Raccomandazioni cliniche per i principali tumori solidi:
tumori della mammella, del polmone, del colon-retto,
della prostata e ginecologici
Luglio 2005
Raccomandazioni cliniche per i principali tumori solidi:
tumori della mammella, del polmone, del colon-retto,
della prostata e ginecologici
Direzione ITT
Gianni Amunni Direttore Operativo
Lucio Luzzatto Direttore Scientifico
Luigi Biancalani Medico di Medicina Generale
Maurizio Cantore Referente Scientifico Polo Oncologico Pisano (Area Vasta Nord-Ovest)
Luigi Cataliotti Referente Scientifico Polo Oncologico Fiorentino (Area Vasta Centro)
Luca Cionini Coordinatore Polo Oncologico Pisano (Area Vasta Nord-Ovest)
Sergio Crispino Coordinatore Polo Oncologico Senese (Area Vasta Sud-Est)
Luisa Fioretto Coordinatore Polo Oncologico Fiorentino (Area Vasta Centro)
Michele Maio Referente Scientifico Polo Oncologico Senese (Area Vasta Sud-Est)
Marco Rosselli Del Turco Direttore Istituto Scientifico per la Prevenzione Oncologica (CSPO)
Alberto Zanobini Direzione Generale del Diritto alla Salute Regione Toscana
Coordinatori dei Gruppi di Lavoro
Carcinoma mammario
Vito Distante, Angelo Di Leo
Carcinoma polmonare
Andrea Lopes Pegna
Carcinoma del colon-retto
Francesco Di Costanzo
Carcinoma prostatico
Andrea Chiavacci
Tumori ginecologici
Angiolo Gadducci
Coordinamento editoriale
Barbara Mengoni CSPO
Progetto grafico, editing
Sergio Landi, Beatrice Paolacci Scientific Press
Hanno collaborato alla realizzazione del volume:
Daniela Chiaramonte Regione Toscana
Silvia Sciammacca Regione Toscana
Rita Valle Consorzio Area Vasta Centro
ISBN 88-86233-34-5
I capitoli in formato pdf sono disponibili allÕinterno del sito www.salute.toscana.it
INDICE
Presentazione Enrico Rossi
pag.
7
Introduzione Gianni Amunni
È
8
Introduzione Lucio Luzzatto
È
9
Capitolo 1: Epidemiologia
È
11
1.1 Introduzione
È
12
1.2 Andamenti temporali
È
12
1.3 Sopravvivenza
È
13
1.4 Tabelle e grafici
È
14
Capitolo 2: Raccomandazioni cliniche per il carcinoma mammario
È
33
2.1 Introduzione
È
37
2.2 Diagnosi
2.2.1 Screening
2.2.2 Diagnostica per immagini e strumentale
2.2.3 Anatomia patologica
2.2.4 Stadiazione
È
È
È
È
È
37
37
39
43
48
2.3 Terapia
2.3.1 Terapia chirurgica
2.3.2 Radioterapia
2.3.3 Terapia medica
2.3.4 Conservazione della fertilitˆ
È
È
È
È
È
48
48
53
58
61
2.4 Follow-up e riabilitazione
2.4.1 Chirurgia conservativa
2.4.2 Mastectomia
2.4.3 Riabilitazione
È
È
È
È
61
61
62
62
2.5 Bibliografia di riferimento
È
65
2.6 Appendice
2.6.1 Algoritmi diagnostici
2.6.2 Algoritmi terapeutici
2.6.3 Classificazione in stadi
2.6.4 Protocollo riabilitativo
2.6.5 Scheda di valutazione
2.6.6 Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni
È
È
È
È
È
È
È
66
66
67
74
74
75
77
Capitolo 3: Raccomandazioni cliniche per il carcinoma polmonare
È
79
3.1 Introduzione
È
80
3.2 Diagnosi
3.2.1 Diagnosi precoce
3.2.2 Fasi diagnostiche e di stadiazione
3.2.3 Funzionalitˆ respiratoria: livelli decisionali per la resezione polmonare
3.2.4 Anatomia patologica
È
È
È
È
È
80
80
81
81
82
3
INDICE
3.3 Terapia
3.3.1 Scelte terapeutiche per stadio
3.3.2 Terapia per condizioni cliniche particolari
3.3.3 Terapia del carcinoma a piccole cellule (SCLC)
3.3.4 Trattamenti palliativi
È
È
È
È
È
83
83
85
86
86
3.4 Follow-up
È
87
3.5 Bibliografia di riferimento
È
88
3.6 Appendice
3.6.1 Classificazione isto-patologica
3.6.2 Grading istologico
3.6.3 Staging patologico del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
3.6.4 Classificazione in stadi
3.6.5 Stadiazione del carcinoma a piccole cellule (SCLC)
3.6.6 Algoritmo diagnostico e di stadiazione
3.6.7 Algoritmi terapeutici
3.6.8 Algoritmo decisionale nella resezione polmonare
3.6.9 Livelli di evidenza nellÕalgoritmo diagnostico e di stadiazione
3.6.10 Livelli di evidenza negli algoritmi terapeutici
3.6.11 Livelli di evidenza nellÕalgoritmo per la terapia del carcinoma a piccole cellule (SCLC)
3.6.12 Algoritmo follow-up
3.6.13 Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni
È
È
È
È
È
È
È
È
È
È
È
È
È
È
89
89
90
91
91
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102
104
107
115
116
116
Capitolo 4: Raccomandazioni cliniche per il carcinoma del colon-retto
È
117
4.1 Introduzione
È
118
4.2 Diagnosi
4.2.1 Strategie di screening nella popolazione a rischio generico per CCR
4.2.2 Protocolli di sorveglianza nella popolazione a rischio aumentato per CCR
4.2.3 Anatomia patologica
4.2.4 Fattori biomolecolari, prognostici e predittivi
4.2.5 Esami di diagnosi e stadiazione
È
È
È
È
È
È
118
118
120
120
123
124
4.3 Terapia
4.3.1 Chirurgia: considerazioni generali
4.3.2 Trattamento integrato del carcinoma del colon
4.3.3 Trattamento integrato delle neoplasie del retto
4.3.4 Trattamento integrato della malattia avanzata colorettale
4.3.5 Trattamento integrato delle neoplasie epiteliali del canale anale
4.3.6 Trattamento integrato multidisciplinare delle metastasi
4.3.7 Trattamento integrato delle recidive del carcinoma del retto
È
È
È
È
È
È
È
È
127
127
128
129
131
133
134
135
4.4 Follow-up e riabilitazione
4.4.1 Premesse
4.4.2 Indicazioni per il follow-up clinico strumentale dei pazienti con carcinoma del colon e del retto
4.4.3 Riabilitazione del paziente operato per patologia colorettale
È
È
È
È
136
136
136
136
4.5 Bibliografia di riferimento
È
139
4.6 Appendice
4.6.1 Classificazione anatomo-patologica
4.6.2 Classificazione in stadi
4.6.3 Modello organizzativo dello screening del carcinoma colorettale nella Regione Toscana
4.6.4 Interventi di diagnosi precoce e raccomandazioni per soggetti a rischio aumentato per CCR
4.6.5 Follow-up
4.6.6 Norme dietetiche nei pazienti ileostomizzati
4.6.7 Algoritmo per il programma di riabilitazione multimodale per incontinenza fecale
4.6.8 Algoritmo comunicazione con il paziente
4.6.9 Algoritmo diagnostico
4.6.10 Algoritmo terapeutico
4.6.11 Algoritmo valutazione pre-trattamento
È
È
È
È
È
È
È
È
È
È
È
È
140
140
141
144
145
146
146
147
147
148
148
149
4
INDICE
4.6.12 Algoritmo anatomia patologica
4.6.13 Algoritmo chemioterapia adiuvante
4.6.14 Algoritmo radioterapia
4.6.15 Algoritmo follow-up
4.6.16 Algoritmo trattamento del tumore avanzato
4.6.17 Trattamento delle metastasi epatiche
4.6.18 Ruolo del medico di medicina generale (MMG)
4.6.19 Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni
È
È
È
È
È
È
È
È
149
150
150
151
151
151
152
154
Capitolo 5: Raccomandazioni cliniche per il carcinoma prostatico
È
155
5.1 Introduzione
È
156
5.2 Diagnosi
5.2.1 Screening
5.2.2 Diagnostica di laboratorio
5.2.3 Diagnostica per immagini e strumentale
5.2.4 Procedure bioptiche
5.2.5 Anatomia patologica
È
È
È
È
È
È
156
156
157
160
161
162
5.3 Terapia
5.3.1 Chirurgia
5.3.2 Radioterapia
5.3.3 Terapia medica
5.3.4 Trattamenti palliativi
È
È
È
È
È
163
163
166
173
175
5.4 Follow-up e riabilitazione
5.4.1 Follow-up
5.4.2 Riabilitazione
È
È
È
180
180
181
5.5 Bibliografia di riferimento
È
182
5.6 Appendice
5.6.1 Classificazione anatomo-patologica
5.6.2 Classificazione in stadi
5.6.3 Algoritmo diagnostico
5.6.4 Algoritmo terapeutico
5.6.5 Algoritmo follow-up
5.6.6 Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni
È
È
È
È
È
È
È
183
183
183
184
185
185
186
Capitolo 6: Raccomandazioni cliniche per il carcinoma ovarico
È
187
6.1 Introduzione
È
188
6.2 Diagnosi
6.2.1 Screening
6.2.2 Anatomia patologica
6.2.3 Iter diagnostico
6.2.4 Stadiazione
È
È
È
È
È
188
188
189
189
189
6.3 Terapia
6.3.1 Terapia integrata
6.3.2 Trattamento delle recidive
6.3.3 Trattamento palliativo
È
È
È
È
190
190
193
194
6.4 Follow-up
È
194
6.5 Bibliografia di riferimento
È
195
6.6 Appendice
6.6.1 Classificazione isto-patologica
6.6.2 Classificazione in stadi
6.6.3 Algoritmi terapeutici
6.6.4 Algoritmo diagnostico
È
È
È
È
È
196
196
196
197
199
5
INDICE
6.6.5 Livelli di evidenza nellÕalgoritmo terapeutico
6.6.6 Algoritmo follow-up
6.6.7 Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni
È
È
È
199
200
200
Capitolo 7: Raccomandazioni cliniche per il carcinoma endometriale
È
201
7.1 Introduzione
È
202
7.2 Diagnosi
7.2.1 Screening
7.2.2 Anatomia patologica
7.2.3. Iter diagnostico
7.2.4. Stadiazione
È
È
È
È
È
202
202
202
203
203
7.3 Terapia
7.3.1 Terapia integrata
7.3.2 Trattamento delle recidive
È
È
È
204
204
207
7.4 Follow-up
È
207
7.5 Bibliografia di riferimento
È
208
7.6 Appendice
7.6.1 Classificazione istologica
7.6.2 Classificazione in stadi
7.6.3 Algoritmi terapeutici
7.6.4 Algoritmo diagnostico
7.6.5 Livelli di evidenza nellÕalgoritmo terapeutico tumori Tipo I
7.6.6 Livelli di evidenza nellÕalgoritmo terapeutico tumori Tipo II
7.6.7 Algoritmo follow-up
7.6.8 Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni
È
È
È
È
È
È
È
È
È
209
209
209
210
211
212
212
213
214
Capitolo 8: Raccomandazioni cliniche per il carcinoma cervicale
È
215
8.1 Introduzione
È
216
8.2 Diagnosi
8.2.1 Screening
8.2.2 Diagnosi clinica
8.2.3 Anatomia Patologica
È
È
È
È
216
216
218
218
8.3 Terapia
8.3.1 Terapia integrata
8.3.2 Terapia delle complicanze
8.3.3 Trattamento delle recidive
È
È
È
È
218
218
221
221
8.4 Follow-up
È
222
8.5 Bibliografia di riferimento
È
223
8.6 Appendice
8.6.1 Classificazione istologica
8.6.2 Classificazione in stadi
8.6.3 Algoritmi terapeutici
8.6.4 Algoritmo diagnostico
8.6.5 Livelli di evidenza nellÕalgoritmo terapeutico
8.6.6 Algoritmo follow-up
8.6.7 Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni
È
È
È
È
È
È
È
È
224
224
225
225
227
227
228
230
6
PRESENTAZIONE
La Regione Toscana ha fatto nel campo dellÕoncologia una scelta forte ed innovativa.
Invece di concentrare in unÕunica struttura fisica parte delle strutture oncologiche, ha deciso di valorizzare le relazioni dellÕintera rete territoriale individuando come Istituto Toscano Tumori lÕinsieme dei servizi diffusi nel
territorio.
Si tratta di unÕoperazione complessa che riunisce in un unico sistema di governo non solo la prevenzione, la diagnosi e la cura, ma anche la medicina ospedaliera e quella territoriale, recependo i contributi sia del Servizio Sanitario Regionale che delle Universitˆ.
LÕobiettivo di questa operazione • quello di intercettare la domanda di assistenza oncologica in tutto il territorio
e di offrire al paziente accessi diffusi da cui attivare percorsi di cura il pi• omogenei possibile in cui siano garantiti la multidisciplinarietˆ, lÕappropriatezza, lÕattenzione allÕinnovazione.
Sarˆ compito dellÕIstituto Toscano Tumori porsi nei confronti dellÕutenza toscana o extraregionale come lo snodo organizzativo che consente risposte di base di qualitˆ e valorizza al tempo stesso lÕinnovazione e lÕalta specializzazione inserendole nei diritti degli utenti.
LÕazione della Regione Toscana non • solo nellÕorganizzazione dei percorsi assistenziali, ma lega ad essi un significativo investimento nel settore della ricerca, che collochi il nostro modello nella comunitˆ scientifica internazionale e che dia impulso al valore aggiunto per la clinica del trasferimento nellÕofferta assistenziale dellÕinnovazione che si genera negli studi di base.
La pubblicazione di queste ÒRaccomandazioni cliniche per i principali tumori solidiÓ rappresenta un importante traguardo per i tanti professionisti che costituiscono lÕIstituto Toscano Tumori.
Questo volume • la testimonianza di un lavoro ampio ed articolato ed • lÕaffermazione di una volontˆ di operare allÕinterno dellÕIstituto secondo protocolli diagnostici e terapeutici condivisi.
Con questo documento si rafforza il senso di appartenenza degli operatori al sistema oncologico toscano e si offre ai cittadini uno strumento con cui crescere nella direzione del diritto ad avere cure adeguate e senza differenze di censo o di residenza.
Questo volume costituisce un riferimento preciso su quelli che il sistema dellÕoncologia toscana considera ad oggi gli standards ottimali in campo diagnostico e terapeutico e, per il suo alto livello di condivisione, rappresenta
una base su cui il governo regionale pu˜ e deve riferirsi negli interventi di programmazione sanitaria.
Enrico Rossi
Assessore al Diritto alla Salute
Regione Toscana
7
INTRODUZIONE
LÕIstituto Toscano Tumori si pone lÕobiettivo di garantire ai cittadini che accedono alle sue strutture qualitˆ diffusa nelle prestazioni, omogeneitˆ nei trattamenti, appropriatezza nei percorsi assistenziali.
LÕIstituto a rete deve essere infatti in grado di garantire, in maniera gratuita, ad ogni utente la cura adeguata indipendentemente dalla sua residenza o dalla sede attraverso cui accede ai servizi.
In pratica ogni paziente deve essere trattato secondo standards consolidati e al tempo stesso avere lÕopportunitˆ,
quando se ne presenti effettivamente lÕindicazione, di accedere allÕalta specializzazione, alla tecnologia pesante,
allÕinnovazione in campo diagnostico e terapeutico.
Questo obiettivo di garantire omogeneitˆ nella qualitˆ e nellÕappropriatezza richiede una forte valorizzazione
della rete dei servizi che passa attraverso la collaborazione tra le diverse Aziende Sanitarie e lÕalto livello di condivisione delle scelte cliniche da parte degli operatori.
Queste ÒRaccomandazioni cliniche per i principali tumori solidiÓ rappresentano uno strumento fondamentale
per rendere visibile ed operativa la possibilitˆ di avere comportamenti omogenei in tutta la rete dei servizi oncologici della Toscana.
Alla realizzazione di questo volume hanno contribuito oltre 400 operatori provenienti da tutte le zone della nostra regione, appartenenti a diverse categorie professionali o settori specialistici, che per mesi hanno discusso e
lavorato per costruire e condividere le principali indicazioni nellÕapproccio ai tumori del colon, della mammella,
della prostata, del polmone e ginecologici.
Per ciascuna di queste neoplasie • stato analizzato lÕintero percorso clinico, dalla prevenzione al follow-up o alla
fase avanzata di malattia, individuando non solo il ruolo strategico della chirurgia, della chemioterapia e della
radioterapia, ma anche i contributi di settori collaterali, ma non meno importanti, quali quello, ad esempio, della riabilitazione o della chirurgia ricostruttiva.
Analogamente, in campo diagnostico si • cercato di definire le indagini irrinunciabili e individuare le precise indicazioni alle tecniche pi• sofisticate cercando di perseguire obiettivi di appropriatezza anche per le procedure
innovative spesso ancora oggetto di valutazione nellÕambito della comunitˆ scientifica.
Questo volume costituisce sicuramente una base di partenza che necessiterˆ di un continuo impegno di aggiornamento al punto che riteniamo che i diversi gruppi di lavoro che ne hanno curato la realizzazione debbano
mantenere la loro operativitˆ, valutando costantemente le criticitˆ nellÕapplicazione e, soprattutto, le nuove acquisizioni da inserire.
Un impegno prioritario per lÕIstituto Toscano Tumori sarˆ quello non solo di favorire la diffusione di questo
strumento, ma anche e soprattutto quello di promuoverne lÕadesione da parte dellÕintero sistema della oncologia toscana, adottando adeguate procedure di monitoraggio.
LÕIstituto Toscano Tumori ripone grandi aspettative in questo lavoro che ritiene una tappa fondamentale del
proprio percorso di consolidamento, soprattutto per le garanzie che queste ÒRaccomandazioni cliniche per i
principali tumori solidiÓ offrono al cittadino, allÕoperatore e al Sistema Sanitario Regionale.
Il cittadino saprˆ che, pur accedendo nella propria Azienda Sanitaria di residenza, • comunque inserito in un
programma di diagnosi e cura di qualitˆ e uguale in ogni parte del territorio regionale.
LÕoperatore si sentirˆ parte di una comunitˆ che cerca di ragionare con gli stessi principi ed attua, con il contributo di tutti, scelte condivise.
Il Sistema Sanitario Regionale avrˆ un prezioso riferimento, non solo nella ricerca dellÕappropriatezza, ma anche
nella programmazione degli investimenti in campo oncologico.
Gianni Amunni
Direttore Operativo
Istituto Toscano Tumori
8
INTRODUZIONE
La missione dellÕITT • capire, curare e prevenire il cancro per tutti: vale a dire, nella nostra mente lÕimpegno nella ricerca • indissolubilmente legato alla realizzazione delle cure ottimali per tutti coloro che si trovano ad affrontare questa malattia.
I progressi dellÕoncologia nellÕultimo trentennio compongono un quadro variegato. Mentre di fronte ad alcuni
tumori siamo costretti a fare ancora, in molti casi, un atto di umiltˆ che deve stimolarci a nuovi approcci, per altri si sono raggiunti risultati dei quali possiamo, almeno rispetto al passato, andare fieri, con percentuali di guarigione definitiva superiori allÕ80%. Sono migliorate la diagnosi precoce e le terapie, ci sono stati anche spettacolari progressi nel comprendere le basi molecolari dei tumori, tuttavia, occorre ammettere che la ricerca di base
sul cancro e lÕoncologia clinica hanno progredito in larga misura su binari paralleli. é ora urgente che queste
due linee riescano invece a convergere, fino a fondersi una con lÕaltra.
LÕelaborazione da parte dellÕITT di percorsi diagnostico-terapeutici ben precisi risponde proprio a queste esigenze. Da un lato, per vari tipi di tumori i trattamenti che risultano ottimali richiedono sempre pi• spesso approcci combinati, che devono essere gestiti da gruppi di professionisti (disease management teams) ciascuno dei
quali agisca di concerto. DallÕaltro, numerosi studi indicano che centri specializzati nel trattamento dei tumori
ottengono alla resa dei conti migliori risultati clinici ed almeno in parte ci˜ avviene proprio grazie al funzionamento di questi gruppi.
Data la struttura a rete dellÕITT, lÕadozione di percorsi diagnostico-terapeutici unificati ha anche unÕaltra valenza: quella di offrire un trattamento ottimale non solo ai pazienti curati in un particolare ospedale, ma a tutti i pazienti della Toscana. Se • legittimo sperare, come si • detto, che questo approccio migliori i risultati terapeutici,
• certo che esso costituisce anche la base per intraprendere ricerche cliniche: ad esempio, lÕidentificazione di
gruppi relativamente omogenei di pazienti • quasi un pre-requisito per identificare fattori di rischio genetici e
non genetici, o per stabilire correlazioni prognostiche che potranno infine orientare le opzioni terapeutiche disponibili nel modo pi• appropriato per il singolo paziente.
é chiaro che questi percorsi, se rappresentano oggi lo stato dellÕarte, vanno adottati; per lo stesso motivo vanno
tenuti sempre sotto vigilanza perchŽ siano periodicamente aggiornati.
Questa edizione delle ÒRaccomandazioni cliniche per i principali tumori solidiÓ, intanto, dˆ testimonianza di un
lungo lavoro eseguito in condivisione di intenti e di competenze e questo le conferisce un valore aggiunto di
grande importanza. Pertanto, sono contento di avere questa occasione per ringraziare tutti coloro che hanno
contribuito: essi avevano ben presente la missione dellÕITT e i pazienti che lÕITT deve aiutare a vivere meglio.
Lucio Luzzatto
Direttore Scientifico
Istituto Toscano Tumori
9
CAPITOLO 1
EPIDEMIOLOGIA DESCRITTIVA DEI PRINCIPALI
TUMORI SOLIDI
A cura dell’Istituto Scientifico per la Prevenzione Oncologica (CSPO), Firenze
Hanno collaborato alla stesura e revisione:
Cognome e Nome
Chellini Elisabetta
Crocetti Emanuele
Mantellini Paola (Coordinatore)
Paci Eugenio
Sacchettini Claudio
Seniori Costantini Adele
Specialità
Epidemiologia
Epidemiologia
Epidemilogia
Epidemiologia
Statistica
Epidemiologia
Ente di Appartenenza
CSPO Firenze
CSPO Firenze
CSPO Firenze
CSPO Firenze
CSPO Firenze
CSPO Firenze
CSPO = Centro per lo Studio e la Prevenzione Oncologica – Firenze
11
EPIDEMIOLOGIA
1.1 INTRODUZIONE
Dal 1984 sono attivati in Regione Toscana il Registro di Mortalità Regionale (RMR) ed il Registro Tumori Toscano (RTT). Il RMR annualmente fornisce i dati relativi alla mortalità regionale con relativi tassi standardizzati per
età e specifici per causa e sesso. Il RTT copre le province di Firenze e Prato e fornisce dati relativi a incidenza,
sopravvivenza e prevalenza di patologia oncologica nella popolazione residente.
È possibile quindi disporre dei tassi standardizzati di mortalità per causa oncologica per le 12 ASL toscane,
mentre i tassi di incidenza sono calcolati solo nell’area coperta dal RTT. Il RTT è comunque in grado di produrre le stime dei casi incidenti e prevalenti per singola ASL al fine di dare un ordine di grandezza alle problematiche oncologiche utile alla pianificazione dei servizi secondo una metodologia che è descritta in maniera dettagliata sul sito www.cspo.it.
I dati riportati di seguito sono relativi alle seguenti patologie oncologiche: tumori della mammella, del polmone,
del colon-retto, dell’utero, dell’ovaio e della prostata.
Nelle pagine che seguono sono illustrate alcune tabelle generali relative ai casi prevalenti stimati nella Regione,
ai casi incidenti stimati per singola ASL e ai tassi standardizzati di mortalità per singola ASL.
Per ogni tipologia di tumore sono inoltre illustrati sotto forma di grafico i trends temporali dei tassi standardizzati di mortalità a livello regionale e dei tassi standardizzati di incidenza nell’area di copertura del RTT. A confronto sono inoltre presenti i grafici dei trends temporali dei tassi standardizzati di mortalità, di incidenza e la
sopravvivenza relativa riferita ai dati dei Registri Tumori Italiani, elaborati dall’Associazione Italiana Registri
Tumori (Pool AIRT), che nel complesso coprono circa 1/3 della popolazione italiana.
Infine, alcuni dati sulla sopravvivenza relativa dei tumori della prostata, della mammella, del polmone e del colon-retto nell’area di RTT.
1.2 ANDAMENTI TEMPORALI
Il monitoraggio degli andamenti temporali è fondamentale per valutare l’effetto di cambiamenti nelle abitudini
di vita della popolazione residente, nella esposizione a fattori di rischio e nel verificare l’efficacia dei sistemi di
prevenzione, diagnosi e cura.
Relativamente all’incidenza, i dati desunti dal RTT e i dati del Pool AIRT confermano che i tassi grezzi di incidenza aumentano più del doppio rispetto a quanto avviene per quelli standardizzati mentre per la mortalità
hanno addirittura un trend opposto. Ciò è dovuto all’effetto dell’invecchiamento della popolazione con quote
sempre più rilevanti di soggetti anziani nella popolazione residente.
La composizione per età ha un effetto particolarmente rilevante per la patologia neoplastica considerando che i
tassi di incidenza (ma anche di mortalità) sono dell’ordine di qualche decina di casi ogni 100.000 soggetti fino ai
30 anni, di centinaia di casi per 100.000 oltre i 50 anni.
I tassi grezzi indicano qual è il carico per le strutture sanitarie. Il trend in aumento indica una crescente richiesta
ai servizi diagnostici, terapeutici e assistenziali. I tassi grezzi rappresentano ciò che si osserva nella popolazione,
ma in realtà un vero confronto temporale lo possiamo fare solo tramite i tassi standardizzati.
L’aspetto più rilevante viene dall’osservazione dei dati standardizzati di mortalità, che indicano un trend in significativa riduzione che non è evidenziabile dall’esame dei tassi grezzi.
Per quanto riguarda l’area coperta dal RTT l’incidenza risulta in aumento per il tumore della prostata e del colon-retto tra i maschi e per la mammella e il polmone tra le femmine, mentre una significativa riduzione si osserva per il polmone tra i maschi. L’incidenza risulta sostanzialmente stabile per i tumori ginecologici (corpo e
cervice uterina e ovaio).
Per quanto riguarda la mortalità, molte sedi hanno mostrato un trend alla riduzione, tra queste il polmone e la
prostata tra i maschi, la mammella e i tumori dell’utero (corpo e cervice) tra le femmine, il colon-retto, anche se
in minor misura, in entrambi i sessi.
L’analisi degli andamenti temporali della patologia oncologica nell’area del Registro Tumori Toscano ci suggerisce alcuni spunti di riflessione:
– Riduzione della mortalità, per il complesso delle cause tumorali e per molti dei tumori più rilevanti, tra questi il polmone e la prostata tra i maschi, la mammella tra le femmine e i tumori del colon-retto nei due sessi.
Questi risultati sono dovuti a fenomeni diversi, alla riduzione dell’incidenza in condizioni di sopravvivenza
relativamente stabile, come nel caso del tumore del polmone e ad un miglioramento del percorso diagnosticoterapeutico ipotizzabile per la mammella, la prostata ed il colon-retto.
– Aumento dell’incidenza osservato per alcune forme, in parte legato ad una diffusione della diagnosi precoce,
come nel caso della mammella e della prostata. Anche per i tumori del colon retto accanto ad un aumento
dell’esposizione a fattori di rischio l’aumento dell’incidenza potrebbe essere legato in parte alla diffusione
dell’attività di diagnosi precoce. Rilevante è l’aumento osservato nell’incidenza del tumore del polmone nella
popolazione femminile opposto a quanto evidenziato per i maschi, effetto del diverso andamento dell’abitudine al fumo nei due sessi.
12
EPIDEMIOLOGIA
– L’effetto dell’invecchiamento della popolazione, che provocherà un aumento del numero dei soggetti che si
ammaleranno quasi doppio rispetto all’aumento vero dell’incidenza, con una crescente richiesta diagnosticoterapeutica per il servizio sanitario e determinerà inoltre, con l’allungamento della vita media e la riduzione
della mortalità competitiva per altre cause, un aumento del numero assoluto dei decessi per tumore, anche se
il tasso standardizzato di mortalità è in riduzione.
1.3 SOPRAVVIVENZA
La sopravvivenza dei casi del RTT fornisce un indicatore medio sulla attesa di vita dei pazienti nella popolazione indipendentemente dai fattori prognostici più noti, come l’età, la diffusione della malattia alla diagnosi, il tipo di cura, ecc. Per l’insieme dei tumori la sopravvivenza a 5 anni registra valori pari al 43% nei maschi ed al
59% nelle donne. I valori di sopravvivenza riscontrati sono in linea con i livelli medi nazionali. La differenza,
piuttosto marcata, nella sopravvivenza nei due sessi è dovuta prevalentemente alla diversa letalità delle forme
tumorali che li colpiscono più frequentemente.
Le variazioni temporali nella sopravvivenza a 3 e 5 anni mostrano una situazione in netto miglioramento per
quasi tutte le sedi tumorali in entrambi i sessi.
Per tutte le sedi si hanno variazioni in aumento a 3 e 5 anni pari rispettivamente di 10 e 7 punti percentuali nei
maschi e di 7 e 6 punti nelle donne.
Tra le sedi per le quali si registrano, soprattutto nei maschi, incrementi consistenti della sopravvivenza possiamo osservare il colon, il retto, la prostata.
Per quanto riguarda la mammella femminile, la sopravvivenza, già superiore all’80% ad inizio periodo, è in costante miglioramento, avvicinandosi al 90% a 5 anni per i casi diagnosticati in anni più recenti. A questo risultato hanno contribuito la diffusione delle attività di diagnosi precoce, ampiamente presenti nell’area del Registro,
e la diffusa applicazione dei protocolli terapeutici.
Il tumore del polmone, oltre a rappresentare la più frequente sede tumorale negli uomini (attualmente affiancata dal colon-retto), risulta una delle sedi a peggior prognosi in entrambi i sessi. Non si registra ancora alcuna variazione temporale nella sopravvivenza che risulta, a 5 anni dalla diagnosi, stabile intorno all’11% per i maschi
ed al 15% nelle donne. Questo indica che in media le possibilità di cura per questa patologia non sono cambiate
in questo arco temporale e sottolinea ancora una volta la necessità di investire nella prevenzione primaria nell’attesa dei risultati dei recenti studi di efficacia sulla prevenzione secondaria.
Per quanto riguarda la prostata si nota un miglioramento impressionante nella sopravvivenza a 5 anni con
una variazione dal 45 al 72%, mentre un confronto a 3 anni evidenzia una variazione di circa 25 punti percentuali tra il 1985-88 ed il 1997-00. Tale risultato, in parte legato ai miglioramenti terapeutici, è largamente da attribuirsi alla diffusione del test per la ricerca dell’antigene prostatico specifico (PSA) nella popolazione studiata che porta alla diagnosi di molti tumori anche a comportamento particolarmente favorevole (possibilità
di sovradiagnosi).
13
EPIDEMIOLOGIA
1.4 TABELLE E GRAFICI
Tabella 1 - Stime dei casi prevalenti dei principali tumori solidi nella regione toscana (anno 2004, tutte le età)
Sede
Casi prevalenti
Mammella (femmine)
28.511
Polmoni e bronchi
4772
Colon-retto
20.245
Ovaio
2280
Utero
7354
Prostata
12.115
Totale
75.277
Tabella 2 - Stime dei casi incidenti per azienda sanitaria: anno 2004, tutte le età, femmine
ASL
Mammella
Polmone
Colon-retto
Ovaio
Utero
1 Massa Carrara
177
26
81
26
47
2 Lucca
208
40
89
27
43
3 Pistoia
231
42
118
30
61
4 Prato
188
23
91
24
34
5 Pisa
307
41
138
41
60
6 Livorno
376
56
165
44
67
7 Siena
248
35
135
39
51
8 Arezzo
247
44
141
42
66
9 Grosseto
213
32
114
29
55
10 Firenze
785
136
352
87
160
11 Empoli
184
24
107
25
47
12 Versilia
159
32
69
20
35
Totale
3323
531
1600
434
726
Tabella 3 - Stime dei casi incidenti per azienda sanitaria: anno 2004, tutte le età, maschi
ASL
Polmone
Colon-retto
Prostata
1 Massa Carrara
120
110
135
2 Lucca
130
100
141
3 Pistoia
151
163
154
4 Prato
123
128
125
5 Pisa
172
191
213
6 Livorno
183
216
241
7 Siena
113
186
214
8 Arezzo
141
200
234
9 Grosseto
115
155
171
10 Firenze
430
439
572
11 Empoli
109
129
149
12 Versilia
112
91
96
Totale
1899
2108
2445
14
EPIDEMIOLOGIA
Tabella 4 - Tassi standardizzati x 100.000 di mortalità, per azienda sanitaria (anni 1999-2001, tutte le età, femmine)
ASL
1 Massa Carrara
Mammella
21,3
Polmone
9,0
Colon-retto
14,4
Ovaio
7,0
Utero
6,0
2 Lucca
27,3
13,4
15,9
9,1
5,6
3 Pistoia
22,1
10,6
20,7
5,8
6,5
4 Prato
24,1
8,7
17,9
8,0
4,0
5 Pisa
26,3
13,1
18,1
7,4
6,1
6 Livorno
25,0
10,5
17,9
7,3
4,8
7 Siena
22,0
6,9
20,8
8,2
3,3
8 Arezzo
20,3
12,0
17,5
5,1
4,6
9 Grosseto
21,9
11,8
16,5
8,3
7,5
10 Firenze
24,9
13,5
19,3
7,4
6,4
11 Empoli
19,7
8,3
19,8
6,1
6,3
12 Versilia
25,0
16,9
19,0
7,3
6,7
Tabella 5 - Tassi standardizzati x 100.000 di mortalità per azienda sanitaria (anni 1999-2001, tutte le età, maschi)
ASL
Polmone
Colon-retto
Prostata
1 Massa Carrara
84,5
27,0
15,4
2 Lucca
76,6
25,3
21,1
3 Pistoia
73,1
31,2
16,9
4 Prato
74,2
35,4
17,9
5 Pisa
71,3
30,8
17,3
6 Livorno
68,0
34,1
17,0
7 Siena
54,7
31,5
20,3
8 Arezzo
56,2
26,3
18,5
9 Grosseto
69,0
34,9
18,0
10 Firenze
62,9
31,4
18,6
11 Empoli
66,1
27,5
19,6
12 Versilia
83,6
31,6
19,2
Figura 1 - Cancro della mammella (femmine): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di mortalità nella Regione Toscana. Medie mobili a 3 anni: medie aritmetiche di 3 tassi standardizzati annuali in successione.
