La sindrome ansiosodepressiva
Sintomi clinici in cerca d’autore
Pasquale Parise, 2006, corso ECM, Roma
Medically Unexplained
Symptoms
(MUS)

Ogni anno negli USA vengono fatte circa 400
milioni di visite di medicina generale e in
circa la metà dei casi si possono rilevare
sintomi somatici senza una base organica
accertabile
MUS in U.S.A
Vertgini
Altro
Palpitazioni
Affaticamento
Dolore di vario
genere
Sintomi
respiratori
Kroenke K, 2003
MUS
e
Sintomi Dolorosi
30
Dolore Lombare
25
Visite
Dolore Articolare
20
mediche/ 15
anno
Dolori Addominali
10
Cefalea/Emicrania
5
0
Medically Unexplained
Symptoms
Dolore Toracico
Dolore Cervicale
Kroenke K, 2003

In U.S.A. la medicina generale viene definita come:
America’s Hidden Mental Health Network
MUS e Sindrome Ansioso-Depressiva

In un campione di più di 50.000 pazienti presi dagli ambulatori di
medicina generale con sintomi somatici si evidenziava una forte
correlazione tra questi e aspetti depressivo-ansiosi (Haugh TT
et al, Psycos. Med. 2004)

In uno studio svolto in 15 paesi diversi, il World Health
Organization Cross-National Study in Primary Care, veniva fuori
una evidente associazione tra lamentele somatiche,
depressione a ansia (Simon GE et al, N Engl J Med, 1999)

In uno studio multicentrico di tipo osservazionale (88
investigatori per 7 paesi dell’America Latina) su 989 pz con
diagnosi di Depressione Maggiore più del 70% del campione
presentava una sintomatologia somatica rilevante (Munoz et al,
J Affect Disord, 2005)
MUS e medicina di base

Si ritiene che il 50-70% dei pz depressi che
afferisce agli ambulatori dei medici di base
riferisca prevalentemente sintomi somatici.
Vi sono alcuni studi che evidenziano come il
medico di base riconosca un pz depresso nel
77% dei casi in cui questi presentino sintomi
affettivi e comportamentali, e solo nel 23%
dei pz che riportano sintomi somatici
(Kirmayer LJ et al, Am J Psychiattry,1993)
Criteri diagnostici per la
Depressione Maggiore
Criteri diagnostici per la
Distimia
Depressione
Maggiore
per il DSM-IV










Cinque o più dei seguenti sintomi sono stati contemporaneamente presenti durante
un periodo di 2 settimane e rappresentano un cambiamento rispetto al precedente
livello di funzionamento; almeno uno dei sintomi è costituito da umore depresso o
perdita di interesse o piacere.
a) Umore depresso per la maggior parte del giorno, quasi ogni giorno, come
riportato dal soggetto o come osservato da altri.
b) Marcata diminuzione di interesse o piacere per tutte, o quasi tutte, le attività per
la maggior parte del giorno, quasi ogni giorno.
c) Significativa perdita di peso, in assenza di una dieta, o significativo aumento di
peso, oppure diminuzione o aumento dell'appetito quasi ogni giorno.
d) Insonnia o ipersonnia quasi ogni giorno.
e) Agitazione o rallentamento psicomotorio quasi ogni giorno.
f) Faticabilità o mancanza di energia quasi ogni giorno.
g) Sentimenti di autosvalutazione oppure sentimenti eccessivi o inappropriati di
colpa quasi ogni giorno.
h) Diminuzione della capacità di pensare o concentrarsi, o difficoltà a prendere
decisioni, quasi ogni giorno.
i) Ricorrenti pensieri di morte, ricorrente ideazione suicida senza elaborazione di
piani specifici, oppure un tentativo di suicidio o l'elaborazione di un piano specifico
per commettere suicidio.
Disturbi Somatoformi
La caratteristica dei Disturbi Somatoformi è la presenza di sintomi fisici
che fanno pensare ad una condizione medica generale, ma che invece
non sono giustificati da una condizione medica generale, dagli effetti di
una sostanza o da un altro disturbo mentale. I sintomi causano
significativo disagio o compromissione nel funzionamento sociale,
lavorativo o in altre aree. Differiscono dai fattori psicologici che
influenzano le condizioni mediche per il fatto che non vi è alcuna
condizione medica generale diagnosticata






