 ,174
3
14 ,565
4
10 ,940
No. child ren receiv ing
thi s do se (Con tro l)
18 ,941
17 ,196
15 ,536
10 ,995
Source: Shinefield et al, Ped.Infect.Dis.J. 1999; 18:757-63
Invasive Pneumococcal Disease Efficacy, Vaccine Serotypes
Only, from the 7-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine
Trial at Northern California Kaiser Permanente
(AUG 1998 to MAR 2000)
Date
Analysis
No. of IPD cases
Vaccine
efficacy
(%)
AUG 1998
APR 1999
MAR 2000
95%
confidence
interval
PNC7V
Control*
Per protocol
0
17
100
75.7 to 100
Intention to treat
0
22
100
81.7 to 100
Per protocol
1†
39
97.4
84.8 to 99.9
Intention to treat
3‡
49
93.9
81.0 to 98.8
Per protocol
1†
44
97.7
86.7 to 99.9
Intention to treat
3‡
55
94.5
83.2 to 98.9
* Control, MNCC vacci ne
† 1 ch il d ful ly vacci nated after 4 doses
‡ 1 ch il d ful ly vacci nated after 4 doses; 1 chil d parti al l y
vacci nat ed wi th 1 d ose; 1 ch i ld who became i mmu nocom prom i sed due to the rap y for l eukemia
Invasive Pneumococcal Disease Diagnoses, Vaccine Serotypes
Only, from the 7-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Trial at
Northern California Kaiser Permanente
(MAR 2000, Intention-to-treat analysis)
Date
Site
MAR 2000
No. of IPD cases
PNC7V
Contr ol*
Bacteremia
1
32
Bacteremic
1
10†
1§
7
Menin git is
0
5‡
Bacteremic
cellul it is
0
1
Total
3
55
Pneumonia
Sepsis
* Control, MNCC vaccine
† 1 child died
‡ 1 child died
§ 1 child died
Identification of the Clinical Isolates from the 7-valent
Pneumococcal Conjugate Vaccine Trial at Northern California
Kaiser Permanente (MAR 2000, Intention-to-treat analysis)
No. of IPD isolates
PNC7V
Control*
Vaccine serotypes
3†
55
Vaccine- related serotypes
1‡
4‡
Non-vaccine related serogroups / serotypes
3§
3§
7
62
Total
* Control, MNCC vaccine
† PNC7V group: serotype 6B, 19F, and 19F
‡ PNC7V group: serotype 23A; MNCC group: serotype 6A, 9N, 18B, and 19A.
§ PNC7V group: serotypes 10F, 38, and 38; MNCC group: serotype 3, 11A, and 38
Invasive Disease Efficacy, Vaccine Serotypes Only, from the 7valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Trial at Northern
California Kaiser Permanente
(MAR 2000, Intention-to-treat Analysis)
No. of
doses
No. of IPD cases
Vaccine
efficacy (%)
95% confidence
interval
PNC7V Control*
1 or 2
doses
1
8
87.5
6.8 to 99.6
3 doses
0
19
100
78.5 to 100
4 doses
2
28
92.9
71.7 to 98.3
All doses
3
55
94.5
83.2 to 98.9
*Control, MNCC vaccine
Annual Incidence of Invasive Pneumococcal Disease in All
Children < 2 years of age, whether vaccinated or Unvaccinated
between April 1996 and March 2003
(Northern California Kaiser Permanente)
Prevenar®
introduction
(Feb 2000)
Incidence (cases/100 000
/y)
120
100
Vaccine
serotypes
Crossreactive
serotypes
80
60
Nonvacci ne
serotypes
40
20
0
2Q961Q97
2Q971Q98
2Q981Q99
2Q991Q00
2Q001Q01
2Q011Q02
2Q021Q03
Year
Shinefield H. et al. Impact of the introduction of pneumococcal conjugate vaccine on the epidemiology of invasive disease in children less than five
years of age with Northern California Kaiser Permanente (NCKP), 3rd World congress of pediatric infectious diseases – WSPID, Santiago, Chile,
Nov 19-23, 2003
Incidence of invasive pneumococcal disease caused by Vaccine
Serogroups and Non Vaccine Serogroups in children less than 5 years
( NKCP)
Incidence (cases/100,000 p-y)
140
Prevenar®
introduction
(Feb 2000)
120
100
V/CRT
80
60
40
20
Non V/CRT
0
2Q96-1Q97
2Q97-1Q98
2Q98-1Q99
2Q99-1Q00
2Q00-1Q01
2Q01-1Q02
2Q02-1Q03
Year
Shinefield H. et al. WSPID, Santiago, Chile, Nov 19-23, 2003
Profilo di Tollerabilità e Sicurezza
Il vaccino pneumococcico coniugato è
associato ad eventi avversi in maniera
sovrapponibile agli altri vaccini di
routine (circa 13 eventi/100.000
somministrazioni)
(Wise R. et al, JAMA, 2004; 292(14): 1702-1710)
Decline of Invasive Pneumococcal Disease after the
Introduction of Protein-Polysaccaride Conjugate
Vaccine
The use of the conjugate vaccine is reducing the frequence
of pneumococcal sepsis and meningitis in infants and young
children…
Surveillance data show that from 1998 to 2001 the rate
of invasive disease declined by 69% …
Whitney CG et Al.