15
EPIDEMIOLOGIA
Figura 2 - Cancro della mammella (femmine > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza
Registro Tumori Toscano.
Figura 3 - Cancro della mammella (femmine > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza e
mortalità. Pool AIRT.
16
EPIDEMIOLOGIA
Figura 4 - Cancro della mammella (femmine): sopravvivenza relativa percentuale per periodo di diagnosi. Pool AIRT e Registro Tumori Toscano.
Figura 5 - Cancro del polmone e dei bronchi: trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di mortalità nella Regione
Toscana (maschi e femmine, tutte le età). Medie mobili a 3 anni: medie aritmetiche di 3 tassi standardizzati annuali in successione.
17
EPIDEMIOLOGIA
Figura 6 - Cancro del polmone e dei bronchi (maschi > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza. Registro Tumori Toscano.
Figura 7 - Cancro del polmone e dei bronchi (femmine > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza. Registro Tumori Toscano.
18
EPIDEMIOLOGIA
Figura 8 - Cancro del polmone e dei bronchi (maschi > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza e mortalità. Pool AIRT.
Figura 9 - Cancro del polmone e dei bronchi (femmine > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza e mortalità. Pool AIRT.
19
EPIDEMIOLOGIA
Figura 10 - Cancro del polmone e dei bronchi (maschi): sopravvivenza relativa percentuale per periodo di diagnosi. Pool
AIRT e Registro Tumori Toscano.
Figura 11 - Cancro del polmone e dei bronchi (femmine): sopravvivenza relativa percentuale per periodo di diagnosi. Pool
AIRT e Registro Tumori Toscano.
20
EPIDEMIOLOGIA
Figura 12 - Cancro del colon-retto (maschi e femmine, tutte le età): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di
mortalità nella Regione Toscana. Medie mobili a 3 anni: medie aritmetiche di 3 tassi standardizzati annuali in successione.
I PROSSIMI GRAFICI SONO RIFERITI ALLA SEDE COLON, MENTRE LA SEDE RETTO NON È ILLUSTRATA IN
QUESTO TESTO
Figura 13 - Cancro del colon (maschi > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati di incidenza. Registro Tumori Toscano.
21
EPIDEMIOLOGIA
Figura 14 - Cancro del colon (femmine > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati di incidenza. Registro Tumori
Toscano.
Figura 15 - Cancro del colon (maschi > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza e mortalità. Pool AIRT.
22
EPIDEMIOLOGIA
Figura 16 - Cancro del colon (femmine > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza e mortalità. Pool AIRT.
Figura 17 - Cancro del colon (maschi): sopravvivenza relativa percentuale per periodo di diagnosi. Pool AIRT e Registro
Tumori Toscano.
23
EPIDEMIOLOGIA
Figura 18 - Cancro del colon (femmine): sopravvivenza relativa percentuale per periodo di diagnosi. Pool AIRT e Registro
Tumori Toscano.
Figura 19 - Cancro dell’utero (cervice e corpo): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di mortalità nella Regione Toscana. Medie mobili a 3 anni: medie aritmetiche di 3 tassi standardizzati annuali in successione.
24
EPIDEMIOLOGIA
Figura 20 - Cancro dell’utero (cervice > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza nella Regione Toscana.
Figura 21 - Cancro dell’utero (corpo > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza. Registro
Tumori Toscano.
25
EPIDEMIOLOGIA
Figura 22 - Cancro dell’utero (cervice > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza e mortalità. Pool AIRT.
Figura 23 - Cancro dell’utero (corpo > 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza e mortalità.
Pool AIRT.
26
EPIDEMIOLOGIA
Fig. 24 - Cancro dell’utero (cervice): sopravvivenza relativa percentuale per periodo di diagnosi. Pool AIRT e Registro Tumori Toscano.
Figura 25 - Cancro dell’utero (corpo): sopravvivenza relativa percentuale per periodo di diagnosi. Pool AIRT e Registro Tumori Toscano.
27
EPIDEMIOLOGIA
Figura 26 - Cancro dell’ovaio: trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di mortalità nella Regione Toscana. Medie
mobili a 3 anni: medie aritmetiche di 3 tassi standardizzati annuali in successione.
Figura 27 - Cancro dell’ovaio (> 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza nella Regione Toscana. Registro Tumori Toscano.
28
EPIDEMIOLOGIA
Figura 28 - Cancro dell’ovaio (> 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza e mortalità. Pool
AIRT.
Figura 29 - Cancro dell’ovaio: sopravvivenza relativa percentuale per periodo di diagnosi. Pool AIRT e Registro Tumori Toscano.
29
EPIDEMIOLOGIA
Figura 30 - Cancro della prostata: trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di mortalità nella Regione Toscana
(tutte le età). Medie mobili a 3 anni: medie aritmetiche di 3 tassi standardizzati annuali in successione.
Figura 31 - Cancro della prostata (> 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza. Registro Tumori Toscano.
30
EPIDEMIOLOGIA
Figura 32 - Cancro della prostata (> 14 anni): trend temporale dei tassi standardizzati (x 100.000) di incidenza e mortalità.
Pool AIRT.
Figura 33 - Cancro della prostata: sopravvivenza relativa percentuale per periodo di diagnosi. Pool AIRT e Registro Tumori
Toscano.
31
CAPITOLO 2
RACCOMANDAZIONI CLINICHE PER IL
CARCINOMA MAMMARIO
Coordinatori: Vito Distante*, Angelo Di Leo**
* Chirurgia Generale 2, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Firenze
** Oncologia Medica, Azienda Unitˆ Sanitaria Locale 4 Prato
Hanno collaborato alla stesura e revisione:
Cognome e Nome
Algeri Renato
Ambrogetti Daniela
Angelucci Claudio
Angiolini Catia
Angiolucci Giovanni
Apicella Paola
Arena Angela
Arrighi Massimo
Bagnolesi Paolo
Bagnoli Rita
Bagnolo Maria Teresa
Baldelli Massimo
Baldini Editta
Baldocchi Roberto
Baldoncini Alfonso
Bardelli Andrea
Barsanti Gemma
Bartalucci Elena
Bartolozzi Carlo
Battaglia Alessandro
Battaglia Alessandro
Bellandi Giuseppe
Bernardini Roberto
Berni Daniela
Bernini Andrea
Bertolaccini Pietro
Bertoncini Gianfranco
Bevilacqua Generoso
Biancalani Mauro
Bianchi Simonetta
Bizzarri Giuseppe
Borelli Monica
Bosio Manrico
Braccini Giovanni
Brancato Beniamino
Briganti Stefania
Brugnoli Patrizia
Buonavia Alessandra
Burroni Luca
Burroni Maria Grazia
Calabrese Claudio
Calandri Patrizio
Caloni Vittorio
Camerini Emilio
Capecchi Alma
Caponi Claudio
Carassale Gianluca
Caridi Gabriele
Cariti Giuseppe
Carli Anton Ferdinando
Specialitˆ
Oncologia
Radiodiagnostica
Radiodiagnostica
Oncologia
Radiodiagnostica
Anatomia patologica
Medicina nucleare
Chirurgia
Radiodiagnostica
Radioterapia
Fisioterapia
Chirurgia plastica
Oncologia
Chirurgia
Medicina nucleare
Radiodiagnostica
Oncologia
Oncologia
Radiodiagnostica
Chirurgia
Fisiatria
Radiodiagnostica
Chirurgia
Radiodiagnostica
Chirurgia
Medicina nucleare
Oncologia
Anatomia patologica
Anatomia patologica
Anatomia patologica
Chirurgia
Fisioterapia
Radioterapia
Radiodiagnostica
Radiodiagnostica
Fisioterapia
Fisioterapia
Radiodiagnostica
Medicina nucleare
Fisioterapia
Chirurgia
Chirurgia
Chirurgia
Radiodiagnostica
Fisioterapia
Chirurgia
Chirurgia
Chirurgia
Ginecologia
Chirurgia
Ente di Appartenenza
ASL 9 Grosseto
CSPO Firenze
ASL 9 Grosseto
ASL 10 Firenze
ASL 8 Arezzo
ASL 3 Pistoia
ASL 4 Prato
ASL 5 Pisa
ASL 6 Livorno
ASL 8 Arezzo
ASL 2 Lucca
ASL 8 Arezzo
AOU Pisa
ASL 2 Lucca
ASL 8 Arezzo
ASL 6 Livorno
ASL 2 Lucca
ASL 10 Firenze
AOU Pisa
ASL 4 Prato
ASL 12 Versilia
ASL 3 Pistoia
ASL 6 Livorno
AOUC Firenze
AOU Siena
ASL 1 Massa Carrara
ASL 3 Pistoia
AOU Pisa
ASL 11 Empoli
AOUC Firenze
AOU Pisa
ASL 3 Pistoia
ASL 6 Livorno
ASL 5 Pisa
CSPO Firenze
ASL 6 Livorno
Fondazione File Firenze
ASL 9 Grosseto
AOU Siena
AOU Siena
AOUC Firenze
ASL 3 Pistoia
ASL 8 Arezzo
ASL 12 Versilia
ASL 3 Pistoia
ASL 11 Empoli
AOUC Firenze
Libero professionista
ASL 8 Arezzo
AOU Siena
33
CARCINOMA MAMMARIO
Carli Antonella
Casella Donato
Castagna Rita
Catarzi Sandra
Cavani Paolo
Cenci Anna Maria
Chiarugi Cristina
Chiavacci Andrea
Ciatti Viviana
Cignoni Umberto
Cilotti Anna
Ciriello Rosa Maria
Collini Grazia
Consalvo Matteo
Cortini Sandro
Cosi Barbara
Cossu Maria Cristina
Cozza Sabino
Cristiano Giuseppe
Cruciani Anna
DÕAniello Carlo
Del Frari Anna
De Santi Carlo
Di Giacomo Anna Maria
Di Ienno Alderico
Dini Mario
Ducci Francesco
Duetti Cristiana
Ercolini Enrica
Erra Fabrizio
Evangelista Giuseppe
Falaschi Fabio
Fallani Elena
Falli Francesco
Falossi Enzo
Fargnoli Rossana
Fatigante Lucia
Fiaschi Elena
Fiaschi Valentino
Filidei Mario
Filomena Alessandro
Francesconi Duilio
Gambacorta Giuseppina
Gavilli Sergio
Gazzarri Gabriele
Gentili Cesare
Geri Stefania
Ghinassi Rosalba
Giani Sergio
Giannessi Piergiorgio
Giannini Augusto
Giovannelli Franco
Giulianotti P. Cristoforo
Giustarini Gloria
Goletti Orlando
Grechi Morando
Guarnieri Alfredo
Guerrini Fiorenza
Hayward Patricia
Herd-Smith Andrea
Innocenti Paolo
Laddaga Cristina
34
Fisioterapia
Chirurgia
Fisioterapia
Radiodiagnostica
Radiodiagnostica
Fisioterapia
Chirurgia plastica
Radioterapia
Fisioterapia
Chirurgia
Radiodiagnostica
Fisioterapia
Radiodiagnostica
Radiodiagnostica
Fisioterapia
Fisioterapia
Radiodiagnostica
Radiodiagnostica
Radiodiagnostica
Radiodiagnostica
Chirurgia plastica
Fisioterapia
Radiodiagnostica
Oncologia
Chirurgia
Chirurgia plastica
Radioterapia
Fisioterapia
Radiodiagnostica
Radiodiagnostica
Chirurgia
Radiodiagnostica
Fisioterapia
Chirurgia
Fisioterapia
Radiodiagnostica
Radioterapia
Fisiatria
Fisioterapia
Oncologia
Chirurgia
Chirurgia
Anatomia patologica
Oncologia
Fisioterapia
Anatomia patologica
Fisioterapia
Radiodiagnostica
Radiodiagnostica
Oncologia
Anatomia patologica
Radiodiagnostica
Chirurgia
Anatomia patologica
Chirurgia
Radiodiagnostica
Chirurgia
Radiodiagnostica
Fisioterapia
Chirurgia
Radiodiagnostica
Fisiatria
ASL 2 Lucca
AOUC Firenze
ASL 9 Grosseto
CSPO Firenze
ASL 9 Grosseto
ASL 11 Empoli
ASL 10 Firenze
ASL 3 Pistoia
ASL 6 Livorno
ASL 6 Livorno
AOU Pisa
ASL 3 Pistoia
ASL 10 Firenze
ASL 10 Firenze
AOUC Firenze
ASL 10 Firenze
AOU Pisa
ASL 5 Pisa
ASL 3 Pistoia
ASL 4 Prato
AOU Siena
CGFS Prato
ASL 2 Lucca
AOU Siena
ASL 3 Pistoia
AOUC Firenze
ASL 2 Lucca
ASL 9 Grosseto
ASL 2 Lucca
ASL 12 Versilia
AOU Pisa
AOU Pisa
ASL 3 Pistoia
ASL 4 Prato
ASL 5 Pisa
ASL 4 Prato
AOU Pisa
AOU Pisa
ASL 7 Siena
ASL 5 Pisa
ASL 10 Firenze
ASL 12 Versilia
ASL 10 Firenze
Casa di Cura Villanova Firenze
ASL 6 Livorno
ASL 12 Versilia
ASL 3 Pistoia
ASL 8 Arezzo
AOU Siena
ASL 6 Livorno
ASL 4 Prato
ASL 10 Firenze
ASL 9 Grosseto
ASL 11 Empoli
ASL 5 Pisa
ASL 9 Grosseto
AOU Siena
ASL 2 Lucca
ASL 6 Livorno
ASL 10 Firenze
ASL 10 Firenze
ASL 5 Pisa
CARCINOMA MAMMARIO
La Magra Lidia
Lambruschi Giorgio
Landucci Elisabetta
Lazzeri Stefania
Livi Lorenzo
Lombardi Cristina
Lopane Paolo
Lorenzini Paola
Lucian˜ Sergio
Luzi Pietro
Maggi Lorenzo
Magi Diligenti Pierluigi
Magnanini Simonetta
Maltagliati Franco
Mameli Lina
Manca Giuseppe
Manfredini Giulia
Maranghi Paolo
Marchetti Gabriella
Marconi Aroldo
Mariani Giuliano
Marri Licia
Marrucci Andrea
Martignetti Angelo
Martini Stefano
Martini Varesco
Masi Andrea
Masini Patrizia
Massei Alessandro
Mazzanti Roberto
Mazzia Francesco
Mazzucca Nicola
Medi Francesco
Megha Tiziana
Menchi Ilario
Meucci Giuseppe
Meucci Ilaria
Mignogna Marcello
Mirri Francesco
Modena Donata
Molea Nicola
Morrone Doralba
Mucci Luisa
Mungai Valiano
Muraca Maria Grazia
Nannelli Alessandro
Nicolis Cristina
Noccioli Walter
Nori Jacopo
Orzalesi Lorenzo
Pacini Patrizio
Pagani Elisabetta
Pagliai Eliana Francesca
Paoli Franco
Paoli Marcello
Papi Francesca
Pattarino Eugenio
Pesciullesi Enrico
Petretti Cristina
Pezzatini Vanna
Pezzoli Paolo
Picchi Gloria
Piccolomini Alessandro
Anatomia patologica
Radiodiagnostica
Oncologia
Radiodiagnostica
Radioterapia
Fisioterapia
Oncologia
Fisioterapia
Radiodiagnostica
Anatomia patologica
Oncologia
Radiodiagnostica
Oncologia medica
Radiodiagnostica
Radiodiagnostica
Chirurgia
Medicina nucleare
Radiodiagnostica
Anatomia patologica
Chirurgia
Medicina nucleare
Fisioterapia
Radiodiagnostica
Oncologia
Fisiatria
Oncologia
Radiodiagnostica
Fisioterapia
Chirurgia plastica
Oncologia
Radiodiagnostica
Medicina nucleare
Chirurgia
Anatomia patologica
Radiodiagnostica
Chirurgia
Oncologia
Radioterapia
Anatomia patologica
Fisioterapia
Medicina nucleare
Radiodiagnostica
Radiodiagnostica
Radioterapia
Oncologia
Chirurgia plastica
Fisioterapia
Fisioterapia
Radiodiagnostica
Chirurgia
Radiodiagnostica
Chirurgia
Chirurgia
Radiodiagnostica
Chirurgia
Fisioterapia
MMG
Medicina nucleare
Fisioterapia
Fisioterapia
Fisioterapia
Chirurgia
Chirurgia
ASL 8 Arezzo
ASL 1 Massa Carrara
AOUC Firenze
ASL 10 Firenze
AOUC Firenze
CSPO Firenze
ASL 6 Livorno
ASL 1 Massa Carrara
ASL 8 Arezzo
AOU Siena
ASL 10 Firenze
AOUC Firenze
ASL 8 Arezzo
ASL 2 Lucca
ASL 5 Pisa
AOUC Firenze
ASL 1 Massa Carrara
ASL 10 Firenze
AOU Pisa
ASL 2 Lucca
AOU Pisa
ASL 2 Lucca
ASL 11 Empoli
ASL 7 Siena
ASL 7 Siena
ASL 10 Firenze
AOUC Firenze
ASL 9 Grosseto
AOU Pisa
AOUC Firenze
ASL 6 Livorno
ASL 9 Grosseto
ASL 12 Versilia
AOU Siena
ASL 10 Firenze
ASL 6 Livorno
ASL 10 Firenze
ASL 2 Lucca
ASL 8 Arezzo
ASL 2 Lucca
ASL 6 Livorno
CSPO Firenze
ASL 7 Siena
AOUC Firenze
CSPO Firenze
AOUC Firenze
ASL 3 Pistoia
AOU Pisa
AOUC Firenze
AOUC Firenze
ASL 3 Pistoia
ASL 2 Lucca
ASL 6 Livorno
ASL 9 Grosseto
ASL 10 Firenze
CSPO Firenze
ASL 10 Firenze
ASL 8 Arezzo
ASL 2 Lucca
ASL 12 Versilia
CSPO Firenze
ASL 4 Prato
AOU Siena
35
CARCINOMA MAMMARIO
Pieraccini Maria Grazia
Pieraccini Paolo
Pieralli Paolo
Pierinelli Catia
Pierucci Barbara
Pietrini Flavio
Pingitore Raffaele
Pirtoli Luigi
Puccinelli Paolo
Reali Umberto Maria
Rettori Marco
Righi Diana
Rinaldini Michela
Risso Gabriella Gemma
Romei Renato
Roncella Manuela
Rondanelli Erasmo
Rosafio Grazia
Rosselli Pierluigi
Rossi Armando
Rumine Mariangela
Sab˜ Claudio
Sagliocco Laura
Salvadori Adriana
Sanchez Luis JosŽ
Santini Massimo
Santini Sandro
Santucci Marco
Sarnelli Roberta
Segenni Luciana
Sforza Vincenzo
Simoncini Roberta
Sonnati Giuliana
Taddei Gian Luigi
Tagliagambe Angiolo
Tani Angela
Tanzini Gabriello
Tarchi Roberto
Taschini Renzo
Tassinari Gina
Tavella Ketty
Teglia Claudio
Tinacci Galliano
Torri Tito
Tosi Piero
Truglia Mara
Tucci Enrico
Vaggelli Luca
Valchera Anna
Vattimo Angelo
Vegni Giovanni
Venezia Simone
Vezzosi Vania
Viti Maurizio
Zanchini Carla
Zeroni Grazia
Zini Enzo
Zito Alessandra
Zolfanelli Federica
Chirurgia
Fisioterapia
Chirurgia
Fisioterapia
Fisioterapia
Anatomia patologica
Anatomia patologica
Radioterapia
Oncologia
Chirurgia plastica
Chirurgia
Fisioterapia
Oncologia
Radiodiagnostica
Chirurgia
Chirurgia
Anatomia patologica
Fisioterapia
Chirurgia
Anatomia patologica
Radiodiagnostica
Anatomia patologica
Fisioterapia
Anatomia patologica
Chirurgia
Fisioterapia
Radiodiagnostica
Anatomia patologica
Anatomia patologica
Fisiatria
Anatomia patologica
Chirurgia
Radiodiagnostica
Anatomia patologica
Radioterapia
Radiodiagnostica
Chirurgia
Medicina nucleare
Radiodiagnostica
Chirurgia
Oncologia ginecologica
Chirurgia
Anatomia patologica
Radiodiagnostica
Anatomia patologica
Anatomia patologica
Radioterapia
Medicina nucleare
Radiodiagnostica
Medicina nucleare
Radiodiagnostica
Radiodiagnostica
Anatomia patologica
Chirurgia
Fisioterapia
Fisioterapia
Anatomia patologica
Fisiatria
Anatomia patologica
ASL 9 Grosseto
ASL 10 Firenze
ASL 8 Arezzo
ASL 4 Prato
AOUC Firenze
ASL 1 Massa Carrara
AOU Pisa
AOU Siena
ASL 12 Versilia
ASL 10 Firenze
ASL 4 Prato
AOU Siena
ASL 8 Arezzo
CSPO Firenze
AOU Siena
AOU Pisa
ASL 9 Grosseto
ASL 3 Pistoia
ASL 4 Prato
ASL 9 Grosseto
ASL 10 Firenze
ASL 2 Lucca
ASL 12 Versilia
ASL 10 Firenze
AOUC Firenze
ASL 1 Massa Carrara
ASL 11 Empoli
AOUC Firenze
ASL 6 Livorno
ASL 5 Pisa
ASL 8 Arezzo
AOUC Firenze
ASL 9 Grosseto
AOUC Firenze
ASL 1 Massa Carrara
ASL 6 Livorno
AOU Siena
ASL 2 Lucca
CSPO Firenze
ASL 1 Massa Carrara
AOUC Firenze
ASL 10 Firenze
ASL 10 Firenze
ASL 1 Massa Carrara
AOU Siena
ASL 4 Prato
ASL 9 Grosseto
AOUC Firenze
ASL 12 Versilia
AOU Siena
ASL 5 Pisa
ASL 7 Siena
AOUC Firenze
ASL 6 Livorno
AOUC Firenze
ASL 10 Firenze
ASL 10 Firenze
ASL 8 Arezzo
ASL 10 Firenze
AOUC = Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi Ð Firenze; AOU Pisa = Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana;
AOU Siena = Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese; ASL = Azienda Sanitaria Locale; CSPO = Centro per lo Studio e la
Prevenzione Oncologica Ð Firenze; MMG = Medico di Medicina Generale
36
CARCINOMA MAMMARIO
2.1 INTRODUZIONE
Il carcinoma della mammella • il tumore pi• frequente nel sesso femminile ed • la principale causa di morte nelle donne occidentali fra i 40 ed i 50 anni. Negli ultimi anni si • registrato nella nostra Regione, come in molti
paesi occidentali, una significativa riduzione della mortalitˆ. Questo risultato • stato raggiunto grazie ai progressi terapeutici ed alla diagnosi precoce, alla quale ha contribuito la diffusione degli screening mammografici.
I progressi nel trattamento delle pazienti affette da carcinoma mammario hanno portato ad un miglioramento
della sopravvivenza e della qualitˆ della vita. Dal tempo di Halsted, il trattamento chirurgico del carcinoma
mammario • radicalmente cambiato. Il numero degli interventi chirurgici demolitivi si • progressivamente ridotto e questo ha portato ad un miglioramento della qualitˆ della vita e a un netto calo delle complicanze. La terapia chirurgica conservativa ha permesso di ottenere ottimi risultati estetici senza un aumento del tasso di recidive locali ed un peggioramento della sopravvivenza. Sono stati favoriti infatti approcci chirurgici conservativi
sia a livello mammario che linfonodale. Questi risultati sono stati raggiunti attraverso una costante integrazione
con le altre discipline. Per questi motivi la paziente affetta da una patologia mammaria dovrebbe essere seguita
in tutto il suo percorso da un Gruppo Interdisciplinare. LÕevoluzione terapeutica e lÕavvento di recenti metodiche, sia in campo diagnostico che terapeutico, hanno ulteriormente confermato la necessitˆ di una valutazione
collegiale per una corretta programmazione terapeutica.
Il Gruppo Interdisciplinare Senologico, costituito da operatori con un adeguato livello di formazione, comprende i seguenti specialisti:
Ð anatomopatologo
Ð chirurgo
Ð chirurgo plastico
Ð genetista
Ð medico nucleare
Ð medico di medicina generale
Ð oncologo
Ð psicologo
Ð infermiere
Ð radiologo
Ð radioterapista
Ð tecnico di radiologia
Ð terapista della riabilitazione
Tra questi specialisti, alcuni possono essere disponibili anche come consulenti esterni e quindi operare in diverse strutture.
Il gruppo deve favorire la conduzione di studi clinici e monitorare i risultati attraverso la verifica degli indicatori di qualitˆ raccomandati sia a livello nazionale che europeo.
2.2 DIAGNOSI
2.2.1 Screening
2.2.1.1 Obiettivi dello screening
LÕobiettivo principale dei programmi di screening mammografico • quello di diminuire la mortalitˆ specifica
per cancro della mammella nella popolazione invitata ad effettuare periodici controlli. La riduzione dei tassi di
malattia diagnosticata in stadio avanzato conseguente allÕanticipazione diagnostica pu˜ determinare inoltre un
miglioramento in termini di qualitˆ di vita favorendo la diffusione di trattamenti di tipo conservativo.
Per valutare lÕefficacia dello screening mammografico nel ridurre la mortalitˆ per cancro della mammella sono
stati condotti ben 8 studi randomizzati, tra la metˆ degli anni Ô60 e gli anni Ô90, con oltre 650.000 donne arruolate.
Questi studi sono caratterizzati da molte differenze relativamente al test di screening offerto (mammografia in 1
o 2 proiezioni, singola o doppia lettura, qualitˆ del test, associazione dellÕesame clinico), alle fasce di etˆ coinvolte e alla frequenza dellÕintervallo di screening.
Recentemente lÕAgenzia Internazionale contro il Cancro (IARC) di Lione ha riunito un gruppo di lavoro per rivalutare le evidenze disponibili sulla efficacia dello screening mammografico che, in conclusione, ha stimato
che la partecipazione allo screening organizzato riduce la probabilitˆ di morire per cancro della mammella del
35%.
Naturalmente il trasferimento dei risultati ottenuti negli studi controllati al servizio sanitario richiede che gli
stessi livelli qualitativi (se non superiori) siano assicurati, tramite la necessaria formazione degli operatori e
lÕimplementazione di un adeguato programma di assicurazione di qualitˆ, come raccomandato dalle Linee Guida europee (prima edizione).
37
CARCINOMA MAMMARIO
2.2.1.2 Raccomandazioni
Il Ministero della Sanitˆ ha pubblicato nel 1996 (supplemento ordinario alla G.U. n. 127 del 1¡ Giugno 1996) le
Linee Guida elaborate dalla Commissione Oncologica Nazionale che riportano: ÒLa risposta pi• efficace ed efficiente a questa domanda di prevenzione • lÕattivazione di programmi di screening mammografico e di progetti
di alta qualitˆ indirizzati alle donne nelle fasce di etˆ a maggior rischio, con prioritˆ per le donne in etˆ compresa
tra 50 e 69 anniÓ.
Queste indicazioni sono state riprese ed aggiornate nelle Linee Guida concernenti la prevenzione, la diagnosi e
lÕassistenza in oncologia contenute nellÕaccordo tra Ministero della Sanitˆ e regioni e province autonome (supplemento ordinario alla G.U. n. 100 del 2 Maggio 2001) che conferma tra gli obiettivi specifici intermedi la ÒPromozione di programmi di screening di documentata efficacia, per la diagnosi precoce in tutte le Regioni ItalianeÓ e fornisce chiare indicazioni per la pianificazione e valutazione di questi programmi.
Coerentemente a queste indicazioni, alle raccomandazioni del Consiglio dellÕUnione Europea del 2 Dicembre
2003, alla Legge n. 138 del 26 Maggio 2004, la Regione Toscana sin dal 1999 ha deciso di rendere operativi programmi di screening mammografico ugualmente distribuiti sul territorio.
Il Piano Sanitario Regionale 2005-2007, recentemente approvato, individua come obiettivo prioritario la piena
estensione del programma di screening sul territorio regionale e il raggiungimento di unÕadesione allÕinvito
dellÕ80% entro il triennio.
2.2.1.3 Possibili sviluppi di programmi organizzati per la diagnosi precoce dei tumori della mammella
FASCIA DI ETË
é oggetto di attenta valutazione la possibilitˆ di estendere i programmi di screening mammografico alla fascia
di etˆ 70-74 anni in considerazione della maggiore attesa di vita delle donne in etˆ anziana e della crescente disponibilitˆ di trattamenti efficaci. In questa etˆ la mammografia ha una migliore sensibilitˆ e la durata della fase
pre-clinica • maggiore, deponendo per una maggiore possibilitˆ di diagnosi anticipata. Ad esempio, oggi, una
donna di 70 anni ha unÕaspettativa di vita di circa 15 anni e quindi, evidenziando lo screening i primi benefici
dopo 4-5 anni, • opportuno che non interrompa i controlli mammografici. é auspicabile lÕavvio di stime di costo/efficacia, basate su modelli di simulazione matematica, per determinare il costo marginale di ogni anno di
vita salvato tramite lÕinnalzamento della fascia di etˆ allÕinvito. In particolare le donne rispondenti allÕinvito di
screening sono probabilmente in buona salute e potrebbero beneficiare della diagnosi anticipata anche dopo i 70
anni: appare quindi razionale estendere lÕinvito allo screening mammografico fino a 74 anni almeno per le donne rispondenti.
La valutazione costo-benefici dello screening mammografico in etˆ pre-menopausale resta un problema ancora
aperto. Recenti evidenze, in particolare derivanti dallo studio randomizzato condotto a Gothenborg, suggeriscono che, con una mammografia di buona qualitˆ e un intervallo pi• ravvicinato, il benefico in termini riduzione
percentuale della mortalitˆ nelle donne in etˆ 40-49 anni allÕinvito potrebbe essere equivalente a quello ottenibile nelle donne oltre i 50 anni.
Nelle donne pi• giovani, comunque, il rapporto costo-beneficio • meno favorevole a causa della minore incidenza di tumori, della maggiore proporzione di lesioni benigne, di possibile sovra-diagnosi ed • quindi necessario assicurare una massima qualitˆ del test di screening.
In conclusione si ritiene che le Aziende Sanitarie debbano garantire in via prioritaria unÕadeguata copertura della popolazione femminile dai 50 ai 69 anni, possibilmente estendendo lÕinvito alle rispondenti fino a 74 anni
Inoltre deve essere favorito lÕaccesso spontaneo ai controlli mammografici alle donne oltre i 70 anni e in quelle
tra i 40-49 anni con prioritˆ per le donne oltre i 45 anni per le quali vige lÕesenzione al pagamento prevista dalla
legge finanziaria del 2001.
FREQUENZA DELLO SCREENING MAMMOGRAFICO
La maggior parte degli studi controllati e dei programmi nazionali utilizza un controllo biennale o triennale (UK)
nelle donne al di sopra dei 50 anni, e sia lo studio controllato inglese (UKCCR) che altre stime basate su modelli
di simulazione predicono che il controllo annuale nelle donne oltre i 50 anni apporterebbe un modesto effetto potenziale sulla riduzione di mortalitˆ. Peraltro analoghi modelli (Duffy et al) predicono che, a causa della maggiore velocitˆ di progressione dei tumori della mammella in pre-menopausa, lÕintervallo pi• frequente (12-18 mesi)
assume particolare importanza nella fascia di etˆ 40-49 anni. Riteniamo quindi che per considerazioni di costo-efficacia lÕintervallo biennale resti quello pi• indicato per le donne oltre i 50 anni riservando eventualmente intervalli pi• frequenti (12-18 mesi) per le donne che spontaneamente richiedono il controllo nella fascia di etˆ 40-49.
