Neuropsicofarmacologia
Effettore Postsinaptico (neurone, organo effettore)
Table 355-2: Principal Classic Neurotransmitters
Neurotransmitter
Acetylcholine
(Ach)
Anatomy
Clinical Aspects
Motor neurons in
spinal cord
neuromuscular
junction
Acetylcholinesterases (nerve gases)
Myasthenia gravis (antibodies to Ach
receptor)
Congenital myasthenic syndromes
(mutations in Ach receptor subunits)
Lambert-Eaton syndrome (Antibodies
to Ca channels impair Ach release)
Botulism (toxin disrupts Ach release
by exocytosis)
Basal forebrain
widespread cortex
Alzheimer's disease (selective cell
death)
Autosomal dominant frontal lobe
epilepsy (mutations in CNS Ach
receptor)
Parkinson's disease (tremor)
Interneurons in
striatum
Autonomic nervous
system (preganglionic
and postganglionic
sympathetic)
(follows)
Table 355-2: Principal Classic Neurotransmitters
Neurotransmitter
Dopamine
Norepinephrine
(NE)
Anatomy
Clinical Aspects
Substantia nigra
striatum (nigrostriatal
pathway)
Parkinson's disease (selective cell
death)
MPTP parkinsonism (toxin transported
into neurons)
Substantia nigra
limbic system and
widespread cortex
Addiction, behavioral disorders
Arcuate nucleus of
hypthalamus anterior
pituitary (via portal
veins)
Locus ceruleus (pons)
limbic system,
hypothalamus, cortex
Medulla locus
ceruleus, spinal cord
Postganglionic
neurons of sympathetic nervous system
Inhibits prolactin secretion
Mood disorders (MAO-A inhibitors and
tricyclics increase NE and improve
depression)
Anxiety
Orthostatic tachycardia syndrome
(mutations in NE transporter)
(follows)
Table 355-2: Principal Classic Neurotransmitters
Neurotransmitter
Serotonin
γ-aminobutyric
acid (GABA)
Anatomy
Pontine raphe nuclei
widespread projections
Medulla/pons dorsal
horn of spinal cord
Major inhibitory
neurotransmitter in
brain; widespread
cortical interneurons and
long projection pathways
Glycine
Major inhibitory
neurotransmitter in
spinal cord
Glutamate
Major excitatory
neurotransmitter;
located throughout CNS,
including cortical
pyramidal cells
Clinical Aspects
Mood disorders (SSRIs improve depression)
Migraine pain pathway
Pain pathway
Stiff person syndrome (antibodies to
glutamic acid decarboxylase, the
biosynthetic enzyme for GABA)
Epilepsy (Gabapentin and valproic acid
increase GABA)
Spasticity
Hyperekplexia (myoclonic startle syndrome)
due to mutations in glycine receptor
Strichnine poison
Seizures due to ingestion of domoic acid (a
glutamate analogue)
Rasmussen's encephalitis (antibody against
glutamate receptor 3)
Excitotoxic cell death
(Harrison’s)
Il GABA:
L’ac. g-aminobutirrico è un importante
neurotrasmettitore “inibitore” del SNC
(35-40% delle sinapsi sono GABAergiche)
HOCCH2CH2CH2NH2
O
HOOCCH2CH2CH2NH2
L’ g-aminobutirrico (GABA) si forma dall’ac. glutammico per decarbossilazione ad
opera della glutammicodecarbossilasi (GAD)
Benzodiazepine
Le benzodiazepine si legano alla subunità alpha
del recettore GABA di tipo A.
GABA
IL GABA si lega alla subunità beta
del suo recettore di tipo A. Contribuisco
a questo legame anche altre subunità
Recettore per le Benzodiazepine
Ethanol,
general anaesthetics (?)
Barbiturates
Meccanismo d’azione delle BZP
• Il legame delle BZP al recettore-canale del
GABAA su una subunità recettoriale vicino
a quella dell’agonista determina in presenza dell’agonista naturale un aumento del
tempo di apertura dei canali del Cl-.
• L’aumento di permeabilità allo ione Cldetermina una iperpolarizzazione della
membrana della cellula postsinaptica
(<eccitabilità cellulare)
• GABA
BZP (a)
R’
R’’
N
C
C
N
R2
R1
R’’’’
R’’’
•
a)
b)
c)
d)
Meccanismo d’azione delle BZP
e di altri farmaci agonisti del
GABAAR
L’iperpolarizzazione
della
membrana
postsinaptica diminuisce l’eccitabilità cellulare
determinando una ridotta liberazione di
neurotrasmettitori (= ↓ degli input sensoriali,
dell’attivazione circuiti neuronali, etc.):
Sedazione;
Riduzione dell’ansia;
Induzione del sonno;
Attività anticonvulsivante.
Ansiolitici, sedativi e ipnotici
• Le molecole impiegate per la cura di
queste sintomatologie presentano una
notevole sovrapposizione delle proprietà
farmacodinamiche.