N Engl J Med 2003;348:1737-46
Invasive Pneumococcal Disease
Annual Incidence in Adults > 50 years
-28%
-35%
-29%
-17%
Lexau et al., JAMA, October 26, 2005
Esperienza Clinica: conclusioni
• Efficacia del vaccino verso le IPD causate da sierotipi
del vaccino
• Significativa riduzione delle IPD in soggetti non
immunizzati
• Importanza di un monitoraggio continuo per assicurare:
- Il beneficio diretto ed indiretto (herd immunity)
- L’eventuale evoluzione di patologie da sierotipi non vaccinali
Vaccinazione antipneumococcica
in età evolutiva
Quando?
…The implications of our findings, and of data
relating to Hib conjugate vaccination in
infancy, are that accelerated schedules are
not optimal for conjugate vaccines…
Lancet 2004; 364: 365–67
METODOLOGIA DELLA
PREVENZIONE
 Momento conoscitivo
 Momento degli interventi
-programmazione
-organizzazione
 Momento valutativo
AAP
American Academy of Pediatrics
U.S.A.
“Strategia di
ACIP
Advisory Committee on Immunization
Practices
vaccinazione
universale”
ACIP. Preventing pneumococcal disease among infants and young children. Recommendations of the Advisory
Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2000 Oct 6;49(RR-9):1-35.
AAP-American Academy of Pediatrics. Committee on Infectious Diseases. Policy statement: recommendations
for the prevention of pneumococcal infections, including the use of pneumococcal conjugate vaccine
(Prevnar), pneumococcal polysaccharide vaccine, and antibiotic prophylaxis. Pediatrics 2000; 106:362-366
Comportamento degli altri Paesi
a) esiste una stima delle IPD?
b)
si può valutare l’impatto socio-sanitario?
c)
i sierotipi del vaccino PnC-7 sono quelli
maggiormente responsabili di IPD?
d)
qual è il livello di antibioticoresistenza, o questa è in aumento?
e)
le IPD interessano solo gruppi a
rischio oppure il target principale è
il bambino sano?
RACCOMANDAZIONI REGIONALI
(ottobre 2004)
Nuovi nati
Asili +
Co-payment bambini sani
Co-payment asili +
Bambini sani
Solo bambini a rischio
Sicilia, Puglia, Liguria, Calabria,
Basilicata: gratuito
Lazio, Emilia, Friuli, Veneto, Trentino,
Campania:
gratuito per bambini a rischio e asili,
co-payment per altri bambini
Lombardia. Umbria, Molise:
gratuito per bambini a rischio e
co-payment per asili ed altri
bambini
Altre regioni: gratuito per bambini
a rischio
diversa opportunità in campo
di prevenzione tra i bambini italiani
PIANO NAZIONALE VACCINI
Piano Nazionale Vaccini 2005-07
Calendario delle vaccinazioni per l’infanzia e l’età evolutiva
Vaccino
3°mese1
5° mese
DTP
DTaP
DTaP
DTaP
IPV
IPV
IPV
IPV
HB
HB
HB
Hib
Hib
Hib
Epatite B
Hib
Nascit
a
HB2
11°
mese
13°
mese
Men C
Varicella
3 anni
5-6 anni
12
annI
15
anni
Td 9
DTaP IPV
MPR1 3
MPR
PCV
24° mese
MPR24
MPR3
PCV 5
Men C 6
Varicella 7a
Varicella 7b
NOTE
1 per terzo mese di vita si intende il periodo che intercorre dal 61° giorno di vita fino al 90° giorno di vita, ovvero al compimento dell’ottava settimana fino alla dodicesima
settimana di vita
2 nei nati da madre HBSaG positiva si somministrano contemporaneamente entro 12-24 ore dalla nascita ed in siti separati, la prima dose di vaccino (HB) e una dose di
immunoglobuline specifiche anti epatite B (HibG)
3 E’ possibile la contemporanea somministrazione dopo il compimento del 12° mese della prima dose del vaccino MPR e della 3° dose dei vaccini esavalenti.