INTEGRAZIONI AL TEST DI SCREENING MAMMOGRAFICO
In particolare per le donne giovani con seno radiologicamente pi• denso, spesso viene riportata lÕopportunitˆ di
integrare lÕesame mammografico effettuato a scopo preventivo con lÕesame clinico e/o ecografico.
38
CARCINOMA MAMMARIO
Vi • sufficiente evidenza clinica di casi diagnosticati in fase iniziale, in particolare, dallÕesame ecografico in donne asintomatiche con mammografia risultata negativa, ma non sono disponibili evidenze definitive su quale
possa essere il beneficio in termine di riduzione della mortalitˆ, a fronte del conseguente incremento della spesa. In attesa di ulteriori evidenze che saranno rese disponibili da studi attualmente in corso, si ritiene necessario
per il momento non raccomandare una modifica dellÕattuale protocollo di screening che prevede approfondimenti diagnostici solo in presenza di sintomi riferiti dalla donna o di anormalitˆ evidenziate alla mammografia.
NellÕattivitˆ delle unitˆ diagnostiche con accesso spontaneo di donne asintomatiche sarˆ facoltˆ del clinico modulare la periodicitˆ dellÕesame mammografico e integrarlo con lÕesame clinico ed ecografico sulla base delle caratteristiche individuali delle donne (livello di rischio, uso di terapia ormonale sostitutiva , pregresso carcinoma
mammario, ecc.).
2.2.2 Diagnostica per immagini e strumentale
2.2.2.1 Metodiche di primo impiego
La scelta dellÕesame di primo impiego dovrebbe variare in rapporto al motivo dellÕesame e allÕetˆ della paziente.
DONNE ASINTOMATICHE
Per Òdonna asintomaticaÓ si intende una donna che non riferisce sintomi nŽ segni di malattia mammaria.
Donne con etˆ maggiore di 70 anni. Si tratta di donne non coperte dal programma di screening. Dato che la struttura del seno • mediamente adiposa, lÕesame di primo impiego • la mammografia biennale.
Donne con etˆ compresa fra 50 e 70 anni. Le donne di questa fascia dÕetˆ andranno innanzitutto stimolate a partecipare al programma di screening mammografico. LÕesame di prima istanza • senzÕaltro la mammografia con cadenza biennale, avendone numerosi studi dimostrato il beneficio in termini di riduzione di mortalitˆ.
Donne con etˆ compresa fra 40 e 49 anni. Anche in questo caso lÕesame di primo impiego • la mammografia; a causa della minore durata della fase pre-clinica e della minore sensibilitˆ, • opportuna una cadenza pi• frequente,
cio• 12-18 mesi.
Donne con etˆ inferiore a 40 anni. Non esiste alcuna prova scientifica che esami di prevenzione (ecografia compresa) possano essere di qualche beneficio nelle donne asintomatiche sotto i 40 anni dÕetˆ. Pertanto, in questa fascia
dÕetˆ non devono essere consigliati esami di prevenzione, tranne che in gruppi a elevato rischio familiare.
Opportunitˆ di esami aggiuntivi nella paziente asintomatica. Esame clinico ed ecografia sono in grado di aumentare, seppure in misura molto ridotta, la sensibilitˆ della mammografia, specialmente in donne con seno radiologicamente denso. Tuttavia, non esistono studi controllati che abbiano dimostrato che tali esami aggiuntivi
siano in grado di aumentare il beneficio della mammografia in termini di riduzione di mortalitˆ. Si lascia pertanto al Medico la facoltˆ di effettuare lÕintegrazione clinico-ecografica, o di consigliarla nel referto, nei casi in
cui la ritenga utile in rapporto allÕanamnesi e al quadro mammografico (per esempio, forte familiaritˆ, seno
denso, ecc.).
DONNE SINTOMATICHE
Per Òdonna sintomaticaÓ si intende una donna che riferisca sintomi o segni di malattia mammaria. In presenza
di sintomi, lÕesame clinico va sempre effettuato. In caso di sospetto o dubbio clinico, anche lieve, va espletato
anche un esame strumentale (mammografia e/o ecografia).
Dato il rischio di sottovalutazione del cancro nella paziente giovane sintomatica, si propone lÕetˆ di 35 anni come quella oltre la quale pu˜ essere opportuno effettuare la mammografia come esame di primo impiego o comunque da espletare dopo lÕecografia (ad eccezione della dimostrazione ecografica di cisti come causa del sintomo).
2.2.2.2 Principali segni clinici di patologia
TUMEFAZIONE PALPABILE
In caso di sospetto o dubbio clinico, anche lieve, va effettuato un esame strumentale (mammografia e/o ecografia).
Qualora gli esami clinico-strumentali evidenzino un quadro dubbio/sospetto, e comunque in caso di elevato sospetto clinico anche con mammografia ed ecografia negative, • necessario procedere al prelievo con ago.
SECREZIONE MAMMARIA
In presenza di secrezione dal capezzolo, esami di approfondimento specifici (citologia del secreto e galattografia) vanno effettuati soltanto quando la clinica deponga per la presenza di una vegetazione intra-duttale (secrezione spontanea, monolaterale, monoporica, di colore giallo-sieroso o ematica). In genere, tali reperti devono essere presenti contemporaneamente. Al contrario, in caso di secrezione pluri-orifiziale, bilaterale, provocata, non
39
CARCINOMA MAMMARIO
ematica, non giallo-sierosa, non • indicato alcun esame aggiuntivo rispetto a quelli giˆ eseguiti (esame clinico,
mammografia e/o ecografia).
EROSIONE DEL CAPEZZOLO
UnÕerosione del capezzolo pone il sospetto di Malattia di Paget. Sono necessari un accurato esame clinico-mammografico (ed eventualmente, ecografico) e un esame citologico di materiale ottenuto per scarificazione del capezzolo. In caso di negativitˆ dellÕesame citologico e dellÕesame clinico-strumentale della mammella potrˆ essere presa in considerazione la biopsia chirurgica del capezzolo.
MASTITE CARCINOMATOSA
La mastite carcinomatosa o carcinoma infiammatorio • caratterizzata da embolizzazione neoplastica dei vasi
linfatici dermici e intramammari. La mammografia e lÕecografia possono mostrare ispessimento cutaneo ed ectasia dei linfatici mammari.
La diagnosi prevede prelievo bioptico della cute. Se sono presenti adenopatie ascellari il prelievo dovrˆ essere
eseguito sui linfonodi.
2.2.2.3 Mammografia
Si sottolinea lÕimportanza del confronto con i radiogrammi precedenti poichŽ in molti casi ci˜ consente di risolvere il dubbio mammografico senza il ricorso allÕespletamento di ulteriori metodiche diagnostiche.
In caso di lesione nodulare radio-opaca non calcifica, • in genere opportuno procedere a esame clinico e a ecografia e, in presenza di struttura solida, a prelievo con ago eco-guidato; il prelievo potrˆ essere evitato se i caratteri sono tutti tipici di benignitˆ (opacitˆ a margini netti alla mammografia; nodulo liscio e mobile alla palpazione; lesione piatta, omogenea e a margini netti allÕecografia).
Le microcalcificazioni dubbie o sospette per patologia maligna (polverulente, granulari, lineari, ramificate) verranno studiate con ingrandimento diretto, sempre in proiezione laterale (che consente di identificare le calcificazioni Òa latte di calcioÓ). Qualora lÕingrandimento confermi il sospetto, ne • necessario il prelievo con ago.
GESTIONE DEI SEGNI MAMMOGRAFICI DI PATOLOGIA IN RAPPORTO AL LORO VALORE PREDITTIVO PER CANCRO
Per le lesioni non palpabili con predittivitˆ inferiore al 2-3% (microcalcificazioni puntiformi; piccoli noduli a
margini netti non apprezzabili con ecografia; modeste asimmetrie di densitˆ; ecc.) • in genere sufficiente un controllo a distanza di tempo: 6 mesi per le lesioni nodulari; non meno di 8-12 mesi per le microcalcificazioni.
Nelle lesioni non palpabili con predittivitˆ superiore al 2-3% (microcalcificazioni granulari o lineari; masse con
margini sfumati o spiculati; ecc.) il prelievo con ago va sempre praticato, preferibilmente con eco-guida. In caso
di lesioni non palpabili apprezzabili solo con mammografia, per il prelievo con ago risulta ovviamente necessaria la procedura stereotassica.
PROIEZIONI MAMMOGRAFICHE STANDARD
Cranio-caudale pi• obliqua devono essere considerate le proiezioni standard in mammografia.
LOCALIZZAZIONE PREOPERATORIA
La localizzazione preoperatoria va effettuata in tutte le lesioni non palpabili da sottoporre a biopsia chirurgica.
Tutte le metodiche di localizzazione attualmente in uso sono da ritenersi valide.
In caso di localizzazione stereo-guidata, bisogna adoperare la proiezione mammografica che permetta il tragitto
pi• breve dellÕago, ci˜ che consente un intervento chirurgico pi• facile.
In tutti i casi di lesioni non palpabili, verrˆ sempre fornita nella documentazione una proiezione medio-laterale,
che consenta di precisare la posizione spaziale della lesione, meglio di quanto non faccia la proiezione obliqua.
2.2.2.4 Ecografia
LESIONI CISTICHE
In assenza di vegetazioni intra-cistiche non • indicata la citologia del liquido cistico. Per contro, in presenza di
vegetazioni pu˜ essere opportuno lÕesame citologico del liquido cistico o, meglio, la microbiopsia eco-guidata
della vegetazione. LÕagocentesi • indicata per le cisti in tensione.
LESIONI SOLIDE CON ASPETTO TIPICAMENTE BENIGNO
Le lesioni solide tipicamente benigne (morfologia appiattita, margini netti e struttura omogenea) non necessitano in genere di ulteriori esami. Tuttavia, in caso di dubbio anche minimo, • opportuno procedere a prelievo con
ago o almeno a un controllo a qualche mese di distanza, specie se la paziente ha unÕetˆ superiore ai 35 anni.
40
CARCINOMA MAMMARIO
LESIONI SOLIDE CON ASPETTO DUBBIO, SOSPETTO O MALIGNO
In tale fattispecie rientrano quelle lesioni i cui caratteri ecografici, da soli o unitamente ai caratteri clinici e mammografici, pongano dubbio, sospetto o certezza di malignitˆ. In questi casi, vi • necessitˆ di effettuare il prelievo
eco-guidato con ago.
2.2.2.5 Refertazione
Nel referto radio-senologico • opportuno compaiano i seguenti elementi formali:
¥ intestazione dellÕAzienda Sanitaria, usando preferibilmente carta intestata;
¥ dati anagrafici e numero di cartella della paziente;
¥ elenco di tutte le metodiche effettuate, con loro data;
¥ testo del referto, corredato preferibilmente di conclusioni diagnostiche e di eventuale consiglio di esami di
controllo successivi;
¥ timbro del medico;
¥ firma del medico;
¥ data del referto (opzionale).
Il referto va preferibilmente dattiloscritto o, se scritto a mano, redatto con grafia comprensibile. Vanno evitate le
abbreviazioni.
Le lesioni andrebbero sempre descritte, anche quando presenti ad un esame precedente; ci˜ potrˆ consentire a
chi effettua lÕesame successivo di essere rassicurato da una precedente descrizione.
Di ogni lesione citata nel referto vanno indicati i seguenti elementi descrittivi minimi:
¥ sede nella mammella;
¥ dimensioni (assolutamente necessarie in caso di lesione inviata al Chirurgo);
¥ giudizio di natura (in caso di certezza diagnostica) o grado di sospetto; a tal proposito • vivamente auspicabile che le lesioni maligne da operare siano corredate, nella grande maggioranza dei casi, di un prelievo citologico o microbioptico positivo;
¥ descrizione dello studio clinico-ecografico dellÕascella (ed eventualmente citologico) nelle pazienti con tumore primitivo della mammella.
2.2.2.6 Indicazioni alla risonanza magnetica
La risonanza magnetica (RM) • da considerarsi tecnica da impiegarsi ad integrazione della mammografia e dellÕecografia.
Le indicazioni principali alla RM sono:
¥ sorveglianza di donne ad alto rischio genetico o elevato rischio familiare;
¥ ricerca di carcinoma primitivo sconosciuto con metastasi da tumore della mammella;
¥ bilancio pre-operatorio di carcinoma mammario, nel sospetto di foci multipli, anche bilaterali;
¥ monitoraggio di efficacia dopo chemioterapia neoadiuvante pre-chirurgica;
¥ valutazione delle protesi;
¥ guida per prelievi di lesioni evidenziabili solo con RM.
La RM • spesso proposta anche nelle seguenti evenienze:
¥ valutazione di mammelle di difficile interpretazione alle tecniche tradizionali e in caso di discrepanza tra esse;
¥ follow-up di mammella operata o sottoposta a radioterapia, nel dubbio tra recidiva e cicatrice.
Tuttavia, per la diagnosi differenziale delle lesioni dubbie dal punto di vista clinico-strumentale, la RM deve in
genere essere presa in considerazione solo quando neppure il prelievo con ago sia in grado di risolvere il quesito diagnostico.
Le controindicazioni sono rappresentate da alterazioni flogistiche e quelle legate allÕutilizzo di un apparecchio
RM (presenza di pace-maker, ecc.).
2.2.2.7 Indicazioni al prelievo con ago
INDICAZIONI AL TIPO DI GUIDA
Il prelievo con ago pu˜ essere effettuato senza alcuna guida strumentale, con guida ecografica o con guida stereotassica.
Al fine di ridurre il rischio di prelievi inadeguati, • sempre opportuno ricorrere alla guida ecografica anche
quando una lesione sia palpabile, sempre che sia apprezzabile allÕecografia.
La guida ecografica • da preferire anche alla guida stereotassica poichŽ assicura la pi• elevata precisione (visualizzazione in tempo reale della lesione e dei movimenti dellÕago) e, inoltre, risulta pi• economica e confortevole
per la paziente.
41
CARCINOMA MAMMARIO
Si ricorrerˆ al prelievo stereo-guidato solo quando una lesione non sia apprezzabile nŽ alla palpazione nŽ allÕecografia.
INDICAZIONI AL TIPO DI PRELIEVO
Le metodiche disponibili sono lÕesame citologico (denominato anche Fine Needle Aspiration Citology: FNAC),
la microbiopsia (denominata anche Needle Core Biopsy: NCB) e la microbiopsia con retro-aspirazione (denominata anche Vacuum Assisted Needle Core Biopsy: VANCB).
Per il prelievo di lesioni focali apprezzabili con ecografia, si pu˜ fare utilmente ricorso sia alla FNAC che alla
NCB, tenendo tuttavia presente la minore sensibilitˆ della FNAC (maggior numero di prelievi inadeguati e di
false negativitˆ). LÕuso della NCB dopo una FNAC • indicato in caso di prelievo inadeguato (C1), di risultato citologico dubbio (C3) o anche in caso di risultato citologico di benignitˆ (C2) quando la lesione sia sospetta. é necessario ricorrere alla NCB per la diagnosi differenziale tra fibro-adenoma e filloide e quando sia necessaria una
definizione istologica pre-terapeutica (ad esempio, per la programmazione del linfonodo sentinella o della chemioterapia neoadiuvante).
Per il prelievo di lesioni apprezzabili solo con mammografia (in primo luogo le microcalcificazioni), per le quali
• ovviamente necessaria la guida stereotassica, la FNAC non appare indicata, poichŽ vi • dimostrazione scientifica che la citologia stereo-guidata soffre di bassa sensibilitˆ. In queste evenienze si pu˜ fare utilmente ricorso
sia alla NCB che alla VANCB. Sarˆ il Radiologo a decidere se adottare in questi casi la NCB ovvero la VANCB,
in base al caso clinico e alla propria esperienza.
Pu˜ esservi inoltre indicazione alla VANCB, in luogo della biopsia chirurgica, nei casi in cui la NCB stereo-guidata abbia dato luogo a: 1) risultato istologico normale/inadeguato (B1); 2) microcalcificazioni assenti alla radiografia dei frustoli, con risultato istologico di benignitˆ (B2).
Dopo VANCB, nel caso in cui venga inserita la clip metallica amagnetica e venga consigliato lÕintervento chirurgico, • opportuno lÕespletamento di radiogrammi in 2 proiezioni (CC e ML), allo scopo di valutare la posizione
della clip rispetto alla lesione e di documentare lÕentitˆ del residuo lesionale.
2.2.2.8 Indicazioni al controllo a breve distanza di tempo
Numerosi lavori scientifici dimostrano che il controllo a breve distanza di tempo (3 o 6 o 12 mesi) • un metodo
valido per lesioni a bassa predittivitˆ (VPP < 3%). Tuttavia, esistono importanti problemi legati ai controlli a
breve distanza, dovuti a: 1) scarsa riproducibilitˆ della diagnosi radiologica che rende difficile lÕassegnazione di
un corretto VPP; 2) bassa velocitˆ di accrescimento di molti tumori, che rende inaffidabile il reperto di mancata
variazione dimensionale nel tempo; 3) rischio che la paziente non rispetti la cadenza del controllo.
Casi in cui • sconsigliabile il controllo nel tempo:
¥ lesioni dubbie sottoposte a esame citologico con risultato Òinadeguato-C1Ó, a meno che non si ritenga tale risultato legato alla natura fibrosa della lesione; in ogni caso, il controllo a distanza non pu˜ costituire surrogato di una tecnica di prelievo insufficiente; lÕinadeguatezza del prelievo dovrebbe portare alla sua ripetizione
o, meglio, al prelievo microbioptico;
¥ lesioni sottoposte a esame microbioptico con risultato Òtessuto normale/inadeguato-B1Ó; a tal proposito, vale
quanto detto sopra;
¥ aree di microcalcificazioni sottoposte a prelievo microbioptico, senza evidenza radiografica di calcificazioni
nei frustoli e con risultato B1-2.
Indicazioni al controllo nel tempo:
¥ lesioni con aspetto clinico-strumentale di benignitˆ per le quali la paziente rifiuti il prelievo con ago;
¥ lesioni considerate a bassa predittivitˆ dopo prelievo con ago negativo (C2 o B2);
¥ lesioni multiple con caratteri ecografici di benignitˆ, che non sarebbe possibile sottoporre tutte a prelievo con
ago (per esempio, fibro-adenomi multipli).
2.2.2.9 Linfoscintigrafia per ricerca del linfonodo sentinella
Indicazioni: localizzazione del linfonodo sentinella in pazienti con carcinoma della mammella invasivo unicentrico o multifocale: a) diametro ² 3 cm e linfonodi ascellari clinicamente negativi; b) non cÕ• indicazione in pazienti con lesioni multicentriche.
Preparazione del paziente: nessuna.
Radiofarmaci e dosi: particelle colloidali di albumina umana marcate con 99mTc o altri microcolloidi di dimensioni comprese fra 20 e 80 nanometri.
Lesioni palpabili: attivitˆ: single day: 0.2 mCi / (entro 6 ore); double day: 0.5 mCi (6-18 ore); volume: 0.2-0.3 ml
sol. fisiol.
42
CARCINOMA MAMMARIO
Lesioni non palpabili: attivitˆ: single day: 0.2 mCi / (entro 6 ore); double day: 0.5 mCi (6-18 ore); volume: 0.5 ml
sol. fisiol.
Sede: subdermica, peri-areolare, peri-tumorale.
Acquisizione: la linfoscintigrafia va eseguita il giorno precedente lÕintervento chirurgico o il giorno stesso almeno 2-3 ore prima. Acquisizioni scintigrafiche dopo almeno 15 min dallÕinoculo e se necessario dopo 3 e 24 ore.
Proiezione OAS 45¡ per linfonodo sentinella ascellare, ed eventuale laterale; proiezione anteriore per la catena
mammaria interna.
Marcatura: la proiezione cutanea del linfonodo sentinella viene attuata sulla cute con un pennarello.
In caso di mancata visualizzazione del LS: re-iniezione almeno 3 ore dopo la prima iniezione. Solo una re-iniezione.
Fase intra-operatoria: asportazione di tutti quei linfonodi caldi che hanno un conteggio superiore al 10% del LS
oppure asportazione di tutti quei linfonodi che hanno un rapporto col fondo > 10/1. Descrizione fase intra-operatoria con conteggi misurati allÕesterno, in vivo, ex vivo e nel campo operatorio residuo.
Rapporto medico nucleare/chirurgo in sala operatoria: condizione ottimale: presenza in sala del medico nucleare, modello alternativo con utilizzazione della sonda gamma da parte del solo chirurgo:
¥ learning curve
¥ dialogo continuo fra medico nucleare e chirurgo:
Ð presenza periodica in sala del medico nucleare
Ð controllo a posteriori della scheda di sala
La metodica deve essere condotta da un chirurgo e da un medico nucleare che abbiano completato una curva di
apprendimento di almeno 30 casi consecutivi con dissezione ascellare contemporanea, tasso di identificazione
non inferiore al 90% e percentuale di falsi negativi non superiore al 3-4%.
2.2.2.10 Radioguided Occult Lesion Localization (ROLL)
Indicazioni: lesioni mammarie non palpabili.
Radiofarmaci e dosi: 99mTc legato con macro-aggregato di albumina umana oppure nanocolloide sempre di albumina umana. Dose: 0.1 mCi in 0.1-0.2 ml di sol. fisiol.
Sede: intra-lesionale o perilesionale.
Verifica area di inoculo: scintigrafia (2-6 ore post iniezione).
ROLL + LS: si usa usualmente la seguente modalitˆ di somministrazione: dose: 0.2-0.3 mCi in 0.2 ml di nanocolloide.
La sonda deve essere sottoposta a controllo di qualitˆ periodico secondo le Linee Guida prodotte dalle societˆ
AIMN-GISCRIS-AIFM-FONCaM.
2.2.3 Anatomia patologica
2.2.3.1 Esame citologico
Per le indicazioni allÕesame citologico vedi il paragrafo 2.2.2.7.
La richiesta di esame citologico dovrebbe contenere le seguenti informazioni:
Informazioni cliniche
1. Dati identificativi paziente
¥ Nome e Cognome
¥ Numero di identificazione
¥ Data di nascita
¥ Sesso
2. Medico di riferimento
3. Data della procedura
4. Notizie cliniche
¥ Storia clinica rilevante
¥ Diagnosi clinica e/o mammografica e/o ecografica
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CARCINOMA MAMMARIO
¥ Tipo di procedura (es: FNAC)
¥ Sede della lesione (es: mammella dx, QSE, retroareolare)
¥ Tipo di campione (es: secrezione dal capezzolo, agoaspirato)
La descrizione macroscopica del referto citologico dovrebbe contenere le seguenti informazioni:
Esame macroscopico
1. Campione
¥ Non fissato/fissato (specificare il tipo di fissativo)
¥ Numero di vetrini ricevuti (se appropriato)
¥ Altro (es: preparato citologico per apposizione)
2. Materiale per lÕesame microscopico (es: striscio; citocentrifugato, apposizione, thin prep, cell block)
Il referto citologico dovrebbe essere espresso secondo le 5 categorie diagnostiche previste dalle Linee Guida Europee:
C1 inadeguato
C2 benigno/negativo
C3 atipia/probabilmente benigno
C4 sospetto di malignitˆ
C5 maligno/positivo
Nel caso di campioni prelevati con FNAC sotto guida stereotassica, quando la lesione • rappresentata da microcalcificazioni mammografiche, • molto utile per il radiologo che venga annotata nel referto la presenza nel
preparato citologico di microcalcificazioni. Se la calcificazione • presente nel materiale prelevato, il radiologo
pu˜ essere certo che la lesione • stata campionata accuratamente e che la probabilitˆ di un falso negativo dovuto ad un errore di centratura della lesione • bassa. Questo pu˜ consentire di decidere con maggior sicurezza se la paziente debba essere richiamata routinariamente o ÒrescreenedÓ entro breve tempo piuttosto che essere sottoposta a biopsia. é preferibile inoltre che sia specificato il tipo di calcificazione (idrossiapatite o weddellite). Le calcificazioni da sole non rappresentano un elemento discriminante fra patologia benigna o maligna.
2.2.3.2 Core biopsy
La biopsia percutanea nota come Òcore biopsyÓ (CB), a prescindere dal tipo di strumentazione usato per la sua
esecuzione (ago tranciante a scatto tipo Òtru-cutÓ, cosiddetta Needle Core Biopsy/NCB o co-retro-aspirazione
automatica, cosiddetta Vacuum Assisted Needle Core Biopsy/VANCB ) • una pratica diagnostica ormai validata da alcuni anni. Si pu˜ eseguire indifferentemente su lesioni palpabili (a mano libera o sotto guida ecografica)
o non palpabili (sotto guida stereotassica o ecografica), consente una diagnosi istologica affidabile, salvo che per
il limitato campionamento.
La CB consente di avere una diagnosi istologica di malignitˆ Òin situÓ o invasiva perlomeno nel 95% dei carcinomi palpabili e nel 90% di quelli non palpabili (restano dei casi dubbi che sono rappresentati dalla proliferazione epiteliale atipica di tipo duttale, dalla neoplasia lobulare intraepiteliale, dalle lesioni papillari, dal tumore
filloide e dalla radial scar o lesione scleroelastosica focale).
é indubbio che chi usa la CB deve essere consapevole dei suoi limiti: quelli legati alla ÒparzialitˆÓ del campionamento (mancata diagnosi di focolai di DCIS in caso di proliferazione epiteliale atipica di tipo duttale o di focolaio di carcinoma microinvasivo/invasivo associato a DCIS), difficoltˆ diagnostiche in lesioni complesse che richiedono una valutazione istologica della lesione nel suo insieme (ad es. radial scar e lesioni sclerosanti in generale, lesioni papillari, tumore filloide); limiti che si ritrovano quasi invariati sia in riferimento alla biopsia intraoperatoria al congelatore sia per quanto riguarda la CB.
Problemi, soprattutto nei casi di prelievi multipli particolarmente numerosi, come raccomandato dalla letteratura americana, possono essere rappresentati sia dal dislocamento di cellule epiteliali lungo il tragitto dellÕago che
possono determinare aspetti di pseudoinfiltrazione sul pezzo operatorio, sia dalle possibili alterazioni architetturali, soprattutto nel caso di lesioni piccole. Queste alterazioni possono talora rendere particolarmente difficoltosa la diagnosi istologica sul materiale di escissione chirurgica. In altri casi, qualora sia stato effettuato un numero elevato di passaggi, si pu˜ verificare lÕasportazione completa della lesione mediante CB.
I vantaggi della CB rispetto allÕesame citologico sono rappresentati, come giˆ sottolineato, dalla possibilitˆ di effettuare in fase preoperatoria una diagnosi di carcinoma invasivo o di carcinoma in situ, possibilitˆ di caratterizzazione biologica preoperatoria della lesione su frammenti tissutali.
Per quanto concerne la sottostima della diagnosi di DCIS mediante CB, questa risulta ridursi qualora si utilizzi
il metodo della retro-aspirazione automatica (VANCB) anzichŽ il tru-cut (NCB). Il diverso calibro dellÕago (11
gauge vs 14 gauge) con conseguente maggiore asportazione di tessuto, il diverso metodo di campionamento
(per contiguitˆ nellÕaspirazione automatica), il maggior numero di prelievi che normalmente si ha nellÕaspirazione automatica spiegano la possibilitˆ di ridurre la sottostima.
44
CARCINOMA MAMMARIO
Rimane tuttavia il fatto che il problema della sottostima non potrˆ essere completamente eliminato poichŽ il target della CB sono i focolai di microcalcificazioni ma la componente invasiva associata a carcinoma duttale in situ • spesso priva di microcalcificazioni.
La richiesta di esame istologico di CB dovrebbe contenere le seguenti informazioni:
Informazioni cliniche
1. Dati identificativi paziente
¥ Nome e Cognome
¥ Numero di identificazione
¥ Data di nascita
¥ Sesso
2. Medico di riferimento
3. Data della procedura
4. Notizie cliniche
¥ Storia clinica rilevante
¥ Diagnosi clinica e/o mammografica e/o ecografica
¥ Tipo di procedura (es: tru cut/NCB, vacuum assisted needle core biopsy/VANCB sotto guida stereotassica
o ecografica)
¥ Sede della lesione (es: mammella dx, QSE, retroareolare)
¥ Presenza di microcalcificazioni alla RX dei frustoli
La descrizione macroscopica del referto dovrebbe contenere le seguenti informazioni:
Esame macroscopico
1. Campione
¥ Non fissato/fissato (specificare il tipo di fissativo)
¥ Numero dei frustoli
2. Tessuto per lÕesame microscopico
¥ Tutti i frustoli vengono inclusi in paraffina per lÕesame istologico
Il referto istologico della CB dovrebbe essere espresso secondo le 5 categorie diagnostiche previste dalle Linee Guida Europee:
B1 tessuto normale
B2 lesione benigna
B3 lesione a potenziale di malignitˆ incerto
B4 lesione sospetta
B5 lesione neoplastica maligna (carcinoma duttale in situ, carcinoma invasivo, altro)
2.2.3.3 Esame istologico intraoperatorio
LÕutilizzo della biopsia intraoperatoria al congelatore (BIC) per definire il tipo di lesione (benigna vs maligna,
carcinoma in situ vs invasivo) si • notevolmente ridimensionato grazie allÕutilizzo della CB nella diagnosi preoperatoria.
In riferimento alla patologia non palpabile le Linee Guida Europee raccomandano, inoltre, di non effettuare la
BIC in caso di microcalcificazioni ed in opacitˆ di diametro inferiore a 10 mm.
La BIC dovrebbe essere pertanto richiesta solo nei casi di neoplasia, di diametro uguale o superiore a 10 mm, in
cui non sia stato possibile pervenire ad una diagnosi preoperatoria di certezza (esame citologico C5 + radiologia
e clinica positive o esame istologico su CB B5).
Se il chirurgo, per motivi medico legali, non ritiene sufficiente lÕesame citologico positivo dovrebbe richiedere al
radiologo lÕimpiego routinario dellÕagobiopsia.
In caso di citologia dubbia o sospetta • preferibile completare lÕiter diagnostico con agobiopsia.
LÕindicatore di qualitˆ sulla diagnosi preoperatoria raccomanda che la proporzione di carcinomi mammari sottoposti ad intervento chirurgico con diagnosi preoperatoria citologica o istologica positiva (C5 o B5) sia > 90%
(desiderabile) o > 70% (accettabile).
I quadri patologici che comportano maggiori difficoltˆ interpretative nella BIC sono rappresentati da: lesioni papillari benigne vs carcinoma papillare; lesioni iperplastiche atipiche duttali e/o lobulari vs carcinoma in situ;
carcinoma in situ vs carcinoma microinvasivo; lesioni sclerosanti vs carcinoma invasivo; tumore mesenchimale
benigno vs maligno.
In casi particolari pu˜ essere richiesta la BIC per la valutazione di un margine di sezione qualora lÕesame
macroscopico dellÕampia exeresi o quadrantectomia evidenzi macroscopicamente unÕarea sospetta per neoplasia in prossimitˆ di un margine di sezione. In questi casi il chirurgo dovrˆ inviare o il frammento bioptico
con lÕarea sospetta o lÕampia exeresi con la precisa segnalazione dellÕarea sospetta. Nel caso venga inviata
lÕampia exeresi, si raccomanda di inviare il materiale per BIC chiaramente orientato (con punti di repere) ed
integro.
45
CARCINOMA MAMMARIO
2.2.3.4 Esame istologico pezzo operatorio
Invio del materiale di exeresi chirurgica al Laboratorio di Anatomia Patologica.
Il chirurgo deve fornire una descrizione dettagliata del tipo di intervento e del materiale che viene inviato al Laboratorio di Anatomia Patologica.
é opportuna la circostanza per ribadire il principio che solo al patologo spetta il compito di trattare il pezzo
operatorio asportato.
Il materiale deve essere inviato nel pi• breve tempo possibile, senza fissativo, al Laboratorio di Anatomia Patologica. Qualora questo non sia possibile, il materiale da inviare al patologo dovrˆ essere fissato in formalina
neutra tamponata (pH intorno a 7) al 10%, o suoi sostituti, in rapporto minimo di 1:5.
Nel caso di lesione non palpabile • raccomandabile allegare sempre le radiografie, in due proiezioni, del pezzo
operatorio per facilitarne lÕorientamento e guidarne il campionamento.
Il corretto invio del materiale chirurgico al Laboratorio di Anatomia Patologica • il presupposto per un accurato
studio dei margini di sezione e unÕaccurata valutazione morfobiologica; lÕapplicazione di punti di repere in sedi
prefissate • requisito indispensabile al corretto orientamento dellÕampia exeresi e/o quadrantectomia: in presenza di losanga cutanea porre uno o pi• reperi che ne consentano lÕorientamento, in assenza di losanga cutanea porre almeno due o pi• reperi per lÕorientamento. In caso di mastectomia semplice o Òskin sparing mastectomyÓ senza dissezione ascellare, porre un repere verso lÕascella.