Disturbo di Somatizzazione
Disturbo di Conversione
Disturbo Algico
Ipocondria
Dismorfismo Corporeo
Disturbo Somatoforme Indifferenziato
Disturbo di
Somatizzazione
Il paziente con disturbo di somatizzazione, così come viene descritto dal DSM-IV, presenta "una storia di
molteplici lamentele fisiche, cominciata prima dei trenta anni, che si manifesta lungo un periodo di
numerosi anni, e che conducono alla ricerca di trattamento o portano a significative menomazioni nel
funzionamento sociale, lavorativo, o in altre aree importanti."
Per una diagnosi di disturbo di somatizzazione occorre che i seguenti gruppi di sintomi siano stati
presenti in qualche momento nel corso del disturbo:




1) quattro sintomi dolorosi: una storia di dolore riferito ad almeno quattro localizzazioni o funzioni (per
es. testa, addome, schiena, articolazioni, arti, torace, retto, dolori mestruali, dolori nel rapporto
sessuale o durante la minzione);
2) due sintomi gastro-intestinali: una storia di almeno due sintomi gastro-intestinali in aggiunta al
dolore (per es. nausea, meteorismo, vomito al di fuori della gravidanza, diarrea oppure intolleranza a
numerosi cibi diversi);
3) un sintomo sessuale: una storia di almeno un sintomo sessuale o riproduttivo in aggiunta al dolore
(per es. indifferenza sessuale, disfunzioni dell'erezione o dell'eiaculazione, cicli mestruali irregolari,
eccessivo sanguinamento mestruale, vomito durante la gravidanza);
4) un sintomo pseudo-neurologico: una storia di almeno un sintomo o deficit che fa pensare ad una
condizione neurologica non limitata al dolore (sintomi di conversione, oppure alterazioni della
coordinazione o dell'equilibrio, paralisi o ipostenia localizzate, difficoltà a deglutire o nodo alla gola,
mancamenti, afonia, ritenzione urinaria, allucinazioni, perdita della sensibilità tattile o dolorifica,
diplopia, cecità, sordità, convulsioni, sintomi dissociativi come amnesia o perdita di coscienza con
modalità diverse da mancamenti).
Disturbo di Conversione

uno o più sintomi o deficit riguardanti funzioni motorie volontarie o sensitive, che
suggeriscono una condizione neurologica o medica generale

si valuta che qualche fattore psicologico sia associato con il sintomo o con il deficit in
quanto l'esordio e l'esacerbazione del sintomo o del deficit è preceduta da qualche conflitto
o altro tipo di fattore stressante.

il clinico dovrà valutare che il sintomo o deficit non sia intenzionalmente prodotto o simulato
(come nei disturbi fittizi o nella simulazione).

per una diagnosi positiva di disturbo di conversione occorre tenere presente che il sintomo
o deficit non può, dopo le appropriate indagini, essere pienamente spiegato con una
condizione medica generale, o con gli effetti diretti di una sostanza o con un'esperienza o
comportamento culturalmente determinati.

il sintomo o deficit causa disagio clinicamente significativo o menomazione nel
funzionamento sociale, lavorativo, o in altre aree importanti oppure richiede attenzione
medica.