4 MRP2 seconda dose ovvero prima dose di recupero (Piano Nazionale di eliminazione del Morbillo e della Rosolia Congenita 23-12-03)
5 Vaccino pneumococcico coniugato eptavalente programmi di ricerca attive e vaccinazione dei soggetti a rischio elevato; per gli altri soggetti vaccinazione in base a
specifici programmi regionali
6 Vaccino meningococcico c-coniugato (idem punto 5)
7a Varicella limitatamente alle regioni con programmi vaccinali specifici in grado di garantire coperture superiori all’80%
7b Varicella programmi di ricerca attiva e vaccinazione di adolescenti con anamnesi negativa per varicella.
“Impatto di una campagna vaccinale
antipneumococcica allargata
sulla morbosità infantile”
- DGR n. 563/2003 del 23.5.2003
Q ui ck Ti m e ™ e u n
d ec om p r es so re TI FF (N on co m pr e ss o)
s on o ne ce ss ar i pe r v is ua l iz za r e qu es t 'i m m ag in e.
Nel 2003, con la delibera 563, è
stato approvato il progetto pilota
della Regione Liguria
CAMPAGNA VACCINALE ANTIPNEUMOCOCCICA
PROGETTO PILOTA DELLA REGIONE LIGURIA
DGR n. 563/2003
Obiettivo:
Valutazione dell’impatto di un programma vaccinale
esteso, simultaneamente alle vaccinazioni previste
dal calendario vaccinale, in termini di riduzione di
incidenza e prevalenza di infezioni pneumococciche e
di costi sanitari diretti ed indiretti.
CAMPAGNA VACCINALE ANTIPNEUMOCOCCICA
PROGETTO PILOTA DELLA REGIONE LIGURIA
Disegno
Soggetti
Aperto, multicentrico.
Numero
Da 5.000 a 8.000 (11.500 nuovi nati/anno
in Liguria)
Dati
 Età: nuovi nati, terzo mese di vit a,.
Demografici
 Gruppo di controllo: nuovi nati, terzo
mese di vita, non vaccinati contro il
pneumococco per libera scelta. (circa
2.500 – 4.000, ipotiz zando di arrivare
ad una copertura vaccinale del 70%).
Criteri
d’Inclusione
Neonati Sani
Criteri
d’Esclusione
 Controindicazioni assolute alle
vaccinazioni
 Neonati a rischio, già vaccinati
Vaccino in
Studio
Formulazione
vaccino
anti-pneumococco
eptavalente.
Dosaggio
Tre dosi: nel primo anno di vita.
coniugato
METODOLOGIA DELLA
PREVENZIONE
 Momento conoscitivo
 Momento degli interventi
-programmazione
-organizzazione
 Momento valutativo
Impatto di una campagna vaccinale antipneumococcica
allargata sulla morbosità infantile”
- DGR n. 563/2003 del 23.5.2003
Quick Time™e u n
de compr ess ore T IF F (Non c ompr esso )
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CAMPAGNA VACCINALE ANTIPNEUMOCOCCICA
PROGETTO PILOTA DELLA REGIONE LIGURIA
PROTOCOLLO I
• Stima del tasso di ospedalizzazione della patologia
invasiva e non, potenzialmente attribuibile ad
infezione da S. pneumoniae in età pediatrica, prima
e dopo l’introduzione della vaccinazione.
• Periodo dello studio:
• Tipo di studio:
01/01/2000 - 31/12/2006
retrospettivo - prospettico
CAMPAGNA VACCINALE ANTIPNEUMOCOCCICA
PROGETTO PILOTA DELLA REGIONE LIGURIA
OBIETTIVO PRIMARIO DELLO STUDIO
• Stimare il tasso di ospedalizzazione per
patologia invasiva e non attribuibile ad
infezione da S. Pneumoniae (meningite, sepsi,
polmonite, etc.), in una coorte di soggetti nati
prima dell’offerta attiva del vaccino (Coorte
A), in una coorte di soggetti vaccinati (Coorte
B) e in una coorte di soggetti non vaccinati
(Coorte C).
