Ansiolitici, sedativi e ipnotici
• Le molecole impiegate per la cura di queste
sintomatologie presentano una notevole sovrapposizione
delle proprietà farmacodinamiche.
• Spesso le caratteristiche farmacocinetiche delle molecole
le rendono più efficaci e più indicate nel trattamento di una
particolare sintomatologia.
• Agiscono sul sistema GABAergico centrale.
• L’acido g-aminobutirrico (GABA) è il più importante
neurotrasmettitore “inibitorio” del SNC (35-40% delle
sinapsi sono GABAergiche).
• In particolare, agiscono sui recettori GABAA
L’ g-aminobutirrico (GABA) si forma dall’ac. glutammico per decarbossilazione ad
opera della glutammicodecarbossilasi (GAD)
Recettore per le Benzodiazepine
Etanolo,
anaestetici generali (?)
Barbiturici
Meccanismo d’azione delle BZP
e di altri farmaci agonisti del recettore GABAA
• Il legame delle BZP al recettore-canale del GABAA su una subunità
recettoriale vicino a quella dell’agonista determina in presenza
dell’agonista naturale un aumento della frequenza di apertura dei
canali del Cl-.
• L’aumento di permeabilità allo ione Cl- determina una
iperpolarizzazione della membrana della cellula postsinaptica
(diminuita eccitabilità cellulare)
• L’iperpolarizzazione della membrana postsinaptica diminuisce
l’eccitabilità cellulare determinando una ridotta liberazione di
neurotrasmettitori (= diminuzione degli input sensoriali,
dell’attivazione circuiti neuronali, etc.):
a) Sedazione;
b) Riduzione dell’ansia;
c) Induzione del sonno;
d) Attività anticonvulsivante.
EFFETTI FARMACOLOGICI
I principali effetti farmacologici delle BDZ sono a livelli del
SNC e sono:
• Riduzione dell’ansia e dell’aggressività
• Sedazione ed induzione del sonno
• Riduzione del tono e del coordinamento muscolare
• Effetto anticonvulsivante
EFFETTI INDESIDERATI
Possono essere suddivisi in:
• Effetti tossici che derivano da un sovradosaggio acuto
• Effetti indesiderati che si manifestano durante il normale
uso terapeutico
• Tolleranza e dipendenza
Impieghi terapeutici delle BDZ:
• Negli stati di ansia
• Nelle alterazioni del sonno
• Nella terapia ansiolitica d’emergenza (trasporto
feriti, infarto miocardico)
• In anestesiologia (effetto ansiolitico prima
dell’intervento, induzione dell’anestesia)
• Nella terapia dello stato epilettico
• Nelle sindromi acute da astinenza da alcool e
altre droghe
• Negli stati di ipereccitazione motoria (effetto
miorilassante ad azione centrale)
• Nelle malattie psicosomatiche (disaccoppiamento
psicovegetativo)
Benzodiazepine
Sono classificabili in tre gruppi:
1. Sostanze di per sé inattive, che vengono
trasformate nell’organismo in metaboliti attivi (es.
clordiazepossido; Librium). Non sono indicate per
l’induzione del sonno (non hanno effetto rapido), ma
sono indicate per una terapia a lungo termine,
durante la quale si ottengono concentrazioni costanti
di farmaco nel plasma.
2. Sostanze farmacologicamente attive che vengono
lentamente trasformate in metaboliti anch’essi
attivi (es. diazepam; Valium). Hanno rapido inizio
d’azione (dopo somministrazione e.v. l’effetto inizia
immediatamente), ma vengono trasformati in
metaboliti attivi che si possono accumulare. Utilizzate
per l’induzione di effetti acuti (preanestesia,
sedazione di stati eccitativi)
Benzodiazepine
3. Sostanze attive ma inattivate biologicamente
durante una fase metabolica (es. oxazepam;
Limbial). Hanno rapido inizio d’azione, ma vengono
demolite rapidamente e quindi la loro tendenza
all’accumulo è scarsa. Adatte a provocare effetti
acuti e non di lunga durata, quali l’induzione del
sonno (es. triazolam; Halcion – brotizolam;
Lendormin) e, con somministrazione parenterale,
l’induzione di anestesia generale (es. midazolam;
Midazolam Mayne)
Benzodiazepine
A lunga durata d’azione
• Diazepam (Valium, Ansiolin, Noan): ha emivita
lunga (t1/2 30 ore). Data la sua rapidità di azione è
considerato il farmaco di scelta nel trattamento delle
emergenze di diversi tipi di convulsioni come gli
attacchi epilettici acuti, le convulsioni neonatali e
quelle di natura febbrile nell’età pediatrica. Può
essere somministrato anche per e.v.