il sintomo o deficit non è limitato a dolore o disfunzioni sessuali, non si manifesta
esclusivamente in corso di disturbo di somatizzazione e non è meglio spiegabile con
qualche altro disturbo mentale.
Disturbo Algico
A) il dolore in uno o più distretti anatomici rappresenta l'elemento principale del
quadro clinico, ed è di gravità sufficiente per giustificare attenzione clinica.
B) il dolore causa malessere clinicamente significativo oppure menomazione del
funzionamento sociale, lavorativo o in altre importanti aree.
C) si valuta che qualche fattore psicologico abbia un ruolo importante nell'esordio,
gravità, esacerbazione o mantenimento del dolore.
D) il clinico dovrà valutare che il sintomo o deficit non sia intenzionalmente
prodotto o simulato (come nei disturbi fittizi o nella simulazione).
E) il dolore non è meglio attribuibile ad un disturbo dell'umore, d'ansia, o psicotico
e non incontra i criteri per la dispareunia.
Può essere associato a fattori psicologici o associato a fattori psicologici e ad una
condizione medica generale
Può essere acuto (se dura meno di 6 mesi) o cronico
Dismorfismo Corporeo
A) preoccupazione per un supposto difetto nell'aspetto fisico. Se
è presente una piccola anomalia, l'importanza che la persona le
dà è di gran lunga eccessiva.
B) la preoccupazione causa disagio clinicamente significativo
oppure menomazione nel funzionamento sociale, lavorativo, o
in altre aree importanti.
C) la preoccupazione non risulta meglio attribuibile ad un altro
disturbo mentale (l'insoddisfazione riguardante la forma e le
misure corporee nell'anoressia nervosa).
Ipocondria
A) l'ipocondria si presenta come "la preoccupazione legata alla paura di
avere, oppure alla convinzione di avere, una malattia grave, basata
sull'erronea interpretazione di sintomi somatici da parte del paziente".
B) la preoccupazione persiste nonostante la valutazione e la rassicurazione
medica appropriate.
C) la convinzione di cui al criterio A non risulta di intensità delirante (come
nel disturbo delirante tipo somatico) e non è limitata ad una preoccupazione
circoscritta all'aspetto fisico (come nel disturbo di dismorfismo corporeo).
D) la preoccupazione causa disagio clinicamente significativo oppure
menomazione nel funzionamento sociale, lavorativo, o in altre aree
importanti.
E) la durata dell'alterazione è di almeno sei mesi.
F) la preoccupazione non è meglio attribuibile a disturbo d'ansia
generalizzato, disturbo ossessivo-compulsivo, disturbo di panico, episodio
depressivo maggiore, ansia di separazione, o un altro disturbo somatoforme.
Aspetti Neurobiologici

Con le metodiche di brain imaging attuali si è evidenziato che
l’esperienza del dolore e quelle legate alle variazioni del tono
dell’umore condividono l’attivazione di alcune specifiche regioni
cerebrali come: la corteccia prefrontale, il giro del cingolo
anteriore, l’amigdala

Un lavoro recente di brain imaging ha evidenziato in 27 soggetti
con dolore lombosacrale cronico (muscolo-scheletrico e
radicolopatia) una riduzione della sostanza grigia neocorticale
del 5-11% (Apkarian AV et al, J Neurosc, 2004) e alterazioni
analoghe sono state rinvenute in pazienti con depressione
maggiore (Rajkowska G, Biol Psychiatry, 1999)
Corteccia Prefrontale
TCA note storiche

1957 scoperta della imipramina (molecola con
struttura analoga alla clorpromazina) (R.Kuhn)

1962 utilizzo della imipramina nelle forme di ansia
acuta tipo panico (D.Klein)

1970-1990 utilizzo della clomipramina nel disturbo
ossessivo (dapprima in Europa poi in USA)
Sistema della serotonina

Attività di vaso-costrittore endogeno
plasmatico (1947 a questa attività tra l’altro deve il suo nome)

Diffusa anche a livello della mucosa gastrointestinale (cellule cromaffini)

Viene riconosciuta come neurotrasmettitore
del SNC (1956)
Sistema della serotonina

Prodotta da neuroni i cui corpi cellulari sono
localizzati principalmente a livello della regione
dorsale del tronco encefalico (Rafe dorsale qui sono
contenuti il 50% dei neuroni serotoninergici del SNC).

Le terminazioni di questi neuroni sono diffuse nel
SNC (funzione modulatoria?)

Avrebbe un ruolo importante nella modulazione di
comportamenti quali l’aggressività, l’ impulsività,
l’appetito, la sessualità.
Serotonina e sinapsi

La maggiore concentrazione di terminazioni
serotoninergiche si ha nella corteccia cerebrale,
nei gangli della base, nel talamo, nelle aree
limbiche (studi con ligandi marcati con isomeri
radioattivi)
Regolazione della
concentrazione di
Serotonina nelle sinapsi

Processo attivo di ricaptazione mediato da
trasportatori della 5-HT (5-HTT)

La 5-HT viene recuperata e riportata all’interno dei
teminali pre-sinaptici

Qui viene 1) metabolizzata dalle MAO
o
2) depositata in vescicole secretorie
Sinapsi Serotoninergica
Serotonina e Recettori
5-HT1a:

alta densità in alcune strutture limbiche (ippocampo, corteccia
entorinale) e nella PFC.