Disegno dello Studio
Popolazione dello studio
Nati a partire
dal-al
Follow up
Popolazione
Coorte A
01/01/200031/08/2003
nascita31/12/2003
soggetti non vaccinati, nati
precedentemente all’offerta attiva
del vaccino coniugato eptavalente
Coorte B
01/11/200331/12/2005
nascita31/12/2006 *
soggetti vaccinati con il vaccino
coniugato eptavalente
Coorte C
01/11/200331/12/2005
nascita31/12/2006
soggetti non vaccinati, nati
successivamente all’offerta attiva
Metodi
I tassi di ospedalizzazione, specifici sia per patologia sia
per età (0-6 mesi / 7-12 mesi / 13-24 mesi / > 24 mesi),
saranno calcolati, utilizzando per la Coorte A, le SDO
per patologia invasiva e non (numeratore), per gli anni
dal 2000 al 2003, facendo riferimento al codice
internazionale ICD 9 :
• meningite (cod. 322.9)
• sepsi (cod.038)
• polmonite (cod. 480 – 487.0)
• otite media acuta (cod.382.9)
• asma (493.9)
• diarrea / gastroenterite (cod.009.3) – (cod.009.1)
• tutte le cause
Metodi
I tassi di ospedalizzazione, specifici sia per patologia sia
per età (0-6 mesi / 7-12 mesi / 13-24 mesi / > 24 mesi),
saranno calcolati, utilizzando per le Coorti B e C, le
SDO per patologia invasiva e non (numeratore), a
partire dal 1-1-2004, facendo riferimento al codice
internazionale ICD 9 :
• meningite (cod. 322.9)
• sepsi (cod.038)
• polmonite (cod. 480 – 487.0)
• otite media acuta (cod.382.9)
• asma (493.9)
• diarrea / gastroenterite (cod.009.3) – (cod.009.1)
• tutte le cause
Risultati attesi
• Stima dei tassi di ospedalizzazione specifici per età e
per patologia invasiva e non attribuibile ad infezione
da S. Pneumoniae, nelle tre coorti A, B e C.
• Stima del rischio relativo (RR) di ospedalizzazione
per le patologie considerate, in relazione allo stato
vaccinale ed all’effetto di herd immunity della
campagna di vaccinazione antipneumococcica in età
pediatrica.
• Stima dei casi di patologia invasiva e non attribuibile
ad infezione da S. Pneumoniae evitati (o non
ospedalizzati).
Asma
Solo diagnosi principale
80
70
60
diagnosi principale e
concomitante
50
2000
40
2001
2002
30
120
20
100
10
80
0
0-6 mesi
7-12 mesi
13-24 mesi
2000
2001
2002
60
40
20
0
0-6 mesi
7-12 mesi
13-24 mesi
Meningite
Anno Nascita
Classe età
0-6 mesi 7-12 mesi 13-24 mesi > 24 mesi
2000
5
2001
5
4
2002
2
7
1
10
7
2003
5
1
Total
15
1
Total
7
6
11
3
30
OMA
50
45
40
35
30
2000
2001
2002
25
20
15
10
5
0
0- 6 mesi
7- 12 mesi
13- 24 mesi
Polmonite
Solo diagnosi principale
80
70
diagnosi principale e
concomitante
60
50
2000
40
2001
2002
30
90
20
80
10
70
60
0
0-6 mesi
7-12 mesi
13-24 mesi
2000
50
2001
40
2002
30
20
10
0
0-6 mesi
7-12 mesi
13-24 mesi
Sepsi
Solo diagnosi principale
18
diagnosi principale e
concomitante
16
14
12
30
2000
10
2001
8
2002
25
6
20
4
2
2000
2001
2002
15
0
0-6 mesi
7-12 mesi
13-24 mesi
10
5
0
0-6 mesi
7-12 mesi
13-24 mesi
Ospedalizzazione: incidenza x
100.000 mesi-persona
Patologia
0-6 mesi
7-12 mesi
13-24 mesi
OMA
33,54
43,31
26,33
ASMA
33,97
62,42
60,72
Meningiti
4,25
0,00
2,34
Polmoniti
42,04
45,43
46,50
Sepsi
16,14
1,27
3,82
Gastroenteriti
59,87
81,10
78,34
CAMPAGNA VACCINALE ANTIPNEUMOCOCCICA
PROGETTO PILOTA DELLA REGIONE LIGURIA
PROTOCOLLO II
Stima dell’incidenza della patologia non
invasiva, potenzialmente attribuibile ad infezione
da St. Pneumoniae in età pediatrica dopo
l’introduzione dell’offerta attiva ai nuovi nati del
vaccino antipneumococcico eptavalente in
Liguria
CAMPAGNA VACCINALE ANTIPNEUMOCOCCICA
PROGETTO PILOTA DELLA REGIONE LIGURIA
PROTOCOLLO II
Obiettivi:
• Stimare l’incidenza di patologia non invasiva (otite
media, rino-sinusite, polmonite) attribuibile ad
infezione da S. Pneumoniae, nelle due coorti di
soggetti vaccinati (coorte A) e non vaccinati (coorte
B) con vaccino eptavalente coniugato antipneumococcico.
• Valutare l’efficacia del vaccino antipneumococcico
coniugato nel prevenire le forme di patologia non
invasiva attribuibile ad infezione da S. Pneumoniae
(otite media, rinosinusite, polmonite).
CAMPAGNA VACCINALE ANTIPNEUMOCOCCICA
PROGETTO PILOTA REGIONE LIGURIA:
ANDAMENTO NELLA ASL 3 Genovese
Nov-03
Dic-03
Gen-05
Feb-05
GRAZIE PER
L’ATTENZIONE