La malattia di
Gaucher è una
malattia genetica
panetnica
autosomica recessiva,
caratterizzata
da accumulo
lisosomale , che
colpisce meno di
10.000 persone in
tutto il mondo.
Epidemiologia
varia seconda del paese e della tipologia:
•
Tipo I, ha un'incidenza di 1 su 60.000-200.000 (media
mondiale) più diffusa fra gli ebrei ashkenaziti
(incidenza media 1 su 1000);
•
Tipo II, incidenza di 1 su 100.000;
•
Tipo III, incidenza di 1 su 50.000 (la più diffusa);
I TRE TIPI DI GAUCHER
•
•
•
Tipo I: non neuropatico, dell'adulto, cronico;
Tipo II: acuto neuropatico, infantile,
classico/neonatale;
Tipo III: sub-acuto neuropatico, giovanile
IIIa: coinvolgimento neurologico >
coinvolgimento viscerale
IIIb: coinvolgimento neurologico <
coinvolgimento viscerale
IIIc: variante cardiaca

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
Fu descritta per la prima volta
dallo stesso medico francese
Philippe Charles Ernest Gaucher
nel 1882 durante la discussione
della sua tesi dottorale.
Nel 1905 fu denominata “Malattia
di Gaucher”
Solo le 1924 H. Lieb descrive la
natura lipidica del materiale
accumulato dentro le cellule
spleniche.
A. Aghion identifica il
glucocerebroside.
Nel 1965 Roscoe O. Brady
dimostra il difetto enzimatico
alla base della malattia.
Il difetto enzimatico consiste nel deficit di
una idrolasi acida, la glucocerebrosidasi.
 Proteina monomerica composta da 496
amminoacidi.
 Ha un peso di 55.4kD
 Diverse sequenze di
riconoscimento segnale
possono far variare
la lunghezza
del peptide di
19 amminoacidi.
Essa è responsabile della scissione del
glucocerebroside in glucosio e ceramide.
NC_000001.10
249.250.621 bases
LUNGHEZZA GENE GBA: 7Kb
PRESENZA di 11 ESONI
300 POSSIBILI MUTAZIONI FINORA INDIVIDUATE E
STUDIATE
Glucosilceramide
Sintetasi (Ugcg)
β-glucosidasi acida
Composta da 496
AMMINOACIDI
Il gene che codifica per questo enzima lisosomiale
è GBA1 (esiste anche una glucocelebrosidasi non
lisosomiale codificata dal gene GBA2), localizzata
sul braccio lungo del cromosoma 1.
BRACCIO
LUNGO DEL
CROMOSOMA
1
Sono note circa 300 mutazioni di GBA1.
Le più frequenti nella popolazione caucasica
sono:
• N370S
• L444P
•84GG
Pseudogene
The GBA pseudogene is located approximately 16 kb
downstream from GBA (Sorge et al., 1990).
Zimran et al. (1989) identified a new mutation which
represented crossing-over between the GBA gene
and the pseudogene, resulting in a fusion gene
designated 'XOVR […] The location of a pseudogene
near the functional gene for GBA on chromosome 1q
may be the basis of disease-producing changes in the
functional gene through gene conversion, similar to
what occurs with the CYP21 gene (613815) on 6p
(Horowitz, 1990).
Da NCBI, OMIM entry 606463, glucosydase beta acid, GBA
CELLULA DI GAUCHER
Cellule macrofagiche ingrossate per l’eccesso di
glucocerebroside, componente essenziale della
membrana cellulare di eritrociti e leucociti.
Accumulo principalmente a carico degli organi
emocateretici con conseguente organomegalia.
Cellula Normale
Cellula di Gaucher
diametro 20 – 100 μm
DIAGNOSI
•Dosaggio dell’attività enzimatica attraverso l’esame al sangue che
nei pazienti affetti è <30% dell’attività normale
•Analisi chimica dei sedimenti delle urine delle ultime 24 ore di vita
•Aspirazione del midollo osseo
•Biopsia della milza
•Risonanza magnetica, metodo efficace per verificare interessamenti
ossei nella malattia
•Tomografia computerizzata
•Raggi-X allo scheletro
•Test genetici
•Diagnosi prenatale mediante prelievo di liquido amniotico o di villi
coriali
TERAPIE
ASSCs
Cerezyme
(active site(recombinant
specific
Miglustat
chaperones)
alternative
to Alglucerase/
Imiglucerase,
(N- modified
butyldeoxynojirimycin)
glucocerebrosides )
(NB-DNJ)