Genetica della malattia di Gaucher
Andrea Dardis, PhD
University Hospital “Santa Maria della Misericordia”
Udine, Italy
55 CONGRESSO NAZIONALE SNO
Como, 22-24 Aprile 2015
Malattie da accumulo lisosomiale (LSD)

Circa 60 disordini dovuti a un difetto a carico di specifici enzimi lisosomiali o di
proteine lisosomiali non enzimatiche transmembrana che determinano un
accumulo di metaboliti non degradati all’interno dei lisosomi.
Proteine di trasporto
enzima
LE/Lysosomes
ER
•Vengono classificate in base al substrato accumulato
Malattia di Gaucher
• La malattia di Gaucher è la più frequente delle malattie d’
accumulo lisosomiale -1:600 (Ebrei Ashkenazi); 1:40,000
(Italia).
• Dovuta al deficit dell’ enzima b-glucosidasi acida
(glucocerebrosidase) deputata alla degradazione del
glucosilceramide.
•
Eredità autosomica recessiva
• Accumulo di substrato (glucosilceramide ) al interno dei
lisosomi.
Malattia di Gaucher
Gaucher disease
Clinical Features
Type 1
Type 2
Type 3
Childhood/
Adulthood
Infancy
Childhood
Adulthood
Splenomegaly
+  +++
++
+  +++
Hepatomegaly
+  +++
++
+  +++
Skeletal disease/
bone crises
-  +++
--
++  +++
Primary CNS disease
Absent
+++
+  +++
(1st to 5th decade)
6 to 80+ years
~2 years
2 to 60 years
Age at onset
Lifespan
Gaucher disease
Il gene
1q21
GBA
psGBA
psMTX
1
2
ATG
ATG
3
4
MTX
5
6
7
8
9
10
Frequenti eventi di ricombinazione fra gene e pseudo-gene
11
MOLECULAR ANALYSIS OF GBA GENE
Study of 188 unrelated alleles: 40 different mutations found, 5 alleles unknown
The most frequent
genotypes
are
N370S/L444P (13.8%),
N370S/N370S (10.6%)
and
L444P/L444P
(8.5%)
The common N370S
is present only in GD
Type 1 patients
MOLECULAR ANALYSIS OF GBA GENE
Patients affected with the neuronopathic forms presented a restricted number
of severe alleles
The L444P is associate
with the neurological
phenotype
MOLECULAR ANALYSIS OF GBA GENE
Study of 188 unrelated alleles: 40 different mutations found, 5 alleles unknown
10
Espressione in vitro dell’allele complesso
[D409H; H255Q]
La presenza di una seconda mutazione sullo stesso allele puo modificare il
fenotipo
Analisi di aplotipi in 37 alleli D409H; H255Q
N of alleles
25
7
2
2
1
Santamaria R et al; 2008. Hum Mutat ; 29:58-67
L’allele D409H; H255Q è
stato originato da un
evento mutazionale
comune.
Residual activity (% of WT)
Espressione in vitro delle muove mutazioni missenso
120.
90.
60.
30.
0.
In presenza di mutazioni non riportate in letteratura importante stabilire la
patogenicità.
Non sempre l’attività in vitro coincide con il fenotipo
Correlazione genotipo/fenotipo
Solo possibile per mutazioni più frequenti
N370S/N370S
N370S/Altro
L444P/mutazione “mild”
L444P/L444P
L444P/mutazione severa
Tipo 1
Tipo 1
Fenotipo Neurologico
[D409H;H255Q]/[D409H;H255Q]
Fenotipo Neurologico
N188S/…
Epilesia mioclonica
R1311C/R131C
Tipo 2
Diagnosi prenatale
E’ possibile quando c’è un paziente diagnosticato in famiglia
I genitori, entrambi portatori, hanno una probabilità ¼di avere
un figlio affetto
Mamma (portatrice)
sano
portatore
Papa (portatore)
malato
Diagnosi prenatale
•Campione: Villo coriale (12^sett.) o amniociti (16^sett)
•Diagnosi biochimica: Analisi dell’ attività enzimatica
•Diagnosi molecolare: Analisi delle mutazioni del gene GAA presenti
nella famiglia.
•Solo utile in famiglie in cui le 2 mutazioni sono state caratterizzate.
•Esclusione della contaminazione con DNA materno
•Essere portatori di mutazioni in GBA risulta essere il principale
fattore di rischio di carattere genetico associato all’ insorgenza di
Parkinson
GBA in 68 pazienti affetti da PD e 145 individui sani
Patient code
Allele 1
Allele 2
512
T369M
wt
522
E326D
wt
549
E326K
wt
710
T369M
wt
1015
E326K
wt
1051
N370S
Wt
1117
N370S
wt
1157
N370S
wt
1173
L444P
wt
1182
I188K
wt
1191
W184R
wt
1197
W248Gfs*6
wt
Frequenza di portatori nei pazienti affetti da Parkinson 17.4% vs 1%
in soggetti sani
17
Ringraziamenti
Bruno Bembi
Giovanni Ciana
Lucilla Parnetti
Roberto Eleopra
Stefania Zampieri
Erika Malini
Annalisa Pianta
Milena Romanello
Silvia Cattarossi
Irene Zanin
•I pazienti e le loro famiglie
Mucopolisaccaridosi
Sfingolipidosi
Glicoproteinosi
altro
MPS I (Hurler, Scheie)
Fabry
Fucosidosi
Def Multiplo Sulfatasi
MPS II (Hunter)
Farber
 mannosidosi
Def. Lipasi acida
MPS III A (Sanfilippo A)
Gangliosidosi GM1
-mannosidosi
Galattosialidosi
MPS III B (Sanfilippo B)
Gangliosidosi GM2 (Tay
Sachs)
Schindler
Glicogenosi II
MPS III C (Sanfilippo C)
Gangliosidosi GM2
(Sandhoff)
Sialidosi
Dannon
MPS III D (Sanfilippo D)
Gangliosidosi GM2 (def
GM2A)
Mucolipidosi II
MPS IV A (Morquio A)
Gaucher (def glu)
Mucolipidosi III
MPS IV B (Morquio B)
Gaucher (def Sap C)
Mucolipidosi IV
MPS VI (Maroteaux-Lamy) Krabbe
Ceroidolipofuscinosi I
MPS VII (Sly)
Leucodistrofia metacr.
(def ARSA)
Ceroidolipofuscinosi II
Leucodistrofia metacr
(def. SapD)
Ceroidolipofuscinosi 3
Niemann Pick A e B
Ceroidolipofuscinosi 5
Niemann Pick C
Ceroidolipofuscinosi 6
Deficit enzimatico
Deficit di proteine non enzimatiche
Ceroidolipofuscinosi 8