La richiesta di esame istologico dovrebbe contenere le seguenti informazioni:
Ampia exeresi/quadrantectomia/mastectomia (totale, radicale modificata, radicale, skin sparing) (con o senza
dissezione ascellare/linfonodo sentinella)
Informazioni cliniche
1. Dati identificativi paziente
¥ Nome e Cognome
¥ Numero di identificazione
¥ Data di nascita
¥ Sesso
2. Medico di riferimento
3. Data dellÕintervento chirurgico
4. Notizie cliniche
¥ Storia clinica rilevante
¥ Diagnosi clinica e/o mammografica e/o ecografica
¥ Tipo di intervento chirurgico
¥ Sede della lesione (es.: mammella dx, QSE, retroareolare)
METODOLOGIE PER LÕESAME ISTOLOGICO DEL MATERIALE DI EXERESI CHIRURGICA
LÕesame istologico del materiale di exeresi chirurgica inviato al Laboratorio di Anatomia Patologica (staging patologico) ha valore determinante ai fini dellÕaccuratezza diagnostica, dellÕimpostazione della terapia, della valutazione prognostica e, infine, della verifica dei risultati. Sotto questo profilo si • delineato sempre pi• precisamente il ÒruoloÓ del patologo come elemento coordinatore di tutte le indagini che servano a caratterizzare la
neoplasia sia dal punto di vista morfologico che da quello biologico.
Premessa indispensabile per una valutazione comparativa di gruppi di casi sia nellÕambito di un determinato
Centro sia tra Centri diversi • lÕadozione di procedure di esame uniformi, nonchŽ lÕuso di una terminologia
standardizzata che corrisponda, nei limiti del possibile, a quella utilizzata dalla generalitˆ delle istituzioni.
Il primo quesito a cui il patologo • chiamato a rispondere nellÕambito della terapia chirurgica conservativa attiene allÕadeguatezza o meno dellÕintervento chirurgico, concerne cio• lo studio morfologico dei margini di sezione.
Prima di proseguire al campionamento del parenchima asportato, la superficie relativa ai margini di sezione deve essere asciugata con carta assorbente e successivamente marcata con un colorante quale lÕinchiostro di china
che rimanga visibile sulle sezioni istologiche definitive; questo faciliterˆ la valutazione microscopica dei margini
di sezione. Dopo lÕapplicazione dellÕinchiostro di china, la superficie va di nuovo asciugata con carta assorbente;
in alternativa si pu˜ immergere il frammento inchiostrato in liquido di Bouin per circa 30 secondi, questo agisce
come mordente e fissa lÕinchiostro sulla superficie del tessuto, successivamente il tessuto va sciacquato in acqua
fredda ed asciugato. Va sottolineato che lo studio morfologico dei margini di sezione pu˜ offrire notevoli difficoltˆ tecniche in quanto:
a) la neoplasia mammaria pu˜ presentare sia un margine di crescita espansivo, sia pi• spesso di tipo infiltrativo
con invasione radiale nel parenchima circostante;
b) la superficie relativa allÕescissione • irregolare ed il colorante pu˜ diffondere nelle sepimentazioni del tessuto
rendendo difficile lÕesatta individuazione dei margini microscopici;
c) la superficie relativa allÕescissione pu˜ essere molto estesa per cui lÕinclusione in toto pu˜ non essere possibile.
Pur non esistendo linee guida standardizzate per il campionamento dei margini di sezione, si raccomanda il
46
CARCINOMA MAMMARIO
metodo descritto da Fisher et al (Cancer 1986 57: 1717-24) che prevede lÕinchiostratura della superficie di sezione e campionamento perpendicolare alla lesione.
LÕintrinseca possibilitˆ di un errore di campionamento nello studio dei margini di sezione, la natura spesso adiposa di questi, lÕelevato numero di sezioni necessarie per un esame accurato fanno s“ che lÕesame intraoperatorio al congelatore non sia perseguibile per lo studio dei margini. Solo in casi particolari, come giˆ ricordato, per
esempio su unÕarea segnalata dal chirurgo come macroscopicamente sospetta, pu˜ essere indicato una biopsia
intraoperatoria al congelatore.
La descrizione macroscopica del referto dovrebbe contenere le seguenti informazioni:
Ampia exeresi/quadrantectomia/mastectomia (totale, radicale modificata, radicale, skin sparing) (con o senza
dissezione ascellare/linfonodo sentinella)
Esame macroscopico
1. Campione
¥ Non fissato/fissato (specificare il tipo di fissativo)
¥ Frammento/i inviato/i
¥ Ricevuto sezionato/non sezionato
¥ Dimensioni del campione (3 dimensioni, se asportato in un unico pezzo)
¥ Orientamento, se specificato dal chirurgo; identificazione dei margini con inchiostro (per gli interventi conservativi)
¥ Tumore singolo o multiplo
¥ Risultato dellÕesame istologico intraoperatorio (se effettuato)
2. Tumore
¥ Dimensione (diametro maggiore)
¥ Correlazione con esame mammografico e/o ecografico, inclusa la radiografia del pezzo operatorio
¥ Rapporto con i margini di sezione chirurgica (per gli interventi conservativi)
3. Linfonodi regionali, se presenti
¥ Numero identificato
¥ Livelli, se specificati dal chirurgo
4. Caratteristiche patologiche addizionali se presenti (es. precedente biopsia, presenza di protesi, mastopatia fibrocistica)
5. Frammento/i campionati per lÕesame istologico
¥ Tumore
¥ Margini, per gli interventi conservativi
¥ Capezzolo (se presente)
¥ Campioni di tessuto mammario dai quadranti non coinvolti dalla neoplasia (in caso di mastectomia)
¥ Altre lesioni
¥ Linfonodi
¥ Frammento/i esaminati in intraoperatoria (se effettuata)
La valutazione microscopica del referto dovrebbe contenere:
Ampia exeresi/quadrantectomia/mastectomia (totale, radicale modificata, radicale, skin sparing) (con o senza
dissezione ascellare/linfonodo sentinella)
Esame microscopico
1. Tumore invasivo
¥ Tipo istologico in accordo alla classificazione WHO 2003
¥ Grado istologico
¥ Carcinoma duttale in situ associato (DCIS)
¥ Microcalcificazioni
¥ Conferma istologica della dimensione del tumore
¥ Estensione dellÕinvasione
¥ Invasione vascolare
¥ Coinvolgimento della cute e/o parete toracica (in caso di mastectomia)
Tumore in situ (DCIS)
¥ Tipo architetturale
¥ Grado nucleare
¥ Presenza o assenza di necrosi
¥ Dimensione
2. Stato dei margini di sezione chirurgica (per gli interventi conservativi)
¥ Assenza di tumore (specificare la distanza del carcinoma invasivo e/o del DCIS dal margine pi• vicino)
¥ Presenza di DCIS sul margine (specificare il margine)
¥ Presenza di carcinoma invasivo sul margine (specificare il margine) (specificare il tipo di coinvolgimento:
macroscopico o solo microscopico/dimensione)
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CARCINOMA MAMMARIO
3. Patologia associata, se presente
4. Linfonodi regionali
¥ Numero totale di linfonodi esaminati (specificare il livello, se indicato dal chirurgo)
¥ Numero di linfonodi metastatici (specificare la presenza di estensione extranodale)
5. Metastasi a distanza (specificare la sede)
6. Risultato parametri biologici
¥ Recettori ormonali (nel carcinoma invasivo e nel DCIS)
¥ Attivitˆ proliferativa (nel carcinoma invasivo)
¥ Espressione dellÕoncogene C-erbB2 (nel carcinoma invasivo)
2.2.3.5 Linfonodo sentinella
é necessario che lÕesame istologico dei linfonodi identificati come sentinella sia approfondito e la diagnosi accurata. LÕesame istologico viene effettuato di norma sui linfonodi fissati in formalina ed inclusi in paraffina.
I linfonodi sentinella vanno esaminati nella loro completezza, mediante lÕeffettuazione di coppie di sezioni seriate ad intervalli massimi di 150-200 micron. Ci˜ comporta lÕallestimento e lÕesame di un elevato numero di sezioni istologiche per ogni linfonodo, in relazione alle dimensioni dei linfonodi stessi. Una sezione per ogni coppia viene colorata con ematossilina-eosina, mentre lÕaltra sezione viene riservata allÕanalisi immunocitochimica
con anticorpi anticitocheratine, che verrˆ effettuata di routine qualora le corrispondenti sezioni colorate con
ematossilina-eosina risultino negative o dubbie.
LÕesame intraoperatorio convenzionale del linfonodo sentinella non • raccomandabile poichŽ comporta unÕirrimediabile perdita di materiale ed espone al rischio di falsi negativi in una percentuale di casi che va dal 15
al 30%.
2.2.4 Stadiazione
Nonostante i dati della letteratura, non esiste un completo accordo nellÕimpiego o meno degli esami strumentali. The Breast Cancer Disease Group of the Cancer Care Criteria Practice Guidelines Initiative ha concluso che i
test che evidenziano metastasi a distanza in meno dellÕ1% delle pazienti ed hanno una significativa percentuale
di falsi positivi non sono clinicamente utili. Pertanto per le donne nel I stadio, dove la resa di tutti e tre i test risulta inferiore allÕ1% non • indicata una stadiazione routinaria preoperatoria. Ci˜ deve essere applicato anche
alle pazienti con carcinomi intraduttali. Nelle pazienti al III stadio, dove la proporzione di test positivi risulta
maggiore dellÕ1% per tutti e tre gli esami radiologici sembra opportuno lÕimpiego dello staging. Pi• difficile • la
scelta per le donne al II stadio.
La radiografia del torace e lÕecografia epatica vengono impiegate routinariamente, come esami di primo livello,
a causa del loro relativo basso costo. Data la loro bassa resa ed unÕapprezzabile percentuale di falsi positivi alcuni preferiscono impiegare di base la tomografia computerizzata o per alcune situazioni cliniche particolari o per
valutare reperti equivoci agli esami strumentali standard. Risonanza magnetica e PET sono da considerarsi assolutamente esami di secondo livello.
Tis: non esami di stadiazione:
Carcinoma infiltrante di stadio I: non esami di stadiazione
Carcinoma infiltrante di stadio II: esami di staging possono essere raccomandati
Carcinoma infiltrante di stadio III: esami di staging sono raccomandati
Carcinoma infiltrante di stadio IV: esami di staging sono raccomandati
Esami da richiedere:
Rx/TC torace, ecografia/TC addome, scintigrafia ossea
RM e PET sono da considerarsi esami di secondo livello.
2.3 TERAPIA
2.3.1 Terapia chirurgica
Nessun intervento chirurgico • giustificato senza che prima la paziente sia sottoposta ad un adeguato iter diagnostico preferibilmente in strutture ÒdedicateÓ.
2.3.1.1 Lesioni non palpabili
LÕintervento chirurgico deve essere preceduto dal reperimento della lesione mediante:
48
CARCINOMA MAMMARIO
¥ repere metallico;
¥ anchor guide;
¥ carbone;
¥ ROLL.
In caso di opacitˆ, se il chirurgo ha dimestichezza con lÕecografia, lÕintervento potrˆ essere eseguito con ecografia intraoperatoria.
Il pezzo asportato dovrˆ essere sempre sottoposto a radiografia o ad ecografia (per le lesioni visibili allÕecografia) per verificare lÕasportazione corretta della lesione.
In caso di radiografia del pezzo operatorio • buona norma rispettare le seguenti regole:
¥ avere a disposizione la documentazione radiografica e il referto;
¥ effettuare lÕesame con tecnica di ingrandimento diretto;
¥ svolgere lÕesame in 2 proiezioni per valutare la posizione della lesione rispetto ai margini se lÕexeresi non si
estende dalla cute alla fascia;
¥ descrivere nel referto se la lesione • presente e, in caso positivo, se sia stata asportata del tutto o solo in parte;
indicare la distanza dal margine pi• vicino.
Indicatore di qualitˆ: la proporzione di donne con lesioni non palpabili escisse alla prima biopsia chirurgica dovrˆ essere > 95%.
2.3.1.2 Fibroadenoma mammario
LÕintervento chirurgico • indicato limitatamente in caso di:
¥ rapido accrescimento;
¥ dubbio diagnostico;
¥ motivi psicologici;
¥ inestetismi;
¥ etˆ > 35 anni: si consiglia una core biopsy o lÕenucleazione del nodulo.
2.3.1.3 Tumore filloide
Benigno: escissione con margine di tessuto sano.
Borderline: mastectomia totale semplice.
Intervento conservativo se il rapporto volume tumore/volume mammella permette lÕesecuzione di una quadrantectomia (2 cm di margine macroscopico) con buon risultato estetico.
Maligno: mastectomia totale semplice
Intervento conservativo se il rapporto volume tumore/volume mammella permette lÕesecuzione di una quadrantectomia (2 cm di margine macroscopico) con buon risultato estetico.
In caso di tumore filloide dopo enucleazione per fibroadenoma la forma benigna sarˆ sottoposta a controlli clinici, mentre le altre forme dovranno essere sottoposte ad un nuovo intervento chirurgico. Nessun intervento •
necessario per i linfonodi ascellari.
2.3.1.4 Papilloma intraduttale
La donna, prima dellÕintervento chirurgico, dovrˆ aver eseguito:
¥ esame citologico del secreto;
¥ mammografia ± ecografia;
¥ duttografia.
LÕintervento chirurgico • la duttogalattoforectomia selettiva mediante incannulamento del dotto ed iniezione di
un colorante vitale. La resezione dei dotti retroareolari • consigliata unicamente in caso di fallimento della manovra di incannulamento.
2.3.1.5 Carcinoma lobulare in situ
In caso di diagnosi di carcinoma lobulare in situ dopo agobiopsia si dovrˆ procedere ad exeresi della lesione.
PoichŽ la donna con carcinoma lobulare in situ presenta un rischio di sviluppare un carcinoma infiltrante in entrambe le mammelle del 20-30% (rischio 5,4 maggiore rispetto alla popolazione generale) potrˆ essere consigliato:
¥ follow-up, riduce del 55% lÕincidenza di carcinoma invasivo;
¥ tamoxifene 20 mg/die per 5 anni (Livello di evidenza II);
¥ mastectomia bilaterale profilattica in caso di elevato rischio familiare (Livello di evidenza V).
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CARCINOMA MAMMARIO
Il rischio di sviluppare un carcinoma • aumentato se la donna:
¥ < 40 anni;
¥ 2» biopsia chirurgica;
¥ familiaritˆ positiva per ca (meno provato).
2.3.1.6 Malattia di Paget
Intervento chirurgico:
¥ quadrantectomia centrale con asportazione del complesso areola-capezzolo con rimodellamento e radioterapia del restante parenchima mammario;
¥ skin sparing mastectomy con ricostruzione immediata;
¥ mastectomia semplice ± ricostruzione.
2.3.1.7 Carcinoma duttale in situ
Intervento chirurgico:
¥ intervento conservativo se il rapporto estensione tumore/volume mammella permette lÕesecuzione di unÕampia exeresi (margine macroscopico di 1 cm) con un buon risultato estetico.
Indicatore di qualitˆ: la proporzione di interventi conservativi per lesioni monofocali uguali o inferiori a 20 mm
dovrˆ essere > 80%.
Lesioni estese > 5 cm o multicentriche, lÕintervento chirurgico potrˆ essere:
¥ skin sparing mastectomy con ricostruzione;
¥ areola sparing mastectomy* con ricostruzione;
¥ mastectomia totale ± ricostruzione.
Dopo lÕintervento chirurgico conservativo in caso di margine libero da neoplasia inferiore ad 1 mm • indicato il
reintervento chirurgico.
La paziente con carcinoma duttale in situ non dovrˆ essere sottoposta a dissezione ascellare.
Indicatore di qualitˆ: la proporzione di donne sottoposte a dissezione ascellare (qualsiasi livello) o sampling per
carcinoma duttale in situ non dovrˆ essere > 5%.
La biopsia del linfonodo sentinella potrˆ essere eseguita in caso di:
¥ quadrantectomia per lesioni estese;
¥ mastectomia;
¥ interventi conservativi che richiedono lÕesecuzione di mastoplastica.
2.3.1.8 Carcinoma microinvasivo
LÕintervento chirurgico sulla mammella • analogo a quello del carcinoma duttale in situ. LÕintervento chirurgico
sui linfonodi ascellari potrˆ essere:
¥ nessuno;
¥ biopsia del linfonodo sentinella;
¥ dissezione ascellare del I e II livello (se sono presenti pi• foci microinvasivi).
2.3.1.9 Carcinoma infiltrante
T1 Ð T2 con un rapporto volume tumore/volume mammella che permetta lÕesecuzione di unÕampia exeresi radicale con un buon risultato estetico.
Intervento chirurgico:
¥ intervento conservativo se il rapporto volume tumore/volume mammella permette lÕesecuzione di unÕampia
exeresi (margine macroscopico di 1 cm) con un buon risultato estetico (Livello di evidenza I);
¥ skin sparing mastectomy con ricostruzione (se il tumore • profondo);
¥ mastectomia totale ± ricostruzione.
Indicatore di qualitˆ: la proporzione di interventi conservativi per lesioni monofocali uguali o inferiori a 20 mm
dovrˆ essere > 80%.
Dopo lÕintervento chirurgico conservativo in caso di distanza minima tumore margine inferiore ad 1 mm • indicato il reintervento chirurgico.
* Si intende areola sparing mastectomy lÕintervento chirurgico che prevede lÕasportazione del capezzolo con conservazione dellÕareola e della cute.
50
CARCINOMA MAMMARIO
Controindicazioni assolute allÕintervento conservativo sono:
¥ presenza di 2 o pi• neoplasie in quadranti diversi o ad una distanza maggiore di 4 cm;
¥ microcalcificazioni diffuse;
¥ margine di exeresi positivo dopo un secondo intervento chirurgico conservativo.
Controindicazioni relative allÕintervento conservativo sono:
¥ I e II trimestre di gravidanza;
¥ margine positivo e presenza di estesa componente intraduttale al primo intervento chirurgico conservativo;
¥ collagenopatia (sclerodermia, lupus eritematoso).
La storia familiare positiva o BRCA 1-2 positivo non rappresenta controindicazione allÕintervento chirurgico
conservativo.
T2 con un rapporto volume tumore/volume mammella che non permette lÕesecuzione di unÕampia exeresi
(margine macroscopico di 1 cm) con un buon risultato estetico.
T3
Trattamento:
¥ terapia neoadiuvante seguita da intervento chirurgico conservativo o mastectomia ± ricostruzione in funzione della risposta alla terapia e dissezione ascellare;
¥ mastectomia totale e dissezione ascellare.
Queste pazienti dovranno essere sempre sottoposte a visita multidisciplinare per decidere il programma terapeutico.
T4 neoplasie localmente avanzate e metastatiche dovranno essere sempre valutate in prima istanza dellÕoncologo per decidere il programma terapeutico.
LÕintervento chirurgico conservativo per carcinoma mammario (Tis-infiltrante) dovrebbe prevedere il posizionamento di clips radio-opache nel letto tumorale per consentire un corretto trattamento radioterapico.
2.3.1.10 Terapia chirurgica dei linfonodi ascellari nei carcinomi infiltranti
¥ Neoplasie inferiori o uguali a 3 cm;
Ð biopsia del linfonodo sentinella;
Ð dissezione ascellare del I-II Livello;
¥ Neoplasie superiori a 3 cm o multicentriche (diversi quadranti o due neoplasie distanti pi• di 4 cm):
Ð dissezione ascellare completa.
La biopsia del linfonodo sentinella pu˜ essere eseguita anche per neoplasie multifocali, dopo biopsia chirurgica,
dopo ampia exeresi e dopo radioterapia per altre patologie non mammarie.
La biopsia del linfonodo sentinella non potrˆ essere eseguita per linfoadenopatie ascellari sospette o metastatiche, neoplasie superiori a 3 cm, neoplasie multicentriche, o dopo terapia neoadiuvante.
2.3.1.11 Chirurgia plastica ricostruttiva nella chirurgia oncologica della mammella
é un diritto della paziente ottenere una ricostruzione mammaria immediata ossia contestuale alla demolizione.
La paziente che sarˆ sottoposta ad intervento oncologico della mammella dovrˆ essere informata correttamente
circa le modalitˆ e le possibilitˆ di ricostruzione immediata da parte del chirurgo plastico: questo rende necessaria una stretta cooperazione tra chirurgo generale demolitore e chirurgo plastico ricostruttore che deve nascere
giˆ al momento della prima visita.
Qualora questo non sia possibile, • fondamentale che il chirurgo plastico visiti e informi la paziente in ogni caso
prima dellÕintervento chirurgico. Lo scopo finale • la programmazione dellÕintervento personalizzata per ogni
paziente, che deve attuarsi giˆ a partire dal disegno pre-operatorio e dal tipo di incisioni da praticare.
La ricostruzione immediata pu˜ garantire alla paziente tre grossi vantaggi:
¥ attenuare il senso di mutilazione derivante dalla demolizione oncologica;
¥ evitare un ulteriore tempo chirurgico;
¥ in caso di rimodellamento immediato post-quadrantectomia, eseguire la radioterapia su una mammella che
non dovrˆ pi• essere rimodellata chirurgicamente.
Il chirurgo plastico interviene in forma immediata in caso di:
¥ quadrantectomia;
¥ mastectomia sottocutanea;
¥ mastectomia con risparmio di cute (skin sparing mastectomy);
¥ mastectomia totale.
51
CARCINOMA MAMMARIO
In caso di quadrantectomia, • possibile eseguire un rimodellamento del cono mammario utilizzando il tessuto
mammario residuo con diverse tecniche di mastoplastiche cutaneo-ghiandolari. Qualora, in rari casi, si renda
necessaria unÕintegrazione di volume, • opportuno ricorrere a lembi mio-cutanei, quale il lembo mio-cutaneo di
gran dorsale o a lembi fascio-cutanei quale il lembo toraco-dorsale. Contestualmente al rimodellamento, oppure
a distanza di alcuni mesi, pu˜ essere effettuata la correzione della mammella controlaterale mediante mirror
quadrantectomy o mastoplastica di simmetria.
In caso di mastectomia sottocutanea in mammelle di volume piccolo o medio (fino a circa 300-350 cc di volume),
la ricostruzione immediata prevede lÕimpianto di protesi mammarie al di sotto di una tasca muscolare (formata
dai muscoli grande e piccolo pettorale e dal dentato anteriore).
In alcuni casi pu˜ essere ragionevole impiantare dapprima un espansore cutaneo e successivamente sostituirlo
con una protesi mammaria definitiva.
In mammelle di volume maggiore si rende necessaria una riduzione del mantello cutaneo (skin reducing mastectomy) con cicatrice finale a T rovesciata.
In tutti i casi la mammella controlaterale dovrˆ essere sottoposta allo stesso trattamento o ad una mastoplastica
di simmetria (mastoplastica riduttiva o mastopessi).
In caso di skin sparing mastectomy la ricostruzione pu˜ avvenire mediante impianto di espansore cutaneo e in
un secondo tempo di protesi mammaria definitiva oppure mediante lÕimpiego di tessuti autologhi di ÒriempimentoÓ utilizzati con tecnica microchirurgica, quali i lembi liberi TRAM o DIEP disepitelizzati.
Nei casi di mastectomia totale, la ricostruzione immediata pu˜ essere perseguita in tre modi diversi:
a) impianto immediato di espansore cutaneo al di sotto di una tasca muscolare e successivamente, a distanza di
alcuni mesi, la rimozione dellÕespansore e lÕimpianto di una protesi mammaria definitiva con la correzione
della mammella controlaterale mediante mastoplastica di simmetria;
b) nei casi in cui non si abbia una copertura cutanea sufficiente per lÕespansore, si ricorre allÕimpiego di lembi di
vicinanza quali il lembo fascio-cutaneo toraco-dorsale oppure il lembo mio-cutaneo di muscolo gran dorsale.
A distanza di alcuni mesi lÕespansore sarˆ rimosso e sostituito con una protesi mammaria definitiva e verrˆ
eseguita una mastoplastica controlaterale di simmetria;
c) la mammella • ricostruita con tessuti autologhi, senza lÕimpiego di espansori-protesi, mediante tecnica microchirurgica che permette di trasferire a distanza dei tessuti. In particolare la ricostruzione si effettua con lembo
libero TRAM (tranverse rectus abdominis myocutaneous) o con lembo libero DIEP (deep inferior epigastric
perforator) che consentono di trasferire i tessuti della regione sottombelicale alla regione mammaria da ricostruire. Questa tecnica permette di ricostruire una mammella con una protesi fisiologica del tutto simile alla
controlaterale, che pertanto non deve essere corretta; tuttavia lÕintervento richiede una profonda conoscenza
delle tecniche microchirurgiche e tempi operatori e degenze lunghe.
Naturalmente, tutte le tecniche descritte per la ricostruzione mammaria immediata sono utilizzabili anche, e
spesso con meno rischi e con minori difficoltˆ chirurgiche, nella ricostruzione differita.
LÕultimo tempo della ricostruzione mammaria • costituito dalla ricostruzione del complesso areola-capezzolo. Il
capezzolo pu˜ essere ricostruito o mediante trapianto dal controlaterale (nei casi in cui questÕultimo sia grosso e
sporgente) o mediante lembi locali utilizzando numerose tecniche descritte in letteratura.
LÕareola pu˜ essere ricostruita mediante innesto a tutto spessore prelevato dallÕareola controlaterale (nei casi
in cui questÕultima abbia un diametro maggiore di 4-5 cm) o dalla regione inguinale oppure mediante tatuaggio.
In conclusione, ogni paziente che deve sottoporsi a chirurgia oncologica della mammella deve essere informata
pre-operatoriamente e in modo corretto sui seguenti punti:
¥ che cosÕ• la ricostruzione;
¥ quali sono le possibilitˆ ricostruttive e le indicazioni specifiche;
¥ quali sono i tempi della ricostruzione (immediata o differita);
¥ quali sono le indicazioni per una ricostruzione con espansore-protesi o con tessuti autologhi;
¥ quali sono le problematiche e i tempi della ricostruzione con espansore-protesi;
¥ quali sono le caratteristiche degli espansori e soprattutto delle protesi al silicone e quali sono i problemi connessi al loro utilizzo;
¥ quali sono le complicanze della ricostruzione con espansore-protesi;
¥ quali sono le indicazioni allÕutilizzo di tessuti autologhi, quali sono le caratteristiche di questi tipi di interventi, quali risultati si ottengono e quali sono le complicanze;
¥ come e quando si pu˜ correggere la mammella controlaterale;
¥ quali sono le modalitˆ di ricostruzione del complesso areola-capezzolo.
2.3.1.12 Ripresa locale di malattia
Recidiva mammaria: il trattamento di scelta • la mastectomia totale con o senza ricostruzione. Una chirurgia conservativa iterativa • possibile in casi selezionati:
¥ recidiva paracicatriziale;
52
CARCINOMA MAMMARIO
¥ recidiva tardiva;
¥ rapporto volume recidiva/volume mammella che permetta unÕexeresi adeguata con buon risultato estetico.
In caso di recidiva infiltrante su conservativa e biopsia linfonodo sentinella dovrˆ essere effettuata la dissezione
ascellare.
Recidiva ascellare: il trattamento di scelta se • attuabile • la chirurgia.
Recidiva parete toracica: il ruolo chirurgico • subordinato a quello della radioterapia.
2.3.2 Radioterapia
2.3.2.1 Indicazioni alla RT dopo mastectomia radicale
In base ai risultati di studi randomizzati, di metanalisi e di analisi di coorti di pazienti arruolate in studi randomizzati che non prevedevano lÕimpiego della radioterapia, si ritiene di dover suggerire lÕimpiego di questa dopo mastectomia nei seguenti casi:
¥ tumore superiore a 5 cm nella sua dimensione massima indipendentemente dallo stato linfonodale;
¥ tumore di qualsiasi dimensione con estensione alla parete toracica, al muscolo pettorale, alla cute, indipendentemente dallo stato linfonodale;
¥ metastasi di linfonodi ascellari in numero uguale o superiore a 4.
Per quanto riguarda la RT post-operatoria sulle stazioni linfonodali si devono tenere in considerazione le seguenti raccomandazioni:
¥ linfonodi ascellari: la RT non • indicata nelle pazienti sottoposte ad adeguata dissezione, a meno che non vi
sia un linfonodo sospetto di presenza di malattia residua;
¥ linfonodi infra-sopraclaveari: • indicata la RT nelle pazienti con interessamento dei linfonodi stessi, nei T3 Ð
T4 indipendentemente dallo stato linfonodale e nei T1 Ð T2 con 4 o pi• linfonodi ascellari positivi;
¥ linfonodi mammari interni: lÕindicazione alla RT in questi rappresenta uno degli argomenti pi• controversi;
attualmente non vi • sufficiente evidenza per raccomandare o sconsigliare lÕirradiazione: si suggerisce di attendere i risultati dello studio EORTC 22922 chiuso a gennaio 2004.
2.3.2.2 Indicazioni alla RT dopo chirurgia conservativa
In casistiche non selezionate lÕincidenza di ripresa di malattia a livello intramammario in pazienti non irradiate
• nellÕordine del 30-40% a 5 anni. Il trattamento radiante dopo chirurgia conservativa trova indicazione al fine
di ridurre lÕincidenza della recidiva mammaria. Indicatore di qualitˆ: recidiva mammaria a 5 aa < 4% (desiderabile); > 8% (accettabile).
Un approccio conservativo senza radioterapia deve a tuttÕoggi essere considerato del tutto eccezionale. LÕanalisi in funzione dei vari fattori prognostici dimostrerebbe, in alcuni studi preliminari, la possibilitˆ di evitare
il trattamento radiante nelle donne (maggiori di 65 anni), con tumori di dimensioni inferiori a 2 cm (G1), con
distanza minima tumore margine di sezione maggiore di 10 mm, unicentrico, senza estesa componente intraduttale.
LÕirradiazione del solo letto operatorio non rappresenta lo standard ma deve essere usata solo in ambito di studi
clinici controllati; le tecniche impiegate possono essere:
¥ acceleratore dedicato per RT intra-operatoria (IORT);
¥ brachiterapia peri-operatoria interstiziale o endocavitaria (mammosite);
¥ radioterapia post-operatoria transcutanea con IMRT (modulazione dÕintensitˆ) o conformazionale (3D).
2.3.2.3 Indicazioni alla RT in pazienti con protesi
¥ Le indicazioni cliniche alla radioterapia sono le stesse del trattamento radiante dopo mastectomia.
¥ La ricostruzione immediata non • di per sŽ una controindicazione al trattamento radiante.
¥ LÕirradiazione dopo ricostruzione con retto addominale (TRAM) dˆ minori complicanze rispetto allÕirradiazione dopo ricostruzione con espansore o protesi definitiva (complicanze tardive tra il 30 e il 70% con estruzione della protesi tra il 25 e 35%).
¥ Ottimale rimane il trattamento senza alcuna protesi.
2.3.2.4 Controindicazioni
¥ Assolute: gravidanza, incapacitˆ a mantenere la posizione del trattamento.
53
CARCINOMA MAMMARIO
¥ Relative: alcune malattie del collagene (lupus, sclerodermia, dermatomiosite), volume mammario enorme,
pregressa irradiazione degli stessi volumi.
2.3.2.5 Indicatori di qualitˆ
¥ Pazienti che non eseguono chemioterapia neoadiuvante dovrebbero iniziare la radioterapia entro 12 settimane (< 90%).
¥ Pazienti che eseguono chemioterapia adiuvante dovrebbero iniziare la radioterapia entro 4 settimane dallÕultimo ciclo (90%).
¥ In ogni caso dovrebbero iniziare entro 6 mesi dallÕintervento chirurgico.
2.3.2.6 Regioni anatomiche da irradiare e tecniche di irradiazione
Per gli standard tecnici di riferimento per il trattamento radioterapico del carcinoma mammario si rimanda alle
pubblicazioni specialistiche e ai documenti ICRU e AIRO-AIFB.
La paziente viene trattata in posizione supina e possibilmente col braccio alzato in posizione fissa e costante.
é necessario eseguire una TC a livelli multipli per unÕaccurata delineazione del volume-bersaglio e degli organi
critici.
Deve anche essere eseguita una simulazione di tutti i campi di trattamento.
Nella fase di impostazione del trattamento radiante, oltre ad una valutazione clinica obiettiva e cosmetica, • necessario disporre di tutti i dati relativi alla malattia: clinici, eco-mammografici, chirurgici, patologici relativi a
possibili terapie sistemiche adiuvanti o concomitanti.
2.3.2.7 Parete toracica
LÕirradiazione di questa regione viene solitamente eseguita con un campo diretto con elettroni accelerati o con
campi tangenti con fotoni. In generale i limiti del campo di irradiazione sono compresi tra il limite inferiore della clavicola, il solco sottomammario, la linea medio-ascellare e la linea medio-sternale. La tecnica deve tendere a
minimizzare lÕirradiazione agli organi critici, polmone e cuore (in caso di irradiazione della parete toracica sinistra). In profonditˆ il limite del volume irradiato deve raggiungere la superficie anteriore del piano costale mentre superficialmente e anteriormente il limite • a 5 mm al di sotto del piano cutaneo, se la cute non • organo a rischio. Lo spessore del volume-bersaglio dovrebbe essere determinato mediante scansioni TC, al fine di limitare
al massimo lÕirradiazione polmonare. Eccetto per i casi con margini infiltrati o con chiara angioinvasivitˆ, la cute
non dovrebbe essere trattata con il 100% della dose specificata.
La dose • generalmente 50 Gy con frazionamento standard di 200 cGy/die per 5 giorni a settimana.
2.3.2.8 Mammella
Il volume-bersaglio clinico (CTV) • costituito dallÕintera mammella, fino a 5 mm al di sotto della superficie cutanea. Come organi critici sono considerati il polmone omolaterale alla mammella irradiata ed il cuore in caso di
irradiazione della mammella sinistra. La cute ed il sottocute sono presi in considerazione come organi critici ai
fini del risultato cosmetico. Il trattamento radiante della mammella pu˜ essere eseguito con intento adiuvante,
come parte integrante del trattamento conservativo, o come trattamento primario nei casi inoperabili in prima
istanza.