• Flurazepam (Dalmane o Dalmadorm, Felison):
Ha emivita di 40-100 ore. Presenta problemi di
accumulo nei trattamenti prolungati con la
comparsa di effetti residui sgradevoli (hangover). E’
un ipnotico long-acting quindi efficace nell’insonnia
intermedia e di risveglio.
Benzodiazepine
A durata d’azione intermedia
• Flunitrazepam (Roipnol): ha emivita di 15-30
ore con metaboliti attivi che hanno emivita
simile al composto di origine. Viene impiegato
come ipnoinducente e in anestesiologia. E’
indicato nelle insonnie intermedie e di risveglio
precoce. Necessita di ricettazione particolare in
quento utilizzato come farmaco d’abuso da
tossicodipendenti e alcolisti
• Clonazepam (Rivotril): Ha emivita di 24-48
ore. Impiegato nella terapia dell’epilessia,
soprattutto nelle assenze e nel mioclono
infantile.
Benzodiazepine
A breve durata d’azione
• Oxazepam (Limbial): ha emivita di 5-15 ore.
Coniugato con acido glicuronico, forma metaboliti
inattivi che sono eliminati con le urine. E’ la BDZ di
scelta per il trattamento dell’ansia nell’anziano per
l’assenza di fenomeni di accumulo.
• Lorazepam (Tavor): Ha emivita di 10-16 ore.
Coniugato con acido glicuronico, forma metaboliti
inattivi che sono eliminati con le urine. E’ la BDZ di
scelta per il trattamento dell’ansia nell’anziano per
l’assenza di fenomeni di accumulo e in pazienti con
epatopatie. E’ il farmaco più diffuso in Italia.
• Alprazolam (Xanax): E’ indicata nei disturbi d’ansia
associata a depressione e nel disturbo di attacco di
panico
Benzodiazepine
A durata d’azione ultrabreve
Triazolam (Halcion): è un potente ipnotico caratterizzato
da rapidità di azione e brevissima emivita (2,5 ore). E’
indicato nelle insonnie di addormentamento e dove si
vogliano evitare fenomeni di sedazione protratta in
quanto il farmaco non tende ad accumularsi. Dosi
elevate di triazolam possono indurre gravi alterazioni
della memoria e stati confusionali.
Benzodiazepine
• Ansiolitiche: alprazolam (Xanax), bromazepam
(Lexotan), diazepam (Valium, Ansiolin), lorazepam (Tavor),
oxazepam (Limbial), clordiazepossido (Librium)
• Sedative: diazepam (Valium)
• Ipnotiche: flunitrazepam (Roipnol), lorazepam (Tavor),
nitrazepam (Mogadon), temazepam (Normison), brotizolam
(Lendormin)
• Antiepilettiche: clonazepam (Rivotril), diazepam
(Valium)
Tutte le BZP sono ben assorbite dal tratto G.I. e superano
facilmente la barriera ematoencefalica; la biodisponibilità
per somministrazione i.m. è scarsa o assente.
Effetti collaterali delle BDZ
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Sonnolenza (“hangover”), eccessiva sedazione, astenia
Riduzione dell’attenzione
Stati confusionali (specialmente anziani)
Disturbi della memoria (amnesia anterograda, diminuzione della
capacità di apprendere nuove informazioni), mentre non influenzano il
richiamo di informazioni già consolidate
Riduzione dei riflessi psicomotori (particolari cautele devono essere
prese da soggetti che svolgono attività lavorative che richiedono
prontezza di riflessi)
Riduzione del tono muscolare, con incoordinazione motoria e atassia
Potenziamento degli effetti sedativi di altre molecole deprimenti SNC
(etanolo, anestetici, antistaminici)
Tolleranza agli effetti ipnotici, effetto “rebound” all’interruzione della
terapia
Dipendenza fisica (sindrome d’astinenza) e psichica con una
sintomatologia ansiogena e depressiva all’interruzione del trattamento.
Aumento dell’appetito
Effetti paradossi: sintomi di rabbia e ostilità precedentemente controllati
dall’ansia
Non utilizzare durante il parto
Controindicazioni:
Miastenia grave
Epatopatie
Nefropatie
Controindicata l’associazione con bevande
alcoliche
Tolleranza da BZP
• Tolleranza degli effetti ipnotici, effetto “rebound”
all’interruzione della terapia
• Minor tolleranza agli effetti ansiolitici
• Tolleranza sembra sia associata a modificazioni
dell’espressione genica delle subunità recettoriali
del recettore GABAA
• Alcolisti
sviluppano
tolleranza
di
tipo
farmacocinetico alle benzodiazepine perché
l’etanolo induce il CYTP450 che metabolizza le
BDZ
• Tolleranza richiede aumento di dosaggio
Dipendenza da BZP
• Dipendenza fisica e psichica con una sintomatologia
ansiogena e depressiva all’interruzione del trattamento.
