Il punto su:
LE BENZODIAZEPINE
Carlo Faravelli
Nutt DJ, Ballenger JC: Anxiety disorders,
Blackwell Science, Oxford, 11-22, 2003
Storia
Meccanismo di azione
Farmacocinetica
Indicazioni
Interazioni farmacologiche
Effetti non voluti
Abuso, dipendenza, astinenza
Sedativi degli anni 50: barbiturici, cloralio idrato, meprobamato.
Più sedativi che tranquillanti, pericolosi in overdose (primo mezzo di suicidio
farmacologico)
Ricerca di composti più sicuri.
Leo Sternbach
1954 Sternbach sintetizza circa 40
benzodiazepine
Tutte inefficaci
Nel 1957 fu deciso di fare ordine nel
laboratorio e di gettare i flaconi inutili
Randall, che aveva appena messo a punto un nuovo
modello di valutazione dell’ansiolisi nel ratto volle
testare quelle sostanze.
Lowell Randall
Benzodiazepine
Effetti

Ansiolitico

Ipnoinducente

Antiepilettico

Miorilassante
Devi imparare
a affrontare i
dD
tuoi problemi
come gli adulti
Vuoi dire che
posso prendere
tranquillanti ?
Effetti avversi e tossicità sostanzialmente basse
GRANDE SUCCESSO
Meccanismo di azione
?
BDZ per ansia
Commercializzazioni BDZ per l’insonnia (Mogadon, Felison, Flunox, Roipnol, Halcion)
diverse
BDZ per ansia con depressione (Lexotan)
BDZ per panico (Xanax)
BDZ per epilessia (Rivotril)
DIFFERENZE TRA BDZ
GABA
GABA +
BDZ
Le BDZ si differenziano per potenza, ma non per tipo di azione
Benzodiazepine endogene ?
LIGANDI DEL RECETTORE GABA A
I NEUROSTEROIDI
Derivati dal colesterolo, che viene convertito in pregnenolone e poi in tutti gli altri
steroidi endogeni, prodotti nel cervello dopo la sintesi locale o mediante conversione
di steroidi surrenali o gonadici perifericamente derivati ​.
Attraverso legame con recettori citoplasmatici e nucleari regolano le trascrizione di
specifici geni  influiscono sulla neuroplasticità
Attraverso legame con recettori di membrana influiscono sull’azione modulatoria
della sinapsi.
Gli steroidi 3α-idrossi-derivati del pregnano con anello A ridotto allopregnanolone
(AP)e tetraidrodeossicorticosterone (TH-DOC) sono tra i più potenti, selettivi ed
efficaci modulatori allosterici GABAA
Nelle donne i livelli di AP e TH-DOC cerebrali seguono le
variazioni del Progesterone (pre-mestruo, gravidanza, postpartum, menopausa)
FARMACOCINETICA
ASSORBIMENTO
BDZ altamente lipofile: passano rapidamente la barriera emato-encefalica (efficaci in pochi minuti
dopo somministrazione IV)
Ben assorbite per os, ma….
assorbimento variabile (pasti, migliore con gocce)
primo passaggio epatico rilevante
via sublinguale più rapida e costante
La somministrazione I.M. da luogo ad assorbimento molto
variabile, con eccezione del lorapezam, e non produce
vantaggi rispetto alla soministarzione p.o.
Legame con le proteine plasmatiche molto alto (70%
alprazolam – 95% diazepam)  sensibili ad essere spiazzate
FARMACOCINETICA
VALIUM
MADAR
EN
NORMISON
SERPAX
TAVOR
LIBRIUM
PRAZENE
INDICAZIONI DELLE BDZ 2015
INDICAZIONI ED USO
Stato di male epilettico
Delirium tremens
Indicazioni particolari
Coma farmacologico, preanestesia
INDICAZIONI (dalle schede tecniche)
Ansia, tensione ed altre manifestazioni somatiche o psichiatriche associate con sindrome
ansiosa
Trattamento a breve termine dell’insonnia (nitrazepan, flurazepam, flunitrazepam, triazolam)
Attacchi di panico con o senza agorafobia (alprazolam) ?.
Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante e
sottopone il soggetto a grave disagio
Le BDZ riducono rapidamente e con ragionevole sicurezza l’ansia in qualsiasi contesto; Le BDZ
NON modificano il decorso delle malattie, a differenza degli antidepressivi
I disturbi d’ansia sono CRONICI e il trattamento farmacologico prevede antidepressivi
Le BDZ sono farmaci da usare SPORADICAMENTE, AL BISOGNO
Le BDZ devono essere inserite in un PROGETTO TERAPEUTICO
Le BDZ normalmente accompagnano altri
trattamenti
INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI
SSRI:
TCA:
Nessun problema
Antipsicotici :
Clozapina: potenzialmente pericoloso
con BDZ che vengono
Acido valproico: spiazza legame plasmatico
direttamente coniugate
Levodopa: può essere antagonizzata da bdz
(tavor) problemi molto
Antiacidi: ritardano l’assorbimento
ridotti
Procinetici: aumentano la sedazione
Cimetidina, Omeprazolo )  peggiorano il metabolismo ossidativo delle BDZ
Alcuni antibiotici e antifungini (eritromicina, ketoconazolo, itraconazolo)  peggiorano il
metabolismo ossidativo delle BDZ
b-bloccanti: aumento dell’effetto sedativo
Digossina: le BDZ ne possono aumentare la concentrazione
Ca-antagonisti (Diltiazem, verapamil): aumentano livelli delle BDZ
Fumo di sigaretta: riduce l’effetto delle BDZ
ALCOOL: serio potenziamento reciproco
in acuto; cross-tolerance in cronico
EFFETTI COLLATERALI
La sig.a Thompson dice che quel medicinale non ha alcun effetto
avverso, per cui non le può certamente fare bene
Effetti collaterali: sedazione del SNC
(testa leggera,
difficoltà di
concentrazione,
atassia, disartria,
difficoltà di
equilibrio, vertigini,
amnesia retrograda,
visione confusa, …)
Dose dipendente e
variabile da
individuo a individuo
Riduzione della performance psicomotoria
Benzodiazepine e guida
Le BDZ sono associate a maggior rischio di incidenti
Nei volontari sani le BDZ riducono la capacità di guidare
Gli ansiosi hanno più incidenti
Con piccole dosi di BDZ gli ansiosi migliorano la capacità di guidare
DIPENDENZA, ABUSO, ASTINENZA
Nella popolazione che non abusa di sostanze l’abuso di BDZ è molto raro. La maggior parte dei pazienti prende le BDZ alle dose
prescritte
Probabilità di dipendenza < 1%
Recurrence
Torna l’ansia precedente
Ritorno di ansia
al cessare della
terapia:
Rebound
I sintomi tornano in misura
più accentuatal
Withdrawal
Insonnia, agitazione,
sudorazione, tachicardia,
tremore, irrequietezza,
nausea, ipersensibilità agli
stimoli;
Raramente: epilessia,
sitomi psicotici
CONCLUSIONI
Dopo l’entusiasmo e lo straordinario successo delle
BDZ, il loro ruolo si è ridotto considerevolmente;
Restano presidi utili e sicuri;
Abitudine, assuefazione, dipendenza sono
fenomeni presenti, forse eccessivamente
demonizzati;
Lo studio del meccanismi d’azione delle BDZ ha
portato considerevole progresso nelle
neuroscienze.