Sebbene il volume-bersaglio non differisca molto nelle due indicazioni, esistono alcune differenze che devono
essere ricordate:
¥ la cute non • inclusa nel volume-bersaglio in caso di trattamento post-operatorio conservativo;
¥ la cute • sempre inclusa nel volume-bersaglio in caso di tumori localmente avanzati con infiltrazione cutanea,
con noduli satelliti o nelle forme infiammatorie;
¥ nelle forme avanzate lÕintero spessore della parete toracica deve essere irradiato, mentre in caso di terapia
conservativa il limite profondo del campo dÕirradiazione arriva fino alla superficie anteriore del piano costale.
Il volume mammario viene irradiato con due campi tangenti alla parete toracica; solitamente sono usati fasci
di energia compresi tra 4 e 6 MV generati da acceleratori lineari in regime fotonico, ma possono essere utilizzate unitˆ di telecobaltoterapia per mammelle di piccole o medie dimensioni (spessore massimo circa 20 cm).
Mammelle di dimensioni maggiori dovrebbero essere trattate con fasci di energia maggiore (8-18 MV) per ottenere unÕadeguata distribuzione della dose allÕinterno del volume trattato. Dovrebbero inoltre essere utilizzati dei modificatori del fascio di radiazione (cunei trasversali) in modo da ottimizzare la distribuzione di dose nellÕintera mammella. La dose totale prescritta al centro del CTV, generalmente lungo lÕasse centrale dei fasci o in corrispondenza della loro intersezione, • 50 Gy, con frazionamento convenzionale di 200 cGy/die per
5 giorni a settimana. In rapporto al timing di somministrazione della radioterapia quando associata alla che-
54
CARCINOMA MAMMARIO
mioterapia, la recente conclusione dellÕAmerican Society of Clinical Oncology convalida, per le pazienti al I e
II stadio, la raccomandazione del Breast Intergroup Trials di completare tutto il trattamento sistemico, prima
di iniziare il trattamento radiante, salvo rare eccezioni di elevato rischio di recidiva locale. Si conferma quindi
che non cÕ• un effetto negativo nellÕattendere il termine della chemioterapia per eseguire la radioterapia dopo
chirurgia conservativa. Selezionati regimi chemioterapici (CMF) possono essere somministrati in concomitanza con la radioterapia. Da segnalare che talvolta il frazionamento adottato • un ipofrazionamento Ð 275 cGy
per 5 giorni a settimana Ð (quindi un minor numero di sedute) con pari efficacia e tollerabilitˆ ed invariato effetto cosmetico.
2.3.2.9 Sovradosaggio (boost) su letto tumorale
Dati retrospettivi e dati recenti di studi clinici randomizzati documentano una riduzione dellÕincidenza delle recidive locali di un fattore 2 per ogni incremento di 15 Gy al letto tumorale. La considerazione che la maggior
parte delle recidive si manifesti in corrispondenza o in vicinanza del letto operatorio, che il sovradosaggio di
fatto non aggiunga tossicitˆ al trattamento, e che se correttamente eseguito abbia un modesto impatto sul risultato estetico, giustifica il largo ricorso a questo trattamento nella pratica quotidiana. Il volume-bersaglio del boost • valutato in rapporto alla mammografia pre-operatoria, al tipo di terapia chirurgica impiegata e allÕestensione dellÕasportazione (quadrantectomia, ampia escissione o tumorectomia). Importante inoltre la presenza di clip
metalliche posizionate in corso di intervento dal chirurgo a delimitare il letto tumorale, il tipo istologico e la situazione microscopica dei margini. Il boost pu˜ essere somministrato con fotoni o elettroni mediante irradiazione esterna, come pi• frequentemente avviene, o con tecnica brachiterapica, in rapporto al volume che si vuole
irradiare e alla dose da somministrare. I dati attualmente disponibili indicano che non vi sono differenze in termini di controllo locale, sopravvivenza libera da malattia e di morbiditˆ in funzione della tecnica di somministrazione del sovradosaggio. Risultati estetici lievemente inferiori sono stati osservati nelle pazienti sottoposte a
brachiterapia.
é ormai prassi consolidata la somministrazione di una dose totale al letto operatorio (irradiazione del corpo
mammario e sovradosaggio) di 60 Gy nei casi con margini di resezione istologicamente negativi e di 64Ð70 Gy
nei casi con margini di sezione vicini o interessati dalla neoplasia, con frazionamento standard di 2 Gy/5 sedute
a settimana (da tener presente che i margini di sezione interessati dalla lesione dovrebbero essere sempre ampliati con rescissione chirurgica).
2.3.2.10 Linfonodi claveo-ascellari
LÕirradiazione dei linfonodi claveo-ascellari dipende dallÕobiettivitˆ clinica e dalla procedura chirurgica. Le recidive ascellari dopo chirurgia radicale sono rare. LÕarea di irradiazione comprende sia la regione dellÕapice dellÕascella (linfonodi del III livello) sia la regione sopra e sotto claveare. Parte dellÕarticolazione scapolo-omerale,
lÕacromion e la testa omerale, devono essere schermati dallÕirradiazione mediante blocchi di protezione. Talora,
in casi selezionati con specifica indicazione, • necessario aggiungere un piccolo campo posteriormente per trattare pi• omogeneamente e adeguatamente il I e il II livello ascellare. La dose di 50 Gy viene somministrata con
frazionamento convenzionale di 200 cGy/die per 5 giorni a settimana.
2.3.2.11 Linfonodi della catena mammaria interna
LÕincidenza di metastasi linfonodali nella catena mammaria interna • direttamente correlata alla sede e dimensione del tumore e alla presenza di interessamento linfonodale ascellare (30% circa). é tuttora controverso se il
trattamento radiante della catena mammaria interna sia in grado di influire sulla sopravvivenza. Il volume dÕirradiazione • usualmente esteso a comprendere ambedue le catene mammarie, ma • ugualmente diffuso lÕuso di
irradiare la sola catena omolaterale. Questa scelta pu˜ essere talora anche dettata dalla disponibilitˆ tecnica dei
macchinari e dalla necessitˆ di minimizzare gli effetti collaterali e la tossicitˆ a livello cardiovascolare e polmonare, soprattutto nelle pazienti chemiotrattate con farmaci cardiotossici. In caso di linfonodo sentinella positivo
localizzato nella catena mammaria interna, • indicata la radioterapia su tale sede. Anche su questa regione la
dose totale di 50 Gy viene somministrata con frazionamento di 200 cGy/die per 5 giorni a settimana.
2.3.2.12 Situazioni particolari
¥ In stadi avanzati (T4 e ca infiammatorio) non operabili dopo chemioterapia o ormonoterapia, la radioterapia
pu˜ essere esclusiva con intento radicale su mammella e stazioni di drenaggio con campi tangenti e dose
compresa tra 60 e 66 Gy.
¥ Nel ca lobulare in situ non vi sono indicazioni alla radioterapia complementare dopo chirurgia.
¥ Nel ca duttale in situ dopo chirurgia conservativa la dose • in genere di 50 Gy (in casi particolari pu˜ essere seguito da un sovradosaggio di 10 Gy).
55
CARCINOMA MAMMARIO
La radioterapia sul restante parenchima mammario potrˆ essere omessa (Livello di evidenza VI) dopo colloquio con la donna, soltanto in caso di:
¥ diametro della neoplasia ² a 15 mm;
¥ distanza minima tumore margine istologico > 10 mm;
¥ G1, G2;
¥ > 50 anni.
2.3.2.13 Sequele da radioterapia
Le sequele possono comparire acutamente in corso di trattamento o tardivamente, talora dopo mesi o anni. Durante la radioterapia la donna pu˜ accusare nausea, stanchezza e senso di claustrofobia.
2.3.2.14 Polmone
Il volume polmonare incluso nel campo di irradiazione dovrebbe essere mantenuto il pi• piccolo possibile in
ogni trattamento esterno della mammella e nel sovradosaggio, cos“ come deve essere posta particolare attenzione nella scelta dellÕenergia del fascio di elettroni in caso di irradiazione della parete toracica.
La polmonite post-attinica in fase acuta e la fibrosi polmonare localizzata sono i principali effetti collaterali che
si possono osservare.
2.3.2.15 Cuore
Come per il parenchima polmonare, la dose al miocardio deve essere minimizzata, soprattutto in corso di trattamento della mammella sinistra e della regione della catena mammaria interna e di associazione con farmaci antiblastici cardiotossici, per ridurre lÕincidenza di pericardite ed ischemie miocardiche.
2.3.2.16 Cute
Ad eccezione dei casi in cui la cute deve necessariamente essere inclusa nel volume-bersaglio, deve essere ricercato il massimo risparmio al fine di limitare le reazioni cutanee acute e tardive.
LÕarrossamento e lÕinfiammazione nella fase terminale del trattamento sono eventi frequenti, ma solitamente rapidamente e facilmente recuperabili con adeguato trattamento topico e con la conclusione della terapia. A volte
lÕeffetto acuto della radioterapia sulla cute pu˜ raggiungere un grado elevato (aree di disepitelizzazione o ulcerazioni che obbligano ad unÕinterruzione del trattamento). Talora in fase tardiva possono comparire zone di teleangectasia, soprattutto nella sede del sovradosaggio.
2.3.2.17 Tessuto connettivo
Per ridurre al minimo la reazione fibrotica post-attinica • consigliabile mantenere in genere la dose di ogni singola frazione nel range di 200 cGy e di non eccedere con la dose totale su porzioni troppo ampie di ghiandola
mammaria (specialmente quando trattiamo un seno voluminoso).
La fibrosi della ghiandola mammaria dura e dolente • solitamente tardiva e amplificata dal ristagno linfatico.
2.3.2.18 Esofago
La dose dellÕesofago in corso di irradiazione della catena mammaria interna pu˜ essere resa minima utilizzando
tecniche miste con fotoni ed elettroni.
2.3.2.19 Plesso brachiale
Con le dosi ed i campi oggi impostati la sofferenza del plesso • rara. Quando questa insorge deve far pensare
pi• ad una ripresa di malattia che a tossicitˆ. Tuttavia nelle donne che hanno ricevuto il trattamento radiante da
10-15 anni e che presentano una plessopatia associata a discromie cutanee, ispessimento sottocutaneo e connettivale, retrazioni e fibrosi tendinee e muscolari, blocchi articolari, osteoporosi e fibrosi polmonare rilevabili mediante X-grafia, • possibile pensare ad una plessopatia post-attinica.
Nelle plessopatie evolutive vi • lo stesso coinvolgimento radicolare, ma il primo sintomo • costituito da intense
algie subcontinue o continue, con carattere trafittivo-urente, difficilmente controllabili dai comuni analgesici.
LÕedema si associa nel 70% dei casi circa e pu˜ raggiungere dimensioni cospicue in tempi brevi. La diagnosi di
evolutivitˆ • pressochŽ sicura nei casi in cui sia riscontrabile un interessamento iniziale prevalente dei contingenti radicolari C8-T1 (algie e turbe sensitive presenti a livello della faccia mediale dellÕarto e deficit prevalente
56
CARCINOMA MAMMARIO
della muscolatura innervata dallÕulnare) con associata una sindrome di Claude Bernard Horner (miosi, ptosi
palpebrale, pi• raramente enoftalmo).
La fibrosi post-attinica, condizionante lÕintrappolamento del plesso, pu˜ essere contenuta dalla terapia fisica e
motoria e mediante lÕintervento chirurgico di neurolisi (sbrigliamento) e/o ossigeno terapia iperbarica (OTI).
2.3.2.20 Trattamento delle recidive loco-regionali
Vengono considerate recidive loco-regionali:
¥ noduli sottocutanei e cutanei nellÕarea della parete toracica sede della mastectomia (recidiva parietale);
¥ interessamento linfonodale della regione sopra-claveare, ascellare e mammaria interna;
¥ nodulo intramammario dopo chirurgia conservativa.
2.3.2.21 Recidiva parietale
In caso di nodulo unico, lÕasportazione chirurgica precede lÕirradiazione della parete e consente una maggiore
possibilitˆ di controllo locale. In caso di noduli multipli o di linfangite, la radioterapia rappresenta il trattamento di scelta.
Il volume da irradiare • rappresentato dalla parete toracica comprendendo ampiamente la sede della ricaduta.
LÕirradiazione contemporanea delle stazioni linfonodali di drenaggio deve essere valutata caso per caso in funzione del rischio di unÕulteriore evoluzione in tali sedi e della tolleranza ai trattamenti somministrati in associazione con la radioterapia.
2.3.2.22 Recidiva ascellare
LÕasportazione chirurgica della recidiva • da preferire alla sola radioterapia per la minore incidenza di effetti
collaterali acuti o tardivi. La radioterapia trova indicazione solo in caso di inoperabilitˆ della lesione o dopo
trattamento chirurgico non radicale o su residuo di malattia dopo chemioterapia.
Il volume da irradiare • rappresentato dallÕascella in toto e dalla regione sopra-claveare.
2.3.2.23 Recidiva sopra-claveare e/o della catena mammaria interna
Il trattamento locale di queste recidive • affidato alla radioterapia in quanto la chirurgia ha scarse possibilitˆ di
intervenire in maniera radicale. Il volume da irradiare • rappresentato dalla regione sopra-claveare fino allÕapice dellÕascella e dalle catene mammarie interne. La dose da somministrare varia da 50 a 60 Gy.
2.3.2.24 Recidiva intramammaria dopo terapia conservativa
La terapia di scelta in caso di recidiva intramammaria • rappresentata dallÕasportazione in toto della mammella.
LÕintervento di chirurgia conservativa iterativa, che permette il mantenimento della mammella, • possibile ma
solo di fronte a casi selezionati.
In caso di recidiva dopo chirurgia conservativa e radioterapia, il trattamento privilegia lÕasportazione chirurgica. La reirradiazione in toto della ghiandola • sconsigliata in quanto, a prescindere dal controllo locale, gli esiti
tardivi del trattamento possono produrre danni e compromettere il risultato cosmetico.
La reirradiazione di una parte della ghiandola • anchÕessa accompagnata da alterazioni locali e i risultati in
termini di controllo locale non sembrano superiori a quelli ottenibili con la chirurgia demolitiva. In caso di
recidiva dopo intervento conservativo e biopsia del linfonodo sentinella, a prescindere dal tipo di intervento
chirurgico indicato per la mammella • raccomandabile la linfoadenectomia ascellare. Le indicazioni per le
neoplasie intraduttali sono le medesime introducendo la radioterapia per le pazienti non sottoposte a questa
terapia dopo il primo intervento chirurgico conservativo e la dissezione ascellare nei casi di recidiva infiltrante.
2.3.2.25 Trattamento delle metastasi
Ossee: il trattamento a scopo sintomatico-palliativo pu˜ essere ipofrazionato specie quando si tratta di irradiare
piccoli volumi, ossa lunghe e localizzazioni uniche; la dose • in genere di 30 Gy.
Cerebrali: se le lesioni sono limitate come dimensioni e numero (fino a 3), pu˜ essere presa in considerazione la
terapia stereotassica: i pochi centri in Toscana dotati di tale apparecchiatura lÕassociano per lo pi• al trattamento
sullÕintero encefalo che resta valido quando le lesioni sono molteplici. La dose totale su encefalo • di 30-40 Gy
(300 cGy per 5 volte a settimana) e 10-20 Gy con stereotassi.
57
CARCINOMA MAMMARIO
2.3.3 Terapia medica
2.3.3.1 Terapia medica del carcinoma in situ
Il tamoxifene (20 mg/die per 5 anni) pu˜ essere proposto a pazienti operate con chirurgia conservativa per neoplasia duttale in situ, in caso di positivitˆ di ER e/o PgR (Livello di evidenza II).
Nelle pazienti con diagnosi di carcinoma lobulare in situ il tamoxifene (20 mg/die per 5 anni) riduce del 55%
lÕincidenza di carcinoma invasivo (Livello di evidenza II).
LÕimpiego di inibitori dellÕaromatasi (anastrozolo, exemestane, letrozolo) non • indicato nelle forme di neoplasia in situ.
2.3.3.2 Terapia adiuvante del carcinoma invasivo (Stadi I-II)
I fattori patologici da considerare indispensabili per la scelta del trattamento adiuvante sono: le dimensioni patologiche della neoplasia (pT), lÕinteressamento dei linfonodi (pN), il grado di differenziazione della neoplasia
(G), e lÕespressione dei recettori ormonali per gli estrogeni e per il progesterone (ER e PgR).
La determinazione dellÕattivitˆ proliferativa della neoplasia e lo stato di HER2 sono comunque fattori rilevanti
che concorrono alla scelta del trattamento adiuvante.
Tabella 1 - Pazienti a basso rischio. pT < 2 cm e pN0 e G1 e RO positivi
Pre-menopausa
Opzioni
1. Nessuna terapia (Livello di evidenza I)
Post-menopausa
Opzioni
1. Nessuna terapia (Livello di evidenza I)
oppure
2. Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa (Livello di evidenza I)
oppure
2. Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa (Livello di evidenza I)
oppure
3. Tamoxifene ± LH-RH analogo per 2-3 aa (Livello di evidenza II)
oppure
3. Inibitori dellÕaromatasi* per 5 aa (Livello di evidenza I)
* lÕutilizzo • da riservare a pazienti con controindicazioni allÕuso del Tamoxifene.
Tabella 2 - Pazienti a rischio intermedio-alto. pT > 2 cm e/o pN1-3 e/o G 2-3
RO positivi
Opzioni
1. Chemioterapia seguita da ormonoterapia
1¡ livello¤: CMF / AC / EC
(Livello di evidenza I)
2¡ livello¤: FEC / A-CMF / E-CMF / CEF
(Livello di evidenza I)
3¡ livello¤: AC-P / TAC
(Livello di evidenza II)
Pre-menopausa
RO negativi
Opzioni
1. Chemioterapia
1¡ livello¤: CMF / AC / EC
(Livello di evidenza I)
2¡ livello¤: FEC / A-CMF / E-CMF / CEF
(Livello di evidenza I)
3¡ livello¤: AC-P / TAC
(Livello di evidenza II)
Al termine della chemioterapia: Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa
(Livello di evidenza I)
oppure
Tamoxifene + LH-RH analogo per 2-3 aa in caso di non amenorrea
(Livello di evidenza III)
oppure
Tamoxifene + LH-RH analogo per 2-3 aa in caso di etˆ inferiore
a 40 anni (Livello di evidenza III)
2. Ormonoterapia esclusiva
Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa in associazione a
LH-RH analogo
(Livello di evidenza I)
2. Nessun trattamento
(pazienti in cui il rischio di morte per altre cause sia maggiore
del rischio di morte per carcinoma mammario, es.
pT < 1 cm pN0 G1-2) (Livello di evidenza IV)
La chemioterapia adiuvante nelle pazienti con recettori ormonali negativi dovrebbe iniziare entro 2-3 settimane dallÕintervento chirurgico (Livello di evidenza III).
¤ per ÒlivelloÓ di chemioterapia si • voluto fare riferimento allÕefficacia di tali schemi di polichemioterapia in termini di superioritˆ degli stessi rispetto a schemi di chemioterapia quali CMF/AC.
58
CARCINOMA MAMMARIO
Tabella 3 - Pazienti a rischio intermedio-alto. pT > 2 cm e/o pN1-3 e/o G 2-3
Post-menopausa
RO negativi
Opzioni
1. Chemioterapia
1¡ livello¤: CMF / AC / EC
(Livello di evidenza I)
2¡ livello¤: FEC / A-CMF / E-CMF / CEF
oppure
(Livello di evidenza I)
Inibitore aromatasi* per 5 aa
3¡ livello¤: AC-P / TAC
(Livello di evidenza I)
(Livello di evidenza II)
Consigliabile nei casi di: controindicazione al Tamoxifene /
pz. alto rischio / pz. HER2 positive, IHC 3+ o FISH + o CISH +)
RO positivi
Opzioni
1. Ormonoterapia
Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa
(Livello di evidenza I)
2. Chemioterapia seguita da Ormonoterapia
1¡ livello¤: CMF / AC / EC
(Livello di evidenza I)
2¡ livello¤: FEC / A-CMF / E-CMF / CEF
(Livello di evidenza I)
3¡ livello¤: AC-P / TAC
(Livello di evidenza II)
2. Nessun trattamento
Pazienti in cui il rischio di morte per altre cause sia
maggiore del rischio di morte per carcinoma mammario,
es. pT < 1 cm pN0 G1-2.
(Livello di evidenza IV)
Al termine della chemioterapia: Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa
(Livello di evidenza I)
oppure
Inibitore aromatasi* per 5 aa
(Livello di evidenza I)
Consigliabile nei casi di: controindicazione al Tamoxifene /
pz. alto rischio / pz. HER2 positive, IHC 3+ o FISH + o CISH +)
La chemioterapia adiuvante nelle pazienti con recettori ormonali negativi dovrebbe iniziare entro 2-3 settimane dallÕintervento chirurgico (Livello di evidenza III).
¤ per ÒlivelloÓ di chemioterapia si • voluto fare riferimento allÕefficacia di tali schemi di polichemioterapia in termini di superioritˆ degli stessi rispetto a schemi di chemioterapia quali CMF/AC.
* lÕutilizzo • da riservare a pazienti con controindicazioni allÕuso del Tamoxifene.
2.3.3.3 Schemi di chemioterapia adiuvante
CMF classico: ciclofosfamide 100 mg/mq/die per os gg 1-14; metotrexate 40 mg/mq ev gg 1,8; fluorouracile 600
mg/mq ev gg 1,8 q 28 gg per 6 cicli.
CMF ev: ciclofosfamide 600 mg/mq ev gg 1,8; metotrexate 40 mg/mq ev gg 1,8; fluorouracile 600 mg/mq ev gg
1,8 q 28 gg per 6 cicli.
AC / EC: adriamicina 60 mg/mq o epirubicina 90 mg/mq; ciclofosfamide 600 mg/mq q 21 giorni per 4 cicli.
FEC: fluorouracile 500 mg/mq; epirubicina 100 mg/mq; ciclofosfamide 500 mg/mq q 21 giorni per 6 cicli.
A-CMF o E-CMF: adriamicina 75 mg/mq o epirubicina 100 mg/mq ev q 21 gg per 4 cicli, seguiti da ciclofosfamide 600 mg/mq ev; metotrexate 40 mg/mq ev; fluorouracile 600 mg/mq ev q 21 gg per 8 cicli oppure da CMF
classico per 4 cicli.
CEF: ciclofosfamide 75 mg/mq/die per os gg 1-14; epirubicina 60 mg/mq ev gg 1,8; fluorouracile 500 mg/mq
ev gg 1,8 q 28 gg per 6 cicli.
AC-P: adriamicina 60 mg/mq; ciclofosfamide 600 mg/mq q 21 giorni, per 4 cicli, seguiti da Paclitaxel 175
mg/mq q 21 giorni, per 4 cicli.
TAC: docetaxel 75 mg/mq; adriamicina 50 mg/mq; ciclofosfamide 500 mg/mq q 21 giorni, per 6 cicli.
2.3.3.4 Terapia sistemica primaria (preoperatoria) del carcinoma invasivo operabile (Stadi I Ð II) e del carcinoma
localmente avanzato o infiammatorio (Stadio III)
LÕuso della chemioterapia preoperatoria nei tumori operabili pu˜ essere considerato in tutte le pazienti che desiderano una chirurgia di tipo conservativo ma che non sono candidabili in prima istanza a questo tipo di intervento per le dimensioni della neoplasia.
59
CARCINOMA MAMMARIO
Tabella 4
STADI I Ð II
Opzioni
¥ Chemioterapia preoperatoria
(Livello di evidenza I)
La chemioterapia dovrebbe contenere antracicline e/o taxani
per la durata di 4-6 cicli
STADIO III
Opzioni
¥ Chemioterapia preoperatoria
(Livello di evidenza I)
La chemioterapia dovrebbe contenere antracicline, ed
eventualmente taxani per la durata di 4-6 cicli
¥ Ormonoterapia preoperatoria
Inibitori delle aromatasi, in postmenopausa
(Livello di evidenza II)
¥ Ormonoterapia preoperatoria
Tamoxifene
oppure
Inibitori delle aromatasi, in postmenopausa
(Livello di evidenza II)
LÕormonoterapia preoperatoria, da non considerare
standard, pu˜ essere ritenuta accettabile in categorie
particolari di pazienti (in particolare nelle pazienti anziane
> 70 anni) in caso di positivitˆ dei recettori ormonali
LÕormonoterapia neoadiuvante non • da considerarsi standard,
ma pu˜ essere presa in considerazione in casi particolari
LÕutilizzo del Trastuzumab • sconsigliato nel trattamento adiuvante e neoadiuvante.
2.3.3.5 Terapia sistemica della malattia metastatica
Nella definizione di malattia ÒindolenteÓ e malattia ÒaggressivaÓ rimane fondamentale il giudizio clinico; si pu˜
fare riferimento ai seguenti parametri:
¥ malattia indolente: lungo intervallo libero da malattia, precedente risposta ad ormonoterapia, etˆ > 35 anni,
metastasi ossee e/o tessuti molli;
¥ malattia aggressiva: breve intervallo libero da malattia, malattia ormonoresistente, etˆ < 35 anni, metastasi
viscerali.
Tabella 5 - Malattia indolente. RO positivi
Pre-menopausa
¥ Ormonoterapia di prima linea
Tamoxifene in associazione a LH-RH analogo
(Livello di evidenza I)
Post-menopausa
¥ Ormonoterapia di prima linea
Inibitori delle aromatasi
(Livello di evidenza I)
Tabella 6 - Malattia aggressiva. RO negativi o positivi
Pre/Post-menopausa
¥ Chemioterapia
1. Polichemioterapia contenente antracicline (se non giˆ effettuate antracicline in adiuvante)
(Livello di evidenza I)
2. Polichemioterapia contenente taxani (se giˆ effettuate antracicline in adiuvante)
(Livello di evidenza I)
3. Polichemioterapia contenente Vinorelbina / 5-fluorouracile / Capecitabina
(Livello di evidenza II)
Tabella 7 - Malattia aggressiva HER2 positiva
Sono candidati a terapia con Trastuzumab pazienti che overesprimono HER2 (ovvero, con test IHC 3+ oppure FISH positivo; pazienti IHC 2+ dovrebbero essere ritestate con FISH)
Pre/Post-menopausa
¥ Trastuzumab in associazione a chemioterapia
1. Trastuzumab in associazione a taxani (pazienti pretrattate con antracicline*)
(Livello di evidenza I)
2. Trastuzumab in associazione a Vinorelbina
(Livello di evidenza III)
* per pazienti che non abbiano ricevuto antracicline in adiuvante, • consigliabile quale trattamento di I linea una polichemioterapia contenente antracicline.
NB: la durata ottimale del trattamento con Trastuzumab non • nota.
60
CARCINOMA MAMMARIO
2.3.3.6 Terapie di supporto
Bifosfonati (pamidronato, zoledronato): nei pazienti che ricevono terapia sistemica (chemioterapia Ð ormonoterapia)
lÕutilizzo dei bifosfonati • sempre indicato in caso di lesioni ossee litiche (Livello di evidenza I). La durata ottimale del trattamento non • stabilita.
Fattori di crescita ematopoietici (eritropoietina, fattori di crescita granulocitari): sebbene la disponibilitˆ di queste citochine abbia permesso in molti casi di superare la tossicitˆ ematologica sia della linea eritroide che mieloide, tuttavia lÕindicazione clinica corretta nellÕutilizzo di tali fattori di crescita trova spazio solamente in casi particolari.
2.3.4 Conservazione della fertilitˆ
Circa il 50% delle donne sottoposte a trattamento chemioterapico sviluppa amenorrea e, in relazione allÕetˆ, uno
stato menopausale da esaurimento funzionale dellÕovaio. Il rischio di sterilitˆ nelle donne sottoposte a trattamenti chemioterapici oscilla tra il 10 e 100% ed • dipendente dal tipo di trattamento utilizzato. I farmaci che
maggiormente inducono sterilitˆ sono gli alchilanti. I farmaci citotossici possono indurre unÕamenorrea temporanea che pu˜ oscillare da pochi mesi ad anni. Danni simili alle gonadi sono provocati anche dal trattamento radioterapico, in modo strettamente dipendente dallÕetˆ della donna, dalla dose impiegata e dalle modalitˆ/sede
di applicazione. In sostanza, i trattamenti chemio/radioterapici possono indurre un danno quantitativo e/o
qualitativo al patrimonio follicolare della paziente tale da compromettere il potenziale di fertilitˆ futura della
donna.
Peraltro, lÕetˆ anagrafica costituisce di per sŽ motivo fisiologico di riduzione della fertilitˆ naturale della donna.
Infatti, dopo i 38 anni, di massima, la quantitˆ e la qualitˆ degli ovociti residui presenti nellÕovaio sono ridotte in
modo marcato.
Per conseguenza, qualora lÕetˆ della paziente affetta da cancro mammario e da sottoporre a trattamento chemio/radioterapico sia inferiore a 38 anni, la quantitˆ di patrimonio ovocitario residuo e la sua qualitˆ sono tali
da potersi seriamente porre il problema della conservazione della fertilitˆ futura di quella donna dopo chemio/radioterapia. A questo scopo, e ove la paziente lo desideri, sono state progettate diverse, possibili soluzioni, nessuna delle quali • ottimale, presentando invece ognuna di esse vantaggi e svantaggi. Tutte queste soluzioni devono essere discusse in modo approfondito direttamente con la donna o con la coppia. Quando la paziente
abbia pi• di 38 anni, pur essendo carente, come giˆ detto sopra, la quantitˆ e la qualitˆ del patrimonio ovocitario residuo, pu˜ sussistere lÕÓopportunitˆ clinicaÓ di procedere in qualche modo nella direzione di un approccio
conservativo della fertilitˆ futura: sono quei casi in cui per la donna la possibilitˆ di un mantenimento della fertilitˆ futura rappresenta un forte supporto per ben affrontare lÕintero percorso clinico (chirurgia, chemio/radioterapia) al quale dovrˆ essere sottoposta.
Pertanto, di fronte ad una paziente in etˆ fertile, affetta da carcinoma mammario, e per il quale debba prevedersi un trattamento chemio/radioterapico, la donna (o la coppia) dovrˆ ricevere informazioni dettagliate sulle
modalitˆ per potere conservare la fertilitˆ futura.
2.4 FOLLOW-UP E RIABILITAZIONE
Gli studi clinici randomizzati e la maggior parte di quelli retrospettivi hanno mostrato che lo screening routinario delle metastasi a distanza non abbia alcuna influenza sulla sopravvivenza delle donne con carcinoma mammario. Pertanto, in assenza di sintomi o segni, non si raccomanda lÕesecuzione periodica degli esami strumentali
e di laboratorio.
2.4.1. Chirurgia conservativa
In questa categoria di pazienti, il tasso di recidive • sostanzialmente costante nei primi 10 anni dallÕintervento,
modificandosi soltanto il tipo di recidiva (prevalenza delle recidive ÒvereÓ nei primi 5 anni; prevalenza dei Òsecondi tumoriÓ nel secondo quinquennio).
LÕesame clinico sarˆ semestrale anche nei primi 5 anni. La mammografia avrˆ cadenza annuale nei primi 10 anni e, successivamente, biennale.
In caso di iperplasia atipica (ADH o ALH), di carcinoma Òin situÓ (duttale o lobulare), la frequenza dei controlli
sarˆ la stessa di quanto avviene per i carcinomi infiltranti, tranne che per lÕesame clinico, che sarˆ annuale nei
primi 5 anni.
Sotto i 50 anni dÕetˆ, i controlli radiologici saranno annuali, indipendentemente dagli anni trascorsi dallÕintervento.
61
CARCINOMA MAMMARIO
2.4.2 Mastectomia
Nelle pazienti operate di mastectomia, circa il 90% delle recidive loco-regionali si manifesta entro i 5 anni dalla
mastectomia, con picco a 2 anni dallÕintervento.
Per questo motivo, nei primi 5 anni • opportuno lÕesame clinico semestrale e la mammografia annuale della
mammella residua. Tra i 6 e i 10 anni dallÕintervento i controlli clinici e mammografici avranno cadenza annuale. Dopo i 10 anni, sia la visita che la mammografia diventeranno biennali.
In caso di carcinoma duttale Òin situÓ, i controlli saranno limitati a esame clinico e mammografia biennali, dato il
rischio pressochŽ nullo di recidive locali e il basso rischio di cancro controlaterale.
In caso di carcinoma lobulare Òin situÓ, lÕaumentato rischio di cancro controlaterale comporterˆ controlli clinici e
mammografici annuali.
Sotto i 50 anni dÕetˆ, i controlli radiologici saranno annuali, indipendentemente dagli anni trascorsi dallÕintervento e dal tipo di carcinoma (infiltrante o Òin situÓ).
In caso di mastectomia bilaterale, • consigliato un controllo clinico semestrale nei primi 5 anni e annuale in seguito.