• Spesso le caratteristiche farmacocinetiche
delle molecole le rendono più efficaci e più
indicate nel trattamento di una particolare
sintomatologia.
Benzodiazepine
• Ansiolitiche: alprazolam,
bromazepam, diazepam, lorazepam,
oxazepam
• Sedative: diazepam
• Ipnotiche: flunitrazepam, brotizolam,
nitrazepam, temazepam, triazolam
• Antiepilettiche: clonazepam,
diazepam
Benzodiazepine
• Ansiolitiche ed antiepilettiche* (alprazolam,
bromazepam, clonazepam*, diazepam*,
lorazepam, oxazepam): sono molecole a lunga
durata d’azione e spesso con metaboliti attivi (t/2:
diazepam fino a 100h).
• Il diazepam (BZP ansiolitica, sedativa,
antiepilettica) può essere somministrato anche
per e.v.
• Ipnotiche: flunitrazepam, triazolam, nitrazepam,
temazepam con t/2 più brevi e metaboliti inattivi.
• Tutte le BZP sono ben assorbite dal tratto G.I. e
superano facilmente la barriera ematoencefalica;
la biodisponibilità per somministrazione i.m. è
scarsa o assente.
Midazolam
• Usato comunemente nella premedicazione
anestetica; nell’induzione dell’anestesia e
nelle Unità di terapia Intensiva
• Può essere anche somministrato i.m.
• Emivita = 2 h
Midazolam:
Midazolam
• Top: Mean (± SEM) changes over baseline
in percent sigma-beta
electroencephalographic (EEG) amplitude
during and after a 1-hour midazolam
infusion. Bottom: Mean (± SEM) plasma
midazolam concentrations during and after
a 1-hour midazolam infusion.
Greenblatt et al., J Clin Pharmacol. 44: 605-611, 2004
Effetti collaterali
•
•
•
•
•
Sonnolenza (“hangover”)
Stati confusionali (specialmente anziani)
Disturbi della memoria
Incoordinazione motoria e atassia
Potenziamento degli effetti sedativi di altre
molecole deprimenti SNC (etanolo)
Effetti collaterali
• Tolleranza e dipendenza da BZP
• Tolleranza degli effetti ipnotici, effetto
“rebound” all’interruzione della terapia
• Dipendenza fisica (?) e psichica con una
sintomatologia ansiogena e depressiva
all’interruzione del trattamento.
Trattamento farmacologico
dell’insonnia
Deeper stages
of spleep
(recuperative
phase)
Trattamento farmacologico
dell’insonnia
Trattamento dell’insonnia
• Modificazione dello stile di vita
• ……..il farmaco ideale dovrebbe indurre
un sonno di “buona qualità” per tempi
congrui, con induzione rapida ed assenza
di “hangover” al risveglio o il giorno dopo
l’assunzione e non indurre tolleranza o
dipendenza.
Trattamento farmacologico
dell’insonnia
• Benzodiazepine
• Altre molecole attive sul recettore GABAA
(zolpidem, zopiclone). Queste molecole
hanno un t/2 di 2-6 h. Gli effetti collaterali
possono essere sonnolenza e confusione.
Non inducono tolleranza, ma possono
indurre dipendenza con sindrome di
astinenza all’interruzione della terapia.
Trattamento farmacologico
dell’insonnia
• Le benzodiazepine riducono la latenza e
prolungano la durata del sonno, ma riducono il
sonno REM e il sonno profondo, con un
aumento del tempo in fase 2. Hanno un indice
terapeutico molto favorevole* e sono quindi
molecole molto usate.
• Zolpidem e zopiclone sembra indurre un sonno
più “fisiologico” senza alterazione del tempo
trascorso nei vari stadi del sonno. Possono
indurre dipendenza
*escluso che in associazione con etanolo
Trattamento farmacologico
dell’ansia
• Le benzodiazepine sono il trattamento di
elezione nel trattamento dell’ansia moderata. In
alternativa, il buspirone (con un onset di 2-4
settimane), farmaco attivo sulla
neurotrasmissione serotoninergica.
• Quando l’ansia coesiste con la depressione, il
trattamento antidepressivo costituisce una
buona alternativa.
• La psicoterapia rappresenta un ottimo
trattamento nell’ansia lieve.
Recettore per le Benzodiazepine
Ethanol,
general anaesthetics (?)
Barbiturates
Tiopentale (pentothal)
• GABA
R
S
H
Barbiturici
O
N
R
N
R
O
Tiopentale
• Nell’induzione dell’anestesia: 3-5mg/kg
che può essere ridotta fino al 50% se si
usa benzodiazepine, oppioidi o alpha2agonisti nella medicazione preanestetica.
Tiopentale
• Effetti collaterali: riduzione metabolismo
cerebrale con diminuzione del consumo di
O2, diminuzione della p.a. per venodilatazione e tachicardia riflessa, depressione
del centro respiratorio fino a apnea.