sono sia autorecettori somatodendritici pre-sinaptici che recettori postsinaptici

quelli post-sinaptici sono localizzati prevalentemente nell’ippocampo e
sono up-regolati dopo esposizione cronica agli AD

sono inoltre ampiamente presenti sugli astrociti e su altre cellule gliali.
La stimolazione dei 5-HT1a astrocitari stimola la maturazione cellulare e il rilascio di fattori trofici
neuronali (come il Brain Derived Neurotrophic Factor)

gli AD sembrerebbero stimolare la neurogenesi a livello ippocampale, e
questo sembrerebbe avvenire attraverso i recettori 5-HT1 e la
produzione di BDNF
Serotonina e Recettori
5-HT2a:




Sono localizzati principalmente in corteccia, ma anche nei gangli della
base e nel mesencefalo, e sono principalmente (esclusivamente?) postsinaptici.
Molti AD (mirtazapina, mianserina, trazodone) e AP (clozapina,
risperidone, olanzapina) bloccano questi recettori. La somministrazione
cronica della maggior parte degli antidepressivi down-regola questi
recettori (anche se i risultati riguardanti gli SSRI sono contraddittori e
l’ECT ne induce una up-regulation).
Nei Gangli della Base e nel Mesencefalo sembrano svolgere azione
inibitoria sul sistema della Da.
La stimolazione dei 5-HT2a nel midollo spinale può inibire i riflessi
dell’orgasmo e l’eiaculazione.
Serotonina e Recettori

5-HT2c sono abbastanza diffusi a livello encefalico e il loro
blocco sembra implicato con l’aumento ponderale

5-HT3 e 5HT4 sembrano implicati con l’aumentata
motilità intestinale, crampi addominali e diarrea

5-HT6 sono localizzati prevalentemente nel sistema limbico
e molti farmaci antidepressivi e antipsicotici presentano affinità
per questi recettori
Sistema della
Noradrelanina

Il Locus Coeruleus è il responsabile del 90%
dell’innervazione noradrenergica del diencefalo (è il nucleo del
SNC che proietta più diffusamente) e del 70% dell’intero
encefalo

Questi neuroni sembrerebbero avere un ruolo importante nel
controllo della vigilanza e nell’inizio delle risposte adattative
comportamentali

Sarebbero potentemente attivati da stimoli nocivi o stressanti
Noradrenalina e Recettori

α2 sono autorecettori pre-sinaptici ed hanno un’azione inibitoria sul
firing del neurone noradrenergico (il loro blocco è alla base del
meccanismo d’azione di diversi AD (mianserina, mirtazapina))

α1 sono recettori post-sinaptici localizzati soprattutto nei vasi sanguigni
e nei tessuti periferici (effetti ipotensivi)

β1 si sa che tutte (o quasi) le terapie antidepressive down-regolano
questi recettori. Si è anche visto che i recettori β sono coinvolti nella
regolazione della memoria emozionale.
Catecolamine e
Comportamento
Impulsività
Aggressività
Ansia
Irritabilità
Vigilanza
Dolore
Appetito
Umore
Sesso
Emozioni
Motivazione
1.Modificato da: Stahl SM. Essential Psychopharmacology
of Depression and Bipolar Disorder. Cambridge University Press,
United Kingdom. 2000: 65-109.
2. Verma, S, et al. Int Rev Psychiatry. 2000;12:103-114.
3. Blier P, et al. J Psychiatry Neurosci. 2001;26:37-43.
4. Doraiswamy PM, J Clin Psychiatry. 2001;62(suppl12):30-35.
5. Frazer A, J Clin Psychiatry. 2001;62(suppl12):16-23.
Meccanismo d’azione dei
TCA

bloccano i trasportatori di 5-HT e NA riducendo la loro ricaptazione
sinaptica

questo determina in acuto un ↑ della concentrazione di 5-HT nel
vallo sinaptico con azione di blocco sugli autorecettori presinaptici
5-HT1a e inibizione del firing neuronale

dopo un periodo di circa 2 settimane si ha una down-regolazione di
questi autorecettori con ↑ del firing neuronale del neurone
presinaptico

in cronico si ha una up-regolazione dei recettori 5-HT1a
postsinaptici e una down-regolazione dei 5-HT2a
Caratteristiche dei
principali TCA

Imipramina

Clomipramina buona efficacia nella Depressione Maggiore e nel DAP.
gold standard come AD nella Depressione Maggiore. Buona
efficacia nel DAP. Non funziona nel DOC.
Ottima efficacia nel DOC (potente azione di blocco del trasportatore della 5HT). Utilizzata con qualche risultato nella Fobia Sociale e nella Tricotillomania.