Tabella 8 - Tipologia e cadenza degli esami di controllo consigliati nelle pazienti operate per carcinoma infiltrante, in rapporto allÕetˆ
Anni dallÕintervento
< 50 anni
³ 50 anni
Esame clinico
Mammografia
Esame clinico
Mammografia
1-5 anni
Semestrale
Annuale
Semestrale
Annuale
6-10 anni
Annuale
Annuale
Annuale
Annuale
> 10 anni
Annuale
Annuale
Biennale
Biennale
Eccezioni: carcinoma Òin situÓ o iperplasia atipica trattati con chirurgia conservativa: esame clinico nei primi 5 anni annuale
e non semestrale; carcinoma duttale Òin situÓ trattato con mastectomia: esame clinico e mammografia biennali; carcinoma lobulare Òin situÓ trattato con mastectomia: esame clinico e mammografia annuali.
2.4.3 Riabilitazione
2.4.3.1 Indirizzi per lÕintervento riabilitativo nelle donne operate per patologia tumorale al seno
La presa in carico riabilitativa delle donne operate per patologia tumorale al seno rappresenta un elemento del
percorso di cura, che ha lÕobiettivo di creare le condizioni per una migliore qualitˆ della vita della paziente attraverso la riduzione programmata delle limitazioni funzionali che potrebbero determinare disabilitˆ.
Inoltre consente un intervento globale che valorizza una visione multifattoriale inserendo la paziente in un percorso riabilitativo di cui vengono definiti gli obiettivi e le caratteristiche dellÕintervento.
LÕŽquipe multiprofessionale, che effettua la presa in carico, in stretto collegamento con le altre discipline coinvolte, ha lo scopo di perseguire: lÕinformazione condivisa e consapevole della paziente, lÕaspetto educativo relazionale, la gestione preventiva di possibili esiti, la gestione diretta di segni e sintomi costituenti lo specifico patologico e lo specifico disfunzionale.
Il setting riabilitativo si estrinseca come illustrato nei paragrafi seguenti.
2.4.3.2 Fase preoperatoria
Obiettivi:
¥ informare la paziente sulle possibili strategie di recupero funzionale (libretto informativo);
¥ sostenere la paziente;
¥ valutare alcuni parametri funzionali dellÕarto superiore ed in modo particolare la presenza di limitazioni funzionali dovute a patologie pregresse e/o concomitanti.
La valutazione funzionale preoperatoria • particolarmente indicata nelle ricostruzioni con trasposizione di lembi mio-cutanei.
2.4.3.3 Fase postoperatoria
é distinta in due periodi:
1) acuto: relativo al periodo della degenza ospedaliera;
2) post-acuto: relativo ai 40-60 giorni successivi alla dimissione ospedaliera.
62
CARCINOMA MAMMARIO
Il trattamento riabilitativo post-operatorio deve essere iniziato il pi• precocemente possibile. La presa in carico
delle pazienti dovrebbe essere avviata fin dal giorno successivo allÕintervento e durare per tutto il periodo del
ricovero da proseguire anche a dimissione avvenuta dal centro oncologico.
Le complicanze pi• frequenti in relazione allÕintervento oncologico e/o ricostruttivo sono:
¥ il dolore;
¥ la riduzione della mobilitˆ articolare (ROM) del cingolo scapolo-omerale;
¥ le alterazioni posturali;
¥ le lesioni nervose periferiche;
¥ le fibro-linfosclerosi;
¥ linfangiti e linfedema;
¥ il senso di oppressione toracica;
¥ le aderenze/fibrosi capsulari periprotesiche;
¥ le aderenze peri e cicatriziali.
In particolare lÕintervento riabilitativo deve essere attivato in tutti i casi di:
¥ mastectomia radicale con o senza linfoadenectomia;
¥ linfoadenectomia ascellare;
¥ ricostruzione immediata o differita;
¥ ogni qual volta il medico specialista lo ritenga necessario.
La valutazione funzionale comprende:
1. ROM attivo e passivo del complesso articolare di spalla;
2. test muscolari dei muscoli potenzialmente compromessi e/o da trasporre:
¥ gran dentato;
¥ grande e piccolo pettorale;
¥ gran dorsale;
¥ retto addominale;
3. valutazione di deficit a carico del sistema nervoso periferico, con particolare attenzione alle sensibilitˆ dellÕarto superiore e della zona toracica interessata;
4. misurazione antropometrica degli arti superiori e caratteristiche dellÕedema;
5. valutazione del dolore con scala analogico-visiva (VAS);
6. valutazione delle cicatrici: (aderenti, retraenti, ipertrofiche, cheloidee);
7. valutazione posturale;
8. valutazione funzionale globale;
Gli obiettivi del trattamento riabilitativo sono:
¥ la rilevazione dei bisogni/problemi di salute;
¥ adeguata informazione della paziente;
¥ educazione al controllo della sintomatologia dolorosa;
¥ facilitazione allÕespansione dellÕemitorace interessato;
¥ prevenzione degli atteggiamenti posturali viziati;
¥ prevenzione e controllo dellÕinstaurarsi di aderenze cicatriziali;
¥ prevenzione delle retrazioni mio-cutanee, mio-tendinee e mio-fasciali;
¥ recupero dellÕescursione articolare dei cingoli scapolo-omerale e scapolo-toracico;
¥ educazione allÕauto-prevenzione delle complicanze tardive con particolare riferimento al linfedema.
Le modalitˆ operative sono:
¥ ascoltare e dialogare con la paziente, informando e spiegando quelle che sono le normali risposte dellÕorganismo, fornendo anche istruzioni allÕautotrattamento;
¥ esercizio terapeutico per la funzione respiratoria;
¥ corretto posizionamento (per diminuire la tensione muscolare e il dolore, per prevenire la linfosclerosi, la tensione dei linfatici e per favorire il drenaggio linfatico);
¥ mobilizzazione, esercizi in rilasciamento per agire sulla componente muscolare, fasciale, cutanea e linfatica;
¥ esercizi per lÕarto superiore finalizzati allÕinsegnamento di semplici attivitˆ di auto- mobilizzazione da ripetere pi• volte nellÕarco della giornata;
¥ presa di contatto con la zona operata e il trattamento delle cicatrici, prima con manovre di scollamento della
zona operata, poi alla rimozione dei punti con il trattamento della cicatrice per evitare le aderenze e la fibrosi
post-operatoria;
¥ informazione della paziente riguardo le possibili complicanze, gli esercizi da eseguire a domicilio e le attenzioni da avere nei confronti dellÕarto operato.
63
CARCINOMA MAMMARIO
2.4.3.4 Fase degli esiti tardivi
Questa fase si pu˜ collocare temporalmente trascorsi i 60 giorni dallÕintervento chirurgico.
Le pi• frequenti problematiche dÕinteresse riabilitativo che riscontriamo in questa fase sono: il dolore della parete toracica e/o dellÕarto superiore, legati ad unÕanomala organizzazione delle cicatrici con formazione di neurinomi del nervo intercostobrachiale; la capsulite adesiva della spalla e altre problematiche articolari; sofferenze
del plesso brachiale, esiti posturali e il linfedema.
LÕedema linfatico rimane oggi lÕesito cronico pi• importante per le donne operate, anche se si presenta con una
frequenza inferiore rispetto al passato.
LÕampia incidenza riscontrata in letteratura, dal 7 allÕ82%, • dovuta ai diversi criteri di misurazione, classificazione e
raccolta dati. LÕincidenza e lÕentitˆ del linfedema risultavano pi• elevate quando la chirurgia era ampiamente demolitiva e la radioterapia veniva indirizzata sulla catena mammaria interna, sullÕascella e sulla regione sovraclaveare.
LÕedema viene classificato in lieve, moderato, grave, gravissimo con lesione del plesso brachiale.
LÕedema lieve • molle, recede con il riposo notturno e insorge generalmente a breve distanza dallÕintervento chirurgico o radioterapico, presenta una differenza di diametro con lÕarto contro-laterale sano di 1-3 cm. La cute
mantiene lÕelasticitˆ e non si evidenziano lesioni trofiche; la fovea • positiva ma rientra subito. La paziente non riferisce episodi precedenti di linfangiti. In questi casi lÕintervento riabilitativo prevede una maggiore attenzione
allÕeducazione preventiva finalizzata alla cura dellÕarto, al corretto posizionamento insegnando posture ed esercizi drenanti e, a discrezione degli specialisti, il linfodrenaggio manuale (LDM) con bendaggio elastocompressivo.
LÕedema moderato • duro-elastico, non recede con il riposo notturno, presenta una differenza di diametro con lÕarto
controlaterale sano di 3-5 cm. La cute perde dÕelasticitˆ, la fovea • positiva e stabile. Il paziente pu˜ riferire episodi
di linfangite. Ci pu˜ essere alterata funzionalitˆ dellÕarto. In questi casi lÕintervento fisioterapico • cos“ strutturato:
¥ linfodrenaggio manuale (LDM) + bendaggio elastocompressivo + guaina elastica confezionata su misura +
esercizi da eseguire con la compressione;
e/o
¥ linfo-pressoterapia sequenziale preceduta da manovre di apertura secondo LDM + guaina elastica confezionata su misura.
LÕedema grave • duro, non recede con il riposo notturno e presenta una differenza di diametro con lÕarto controlaterale sano maggiore di 5 cm. La cute ha perso dÕelasticitˆ, la fovea • profonda e stabile. La funzionalitˆ dellÕarto • modificata con limitazione dei movimenti in rapporto allÕaumento di peso dellÕarto ed alla fibrosi. LÕintervento riabilitativo • cos“ articolato:
¥ linfodrenaggio manuale (LDM) + bendaggio elastocompressivo + guaina elastica confezionata su misura +
esercizi da eseguire con la compressione;
e/o
¥ linfo-pressoterapia sequenziale preceduta da manovre di apertura secondo LDM.
LÕedema gravissimo con interessamento del plesso brachiale: in questo caso il quadro clinico • complicato dallÕinteressamento del plesso brachiale.
Il programma riabilitativo • come sopra con lÕaggiunta di ausili di supporto per lÕarto paretico/plegico.
Vogliamo sottolineare che lÕapproccio terapeutico-riabilitativo al linfedema • globale sia perchŽ vede coinvolte
pi• figure professionali e combina le seguenti modalitˆ operative:
¥ linfodrenaggio manuale (Vodder, Foldi, Asdonk, Leduc, Bouchet, Casley-Smith);
¥ terapia elasto-compressiva (bendaggio e guaina contenitiva personalizzata);
¥ terapia meccanica pressoria sequenziale;
¥ esercizi drenanti da eseguire in compressione e posture drenanti;
¥ educazione alla cura dellÕarto (opuscolo informativo);
¥ programma di rivalutazione a distanza (follow-up).
La valutazione della paziente dovrˆ sempre prevedere un approccio diagnostico multidisciplinare per escludere
eventuali riprese di malattia.
2.4.3.5 Complicanze da chemio/radioterapia
La maggiore attenzione per la qualitˆ della vita delle pazienti sottoposte a trattamenti post-chirurgici ha migliorato ad un tempo la qualitˆ delle cure ed introdotto interventi di sostegno mirati alla riduzione degli effetti collaterali di chemio e radioterapia. Ci˜ ha notevolmente aumentato la tolleranza delle pazienti nei confronti dei
trattamenti oncologici. é tuttavia importante ricordare quanto la riabilitazione possa essere incisiva in questo
periodo, non solo per monitorare la capacitˆ funzionale delle persone, ma anche per promuovere abitudini motorie, posturali e modelli respiratori che permettano un maggior risparmio energetico, una migliore gestione
delle proprie capacitˆ, la prevenzione di danni da ipomobilitˆ, ed ancora, un maggior controllo sui disagi possibili e sullo stress.
64
CARCINOMA MAMMARIO
Sinteticamente elenchiamo le pi• comuni problematiche, di interesse riabilitativo, conseguenti a trattamenti chemio e radioterapici.
La chemioterapia pu˜ temporaneamente ridurre forza e resistenza allo sforzo; pu˜ dare neurotossicitˆ fino alla
paralisi di alcuni gruppi muscolari; la fatigue • in sŽ causa di perdita della funzione.
Sottoporsi a radioterapia pu˜ danneggiare la cute e provocare reazioni a livello fasciale, con conseguente riduzione della mobilitˆ articolare; nonchŽ favorire lÕinsorgenza di linfedema e una riacutizzazione della sintomatologia dolorosa.
LÕintervento riabilitativo in questa fase prevede:
¥ trattamenti mirati al controllo del dolore;
¥ programmi personalizzati mirati a conservare la forza e la resistenza allo sforzo muscolare attraverso esercizi
aerobici progressivi;
¥ attivitˆ mirate alla educazione/rieducazione degli equilibri posturali e dello schema corporeo statico e dinamico;
¥ monitorizzazione dellÕinsorgenza e/o dellÕaggravarsi del linfedema.
2.4.3.6 Indirizzi per il trattamento delle donne mastectomizzate in fase terminale
Nella fase delle cure palliative, in accordo con quanto proclamato dallÕOrganizzazione Mondiale della Sanitˆ, lo
scopo principale dellÕintervento sanitario • il raggiungimento della migliore qualitˆ di vita possibile sia per la
persona affetta da malattia avanzata, sia per i suoi familiari.
LÕapproccio terapeutico non si fermerˆ alla sfera dei bisogni fisico-meccanici ma sarˆ di tipo olistico. Sia che le
persone siano seguite a domicilio oppure negli hospice, lÕintervento riabilitativo riveste ancora un ruolo di sostegno al fine di mantenere il pi• possibile lÕautonomia desiderata o cercare il progressivo adattamento alla modificazione dello stato di salute.
Ogni programma riabilitativo, ogni raccomandazione o adozione di soluzioni sono da considerarsi temporanee
in questa fase data la possibile repentina modificazione dello stato della paziente. Sarˆ quindi necessario riadattare lÕintervento al mutare delle condizioni cliniche, talvolta prevedendo lÕevoluzione della situazione per prevenire i possibili problemi.
Il progetto e programma riabilitativo dovrebbe essere concordato nellÕambito delle attivitˆ della Žquipe terapeutica: Òcosa proporreÓ, Òcosa fareÓ e, soprattutto, Òcosa non fareÓ. é da evitare lÕapplicazione di protocolli rigidi a
favore di un insieme di attivitˆ frutto di scelte concordate.
Il progetto stesso deve poter essere condiviso con la persona interessata, con i familiari e con gli altri operatori
del team anche al fine di garantire omogeneitˆ e coerenza dei comportamenti in un contesto di trasparenza e rispetto di tutti i soggetti coinvolti.
é molto importante che ci sia un continuo ed efficace scambio di informazione allÕinterno del team sia per comprendere le scelte prioritarie quali la tempestivitˆ dellÕintervento riabilitativo oppure la sospensione dello stesso.
2.5 BIBLIOGRAFIA DI RIFERIMENTO
1. FONCaM: I tumori della mammella. Linee guida sulla diagnosi, il trattamento e la riabilitazione. Marzo 2003. Firenze, Scientific
Press, 2003.
2. Charta Senologica 2004 (Approccio diagnostico alla patologia mammaria). Il Radiologo (SIRM Societˆ Italiana di Radiologia
Medica) 2004; (Suppl): 1.
3. Linee Guida della Societˆ Italiana di Medicina Nucleare. AIMN 2004.
4. College of American Pathologists: Cancer protocols and checklists, January 2005 revision - based on AJCC/VICC TNM, 6th edition. (Consultabili nel sito CAP allÕindirizzo http: www.cap.org/apps/docs/cancer_protocols/protocols_index.html).
5. Linee guida AIRO. 2004.
6. Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, Coates AS, ThŸrlimann B, Senn HJ: Linee Guida St. Gallen. Meeting highlights: updated international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer. J Clin Oncol 2003; 3357-65.
7. AIOM: Linee guida per neoplasia della mammella. www.aiom.it/lineeguida
8. Advisory Committee on Cancer Prevention: Recommendations on cancer screening in the European Union. Eur J Cancer 2000;
36: 1473-78.
9. IARC: Handbooks of cancer prevention. Volume 7: Breast Cancer Screening. Lyon, IARC Press, 2002.
10. Breast Screening Frequency Trial Group: The frequency of breast cancer screening. Results from the UKCCCR Randomised
Trial. Eur J Cancer 2002; 38: 1458-64.
11. Bijurstam N, Biorneld L, Duffy S, et al: The Gothenborg Breast Screening Trial. First results on mortality, incidence and made of
detection for women ages 39-49 years at randomisation. Cancer 1997; 80: 2091-9
12. Duffy SW, Day NE, Tabar L, et al: Markov models of breast tumors progression. Some age-specific results. Natl Cancer Inst Monogr 1997; 22: 93-97.
13. Osservatorio Nazionale per la Prevenzione dei Tumori Femminili. Lega Italiana per la Lotta contro i Tumori: III rapporto.
Roma, 2004.
14. Perry N, Broeders M, de Wolf C, Tornberg S (eds): European Guidelines for Quality Assurance in Mammography Screening.
Luxembourg, European Communities Publications ISBN 92-894-1145-7, 3rd edition 2001 (4th edition 2005, in press).
65
CARCINOMA MAMMARIO
2.6 APPENDICE
2.6.1 Algoritmi diagnostici
66
CARCINOMA MAMMARIO
2.6.2 Algoritmi terapeutici
2.6.2.1 Terapia chirurgica e radioterapia
Tumore filloide
Diagnosi
Filloide benigno
Terapia
Escissione con margine di tessuto sano
¥ Mastectomia totale semplice
Filloide borderline
Filloide maligno
¥ Intervento conservativo se il rapporto volume
tumore/volume mammella permette lÕesecuzione
di una quadrantectomia (1 cm di margine
microscopico) con buon risultato estetico
Follow-up
In caso di tumore filloide dopo enucleazione
per fibroadenoma la forma benigna sarˆ
sottoposta a controlli clinici, mentre le altre
forme dovranno essere sottoposte ad un nuovo
intervento chirurgico. Nessun intervento •
necessario per i linfonodi ascellari
Carcinoma lobulare in situ
Diagnosi
Terapia
pTis (LCIS)
Solo F-UP
Dopo lÕexeresi chirurgica
Riduzione del rischio
¥ Tamoxifene
(Livello di evidenza II)
¥ Mastectomia bilaterale ± ricostruzione
(Livello di evidenza V)
Follow-up
¥ Visita clinica ogni 12 mesi
¥ Mammografia ogni 12 mesi
67
CARCINOMA MAMMARIO
Carcinoma duttale in situ
Diagnosi
Terapia
Unicentrico,
multifocale
ò
pTis
(DCIS)
Ampia escissione
Quadrantectomiab
÷
ø
Riduzione del rischio
Lesioni estese > 5 cm
Multicentrico
ò
Mastectomia
totale o
skin/areola
Biopsia
sparing
linfonodo
mastectomia, sentinella
±
ricostruzione
Margini
negativi
ò
Margini
positivi
ò
ð
ñ
RTa
Ampliamento
ñ
÷
ø
Margini Margini
negativi positivi
ò
ò
RTa
Ä
ñ
Tamoxifene
(Livello di evidenza II)
per le pazienti
sottoposte a
chirurgia
conservativa
Follow-up
¥ Visita clinica
ogni 12 mesi
per 5aa
¥ Mammografia
ogni 12 mesi
¥ In caso di
mastectomia visiva
clinica e
mammografia
biennale
ñ
È
a la radioterapia pu˜ essere omessa dopo aver informato le pazienti sul potenziale rischio aumentato di recidiva locale selezionandole secondo etˆ > 50 anni, dimensioni del tumore < 15 mm, G1 e G2 e margini liberi > 10 mm; b la biopsia del linfonodo sentinella potrˆ essere eseguita in caso di: quadrantectomia per lesioni estese, interventi conservativi che richiedono
lÕesecuzione di mastoplastica.
68
CARCINOMA MAMMARIO
Carcinoma infiltrante
Diagnosi
¥ T1
¥ T2
Terapia chirurgica
Unicentrico,
multifocale
ò
Ampia escissione, quadrantectomia
Biopsia linfonodo sentinella
Linfoadenectomia ascellare per
lesioni > 3 cm o con
linfoadenopatia ascellare
metastatica
÷
ø
Mastectomia
totale o
skin sparing
mastectomia,
± ricostruzione
Margini
negativi
ò
Margini
positivi
ò
ð
ñ
RT
Ampliamento
ñ
ø
ñ
Margini
negativi
ò
Margini
positivi
ò
ñ
RT
Ä
È
÷
Follow-up
Lesioni estese > 5 cm
Multicentrico
ò
linfoadenectomia
ascellare
¥ Visita clinica
ogni 6 mesi
per 5 aa poi
ogni 12 mesi
¥ Mammografia
ogni 12 mesi
per 10 aa
Radioterapia
N0
RT
mammella
+ boost
letto
tumorale
a
N+ (1-3)
RTa,b
mammella
+ boost
letto
tumorale
N+ (> 4)
RT su parete
N+ (> 4)
RTb
mammella
+ boost
letto
tumorale
+ regione
sopraclaveare
¥ T > 5 cm
¥ Esteso alla parete
toracica, al
muscolo pettorale,
alla cute
¥ N+ (> 4)
RTb mammella
+
boost letto
tumorale
+
regione
sopraclaveare
considerare RT su regione sopraclaveare; b considerare RT su catena mammaria interna.
69
CARCINOMA MAMMARIO
Carcinoma infiltrante
Terapia neoadiuvante
ò
Terapia chirurgica
Diagnosi
Lesioni estese > 5 cm
Multicentrico
ò
Unicentrico,
multifocale
ò
¥ T3
¥ T4
Ampia escissione
Quadrantectomia
Linfoadenectomia ascellare
÷
Mastectomia
totale
±
ricostruzione
ø
Margini
negativi
ò
Margini
positivi
ò
ð
ñ
RT
Ampliamento
ñ
ø
ñ
Margini
negativi
ò
Margini
positivi
ò
ñ
RT
Ä
È
÷
Follow-up
Linfoadenectomia
ascellare
¥ Visita clinica
ogni 6 mesi
per 5 aa poi
ogni 12 mesi
¥ Mammografia
ogni 12 mesi per 10 aa
Radioterapia
N0
N+ (1-3)
RT
RTb
mammella mammella
+ boost
+ boost
letto
letto
tumorale + tumorale +
regione
regione
infra-sopra- infra-sopra
claveare
claveare
b
N+ (> 4)
RT su parete
N+ (> 4)
RTb
mammella
+ boost
letto
tumorale
+ regione
infra-sopra
claveare
¥ T > 5 cm
¥ Esteso alla
parete
toracica,
al muscolo
pettorale
alla cute
¥ N+ (>4)
RTb mammella
+
boost letto
tumorale
+
regione
infra-sopra
claveare
considerare RT su catena mammaria interna.
2.6.2.2 Terapia medica
LINEA GUIDA SULLA TERAPIA MEDICA DEL CARCINOMA MAMMARIO
Terapia medica del carcinoma in situ
Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa
(Livello di evidenza II)
Carcinoma duttale in situ, ER e/o PgR positivi, dopo chirurgia conservativa
(Livello di evidenza II)
Carcinoma lobulare in situ
(Livello di evidenza II)
Terapia adiuvante del carcinoma invasivo (Stadi I-II). Pazienti a basso rischio, pT < 2 cm e pN0 e G1 e RO positivi
Premenopausa
Opzioni
1. Nessuna terapia (Livello di evidenza I)
oppure
2. Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa (Livello di evidenza I)
oppure
3. Tamoxifene ± LH-RH analogo per 2-3 aa (Livello di evidenza II)
Postmenopausa
Opzioni
1. Nessuna terapia (Livello di evidenza I)
oppure
2. Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa (Livello di evidenza I)
oppure
3. Inibitori dellÕaromatasi* per 5 aa (Livello di evidenza I)
* lÕutilizzo • da riservare a pazienti con controindicazioni allÕuso del Tamoxifene.
70
CARCINOMA MAMMARIO
Terapia adiuvante del carcinoma invasivo (Stadi I-II) (continua). Pazienti a rischio intermedio-alto, pT > 2 cm e/o pN1-3 e/o G 2-3
Pre-menopausa
RO positivi
Opzioni
1. Chemioterapia seguita da ormonoterapia
1¡ livello¤: CMF / AC / EC
(Livello di evidenza I)
RO negativi
Opzioni
1. Chemioterapia
1¡ livello¤: CMF / AC / EC
(Livello di evidenza I)
2¡ livello¤: FEC / A-CMF / E-CMF / CEF
(Livello di evidenza I)
2¡ livello¤: FEC / A-CMF / E-CMF / CEF
(Livello di evidenza I)
3¡ livello¤: AC-P / TAC
(Livello di evidenza II)
3¡ livello¤: AC-P / TAC
(Livello di evidenza II)
Al termine della chemioterapia:
Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa
(Livello di evidenza I)
oppure
Tamoxifene + LH-RH analogo per 2-3 aa in caso di non amenorrea
(Livello di evidenza III)
oppure
Tamoxifene + LH-RH analogo per 2-3 aa in caso di etˆ inferiore a 40 anni
(Livello di evidenza III)
2. Ormonoterapia esclusiva
Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa in associazione a LH-RH analogo
(Livello di evidenza I)
2. Nessun trattamento
(pazienti in cui il rischio di morte per altre cause
sia maggiore del rischio di morte per carcinoma
mammario, es. pT < 1 cm pN0 G1-2)
(Livello di evidenza IV)
¤
per ÒlivelloÓ di chemioterapia si • voluto fare riferimento allÕefficacia di tali schemi di polichemioterapia in termini di superioritˆ degli stessi rispetto a schemi di chemioterapia quali CMF/AC.
71
CARCINOMA MAMMARIO
Terapia adiuvante del carcinoma invasivo (Stadi I-II) (continua). Pazienti a rischio intermedio-alto, pT > 2 cm e/o pN1-3 e/o G 2-3
Post-menopausa
RO negativi
Opzioni
1. Chemioterapia
1¡ livello¤: CMF / AC / EC
(Livello di evidenza I)
2¡ livello¤: FEC / A-CMF / E-CMF / CEF
oppure
(Livello di evidenza I)
Inibitore aromatasi* per 5 aa
3¡ livello¤: AC-P / TAC
(Livello di evidenza I)
(Livello di evidenza II)
Consigliabile nei casi di: controindicazione al Tamoxifene /
pz. alto rischio / pz. HER2 positive, IHC 3+ o FISH +
RO positivi
Opzioni
1. Ormonoterapia
Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa
(Livello di evidenza I)
2. Chemioterapia seguita da Ormonoterapia
1¡ livello¤: CMF / AC / EC
(Livello di evidenza I)
2¡ livello¤: FEC / A-CMF / E-CMF / CEF
(Livello di evidenza I)
3¡ livello¤: AC-P / TAC
(Livello di evidenza II)
2. Nessun trattamento
(pazienti in cui il rischio di morte per altre cause sia
maggiore del rischio di morte per carcinoma
mammario, es. pT < 1 cm pN0 G1-2)
(Livello di evidenza IV)
Al termine della chemioterapia: Tamoxifene 20 mg/die per 5 aa
(Livello di evidenza I)
oppure
Inibitore aromatasi* per 5 aa
(Livello di evidenza I)
Consigliabile nei casi di: controindicazione al Tamoxifene /
pz. alto rischio / pz. HER2 positive, IHC 3+ o FISH +
La chemioterapia adiuvante nelle pazienti con recettori ormonali negativi dovrebbe iniziare entro 2-3 settimane dallÕintervento chirurgico (Livello di evidenza III).
¤ per ÒlivelloÓ di chemioterapia si • voluto fare riferimento allÕefficacia di tali schemi di polichemioterapia in termini di superioritˆ degli stessi rispetto a schemi di chemioterapia quali CMF/AC.
* lÕutilizzo • da riservare a pazienti con controindicazioni allÕuso del Tamoxifene.
Terapia sistemica primaria (neoadiuvante) del carcinoma invasivo operabile (Stadi I-II) e del carcinoma localmente avanzato
o infiammatorio (Stadio III)
Stadi I Ð II
Opzioni
1. Chemioterapia preoperatoria
(Livello di evidenza I)
La chemioterapia dovrebbe contenere antracicline
e/o taxani per la durata di 4-6 cicli
Stadio III
Opzioni
1. Chemioterapia neoadiuvante
(Livello di evidenza I)
La chemioterapia dovrebbe contenere antracicline,
ed eventualmente taxani per la durata di 4-6 cicli
2. Ormonoterapia preoperatoria
Inibitori delle aromatasi, in postmenopausa
(Livello di evidenza II)
2. Ormonoterapia neoadiuvante
Tamoxifene
oppure
Inibitori delle aromatasi, in postmenopausa
(Livello di evidenza II)
LÕormonoterapia neoadiuvante, da non considerare standard,
pu˜ essere ritenuta accettabile in categorie particolari di
pazienti (in particolare nelle pazienti anziane > 70 anni) in caso
di positivitˆ dei recettori ormonali
LÕormonoterapia neoadiuvante non • da considerarsi
standard, ma pu˜ essere presa in considerazione in casi
particolari
72
CARCINOMA MAMMARIO
TERAPIA SISTEMICA DELLA MALATTIA METASTATICA
Nella definizione di malattia ÒindolenteÓ e malattia ÒaggressivaÓ rimane fondamentale il giudizio clinico; si pu˜
fare riferimento ai seguenti parametri:
¥ malattia indolente: lungo intervallo libero da malattia, precedente risposta ad ormonoterapia, etˆ > 35 anni,
metastasi ossee e/o tessuti molli;
¥ malattia aggressiva: breve intervallo libero da malattia, malattia ormonoresistente, etˆ < 35 anni, metastasi
viscerali.
Malattia indolente. RO positivi
Pre-menopausa
¥ Ormonoterapia di prima linea
Post-menopausa
¥ Ormonoterapia di prima linea
Tamoxifene in associazione a LH-RH analogo
(Livello di evidenza I)
Inibitori delle aromatasi
(Livello di evidenza I)
Malattia aggressiva. RO negativi o positivi
Pre/Post-menopausa
¥ Chemioterapia
1. Polichemioterapia contenente antracicline
(se non giˆ effettuate antracicline in adiuvante)
(Livello di evidenza I)
2. Polichemioterapia contenente taxani
(se giˆ effettuate antracicline in adiuvante)
(Livello di evidenza I)
3. Polichemioterapia contenente Vinorelbina / 5-fluorouracile / Capecitabina
(Livello di evidenza II)
Malattia aggressiva. HER2 positiva
Sono candidati a terapia con Trastuzumab pazienti che overesprimono HER2 (ovvero, con test IHC 3+ oppure FISH positivo; pazienti IHC 2+ dovrebbero essere ritestate con FISH)
Pre/Post-menopausa
¥ Trastuzumab in associazione a chemioterapia
1. Trastuzumab in associazione a taxani
(pazienti pretrattate con antracicline) *
(Livello di evidenza I)
2. Trastuzumab in associazione a Vinorelbina
(Livello di evidenza III)
* per pazienti che non abbiano ricevuto antracicline in adiuvante • consigliabile quale trattamento di I linea una polichemioterapia contenente antracicline.
NB: la durata ottimale del trattamento con Trastuzumab non • nota.
73
CARCINOMA MAMMARIO
2.6.3 Classificazione in stadi
Stadi del cancro della mammella
Stadio I
T1a
T1b
N0
N0
Stadio II
T0
T1a
T1b
T2a
T2b
T2a
T2b
N1b
N1b
N1b
N0
N0
N1b
N1b
Stadio III
Stadio IV
Qualsiasi
Ò
Ò
Ò
T3
T4
T
T
Qualsiasi
Ò
Ò
Ò
N
N
N2
N3
Qualsiasi
T
Qualsiasi
N
o N1a M0
o N1a M0
o N1a M0
o N1a
M0
M1
2.6.4 Ipotesi di protocollo riabilitativo nella fase postoperatoria
Principali problematiche
di interesse riabilitativo
Specifiche di trattamento
Fase acuta
Fase post-acuta
Finalitˆ
Dolore
FKR
FKR
Favorire lÕespansione torace
Tensione muscolare
Attivitˆ di rilassamento
Rieducazione posturale
Senso di oppressione
toracica
Rieducazione posturale
Rilassare il cingolo
scapolo-omerale
Riduzione ROM, forza arto
superiore
Mobilizzazione passiva, attiva
Programma di esercizi
Automobilizzazione
Rieducazione posturale
Tensione vasi linfatici e
fibrosclerosi
Rieducazione posturale
Recupero del ROM, forza arto
superiore e ritmo scapoloomerale
Fibrosi periprotesica
Presa di contatto con la zona
operata
Massaggio di scollamento
cutaneo
Mantenimento elasticitˆ
cutanea
Automobilizzazione
dellÕespansore
Automobilizzazione
dellÕespansore
Ridurre il rischio di
incapsulamento della protesi
Edema transitorio
Posizionamento AS
Educazione alla prevenzione
del linfedema
Recupero ritmo scapoloomerale
Prevenire lÕinsorgenza
Prevenzione linfedema
Educazione e prevenzione
Ridurre lÕentitˆ
Posizionamento
Riduzione della linfosclerosi
Posizionamento AS
(arto superiore)
Recupero del ritmo
scapolo-omerale
Linfodrenaggio manuale
(LDM)
Lesioni nervose: toracico
lungo, toracodorsale,
plesso brachiale, ecc.
Posizionamento
Tecniche manuali specifiche
Mobilizzazione passiva,
attiva-assistita
Terapia fisica antalgica
Cicatrici
Educazione e informazione
Trattamento cicatrici
Posizionamento
FKR
Ottimizzazione delle massime
potenzialitˆ di recupero
Ridurre sintomatologia
dolorosa
Educazione
allÕautotrattamento
Alterazioni posturali
Ridurre i fattori scatenanti
Rieducazione posturale e
percettivo-motoria
Evitare la formazione di
briglie e retrazioni cicatriziali
Prevenire, controllare,
limitare i compensi posturali
AS = arto superiore; ROM = range of motion; LDM = linfodrenaggio manuale; FKR = fisioterapia respiratoria.