• La crisi d’astinenza si manifesta con l’insorgenza di uno
stato di notevole iperattività motoria, paura, depressione,
aumento del tono della muscolatura scheletrica, aumento
della pressione e dei livelli di catecolamine plasmatiche,
vomito, tremori e convulsioni. Sintomi peculiari sono
alcuni disturbi sensoriali quali ipersensibilità ai suoni e
alla luce intensa, disturbi dell’equilibrio e sensazioni di
sapore metallico.
• La comparsa dei sintomi si manifesta a tempi diversi a
seconda dell’emivita dalla BDZ
• Interruzione del trattamento a scalare
Trattamento farmacologico
dell’insonnia
Trattamento dell’insonnia
1. Modificazione dello stile di vita
2. Benzodiazepine
3. Altre molecole attive sul sito recettoriale delle
BDZ sul recettore GABAA (zolpidem Ambien,
Stilnoct e Stilnox, zopiclone, Zimovane and
Zopinox). Queste molecole hanno un t1/2 di 26 h. Gli effetti collaterali possono essere
sonnolenza e confusione. Inducono tolleranza,
dipendenza con sindrome di astinenza
all’interruzione
Trattamento farmacologico
dell’insonnia
• Le benzodiazepine riducono la latenza e
prolungano la durata del sonno, ma riducono il
sonno REM e il sonno profondo, con un
aumento del tempo in fase 2. Hanno un indice
terapeutico
favorevole
(tranne
che
in
associazione con etanolo) e sono quindi
molecole molto usate.
• Zolpidem e zopiclone sembra indurre un sonno
più “fisiologico” senza alterazione del tempo
trascorso nei vari stadi del sonno. Possono
indurre dipendenza
Un buon ipnotico dovrebbe:
• Avere durata d’azione dalle 2-3 ore (per induzione del
sonno) fino alle 6-8 ore (per il mantenimento del sonno)
• Dovrebbe solo favorire o mantenere il sonno, senza
provocare alterazioni psichiche
• Dovrebbe
essere
ben
tollerato
anche
con
somministrazione prolungata
• Non sviluppare dipendenza
• Avere margine terapeutico acuto molto ampio per evitare
il problema che possa essere utilizzato con da potenziali
suicidi.
….il trattamento farmacologico ideale dell’insonnia
dovrebbe indurre un sonno di “buona qualità” per
tempi congrui, con induzione rapida ed assenza di
“hangover” al risveglio o il giorno dopo l’assunzione
e non indurre tolleranza o dipendenza
Trattamento farmacologico dell’ansia
Gli ansiolitici (o tranquillanti minori) possono
migliorare gli stati di ansia e angoscia, e
ridurre l’effetto di emozioni negative.
Le sostanze di questo gruppo agiscono negli
stati di depressione ansiosa; a dosi più
elevate
hanno
effetto
sedativo,
miotonolitico, anticonvulsivante ed infine
anestetico generale.
Il margine terapeutico è ampio ed è
disponibile
un
antidoto
specifico
(flumazenile, Anexale®).
Trattamento farmacologico dell’ansia
• Le benzodiazepine sono il trattamento di
elezione nel trattamento dell’ansia moderata. In
alternativa, il buspirone (Buspar, con un onset di
2-4
settimane),
farmaco
attivo
sulla
neurotrasmissione serotoninergica.
• Quando l’ansia coesiste con la depressione, il
trattamento antidepressivo costituisce una
buona alternativa.
• La psicoterapia rappresenta un ottimo
trattamento nell’ansia lieve.
Flumazenile
• Compete con le BDZ per il sito recettoriale sul
recettore GABAA
• Emivita di circa 1 ora
• Attenua o neutralizza l’effetto delle BDZ. Dosi di
0,3-0,6 mg e.v. attenuano l’effetto di dosi
anestetiche di diazepam. Per risolvere problemi
di avvelenamento da BDZ possono occorrere
fino a 5 g di flumazenile. Nel caso di
intossicazione da BDZ a lunga durata d’azione
occorre ripetere la somministrazione di
flumazenile a causa della sua breve emivita
Farmaci antiepilettici
Farmaci antiepilettici
• L’epilessia è una patologia del Sistema Nervoso Centrale
caratterizzata da convulsioni spontanee ricorrenti.