Propofol
• Somministrazione e.v. (1% in emulsione)
• La preparazione è molto soggetta a
contaminazione batterica
• Effetti collaterali: riduzione metabolismo
cerebrale con diminuzione del consumo di
O2, diminuzione della p.a. per venodilatazione e tachicardia riflessa, depressione
del centro respiratorio fino a apnea.
Farmaci antiepilettici
• Crisi epilettica: improvvisa scarica di un gruppo
di neuroni corticali e/o subcorticali che
scatenano una disaritmia generalizzata o
localizzata,probabilmente dovuta a uno
sbilanciamento tra input inibitori o eccitatori.
• L’origine è complessa: in alcuni soggetti è
conseguente a traumi o emorragie cerebrali, ma
in molti casi l’origine ha implicazioni genetiche.
Table 360-4: The Causes of Seizures
(Harrison’s)
•
Neonates (<1 month)
•
•
Infants and children (>1 mo and <12
years)
•
Adolescents (12-18 years)
•
•
Young adults (18-35 years)
•
•
Older adults (>35 years)
•
•
Perinatal hypoxia and ischemia,
Intracranial hemorrhage and trauma,
Acute CNS infection, Metabolic
disturbances (hypoglycemia,
hypocalcemia, hypomagnesemia,
pyridoxine deficiency), Drug withdrawal,
Developmental disorders, Genetic
disorders
Febrile seizures, Genetic disorders
(metabolic, degenerative, primary
epilepsy syndromes), CNS infection,
Developmental disorders, Trauma,
Idiopathic
Trauma, Genetic disorders, Infection,
Brain tumor, Illicit drug use, Idiopathic
Trauma, Alcohol withdrawal, Illicit drug
use, Brain tumor, Idiopathic
Cerebrovascular disease, Brain tumor
Alcohol withdrawal, Metabolic disorders
(uremia, hepatic failure, electrolyte
abnormalities, hypoglycemia)
Alzheimer's disease and other
degenerative CNS diseases
Idiopathic
Table 360-5: Drugs and Other
Substances that Can Cause Seizures
• Antimicrobials/antivirals
β-lactam and related
compounds
Quinolones
Acyclovir
Isoniazid
Ganciclovir
• Anesthetics and Analgesics
Meperidine
Tramadol
Local anesthetics
• Immunomodulatory drugs
Cyclosporine
OKT3 (monoclonal antibodies
to T cells)
Tacrolimus (FK-506)
Interferons
• Psychotropics
Antidepressants
Antipsychotics
Lithium
• Radiographic contrast agents
• Theophylline
• Sedative-hypnotic drug withdrawal
Alcohol
Barbiturates
Benzodiazepines
• Drugs of abuse
Amphetamine
Cocaine
Phencyclidine
Methylphenidate
• Flumazenil (BZP addicted patients)
(Harrison’s)
Classificazione degli attacchi
antiepilettici
Tipo di attacco convulsivo
a) Parziale (focale)
b) Generalizzato
Tonica, clonica, clonica-tonica
Mioclonica
Assenza
Atonica
Caratteristiche
Sintomi motori, somatosensori,
psichici, con (o in assenza di)
parziale perdita della
coscienza
Con perdita della coscienza,
prima rigidità e spasmo degli
estensori, blocco respiratorio,
violenti tremori e contrazione
Perdita improvvisa della
coscienza con pochi disturbi
motori
Perdita del tono muscoloscheletrico
Farmaci antiepilettici
• I farmaci:
a) impediscono la propagazione della
scarica epilettica diminuendo l'eccitabilità
di tutti i neuroni;
b) Riducono la sua generazione
modulando i meccanismi di scarica
(effetto legato al potenziale di riposo) ed
aumentando i freni inibitori.
Farmaci antiepilettici
• Farmaci attivi sul sistema GABAergico:
a) Sul recettore del GABAA: barbiturici,
benzodiazepine, gabapentina (?),
topiramato;
b) Sul metabolismo e ricaptazione del
GABA: valproato (?), vigabatrin,
tiagabina.
vigabatrin
tiagabina
Benzodiazepine,
barbiturici
tiagabina
Farmaci antiepilettici
• Farmaci che interagiscono con canali
cationici:
a) Blocco uso dipendente del canale del
Na+: carbamazepina, fenitoina, valproato,
difenilidantoina, lamotrigina, topiramato;
b) Correnti al Ca2+ (canali T): etosuccimide
Farmaci di scelta nel trattamento
dell’epilessia
Tipo di epilessia
a) Parziale (focale)
1°scelta
2°scelta
carbamazepina,
fenobarbital
fenitoina, valproato
clonazepam
(in associazione con gabapentina o
topiramato)
b) Generalizzata
Tonica, clonica, clonica-tonica
Mioclonica
valproato, carbamazepina, fenitoina
valproato
fenobarbital,
lamotrigina
clonazepam
Assenza
etosuccimide,
valproato
valproato
clonazepam,
lamotrigina
clonazepam
Atonica
Antiepilettici: EFFETTI
COLLATERALI
• Sonnolenza e atassia
• Cefalea e brividi
• Teratogenesi (carbamazepina,
valproato, etosuccimide)