74
CARCINOMA MAMMARIO
2.6.5. Ipotesi di scheda di valutazione
75
CARCINOMA MAMMARIO
76
CARCINOMA MAMMARIO
2.6.6 Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni*
Livelli di evidenza
Descrizione
I
Prove ottenute da pi• studi clinici e/o da revisioni sistematiche di studi randomizzati
II
Prove ottenute da un solo studio randomizzato di disegno adeguato
III
Prove ottenute da studi di coorte non randomizzati con controlli concorrenti o storici o loro metanalisi
IV
Prove ottenute da studi retrospettivi tipo caso-controllo o loro metanalisi
V
Prove ottenute da studi di casistica (Òserie di casiÓ) senza gruppo di controllo
VI
Prove basate sullÕopinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti come indicato in
Linee Guida o Consensus Conference, o basate su opinioni dei membri del gruppo di lavoro
responsabile di queste Linee Guida
Grado delle
raccomandazioni
Descrizione
A
LÕesecuzione di quella particolare procedura o test diagnostico • fortemente raccomandata.
Indica una particolare raccomandazione sostenuta da prove scientifiche e di buona qualitˆ,
anche se non necessariamente di tipo I o II
B
Si nutrono dei dubbi sul fatto che quella particolare procedura o intervento debba essere sempre
raccomandata, ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata
C
Esiste una sostanziale incertezza a favore o contro la raccomandazione di eseguire la procedura o
lÕintervento
D
LÕesecuzione della procedura non • raccomandata
E
Si sconsiglia fortemente lÕesecuzione della procedura
* Tratto da ÒLinee guida per neoplasie della mammellaÓ a cura di AIOM (www.aiom.it).
77
CAPITOLO 3
RACCOMANDAZIONI CLINICHE PER IL
CARCINOMA POLMONARE
Coordinatore: Andrea Lopes Pegna
Pneumologia 1, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Firenze
Hanno collaborato alla stesura e revisione:
Cognome e Nome
Aiosa Carlo
Amadei Lucia
Amoroso Domenico
Anzalone Giuseppe
Archinucci Ivano
Baglioni Tiziana
Baldini Editta
Bastiani Paolo
Calabrò Luana
Casamassima Franco
Ciatto Stefano
Comin Camilla
Corrado Antonio
Crisci Clemente
Crocetti Emanuele
De Francisci Agostino
Dentico Patrizia
Doni Laura
Dragotto Alberto
Falaschi Fabio
Gotti Giuseppe
Innocenti Florio
Janni Alberto
Marinozzi Claudio
Mazzoni Francesca
Miccinesi Guido
Mugnai Mauro
Mussi Alfredo
Nutini Sandra
Paci Eugenio
Panella Mauro
Perri Francesco
Puccinelli Paolo
Rinaldini Michela
Roggi Guido
Rossi Francesca
Rossi Marcello
Rossi Susanna
Santomaggio Carmine
Secci Stefano
Spagnesi Stefano
Spina Donatella
Tibaldi Carmelo
Tucci Enrico
Vaggelli Luca
Voltolini Luca
Specialità
Oncologia
Oncologia
Oncologia
Pneumologia
Pneumologia
Oncologia
Oncologia
Radioterapia
Oncologia
Radioterapia
Radiologia
Anatomia patologica
Pneumologia
Chirurgia toracica
Epidemiologia
Radiologia
Oncologia
Oncologia
Pneumologia
Radiologia
Chirurgia toracica
Pneumologia
Chirurgia toracica
Oncologia
Oncologia
Epidemiologia
MMG
Chirurgia toracica
Pneumologia
Epidemiologia
Oncologia
Pneumologia
Oncologia
Oncologia
Pneumologia
Radioterapia
Pneumologia
Oncologia
Oncologia
Chirurgia
Radioterapia
Anatomia patologica
Oncologia
Radioterapia
Medicina nucleare
Chirurgia toracica
Ente di Appartenenza
ASL 12 Versilia
ASL 12 Versilia
ASL 12 Versilia
ASL 4 Prato
ASL 8 Arezzo
ASL 7 Siena
AOU Pisa
AOUC Firenze
AOU Siena
AOUC Firenze
CSPO Firenze
AOUC Firenze
AOUC Firenze
AOUC Firenze
CSPO Firenze
AOUC Firenze
ASL 11 Empoli
AOUC Firenze
AOUC Firenze
AOU Pisa
AOU Siena
ASL 3 Pistoia
AOUC Firenze
ASL 10 Firenze
AOUC Firenze
CSPO Firenze
ASL 10 Firenze
AOU Pisa
AOUC Firenze
AOUC Firenze
ASL 4 Prato
AOUC Firenze
ASL 12 Versilia
ASL 8 Arezzo
ASL 2 Lucca
AOUC Firenze
AOU Siena
ASL 11 Empoli
AOUC Firenze
ASL 10 Firenze
AOU Pisa
AOU Siena
ASL 6 Livorno
ASL 9 Grosseto
AOUC Firenze
AOU Siena
AOUC = Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi – Firenze; AOU Pisa = Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana;
AOU Siena = Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese; ASL = Azienda Sanitaria Locale; CSPO = Centro per lo Studio e la
Prevenzione Oncologica – Firenze; MMG = Medico di Medicina Generale
79
CARCINOMA POLMONARE
3.1 INTRODUZIONE
In Italia il cancro del polmone è ancora la causa più importante di morte per tumori maligni e i tassi di incidenza stanno crescendo nelle donne; il principale fattore di rischio è rappresentato dall’abitudine al fumo. Durante
gli anni ‘90 i Registri Tumori in Italia hanno mostrato, come in altri Paesi occidentali, che l’incidenza e i tassi aggiustati per l’età stanno diminuendo per il sesso maschile. Questo cambiamento è riferito alla ridotta abitudine
al fumo del sesso maschile. Comunque l’incidenza e i tassi di mortalità nel sesso femminile stanno ancora aumentando, a causa della loro modificata abitudine al fumo negli ultimi decenni.
I tassi di sopravvivenza per il cancro del polmone sono bassi, circa il 10% a 5 anni, e non si ha evidenza, comparando le stime degli anni ‘80 con quelle più recenti, di alcun miglioramento. Questo dato è ben correlato con la
costante proporzione di soggetti non operati o studiati come malattia avanzata nei registri Italiani.
I tumori polmonari sono classificati in due principali categorie: il carcinoma a piccole cellule (SCLC), che rappresenta circa il 20% dei casi e il carcinoma non a piccole cellule (NSCLC), che rappresenta il rimanente 80% e
che include il carcinoma a cellule squamose, l’adenocarcinoma e il carcinoma a grandi cellule.
Queste raccomandazioni cliniche offrono un pratico strumento gestionale per i soggetti col sospetto o con la diagnosi accertata di neoplasia polmonare.
Sia il percorso diagnostico che quello terapeutico richiedono un approccio multidisciplinare; devono comunque
essere sempre prese in considerazione sia le necessità che le preferenze dei singoli pazienti.
Per produrre il seguente documento sono state esaminate le Linee Guida recentemente pubblicate dalle maggiori Società Scientifiche tenendo conto dei gradi di raccomandazione e del beneficio netto alla loro applicazione; in
particolare sono state prese in esame in più riunioni collegiali le Linee Guida dell’ACCP (American College of
Chest Physicians).
3.2 DIAGNOSI
3.2.1 Diagnosi precoce
Il carcinoma polmonare (CP) è una malattia indotta nella maggioranza dei casi dal fumo di sigaretta; la sua incidenza potrebbe quindi essere grossolanamente ridotta con la semplice prevenzione primaria: la cessazione del
fumo. Purtroppo tale prevenzione primaria viene attuata in modo incompleto; oltre a ciò il rischio di un ex fumatore resta elevato per anni e per questo la possibilità di uno screening è stata oggetto di studio da molti anni.
Circa 25 anni fa è stato fatto un tentativo di screening nei forti fumatori mediante Rx torace e citologia dell’espettorato periodici; gli studi randomizzati eseguiti hanno dimostrato che:
• lo screening consente una notevole anticipazione diagnostica;
• l’anticipazione diagnostica corrisponde ad una probabilità di operabilità con intento radicale molto più elevata che nei controlli;
• la sopravvivenza dalla diagnosi nei casi screen detected risulta decisamente superiore ai controlli;
ma anche che:
• l’anticipazione diagnostica e l’aumentata sopravvivenza non si traducono in una riduzione di mortalità, ma
solo in una maggiore sopravvivenza “osservata” (il più significativo esempio di “lead time bias” finora osservato in uno screening oncologico);
• l’anticipazione diagnostica configura un certo grado di sovradiagnosi (neoplasie che non sarebbero comparse clinicamente né che avrebbero portato a morte il paziente, anche per l’elevata frequenza di cause
competitive di morte in un forte fumatore), dimostrato dal fatto che anche dopo molti anni dall’inizio dello
screening si mantiene un chiaro eccesso di casi incidenti nel gruppo di screening rispetto a quello di controllo.
Per tale evidenza lo screening è stato considerato quale pratica inutile.
Recentemente sono state introdotte tecniche (TC spirale a basso dosaggio) che consentono un esame TC veloce,
a dose radiante relativamente bassa, e decisamente più sensibile dell’Rx torace.
Esperienze di screening in soggetti asintomatici hanno finora dimostrato che:
• la TC consente una detection rate di CP più elevata e in stadio meno avanzato dello screening mediante Rx
torace;
• la TC risulta però poco specifica: rimane elevata la percentuale di noduli polmonari troppo piccoli (6-7 mm) per
essere sottoposti ad accertamento bioptico, che devono essere seguiti nel tempo per intervenire nei casi evolutivi;
• l’aumento di detection rate configura un possibile aumento della sovradiagnosi, già presente con l’Rx torace
che pure è decisamente meno sensibile.
In base a queste osservazioni e al fatto che il secondo livello diagnostico è aggressivo e non esente da effetti collaterali, ma soprattutto per la mancanza di uno studio che abbia dimostrato che questo nuovo livello di anticipazione diagnostica si traduca effettivamente in una riduzione di mortalità, sono stati disegnati studi prospettici capaci di rispondere in modo convincente a questo quesito.
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CARCINOMA POLMONARE
Fino ad allora lo screening resta pertanto una pratica sperimentale, non applicabile come metodica corrente di
prevenzione secondaria.
La Regione Toscana ha finanziato uno studio randomizzato controllato sulla diagnosi precoce del tumore polmonare con TC spirale a basso dosaggio (Studio ITALUNG); lo studio che coinvolge le province di Firenze, Pisa
e Pistoia è tuttora in corso.
3.2.2 Fasi diagnostiche e di stadiazione
In corso di neoplasia polmonare nota o sospetta l’esame clinico approfondito, l’Rx standard del torace e la valutazione del Performance Status rappresentano gli elementi per potere stabilire se è possibile eseguire un programma terapeutico specifico o se è possibile eseguire solo un trattamento palliativo (Grado della raccomandazione A). Solo nel primo caso il soggetto viene indirizzato ad un procedimento diagnostico e stadiativo.
Il percorso diagnostico segue uno specifico iter in particolari condizioni cliniche rappresentate da:
• sospetto SCLC o sospette metastasi multiple e biopsia tecnicamente difficile
la diagnosi deve essere raggiunta col mezzo più semplice (per es. citologia dell’espettorato, toracentesi, FNA, broncoscopia, TBNA)
(Grado della raccomandazione B);
• versamento pleurico accessibile toracentesi toracoscopia (Grado della raccomandazione B);
• estesa infiltrazione del mediastino già con Rx del torace senza metastasi o versamento pleurico
TC torace
diagnosi da tessuto mediastinico con la procedura più semplice (broncoscopia, TBNA, TTNA, mediastinoscopia) (Grado della raccomandazione B).
Se non siamo di fronte a condizioni cliniche particolari:
• con valutazione clinica negativa per la presenza di metastasi viene eseguita TC torace e addome superiore
con m.c. (Grado della raccomandazione B) e fibrobroncoscopia
ulteriori indagini se la fibrobroncoscopia
dovesse risultare negativa;
• a seguito di queste indagini si può essere di fronte a:
Stadio I o II: solo nel caso di nodulo unico solitario, senza segni di metastasi a distanza, si può procedere
ad intervento di biopsia escissionale (Grado della raccomandazione A), altrimenti se di fronte a sospette
metastasi, a impossibilità chirurgica o se è prevista una terapia prechirurgica, è necessario eseguire un accertamento istologico con TTNA (Grado della raccomandazione B) e solo nel caso che questo risulti negativo si procede con la biopsia escissionale. Quando possibile è indicato eseguire la PET per una completa stadiazione del mediastino (Grado della raccomandazione B): di fronte a N2 positivo è necessario
procedere ad un accertamento istologico dei linfonodi mediastinici sospetti (Grado della raccomandazione B);
Stadio III A o III B (sia per N3+ che T4+): si procede con la valutazione istologica prechirurgica del mediastino se neg. per metastasi a distanza con la tecnica più indicata a seconda del caso (Grado della raccomandazione B):
– mediastinoscopia;
– TTNA;
– TBNA;
– EUS-NA;
– mediastinotomia anteriore;
anche in questo caso è indicato eseguire, se possibile, la PET;
• di fronte a una valutazione clinica positiva per sospette metastasi
TC encefalo e/o scintigrafia ossea: di
fronte a imaging patologico i pazienti non dovrebbero essere esclusi da un programma potenzialmente curativo senza conferma istologica o schiaccianti evidenze cliniche o radiologiche (Grado della raccomandazione
A); nel caso di lesione unica extratoracica FNA o biopsia della lesione sospetta a distanza.
Stadiazione del SCLC:
• va eseguita la stadiazione completa con TC torace, addome, encefalo (RM), sc. ossea (Grado della raccomandazione A);
• la PET è riservata a trial di studio (Grado della raccomandazione D).
3.2.3 Funzionalità respiratoria: livelli decisionali per la resezione polmonare
La pneumonectomia è consentita di fronte a:
• Esami di I livello con:
– FEV1 ≥ 60% t.;
– DLCO ≥ 60% t.;
– MVV ≥ 50% t.;
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CARCINOMA POLMONARE
• Esami di II livello (in caso non si rientri nei parametri di I livello): scintigrafia quantitativa perfusoria o split
function study con:
FEV1 ppo (valore predetto post-operatorio) ≥ 40 %;
– DLCO ppo ≥ 40 %;
• Esami di III livello (in caso non si rientri nei parametri di II livello):
– VO2 Max (ergometria)
– ≥ 15 ml/kg/min;
– inoperabilità con VO2 Max < 10 ml/kg/min.
La lobectomia o segmentectomia è consentita di fronte ai parametri su riferiti per la pneumonectomia o con:
• CRI (Indice di Rischio Cardiaco, vedi parte seguente) + RRI (Indice di Rischio Respiratorio, vedi parte seguente) < 4;
• Walking Test (6’) > 300 mt;
• EGA
– PaCO2 < 47 mmHg;
– pHa > 7.35;
– PaO2 ≥ 60 mmHg;
• Esami di IV livello (in caso non si rientri nei parametri su riferiti): Emodinamica con RVP (Resistenze Vascolari Polmonari):
– < 190 din/s/cm-5;
– VO2 Max > 10 ml/kg/min.
3.2.4 Anatomia patologica
Il documento che segue fa particolare riferimento alle procedure anatomo-patologiche inerenti l’esame macroscopico, il campionamento del materiale da exeresi chirurgica e le modalità di refertazione di tale materiale. I
dati inseriti si riferiscono alle raccomandazioni dell’Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology, alla
più recente classificazione istopatologica dei tumori del polmone di Travis WD et al e al manuale di stadiazione
dell’American Joint Committee on Cancer.
Modalità di invio del materiale: il materiale deve essere inviato intatto e per intero, senza dissezioni e tagli preliminari che possano pregiudicare la completezza e l’affidabilità dell’esame macroscopico e del giudizio diagnostico.
Le modalità di invio del materiale possono essere:
1. allo “stato fresco” (entro un tempo massimo di 15 minuti per i pezzi piccoli e di un’ora per quelli più voluminosi) avendo cura eventualmente di avvolgere i campioni in tela inumidita in soluzione fisiologica per evitare
l’essiccamento dei tessuti;
2. in idoneo fissativo rispettando le seguenti norme:
a) il volume del fissativo deve essere almeno 10 volte il volume del campione;
b) il fissativo più diffuso e qualitativamente migliore è la formalina tamponata neutra (FTN) a pH;
c) il soggiorno in formalina può protrarsi per un periodo indefinito tuttavia per favorire la rapida penetrazione è raccomandabile procedere nel più breve tempo possibile alla riduzione e al campionamento dei pezzi
operatori di maggiori dimensioni e alla sostituzione del liquido fissativo;
d) l’impiego come fissativo di alcool etilico, puro o denaturato, è sconsigliato per il suo effetto coartante.
Descrizione macroscopica: si raccomanda di indicare:
1. modalità di arrivo del materiale chirurgico (fresco, fissato, già sezionato o non, ecc.);
2. tipo di prelievo e/o intervento chirurgico (pneumonectomia, lobectomia, bilobectomia, segmentectomia, ecc.);
3. materiale inviato;
4. numero dei frammenti da esaminare;
5. parte o parti del polmone pervenuto, incluso le dimensioni e i pesi oltre alla descrizione di altre strutture annesse (pleura parietale, linfonodi ilari, ecc.);
6. descrizione della neoplasia:
a) sede della neoplasia: centrale, periferica, apicale, incluso i rapporti con il lobo/i, segmento/i e se pertinente, con le principali vie aeree e con la pleura viscerale. Se presenti indicare il coinvolgimento della pleura o
del bronco lobare o principale; vanno inoltre segnalati eventuali rapporti con la pleura parietale, mediastinica, il pericardio, la parete toracica, il diaframma, ecc.;
b) l’aspetto, il colore, la presenza di emorragia, necrosi o cavitazione della neoplasia;
c) distanza dal margine di resezione bronchiale e da altri margini chirurgici (es. parete toracica, tessuti molli,
vasi ilari);
d) dimensioni della neoplasia (preferibilmente in 3 dimensioni);
e) presenza o assenza di noduli neoplastici satelliti;
82
CARCINOMA POLMONARE
7. descrizione del parenchima polmonare circostante, per esempio presenza o assenza di alterazioni post-ostruttive o altre anomalie (bronchiectasie, tappi di muco, atelettasie, polmonite ostruttiva, ecc).
Fissazione e prelievi: In caso di lesioni non palpabili è utile fissare in toto il materiale in FTN per almeno 24 ore.
Prelievi:
1. margine di resezione bronchiale;
2. almeno 3 prelievi comprendenti il centro e la periferia della lesione e l’eventuale rapporto con il bronco;
3. il rapporto con la pleura viscerale;
4. includere tutti i linfonodi reperiti (indicare il numero per ciascuna stazione linfonodale)*;
5. uno o più frammenti di parenchima polmonare non neoplastico.
3.3 TERAPIA
3.3.1 Scelte terapeutiche per stadio
STADIO IA E IB
Se non esistono controindicazioni mediche alla terapia chirurgica si procede con lobectomia (pneumonectomia) (Grado della raccomandazione A) + linfoadenectomia mediastinica (Grado della raccomandazione B) o
a resezione più limitata (resezione sublobare: wedge o bronchopulmonary resection o segment resection) +
linfoadenectomia mediastinica se non può essere tollerata una resezione maggiore (Grado della raccomandazione A).
Se esistono controindicazioni mediche alla terapia chirurgica è indicato un trattamento radioterapico radicale
(Grado della raccomandazione B). Promettenti a questo riguardo i vantaggi offerti dalla radioterapia stereotassica (SRT) per l’accuratezza spaziale e l’alto grado di conformazione della dose ottenibile con questa tecnica radioterapeutica eseguita in poche frazioni. Per la SRT rimane da stabilire ancora il livello di evidenza e il grado
di raccomandazione, anche se vi sono già numerosi studi in letteratura che mostrano elevate percentuali di controllo locale con bassissimi livelli di tossicità.
Nell’early cancer (squamoso superficiale) hanno mostrato scarso livello di evidenza e moderato beneficio trattamenti alternativi quali la terapia fotodinamica (PDT) (solo nei soggetti non operabili Grado della raccomandazione B), la crioterapia (Grado della raccomandazione C), l’elettrocauterizzazione (Grado della raccomandazione C), la brachiterapia (Grado della raccomandazione C).
L’intervento in VATS (chirurgia toracica video-assistita) per resezioni lobari o maggiori è associato a minor dolore postoperatorio; si hanno però dati insufficienti per raccomandare questo tipo di procedura come alternativa
alle tecniche tradizionali (Grado della raccomandazione C).
Se il margine di resezione risulta positivo è indicato un nuovo intervento chirurgico o un trattamento aggiuntivo radioterapico (Grado della raccomandazione B).
Non esiste allo stato attuale una precisa indicazione ad un trattamento chemioterapico adiuvante (Grado della
raccomandazione C).
STADIO II
Nel caso di T1-2, N1 (Stadio IIA e IIB) se non esistono controindicazioni mediche alla terapia chirurgica si procede con lobectomia (pneumonectomia) + linfoadenectomia mediastinica; la sleeve lobectomy è da preferire alla
pneumonectomia (Grado della raccomandazione C).
Sempre di fronte allo stesso stadio di malattia, se esistono controindicazioni mediche alla terapia chirurgica, è
indicato un trattamento radioterapico radicale.
Nel caso di T3, N0 (Stadio IIB) si hanno due possibilità:
• T3, N0 centrale: anche in questo caso la sleeve lobectomy è da preferire alla pneumonectomia;
• T3, N0 per parete:
– se si ha interessamento al di là della pleura parietale è indicata una resezione in blocco con la parete toracica (Grado della raccomandazione C);
* I linfonodi regionali comprendono i linfonodi intra-toracici, scaleni e sopra-claveari; essi devono pervenire al laboratorio di anatomia patologica specificamente identificati dal chirurgo secondo i parametri dell’AJCC (AJCC, Cancer Staging Manual, sixth ed., 2002).
83
CARCINOMA POLMONARE
– se non si ha interessamento al di là della pleura parietale è indicata una resezione extrapleurica (Grado della raccomandazione C).
Se si ha una resezione incompleta o il margine di sezione è vicino al tumore è indicato un trattamento aggiuntivo radioterapico associato o meno a chemioterapia (Grado della raccomandazione C).
Un trattamento chemioterapico adiuvante associato o meno a radioterapia non trova indicazione al di fuori di
trial di studio (Grado della raccomandazione D).
STADIO IIIA
Di fronte a pN2 incidentale (Stadio IIIA1 – IIIA2) è indicato trattamento di resezione chirurgica + linfoadenectomia mediastinica (Grado della raccomandazione C):
• sempre nello stesso caso di fronte a resezione completa è indicato un trattamento radioterapico adiuvante sul
mediastino (Grado della raccomandazione C); un trattamento chemioterapico adiuvante non è indicato al di
fuori di trial di studio (Grado della raccomandazione D);
• in caso di resezione chirurgica incompleta è indicato un trattamento radioterapico + chemioterapico adiuvante (Grado della raccomandazione B).
Di fronte a cN2 non incidentale (Stadio IIIA3 – IIIA4), dopo una valutazione multidisciplinare può essere seguita
una delle seguenti strade terapeutiche:
• in caso di neoplasia potenzialmente resecabile è indicato eseguire trattamento chemioterapico (di induzione)
(Grado della raccomandazione B) cui fa seguito
la resezione chirurgica + linfoadenectomia mediastinica;
anche in questo caso:
– di fronte a resezione completa è indicato un trattamento radioterapico sul mediastino; un trattamento chemioterapico adiuvante non è indicato al di fuori di trial di studio;
– in caso di resezione chirurgica incompleta è indicato un trattamento radioterapico + chemioterapico adiuvante (Grado della raccomandazione B);
• di fronte a neoplasia non resecabile (bulky) (N2+ con linfonodi con ∅ minore > 2 cm, diffusione extranodale,
più stazioni linfonodali, fusione linfonodi) è indicato trattamento chemioterapico + radioterapico (Grado della raccomandazione A) con combinazione ottimale in base al PS e alla età;
• non è indicato un trattamento chirurgico debulking (Grado della raccomandazione E) o radioterapia da sola
(Grado della raccomandazione E);
• il trattamento radioterapico indicato è quello di una radioterapia tridimensionale conformazionale a dosi radicali (3D CRT).
STADIO IIIB
Di fronte a T4 N0 (per nodulo/i satellite/i) va valutata la possibilità chirurgica (Grado della raccomandazione B).
Di fronte a N3 o T4 (escluso il tumore di Pancoast), in assenza di versamento pleurico, in base al PS e al calo di
peso corporeo si prospettano due possibilità:
• con PS 0 - 1 e calo peso corporeo ≤ 5% è indicato trattamento radioterapico + chemioterapico (Grado della
raccomandazione A) (preferibilmente concomitanti) (Grado della raccomandazione B);
• con PS 2 e calo ponderale ≥ 10% è indicato un trattamento radioterapico ± chemioterapia dopo attenta valutazione (Grado della raccomandazione C).
STADIO IV
Con PS 0 – 1 è indicato trattamento chemioterapico + terapie di supporto generale (BSC) (Grado della raccomandazione A).
Con PS 2 può essere eseguito trattamento chemioterapico + BSC anche se si ha scarso livello di evidenza e beneficio debole (Grado della raccomandazione C).
Con PS 3 – 4 sono indicate solo le BSC (Grado della raccomandazione E).
La chemioterapia di prima linea prevede uno schema terapeutico con un derivato del platino + nuovo farmaco
(Grado della raccomandazione B).
Con età > 70 a. è indicato un trattamento mono-CT; da valutare la poli-CT.
Sono indicati 4 cicli di terapia (fino a 6 nei responders) (Grado della raccomandazione A).
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CARCINOMA POLMONARE
Di fronte a progressione e con PS buono è indicato un trattamento di seconda linea (Grado della raccomandazione B).
3.3.2 Terapia per condizioni cliniche particolari
1. Tumore del solco superiore (di Pancoast)
Le decisioni terapeutiche devono essere precedute da uno studio RNM del torace e del plesso brachiale (Grado
della raccomandazione B) e da una valutazione istologica dei linfonodi mediastinici (Grado della raccomandazione A).
Di fronte a N2 –:
• se non si ha interessamento dei corpi vertebrali e/o della succlavia, è indicato un trattamento radioterapico
Grado della (raccomandazione B) ± chemioterapico (di induzione) cui segue
lobectomia + resezione parete toracica (non resezione a cuneo) (Grado della raccomandazione B);
• se si ha interessamento dei corpi vertebrali e/o della succlavia può essere indicato lo stesso trattamento radioterapico ± chemioterapico (di induzione) cui segue
lobectomia + resezione parete toracica (non resezione a cuneo), ma in centro chirurgico altamente specializzato (Grado della raccomandazione D).
Di fronte a N2 +:
• se il PS è buono è indicato un trattamento radioterapico + chemioterapico;
• se il PS non è buono è indicato solo un trattamento radioterapico palliativo antalgico.
2. T4, N2 -, M0
L’N2 negativo deve essere accertato istologicamente (Grado della raccomandazione B).
È indicato un trattamento chemioterapico + radioterapico.
In casi selezionati può essere valutata la possibilità chirurgica (Grado della raccomandazione C).
3. Tumore sincrono e tumore metacrono
Il tumore sincrono può essere anche accertato durante la resezione chirurgica del tumore primitivo.
Deve essere eseguita un’analisi approfondita per escludere le metastasi a distanza; N2-3 vanno escluse con accertamento istologico (Grado della raccomandazione C).
È indicato un trattamento chirurgico (Grado della raccomandazione C).
4. Metastasi unica cerebrale
Deve essere eseguita un’analisi approfondita per escludere le metastasi a distanza; N2-3 vanno escluse con accertamento istologico (Grado della raccomandazione C).
È indicata l’ablazione neurochirurgica della metastasi + RT encefalo a bagno o radiochirurgica ± RT a bagno
(Grado della raccomandazione B).
Successivamente può essere eseguita la resezione chirurgica della neoplasia polmonare.
Si hanno dati insufficienti sulla utilità della chemioterapia adiuvante (Grado della raccomandazione D).
In caso di metastasi metacrona, può essere eseguito trattamento ablativo della metastasi (Grado della raccomandazione B).
5. Metastasi unica surrenalica
Deve essere eseguita un’analisi approfondita per escludere le metastasi a distanza; N2-3 vanno escluse con accertamento istologico (Grado della raccomandazione C).
È indicata la surrenalectomia (Grado della raccomandazione C).
Successivamente può essere eseguita la resezione chirurgica della neoplasia polmonare (Grado della raccomandazione C).
In caso di metastasi metacrona, può essere eseguito trattamento ablativo della metastasi (Grado della raccomandazione C).
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CARCINOMA POLMONARE
3.3.3 Terapia del carcinoma a piccole cellule (SCLC)
I soggetti anziani con scarso PS e comorbilità hanno scarso livello di evidenza e piccolo beneficio da un trattamento chemioterapico (Grado della raccomandazione raccomandazione C).
Di fronte a malattia limitata è indicato:
• trattamento CT (platino) + RT (preferibilmente concomitante, precoce) (Grado della raccomandazione A);
• di fronte a malattia molto limitata con T1-2, N0 (accertato istologicamente), può essere offerto il trattamento
chirurgico (Grado della raccomandazione C) seguito da
CT (platino); il livello di evidenza è chiaro ma il
beneficio è piccolo;
• con remissione completa è indicato trattamento RT profilattico sull’encefalo (PCI) (Grado della raccomandazione A);
• un trattamento chemioterapico di seconda linea di fronte a recidiva o refrattarietà mentre trova un chiaro livello di evidenza mostra un debole beneficio (Grado della raccomandazione C);
• non vi è ruolo per terapia dose-dense/intense quale terapia iniziale di induzione, o mantenimento al di fuori
di trial di studio (Grado della raccomandazione D);
• non è indicato il trattamento routinario di G-CSF (Grado della raccomandazione D).
Di fronte a malattia estesa è indicato:
• trattamento CT (platino);
• con remissione completa è indicato trattamento RT profilattico sull’encefalo (PCI) (Grado della raccomandazione C);
• un trattamento chemioterapico di seconda linea di fronte a recidiva o refrattarietà mentre trova un chiaro livello di evidenza mostra un debole beneficio (Grado della raccomandazione C);
• non vi è ruolo per terapia dose-dense/intense quale terapia iniziale di induzione, o mantenimento al di fuori
di trial di studio (Grado della raccomandazione D);
• non è indicato il trattamento routinario di G-CSF (Grado della raccomandazione D).
3.3.4 Trattamenti palliativi
3.3.4.1 Le cure palliative endoscopiche
La broncologia operativa in oncologia polmonare ha come principale obiettivo la palliazione dei sintomi respiratori in alcune categorie di pazienti affetti da tumore maligno.
Le indicazioni sono:
• ostruzione > 50% delle vie aeree principali a causa di tumore maligno polmonare inoperabile;
• presenza di dispnea, atelettasia, emoftoe.
C’è indicazione ad un trattamento di ablazione termica endoscopica quando esistono, all’interno del lume tracheobronchiale, masse vegetanti. Non possono essere trattati con questa metodica tutti quei casi in cui la riduzione del lume della via aerea non è causata da masse vegetanti ma da compressione dall’esterno o da infiltrazione della parete. In questi casi la metodica corretta prevede la dilatazione endoscopica ed il successivo posizionamento di endoprotesi (o stent) che, poste all’interno delle vie aeree, le mantengano pervie. Gli stent più comunemente impiegati sono in silicone, in maglia metallica di Nitinol ricoperta da poliuretano (metalliche autoespandibili) o in poliestere ricoperte.
Con le tecniche endoscopiche suddette l’obiettivo, puramente palliativo, viene raggiunto rapidamente in unica
seduta a differenza della radioterapia, della crioterapia o della terapia fotodinamica che, pur efficaci, sono più
lente: è quindi da preferirsi a queste per la rapidità. La metodica è ripetibile, qualora necessario, anche numerose volte in caso di recidiva dell’ostruzione. È compatibile con altri tipi di trattamento (RT e/o CT) che, se impiegati dopo la disostruzione, servono anzi a mantenere più a lungo i risultati ottenuti.
Comunemente per vaporizzare i tessuti patologici si utilizza il laser Nd-Yag che assicura una buona ischemizzazione unitamente ad un’altrettanto rapida ed efficace vaporizzazione degli stessi. Ottima alternativa al laser è
rappresentata dall’impiego, come generatori di calore, del Coagulatore ad Argon plasma (APC) o dell’Elettrobisturi. Tutte assicurano un’efficace disostruzione in circa il 90% dei casi.
Particolare giovamento dall’uso dell’APC ne traggono i sanguinamenti endoluminali e l’ablazione di granulazioni su stent.
La strumentazione endoscopica impiegata può essere sia quella flessibile (fibrobroncoscopio) che quella rigida
(broncoscopio) in anestesia generale o in sedazione cosciente; si consiglia comunque sempre l’impiego dello
strumentario rigido in anestesia generale perché ritenuto più rapido (in genere basta un’unica seduta) e più sicuro nelle grosse disostruzioni, nelle emergenze in pazienti asfittici (“laserterapia di salvataggio”), nei grandi
sanguinamenti endoluminali.