• Crisi epilettica: occasionale, improvvisa ipersincrona scarica
di un gruppo di neuroni corticali e/o sotto-corticali (focus)
che scatenano una disritmia generalizzata o localizzata,
probabilmente dovuta a uno sbilanciamento tra input
inibitori o eccitatori.
• Durante un attacco epilettico alcuni neuroni iniziano ad
emettere scariche massive sincronizzate e questa attività
sincronizzata produce le caratteristiche “punte” o i
complessi “onda-punta” dell’EEG.
• L’origine è complessa: in alcuni soggetti è conseguente a
traumi o emorragie cerebrali, ma in molti casi l’origine ha
implicazioni genetiche.
Table 360-5: Drugs and Other
Substances that Can Cause Seizures
• Antimicrobials/antivirals
β-lactam and related
compounds
Quinolones
Acyclovir
Isoniazid
Ganciclovir
• Anesthetics and Analgesics
Meperidine
Tramadol
Local anesthetics
• Immunomodulatory drugs
Cyclosporine
OKT3 (monoclonal antibodies
to T cells)
Tacrolimus (FK-506)
Interferons
• Psychotropics
Antidepressants
Antipsychotics
Lithium
• Radiographic contrast agents
• Theophylline
• Sedative-hypnotic drug withdrawal
Alcohol
Barbiturates
Benzodiazepines
• Drugs of abuse
Amphetamine
Cocaine
Phencyclidine
Methylphenidate
• Flumazenil (BZP addicted patients)
(Harrison’s)
Classificazione degli attacchi epilettici
Tipo di attacco convulsivo
a) Parziale (focale)
Caratteristiche
Sintomi motori, somatosensori, psichici, con (o
in assenza di) parziale perdita della
coscienza
b) Generalizzato
Tonico-cloniche (“grande male”) Con perdita della coscienza, prima rigidità e
spasmo degli estensori, blocco respiratorio,
violenti tremori e contrazione
Assenza (“Piccolo male”)
Perdita improvvisa della coscienza con pochi
disturbi motori (tipica del bambino)
Mioclonica
Brevi contrazioni muscolari senza perdita di
coscienza
Atonica
Perdita di coscienza e del tono muscoloscheletrico
Spasmi infantili
Scosse miocloniche di breve durata e ricorrenti;
generalmente si associano a ritardo
mentale
Crisi convulsive subentranti senza completo
recupero della coscienza tra le crisi
Male epilettico
Farmaci antiepilettici
I farmaci antiepilettici possono agire:
a)
impediscono la propagazione della scarica epilettica
diminuendo l'eccitabilità di tutti i neuroni e proteggendoli
dalla invasione disritmica;
b) riducono la sua generazione agendo sui neuroni
patologici modulando i meccanismi di scarica (effetto
legato al potenziale di riposo) ed impedendone la
scarica parossistica.
In genere i farmaci antiepilettici agiscono
a) operando sui sistemi di trasporto di ioni e sui meccanismi
che regolano la frequenza di scarica del neurone e
b)
modulando
l’efficienza
della
neurotrasmissione
amplificando i segnali inibitori.
Siti di interazione di farmaci antiepilettici a livello
della neurotrasmissione GABAergica.
Farmaci antiepilettici
Farmaci attivi sul sistema GABAergico:
a) Sul recettore del GABAA: barbiturici,
benzodiazepine, gabapentina, topiramato;
b) Sul metabolismo e ricaptazione del GABA:
valproato (?), vigabatrin, tiagabina.
Altri siti possibili di interazione di farmaci
antiepilettici
Farmaci antiepilettici
Farmaci che interagiscono con canali cationici:
a) Blocco uso-dipendente del canale del
Na+: carbamazepina, fenitoina, valproato,
difenilidantoina, lamotrigina, topiramato;
b) Correnti al Ca2+ (canali T): etosuccimide
Antiepilettici: EFFETTI COLLATERALI
• Sonnolenza e atassia
• Cefalea e brividi
• Teratogenesi (carbamazepina,
valproato, etosuccimide)
Xenobiotici interferenti con i
CYP450
• Induttori
Fenobarbital
Rifampicina
Carbamazepina
Desametasone
Fenitoina
Lindano, DDT
Benzo(a)pirene, diossina
Alcool etilico, additivi
alimentari
• Inibitori
Cimetidina
Isoniazide
Desimipramina
Metadone