Amitriptilina è quello più dotato di azione antistaminica e anticolinergica,
che ne determinano la maggiore sedazione iniziale. Buona efficacia sul sonno
e sul dolore (a dosi che sono la metà o un terzo della dose antidepressiva)
Effetti collaterali dei TCA

SNC

SNA

Apparato Cardiovascolare

Disturbi sessuali

Reazioni cutanee reazione allergiche spesso associate a fotosensibilità
Effetti epatici modesto rialzo delle transaminasi (spesso transitorio); rari casi d

↓ soglia epilettogena (dose dipendente); disturbi dell’attenzione, difficoltà di
concentrazione, confusione mentale (blocco recettori H1), sonnolenza
effetti anticolinergici (blocco dei recettori muscarinici): xerostomia, stipsi,
visione offuscata, ritenzione urinaria, attacco acuto di glaucoma in pz portatori di
glaucoma ad angolo acuto, sudorazione (azione noradrenergica?).
ipotensione ortostatica (blocco α1 adrenergico)
tachicardia; effetti sulla conduzione cardiaca (controindicati in pz con disturbi della
conduzione e soprattutto se il QT supera i 450ms); effetti aritmogeni nei postinfartuati
difficoltà d’erezione
riduzione della libido, ritardo dell’eiaculazione, anorgasmia,
epatite acuta

Altri
aumento ponderale (blocco H1), porfiria, piastrinopenia
IMAO

1956 iproniazide (effetto “euforizzante” in alcuni pz tubercolotici)

tranilcipromina (scarsi effetti epatotossici)

negli anni ’60 ci furono alcuni decessi per crisi ipertensive
in seguito all’ingestione di farmaggio (si scoprì l’interazione con
la tiramina contenuta in alcuni alimenti)

da allora vennero accompagnati dallo stigma della
pericolosità e della poca maneggevolezza
IMAO

Le MAO regolano la concentrazione citoplasmatica neuronale di
neurotrasmettitore

gli IMAO inibiscono in maniera irreversibile le monoaminossidasi
(MAO) A e B

questo genera un ↑ netto della quantità di NA, DA e 5-HT nelle
vescicole sinaptiche e nel citoplasma cellulare

in acuto ↓ del firing neuronale a livello del locus coeruleus e del rafe
dorsale

in cronico down-regolazione dei β-adrenergici, 5-HT2, 5-HT1A
presinaptici, D2 pre e post-sinaptici
SSRI

1972 viene sintetizzato il primo SSRI, la
zimeldina

1982 la zimeldina viene immessa in
commercio e ritirata poco tempo dopo per
l’insorgenza di S. di Guillain-Barrè

1988 viene messa in commercio la fluoxetina
SSRI

bloccano la ricaptazione della 5-HT, legandosi al suo
trasportatore

in acuto determinano un ↑ della disponibilità sinaptica della 5HT soprattutto a livello del soma e dei dendriti

in cronico sono state descritte: down-regolazione dei 5-HT1A
presinaptici somatodendritici (che hanno un ruolo inibitorio sul firing dei
neuroni serotoninergici), dei 5-HT1D presinaptici delle terminazioni
assoniche, dei 5-HT2A; up-regolazione dei 5-HT1A postsinaptici soprattutto nella regione dell’ippocampo, ma i dati
sono spesso controversi
SSRI
Indicazioni terapeutiche:
 Disturbi Depressivi
Disturbi d’ Ansia: disturbo di panico (paroxetina, sertralina,
citalopram/escitalopram); ansia sociale/fobia sociale (paroxetina);
disturbo post-traumatico da stress (sertralina,paroxetina); GAD
 Disturbo ossessivo-compulsivo: fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina,
sertralina
Bulimia: fluoxetina,
 Disturbo borderline di personalità: soprattutto sulla rabbia e
l’impulsività, e sugli aspetti disforici-depressivi
SSRI
Effetti avversi:
nausea e disturbi gastrointestinali (gastralgie, diarrea) da
azione agonista sui 5-HT3

agitazione, ansia, irrequietezza da stimolazione 5-HT2A e 5HT2C

 acatisia, lievi note di parkinsonismo, distonie da stimolazione
dei 5-HT2A e azione inibitoria sul sistema dopaminergico dei
gangli della base
disturbi sessuali: ritardo dell’eiaculazione, anorgasmia,
riduzione della libido, probabilmente da stimolazione dei 5-HT2A

Sindrome Serotoninergica

Disturbi cognitivi:

Disturbi del comportamento:

Disturbi neurologici:

Disturbi del Sist. Nervoso Autonomo:
confusione, disorientamento, alterazioni dello stato
di coscienza (sino al coma, raro)
agitazione psicomotoria,
irrequietezza, ipomania, accelerazione ideica
tremori, mioclonie, atassia, distonie
disturbi gastrointestinali,
cardiovascolari (tachicardia, ipertensione), ipertermia, brividi, cefalea
Trazodone








Prodotto in Italia nei primi anni 70
Blocca i recettori 5-HT1a, 5-HT2, α2, α1 e debolmente il trasportatore della
serotonina
potenzia la trasmissione 5-HTergica e in parte quella NAergica
ha dimostrato una buona efficacia nella sindrome da sospensione di alcool,
cocaina e BDZ e una qualche efficacia nella riduzione del craving verso alcool
e cocaina
buona azione sul sonno
breve emivita con sindrome da sospensione (meglio le forme RP)
dosaggio tra i 150mg e i 600mg
effetti collaterali: sedazione, priapismo, aritmie (infrequenti), epatotossicità
(infrequente)
Agonisti del sistema
NAedrenergico
 bloccano i recettori α2 pre-sinaptici dei neuroni
noradrenergici (autorecettori somato-dendritici e dei
terminali assonici) e gli α2 posti sulle terminazioni
assonali dei neuroni serotoninergici (eterorecettori
presinaptici con funzione inibitoria) (mianserina,
mirtazepina)

inibiscono il trasportatore della Noradrelanina e quindi
del re-uptake presinaptico (reboxetina)
Agonisti del sistema
NAedrenergico

Mianserina (emicrania, asma bronchiale): disturbi

Mirtazapina: disturbi depressivi; trattamento del
depressivi; sindrome d’astinenza da oppiodi, alcool,
BDZ; trattamento dell’acatisia indotta da NL (15mg);
emicrania e cefalea muscolo-tensiva; add-on nelle
depressioni resistenti.
tremore in parkinsoniani; add-on nelle depressioni
resistenti

Reboxetina: disturbi depressivi; dist. d’ansia
generalizzato; dist. d’attacco di panico
SNRI (Inibitori della ricaptazione
della 5-Ht e della Na)

Sono caratterizzati dall’inibire in maniera specifica i trasportatori della
5-Ht e della Na

Hanno una debole attività per i recettori adrenergici, istaminici e
muscarinici e pertanto non danno gli effetti collaterali dei TCA

Hanno una minore latenza d’azione

Negli studi clinici hanno dimostrato una maggiore percentuale
di remissione rispetto ad altri SSRI (Thase EA et al, Br J Psychiatry,
2001; Goldestein et al, J Clin Psychiatry, 2002)

Sembrerebbero avere una maggiore efficacia sul sintomo dolore
(Derke et al, J Clin Psychiatry, 2002)
Meccanismo d’azione
degli SNRI
Venlafaxina

Inibitore della ricaptazione della 5-HT e della NA, con una maggiore
affinità per il 5-HTT

è 8/9 volte più potente nella ricaptazione di 5-HT rispetto a NA

Viene utilizzato a dosaggi che vanno da 75 a 375 mg

Ha una emivita breve (ca 4 ore)

Riconoscimento per il GAD in scheda tecnica

Effetti collaterali: nausea, sonnolenza, cefalea, xerostomia, vertigini,
stipsi, astenia (tra il 30 e il 10%); ipertensione persistente (diastolica e
dose correlata); sindrome da sospensione (breve emivita)
Duloxetina

Ha una maggior bilanciamento 5-Ht/Na per quanto riguarda
l’affinità al trasportatore

Sembra avere una certa efficacia sui sintomi fisici dolorosi
associati alle condizioni depressive (Fava M., et al. J Clin Psychiatry. 2004; Derke et
al, J Clin Psychiatry, 2002)

E’ efficace sul dolore neuropatico periferico di origine diabetica
(Goldstein DJ, et al. Pain 2005) (riconoscimento in scheda tecnica)

Unica somministrazione giornaliera

Non ha effetti sulla PA

Effetti collaterali: nausea, xerostomia, stipsi, sonnolenza,
affaticamento (riportati tra il 20 e il 10% dei pazienti)
Sistema del GABA

L’acido γ-aminobutirrico (GABA) rappresenta il principale sistema
neurotrasmettitoriale inibitorio del SNC ed è uno dei
neurotrasmettitori più rappresentati e presente in elevate
concentrazioni

Esistono tre sottotipi di recettori del GABA, A, B e C, e la maggior
parte dei neuroni del SNC possiede almeno il sottotipo A, spesso
anche il recettore B. Sono complessi macromolecolari localizzati a
livello post-sinaptico e composti da diverse subunità e siti recettoriali
(GABA, BDZ, etanolo, barbiturici, ecc.)

Nel SNC dei mammiferi prevale il recettore GABA A

Le BDZ agiscono legandosi ad un recettore strutturalmente correlato
al recettore GABA A, potenziando l’azione GABAergica
Il recettore GABAA
Ansiolitici

Barbiturici (prima metà del ‘900)

clordiazepossido (fine anni ’50) (Librium)

diazepam (1963) (Valium)

scoperta dei recettori per le BDZ nel cervello umano (1977)

alprazolam (primi anni ‘80) (Xanax)

flumazenil (1987) (Anexate)

zolpidem(Stilnox), zopiclone (Sopivan), zaleplon (Sonata) (ipnoinducenti non
BDZepinici che si legano al sito BDZ1 e non BDZ2)
Ansiolitici

1965

1973

primi anni ’80

1987
le BDZ toccano i 30 milioni di prescrizioni in USA (iniziano ad
essere descritti i primi casi di ‘addiction’ con diazepam)
le BDZ raggiungono gli 87 milioni di prescrizioni (USA)
inizia ad essere sollevato con sempre più urgenza in
ambito scientifico il problema della dipendenza
il numero di prescrizioni si stabilizza intorno ai 60 milioni all’anno
(USA) e 17.000 americani fanno causa a Roche, Wyeth e Upjohn per non
essere state informate sul fenomeno della ‘dipendenza’
Ansiolitici

Le BDZ agiscono sul sistema GABA, che rappresenta il principale
neurotrasmettitore inibitorio del SNC ed ha distribuzione diffusa

il recettore GABAA è un complesso macromolecolare situato a livello
post-sinaptico (abbondante nel sistema limbico, nello striato, nella corteccia e nel
cervelletto): è composto di varie subunità e distinti siti molecolari (per il
GABA, per etanolo, barbiturici, neurosteroidi); agisce favorendo l’apertura dei
canali del cloro e iperpolarizzando la membrana (rendendola meno
eccitabile)

Il sito di legame delle BDZ è funzionalmente correlato con il recettore
GABA, anche se strutturalmente indipendenti

Le BDZ potenziano l’azione post-sinaptica del GABA (agonisti dell’azione
GABAergica) (a differenza dei barbiturici che sono in grado da sole di
aprire i canali del cloro)
Benzodiazepine
Fattori che ne influenzano l’uso
 velocità
d’assorbimento (si va dai 0,45min. dell’En alle 3-75 ore
del Prazene)
emivita plasmatica (si va dalle 4-6 ore del Rizen alle 80-100 ore
dell’En)
presenza di metaboliti attivi (l’Anseren che ha una brevissima
emivita di 2 ore, ha come metaboliti attivi il diazepam (20-30 ore) e un
centinaio di altri, e va quindi considerata come una BDZ a lunga
durata d’azione
Liposolubilità (determina una maggiore distribuzione tissutale con
maggiori rischio d’accumulo)
Problemi correlati all’uso di BDZ
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Abuso
 dosaggi molto elevati e autoprescritti
 prosieguo della terapia senza necessità terapeutiche

Dipendenza fisica e psicologica
 spinta psicologica a ripetere l’assunzione del farmaco a
prescindere dalla sua azione farmacologica reale
 modificazioni a livello recettoriale e metabolico indotte
dal’assunzione cronica di un farmaco con sindrome da
sospensione alla sua interruzione
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Sindrome da sospensione
Sindrome da sospensione

inizia da 1 a 7 giorni dalla sospensione del trattamento in relazione
all’emivita della Bdz usata

può durare da pochi giorni a qualche settimana (1-4 settimane)

più frequente con le Bdz ad emivita breve, alti dosaqggi e lunga
durata di somministrazione

sintomi clinici: ansia diffusa, insonnia (soprattutto iniziale), irritabilità,
ipersensibilità sensoriale, parestesie, palpitazioni, cefalea, dolori
muscolari, tremori, sensazioni di caldo e di freddo