86
CARCINOMA POLMONARE
L’anestesia generale risulta inoltre più ben accetta dal paziente. Ha lo svantaggio comunque di richiedere una
complessa organizzazione, la collaborazione di un anestesista, costi più elevati ed un adeguato training da parte
degli operatori. La durata media del ricovero ospedaliero relativo ai pazienti che hanno effettuato il trattamento
in anestesia generale è di 2,5 giorni.
Il tempo medio libero da ostruzione, quando non si impiegano stent, è di circa 70 giorni qualora alla disostruzione endoscopica non si facciano seguire altri tipi di trattamento come la radio o la chemioterapia. In questi casi il laser deve essere considerato una tappa intermedia che spesso però, migliorando il performance status, consente un trattamento chemio/radioterapico in alcuni dei pazienti che erano stati inizialmente esclusi.
Le complicanze sono infrequenti e incidono per meno del 5% nelle disostruzioni e meno del 20% negli stent e
comunque eccezionalmente sono mortali. Trattasi, nel primo caso, di ipossiemia, emorragia, perforazione bronchiale, embolia gassosa, complicanze legate all’anestesia; nel secondo caso di dislocazione dello stent, ostruzione da muco o da granulazioni, emottisi, rottura dello stent.
3.3.4.2 Radioterapia con intento palliativo
Nella palliazione dei sintomi del cancro del polmone la radioterapia mostra successi variabili, ma sempre con
percentuali significative. Vista la scarsa aspettativa di vita di questi pazienti la radioterapia può essere usata con
tecniche relativamente semplici e con frazionamenti che prevedono la somministrazione di dosi elevate in un
periodo di tempo limitato in modo da ottenere il risultato palliativo nel minore tempo possibile e con il minor
impegno possibile del paziente.
Le indicazioni elettive per questo tipo di impiego sono rappresentate da:
• forme non suscettibili di trattamento radicale per estensione della malattia, PS, patologie concomitanti;
• controllo dei sintomi legati alla malattia primitiva (tosse, emoftoe, dolore, ostruzione bronchiale, compressione cavale);
• controllo dei sintomi legati alle localizzazioni secondarie (scheletro, encefalo, linfonodi, compressioni midollari), ecc.
3.4 FOLLOW-UP
Il follow-up va distinto nel:
a) follow-up per valutare le eventuali complicazioni dovute alla terapia; si tratta di un follow-up a termine che
varia a secondo della terapia utilizzata;
b) follow-up per valutare i risultati di ogni tipo di trattamento: anche questo tipo di follow-up è individualizzato per il singolo paziente;
c) follow-up per seguire il paziente che ha eseguito terapia con intento curativo con radicalizzazione della malattia; la sorveglianza ha lo scopo di identificare la ripresa di malattia e/o l’insorgenza di una nuova neoplasia in modo precoce. Questo follow-up è indicato solo per i soggetti per i quali è eventualmente consentita la
possibilità di un ri-trattamento (tenendo conto dell’età, della funzionalità respiratoria residua, della eventuale
co-morbilità ecc.). Va comunque tenuto presente che la terapia per metastasi isolata extratoracica o per recidiva locoregionale intratoracica, al di là del tipo di terapia, è associata a scarsa sopravvivenza; analogamente la
terapia con intento curativo di una seconda neoplasia (neoplasia metacrona) è associata a tassi di sopravvivenza inferiori rispetto alla prima neoplasia.
Particolarmente per quest’ultimo tipo di follow-up viene data molta importanza all’insorgenza di sintomi di richiamo; nel programma di sorveglianza viene incluso anche l’esame obiettivo e un controllo radiografico del torace (preferibile la TC alla Rx per la sua maggior efficacia diagnostica); scarsa importanza viene data ai controlli
ematici e ai markers tumorali; non rientrano tra gli esami di controllo l’esame dell’espettorato e la fibrobroncoscopia.
Altre indagini diagnostiche (TC addome, TC encefalo ecc.) vanno eseguite solo su richiamo sintomatologico; ancora in studio la possibilità di eseguire la sorveglianza con nuovi mezzi diagnostici quali ad esempio la PET o fibrobroncoscopia a fluorescenza.
Va infine tenuto conto che un programma intensivo di sorveglianza (ogni 4 mesi per i primi 2 anni e poi ogni 46 mesi) non è stato dimostrato avere migliori risultati per gli aspetti costo/efficacia (benefici per quanto riguarda la sopravvivenza e la qualità della vita) rispetto a programmi con controlli ogni 6 mesi per il primo anno e
poi ogni 12 mesi fino al 5° anno di follow-up.
La sospensione del fumo si è dimostrata utile per prevenire l’insorgenza di una neoplasia metacrona (Grado
della raccomandazione B).
87
CARCINOMA POLMONARE
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14. Abratt RP, Shepard LJ, Mameena Salton DG: Palliative radiation for stage 3 non-small cell lung cancer: A prospective study of
two moderately high dose regimens. Lung Cancer 1995; 13: 137-43.
15. Macbeth F, Toy E, Coles B, et al: Palliative radiotherapy regimens for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev
2002; 1: CD002143.
88
CARCINOMA POLMONARE
3.6 APPENDICE
3.6.1 Classificazione isto-patologica
Si raccomanda l’utilizzazione della classificazione istologica WHO (2004) dei tumori del polmone della quale riportiamo la componente inerente i tumori epiteliali maligni. Questa si basa essenzialmente su criteri istologici
rilevati dall’esame in microscopia ottica dei preparati in ematossilina-eosina. È comunque indicato riportare i risultati di eventuali tecniche ancillari (quali, istochimica, immunoistochimica, microscopia elettronica) quando
esse siano indicative ai fini diagnostici (es. carcinoma neuroendocrino a grandi cellule).
TUMORI EPITELIALI MALIGNI
Carcinoma a cellule squamose: tumore epiteliale maligno caratterizzato dalla presenza di fenomeni di cheratinizzazione e/o di ponti intercellulari; varianti:
• papillare;
• a cellule chiare;
• a piccole cellule;
• basaloide.
Carcinoma a piccole cellule: tumore epiteliale maligno costituito da cellule di piccole dimensioni con scarso citoplasma, con limiti cellulari poco definiti, cromatina nucleare finemente granulosa e assenza di nucleoli o nucleoli di piccole dimensione. Le cellule sono tonde, ovali o fusate. I fenomeni necrotici sono generalmente estesi e
l’indice mitotico è elevato.
Variante: carcinoma a piccole cellule combinato: carcinoma a piccole cellule combinato con una componente addizionale che può essere rappresentata da qualsiasi istotipo non a piccole cellule, più frequentemente adenocarcinoma, carcinoma a cellule squamose, carcinoma a grandi cellule.
Adenocarcinoma: tumore epiteliale maligno con differenziazione ghiandolare o con produzione di muco caratterizzato da pattern di crescita acinare, papillare, bronchioloalveolare, solido con produzione di muco o dalla
commistione dei diversi quadri architetturali.
Sottotipi:
• adenocarcinoma di tipo misto;
• adenocarcinoma acinare;
• adenocarcinoma papillare;
• carcinoma bronchioloalveolare
– non mucinoso;
– mucinoso;
– misto (mucinoso e non mucinoso);
• adenocarcinoma solido con produzione di mucine
– adenocarcinoma fetale;
– carcinoma (“colloide”) mucinoso;
– cistoadenocarcinoma mucinoso;
– adenocarcinoma a cellule ad anello con castone;
– adenocarcinoma a cellule chiare.
Carcinoma a grandi cellule: carcinoma non a piccole cellule indifferenziato privo dei caratteri citologici ed architetturali del carcinoma a piccole cellule, e privo di alcuna differenziazione ghiandolare o squamosa.
Sottogruppi:
• carcinoma neuroendocrino a grandi cellule
– carcinoma neuroendocrino a grandi cellule combinato;
• carcinoma basaloide;
• carcinoma simil linfoepitelioma;
• carcinoma a cellule chiare;
• carcinoma a grandi cellule con fenotipo rabdoide.
Carcinoma adenosquamoso: carcinoma nel quale coesistono entrambe le componenti di carcinoma a cellule squamose e di adenocarcinoma, ciascuna delle quali deve rappresentare almeno il 10% della neoplasia.
Carcinoma sarcomatoide: carcinoma non a piccole cellule, poco differenziato, nel cui contesto si identifica una
componente a differenziazione sarcomatosa o simil-sarcomatosa (a cellule fusate e/o giganti).
Attualmente si riconoscono 5 sottogruppi:
• carcinoma pleomorfo;
89
CARCINOMA POLMONARE
•
•
•
•
carcinoma a cellule fusate;
carcinoma a cellule giganti;
carcinosarcoma;
blastoma polmonare.
Carcinoide: tumore caratterizzato da patterns di crescita che suggeriscono una differenziazione neuroendocrina
(organoide, trabecolare, insulare, a palizzata, con pseudo-rosette, ecc.). Le cellule neoplastiche mostrano aspetti
citologici uniformi, con citoplasma finemente granuloso e nucleo con cromatina finemente granulosa. Si definisce “tipico” il tumore carcinoideo con meno di 2 mitosi per 2 m2 e privo di necrosi; “atipico” quando il numero
delle mitosi è compreso fra 2 e 10 per 2 m2 e/o in presenza di foci di necrosi:
• carcinoide tipico;
• carcinoide atipico.
Tumori delle ghiandole salivari:
• carcinoma mucoepidermoide;
• carcinoma adenoideo-cistico;
• carcinoma epiteliale-mioepiteliale.
Lesioni pre-invasive:
• carcinoma a cellule squamose in situ;
• iperplasia adenomatosa atipica;
• iperplasia diffusa idiopatica delle cellule neuroendocrine;
3.6.2 Grading istologico (G) (AJCC, Cancer Staging Manual, sixth ed., 2002)
Nei carcinomi polmonari il grading istologico si applica solo ai carcinomi a cellule squamose e agli adenocarcinomi. Il carcinoma a piccole cellule, i carcinomi a grandi cellule ed i carcinomi sarcomatoidi sono indifferenziati
per definizione.
GX
G1
G2
G3
G4
90
Il grado non è valutabile
Ben differenziato
Moderatamente differenziato
Poco differenziato
Indifferenziato
CARCINOMA POLMONARE
3.6.3 Staging patologico del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
(AJCC, Cancer Staging Manual, sixth ed., 2002)
Tumore primitivo (T)
TX
T0
Tis
T1
T2
T3
T4
Linfonodi regionali (N)
NX
N0
N1
N2
N3
Metastasi a distanza (M)
MX
M0
M1
Tumore primitivo non accertabile oppure tumore accertato con esame citologico
dell’espettorato o del broncolavaggio positivi per la presenza di cellule maligne
ma non visualizzato da metodiche radiologiche o da broncoscopia
Tumore primitivo non evidenziabile
Carcinoma in situ
Tumore con dimensione maggiore ≤ 3 cm circondato da parenchima polmonare o da
pleura viscerale, senza invasività, dimostrata broncoscopicamente, in sede più prossimale al bronco lobare (es. non al bronco principale)a
Tumore con le seguenti caratteristiche dimensionali e di diffusione:
• dimensione maggiore > 3 cm
• coinvolge il bronco principale, a distanza di 2 cm o più dalla carena
• invade la pleura viscerale
• associato ad atelettasia e/o polmonite che si estende alla regione ilare senza
coinvolgere l’intero polmone
Tumore di qualsiasi dimensione che invade direttamente una delle seguenti strutture: parete toracica, diaframma, pleura mediastinica, pericardio parietale; oppure
un tumore del bronco principale che dista dalla carena meno di 2 cm senza coinvolgerla; o tumore associato ad atelettasia o polmonite di un intero polmone
Tumore di qualsiasi dimensione che invade una delle seguenti strutture: mediastino, cuore, grandi vasi, trachea, esofago, corpi vertebrali, carena; noduli tumorali
separati nello stesso lobo; tumore associato a versamento pleurico malignob
Linfonodi regionali non valutabili
Assenza di metastasi linfonodale
Metastasi ai linfonodi peri-bronchiali omolaterali e/o ilari omolaterali e/o intra-parenchimali, compreso l’interessamento linfonodale per estensione diretta del tumore
Metastasi ai linfonodi mediastinici omolaterali e/o sub-carenali
Metastasi ai linfonodi mediastinici controlaterali e/o ilari controlaterali, scaleni
omolaterali e/o controlaterali, sopraclavicolari
Metastasi a distanza non valutabili
Assenza di metastasi a distanza
Presenza di metastasi a distanza; nodulo/i tumorali separati in un lobo diverso
(omolaterale o controlaterale)
a
la rara forma tumorale a diffusione superficiale di qualsiasi dimensione con componente invasiva limitata alla parete bronchiale che può estendersi prossimalmente al bronco principale, viene classificata come T1.
b
la maggior parte dei versamenti pleurici associati a carcinoma polmonare è neoplastica. Nonostante ciò in alcuni pazienti
l’esame citologico, ripetuto più volte, del versamento pleurico risulta negativo per neoplasia; il versamento non è emorragico e non rappresenta un essudato. Quando questi elementi insieme alla valutazione clinica escludono un versamento neoplastico, il tumore dovrebbe essere classificato come T1, T2 o T3.
3.6.4 Classificazione in stadi
(AJCC, Cancer Staging Manual, sixth ed., 2002)
Carcinoma occulto
Stadio 0
Stadio IA
Stadio IB
Stadio IIA
Stadio IIB
Stadio IIIA
Stadio IIIB
Stadio IV
TX
Tis
T1
T2
T1
T2
T3
T1, T2
T3
Qualsiasi T
T4
Qualsiasi T
N0
N0
N0
N0
N1
N1
N0
N2
N1, N2
N3
Qualsiasi N
Qualsiasi N
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
Tumore residuo (R) (AJCC, Cancer Staging Manual, sixth ed., 2002)
RX
R0
R1
R2
La presenza di tumore residuo non è valutabile
Assenza di tumore residuo
Tumore residuo rilevato microscopicamente
Tumore residuo rilevato macroscopicamente
91
CARCINOMA POLMONARE
3.6.5 Stadiazione del carcinoma a piccole cellule (SCLC) (WHO, 2004)
Lo staging secondo i parametri TNM non viene utilizzato per il carcinoma a piccole cellule in quanto non ha un
sicuro valore prognostico predittivo. Attualmente si considerano due stadi di malattia:
Malattia limitata: malattia limitata ad un emitorace con metastasi ai linfonodi regionali inclusi i linfonodi ilari
omolaterali e controlaterali, i linfonodi mediastinici omolaterali e controlaterali, i linfonodi sopraclaveari omolaterali e controlaterali, e con versamento pleurico omolaterale (indipendentemente dalla citologia). Questa situazione equivale agli Stadi I-III del sistema TNM.
Malattia estesa: per tutti quei pazienti con presenza di malattia in sedi più distanti a quelle sopra indicate, equivalente allo Stadio IV del sistema TNM.
3.6.6 Algoritmo diagnostico e di stadiazione
92
CARCINOMA POLMONARE
93
CARCINOMA POLMONARE
3.6.7 Algoritmi terapeutici
94
CARCINOMA POLMONARE
95
CARCINOMA POLMONARE
96
CARCINOMA POLMONARE
97
CARCINOMA POLMONARE
98
CARCINOMA POLMONARE
99
CARCINOMA POLMONARE
100
CARCINOMA POLMONARE
101
CARCINOMA POLMONARE
3.6.8 Algoritmo decisionale nella resezione polmonare
I LIVELLO
50% t.
SÌ
NO
FEV1 ≥ 60% t.
DLCO ≥ 60% t.
MVV ≥ 50 t.
FEV1 < 60% t.
DLCO < 60% t.
MVV <
PNEUMECTOMIA
II LIVELLO
Scintigrafia quantitativa 40%
(perfusoria)
Split function study
V1 ppo ≥ 40%
CO ppo ≥ 40%
FEV1 ppo < 40%
DLCO ppo <
PNEUMECTOMIA
III LIVELLO
VO2 Max (ergometria)
≥ 15 ml/kg/min
< 15 ml/kg/min
SE VO2 MAX < 10 ML/KG/MIN: INOPERABILITÀ
CRI+RRI
Walking Test (6’)
EGA
<4
> 300 mt
PaCO2 < 47 mmHg
pHa > 7.35
PaO2 ≥ 60 mmHg
>4
< 300 mt
> 47 mmHg
< 7.35
< 60 mmHg
LOBECTOMIA O SEGMENTECTOMIA
IV LIVELLO
Emodinamica: RVP
< 190 dis/s/cm-5
VO2Max > 10 ml/Kg/min
> 190 dis/s/cm-5
VO2Max < 10 ml/Kg/min
LOBECTOMIA O SEGMENTECTOMIA
ppo = valore predetto
postoperatorio
RVP = resistenze
vascolari polmonari
102
CARCINOMA POLMONARE
Indice di Rischio Cardiaco (CRI)
Variabile
Punteggio
Insufficienza cardiaca congestizia (S3 o turgore delle giugulari o LVEF < 40%)
11
Infarto miocardico negli ultimi 6 mesi
10
PVCs (Premature Ventricular Contractions) min > 5 (ECG preoperatorio)
7
Aritmia cardiaca o PACs (Premature Atrial Contractions) all’ECG preoperatorio
7
Età > 70 anni
5
Stenosi valvolare aortica
3
Condizioni generali scadenti
3
CRI = 1 (0-5 punti), 2 (6-12 punti), 3 (12-25 punti), 4 (> 25 punti).
Indice di Rischio Respiratorio (RRI)
Variabile
Punteggio
Obesità (BMI > 27 kg/m )
1
Fumo di siagaretta nelle 8 settimane prima dell’intervento
1
Sibili e ronchi diffusi nei 5 giorni prima dell’intervento
1
Tosse produttiva nei 5 giorni prima dell’intervento
1
FEV1/FVC < 70%
1
PaCO2 > 45 mmHg
1
2
RRI = (0-6); CRI+RRI = (1-10).
103
CARCINOMA POLMONARE
3.6.9 Livelli di evidenza nell’algoritmo diagnostico e di stadiazione
Inquadramento diagnostico generale
Inquadramento diagnostico
generale
Pazienti con sospetto SCLC (clinico –
radiologico)
Raccomandazioni
La diagnosi deve essere raggiunta col
mezzo più semplice (per es. citologia
dell’espettorato, toracentesi, FNA,
broncoscopia, TBNA)
Livello di
evidenza
III
Grado delle
raccomandazioni
B
Pazienti con sospetta neoplasia polmonare
con versamento pleurico
Primo esame da eseguire è la toracentesi
III
B
Paziente con versamento pleurico
accessibile con citologia negativa (dopo
almeno due toracentesi)
Dovrebbe essere eseguita la toracoscopia
III
B
Paziente con sospetta neoplasia polmonare
e lesione unica extratoracica sospetta per
metastasi
FNA o biopsia della lesione sospetta a
distanza
III
B
Paziente con sospetta neoplasia polmonare
e con lesioni multiple sospette metastatiche,
ma con biopsia tecnicamente difficile
La diagnosi deve essere raggiunta col
mezzo più semplice (per es. citologia
dell’espettorato, broncoscopia, TTNA)
V
C
Paziente con sospetta neoplasia polmonare
senza metastasi a distanza o versamento
pleurico con estesa infiltrazione del
mediastino a Rx torace
Diagnosi del tumore
primitivo
Paziente con lesione centrale con o senza
emoftoe
Diagnosi da tessuto mediastinico con la
procedura più semplice (broncoscopia,
TBNA, TTNA, mediastinoscopia)
III
B
La citologia dell’espettorato è il primo
passo (con esame di almeno 3 campioni)
III
B
Paziente con lesione periferica sospetta per
neoplasia polmonare
La citologia dell’espettorato può
confermare la diagnosi, ma se negativa
devono essere eseguite ulteriori indagini
sulla lesione periferica
III
B
Paziente con lesione centrale
Broncoscopia (1) è la via più sensibile per
confermare la diagnosi di neoplasia
maligna
III
B
Paziente con lesione centrale sospetta per
neoplasia
Ulteriori indagini per escludere la
neoplasia devono sempre seguire una
broncoscopia negativa
III
B
Paziente con lesione periferica (< 2 cm)
Broncoscopia ha una bassa sensibilità; una
broncoscopia negativa richiede sempre
ulteriori indagini per la lesione periferica
I
A
Paziente con lesione periferica sospetta
TTNA ha maggiore sensibilità della
broncoscopia; è la procedura di scelta per
confermare la diagnosi nei pazienti nei
quali sia indicata (pazienti nei quali si
programma terapia preoperatoria o nei
quali non è possibile la chirurgia)
I
A
Pazienti con lesione periferica sospetta e
con TTNA non specifica
Ulteriori indagini per la lesione periferica,
visto l’elevato tasso di FN con TTNA
I
A
Paziente con nodulo polmonare solitario,
anche solo moderatamente sospetto per
neoplasia polmonare, che sembra essere una
malattia limitata (TC o PET negativa per
mediastino) e che sia un candidato chirurgico
TTNA non ha ruolo almeno che non serva
per programmare una terapia
preoperatoria. Dovrebbe essere eseguita
biopsia escissionale e successiva lobectomia
se è confermata neoplasia maligna
I
B
Paziente con neoplasia polmonare
La diagnosi citologica di NSCLC
(espettorato, TTNA, prelievi broncoscopici)
è affidabile per istotipo
I
B
Paziente con presentazione o decorso
clinico non compatibile per SCLC
Deve essere considerata la possibilità di
erronea diagnosi citologica di SCLC; è
consigliabile ulteriore indagine per arrivare
a istotipo di certezza
I
A
104
CARCINOMA POLMONARE
NOTE INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO GENERALE
1. L’endoscopic ultrasound-guided needle aspiration (EUS-NA) è particolarmente utile per accedere ai linfonodi del legamento polmonare, sotto-carenali, ai linfonodi della finestra aorto-polmonare adiacenti all’esofago. È riportata una sensibilità dell’88% con una specificità del 91%, ma ha FN nel 23%.
2. La transbronchial needle aspiration (TBNA) è più spesso utilizzata per accedere a linfonodi e masse paratracheali e parabronchiali; ha una sensibilità del 76% e specificità del 96% in mani esperte; la resa è minore nei linfonodi di piccole dimensione e quando non si ha un’estensione diretta al mediastino.
3. La mediastinoscopia rappresenta il “gold standard” per la stadiazione dei linfonodi mediastinici; può essere utilizzata per
accedere a tutti i linfonodi paratracheali, pretracheali e sottocarenali anteriori, ma non i sottocarenali posteriori, gli inferiori mediastinici, i linfonodi della finestra aorto-polmonare e i mediastinici anteriori. Sensibilità media dell’80-85% e specificità del 100%.
4. Nei pazienti con neoplasia del LSS la mediastinotomia anteriore ha una sensibilità dell’87% e una specificità del 100%.
Stadiazione non invasiva
Stadiazione non
invasiva
Paziente con neoplasia polmonare nota o
sospetta che è eleggibile per la terapia
Raccomandazioni
Livello di
evidenza
III
Paziente con linfonodi del mediastino alla
TC (> 1 cm nell’asse minore)
Ulteriore valutazione del mediastino prima
della terapia chirurgica (1)
III
B
Candidati alla chirurgia
Pet total-body (2), se disponibile, per
valutare il mediastino
III
B
Pazienti con PET patologica (3)
Ulteriore valutazione del mediastino con
esame istologico dei linfonodi
(mediastinoscopia e/o TBNA) prima della
resezione chirurgica
III
B
Pazienti con NSCLC che devono essere
sottoposti a intervento chirurgico
RMN del torace non (4) deve essere
eseguita per la stadiazione del mediastino,
ma per neoplasie del solco superiore per la
valutazione del plesso brachiale e per la
valutazione dell’invasione dei corpi
vertebrali
III
B
Paziente con neoplasia nota o sospetta
Valutazione clinica approfondita (sintomi
riferiti nell’anamnesi, segni riscontrati
all’e.o., esami di laboratorio: ematocrito,
F.A., transaminasi, calcemia)
I
A
Pazienti con valutazione clinica anormale
Imaging delle metastasi extratoraciche;
sintomi sede-specifici richiedono specifiche
indagini con lo studio più appropriato (per
es. TC encefalo, TC addome, scintigrafia
ossea (5)
I
A
Pazienti con Stadio clinico I o II e con
valutazione clinica normale
Non è richiesto imaging delle metastasi
extratoraciche
I
A
Pazienti con Stadio clinico IIIA o IIIB e con
valutazione clinica normale
Imaging di routine delle metastasi
extratoraciche (TC encefalo, TC addome,
scintigrafia ossea)
V
C
Pazienti con imaging anormale
Non dovrebbero essere esclusi da un
programma potenzialmente curativo senza
conferma istologica o schiaccianti evidenze
cliniche o radiologiche
I
A
TC torace
Grado delle
raccomandazioni
B
NOTE STADIAZIONE NON INVASIVA
1. Una revisione di 20 studi ha stabilito che la TC standard ha una sensibilità complessiva del 57% e una specificità complessiva dell’82% per la stadiazione del mediastino.
2. Valutazione dei noduli polmonari solitari > 1 cm con FDG-PET: una metanalisi ha determinato una sensibilità media del
97% e una specificità media del 78% nell’identificare una malignità; una sensibilità del 96% e una specificità dell’88% nell’identificare una lesione benigna; la FDG-PET non è affidabile per lesioni < 1 cm avendo una risoluzione spaziale di 7-8
mm. La PET in aggiunta all’inquadramento convenzionale dei pazienti asintomatici rivela metastasi a distanza nel 1015%; al di là del costo della PET, l’aggiunta della PET riduce i costi (trial PLUS) per paziente, perché si riducono gli interventi chirurgici “futili” in un ulteriore 20% dei casi.
3. Una revisione di 18 studi della PET utilizzata per la stadiazione del mediastino ha identificato una sensibilità complessiva
dell’84% e una specificità dell’89%.
105
CARCINOMA POLMONARE
4. Un solo studio ha valutato l’accuratezza della RMN nella stadiazione del mediastino (con enhancement con gadolinio: sensibilità 100%, specificità 91%, senza enhancement con gadolinio: sensibilità 63%, specificità 100%).
5. La scintigrafia ossea rimane l’indagine preferita per la ricerca delle metastasi ossee, anche se studi recenti affermano che
la PET potrebbe sostituire la scintigrafia ossea.
Stadiazione invasiva
Stadiazione invasiva
Paziente con estesa infiltrazione neoplastica
del mediastino (T4 o coinvolgimento
diretto dei linfonodi che non possono
essere più identificati)
Pazienti con NSCLC sospetto che hanno
linfonodi mediastinici di aumentato
volume alla TC e non hanno evidenza di
metastasi a distanza
- per il sottogruppo di pazienti con
neoplasia del LSS
Pazienti con NSCLC sospetto, che non
hanno evidenza di metastasi a distanza e
linfonodi normali alla TC, ma nei quali è
raccomandata la stadiazione invasiva del
mediastino (a causa dell’elevato tasso di FN
alla TC)
Raccomandazioni
TTNA e EUS-NA (1) sono procedure di
scelta per l’alta sensibilità (90%) e la bassa
morbilità (pazienti ambulatoriali)
Livello di
evidenza
III
Grado delle
raccomandazioni
B
TBNA (2) è un’alternativa per
interessamento mediastinico localizzato in
modo appropriato, ma con minore
sensibilità (75%) e risultati a volte FP
III
B
Mediastinoscopia meno utile per la più
elevata morbilità rispetto alle altre
procedure
III
B
Mediastinoscopia (3) è la procedura
invasiva di scelta (per gli elevati falsi
postivi della TC); questo per la sua capacità
di studiare il maggior numero di linfonodi
con presunto basso gradi di FP, basso
grado di FN (10%) e bassa morbilità (2%)
III
B
TBNA, TTNA e EUS-NA sono alternative
con minor approfondita stadiazione per la
difficoltà di raggiungere le stazioni
linfonodali e il maggior tasso di falsi negativi
III
B
Mediastinotomia anteriore (procedura di
Chamberlain), mediastinoscopia cervicale
estesa, EUS-NA e toracoscopia sono di
scelta per la diagnosi dei linfonodi della
finestra aorto-polmonare se non sono
interessate altre stazioni linfonodali
III
B
Mediastinoscopia è la procedura invasiva
di scelta (per gli elevati falsi postivi della
TC); questo per la sua capacità di studiare il
maggior numero di linfonodi con presunto
basso grado di FP, basso grado di FN (10%)
e bassa morbilità (2%)
III
B
TBNA, TTNA, EUS-NA non sono
raccomandate per l’alto tasso di FN
III
D
III
B
- per il sottogruppo di pazienti con
neoplasia del LSS
Mediastinotomia anteriore (procedura di
Chamberlain) (4), mediastinoscopia
cervicale estesa, EUS-NA e toracoscopia
sono di scelta per la diagnosi dei linfonodi
della finestra aorto-polmonare se non sono
interessate altre stazioni linfonodali
Pazienti con PET positiva nel mediastino
Si dovrebbe avere una conferma istologica
dei linfonodi con procedura invasiva con
elevato tasso di sensibilità e basso tasso di
FN. La mediastinoscopia rappresenta la
procedura migliore
III
B
Pazienti con PET negativa al mediastino, nei
quali la conferma di assenza di interessamento
mediastinico è ritenuta desiderabile
Mediastinoscopia è ritenuta generalmente il
test migliore
V
C
Paziente con nodulo polmonare solitario,
anche solo moderatamente sospetto per
neoplasia polmonare, che sembra essere una
malattia early-stage (TC o PET negativa per
mediastino) e che sia un candidato chirurgico
Biopsia escissionale e successiva lobectomia
se è confermata neoplasia maligna
V
C
106
CARCINOMA POLMONARE
NOTE STADIAZIONE INVASIVA
1. L’endoscopic ultrasound-guided needle aspiration (EUS-NA) è particolarmente utile per accedere ai linfonodi del legamento polmonare, sotto-carenali, ai linfonodi della finestra aorto-polmonare adiacenti all’esofago. È riportata una sensibilità dell’88% con una specificità del 91%, ma ha FN nel 23%.
2. La transbronchial needle aspiration (TBNA) è più spesso utilizzata per accedere a linfonodi e masse paratracheali e parabronchiali; ha una sensibilità del 76% e specificità del 96% in mani esperte; la resa è minore nei linfonodi di piccole dimensioni e quando non si ha un’estensione diretta al mediastino.
3. La mediastinoscopia rappresenta il “gold standard” per la stadiazione dei linfonodi mediastinici; può essere utilizzata per
accedere a tutti i linfonodi paratracheali, pretracheali e sottocarenali anteriori, ma non i sottocarenali posteriori, gli inferiori mediastinici, i linfonodi della finestra aorto-polmonare e i mediastinici anteriori. Sensibilità media dell’80-85% e specificità del 100%.
4. Nei pazienti con neoplasia del LSS la mediastinotomia anteriore ha una sensibilità dell’87% e una specificità del 100%.
Stadiazione del SCLC
Stadiazione
Raccomandazioni
Stadiazione
In tutti i pazienti va eseguita anamnesi,
esame obiettivo, es. ematochimici TC torace
e addome, TC o RNM encefalo, scintigrafia
ossea
Stadiazione
La PET non è raccomandata al di fuori di
trial clinici
Livello di
evidenza
I
III
Grado delle
raccomandazioni
A
D
3.6.10 Livelli di evidenza negli algoritmi terapeutici
SCELTE TERAPEUTICHE PER STADIO
Early cancer
Terapia
Raccomandazioni
Livello di
evidenza
IV
Grado delle
raccomandazioni
B
Early cancer
Per i pazienti con early cancer squamoso superficiale, che non sono
candidati chirurgici, può essere proposta la PDT
Early cancer
Per i pazienti con early cancer squamoso superficiale, che sono candidati
chirurgici, l’uso della PDT è promettente, ma è necessaria più esperienza
per confrontare la PDT con la chirurgia
V
E
Early cancer
Per i pazienti con early cancer squamoso superficiale,
l’elettrocauterizzazione può rappresentare un’alternativa alla PDT
V
C
Early cancer
Per i pazienti con early cancer squamoso superficiale, la crioterapia può
rappresentare un’alternativa alla PDT
V
C
Early cancer
Per i pazienti con early cancer squamoso superficiale, la brachiterapia
può rappresentare un’alternativa alla PDT
V
C
Early cancer
Per i pazienti con early cancer squamoso superficiale, la Nd-Yag laser
terapia non è indicata. Molto alto è il rischio di perforazione
V
E
107
CARCINOMA POLMONARE
Stadio I
Terapia
Raccomandazioni
Livello di
evidenza
III
Grado delle
raccomandazioni
B
Terapia dello Stadio IA e IB del NSCLC in
pazienti senza controindicazioni mediche
alla terapia chirurgica
La terapia chirurgica da sola è la modalità
di trattamento preferita
Terapia dello Stadio IA e IB del NSCLC in
pazienti senza controindicazioni mediche
alla terapia chirurgica
La resezione chirurgica completa (chiari
margini di sezione chirurgica) è da
perseguire in ogni caso
I
A
Tutti i candidati alla resezione chirurgica
Dovrebbero essere esaminati da chirurghi
esperti o chirurghi toracici
I
A
Pazienti con margine di resezione positivo
Dovrebbero essere valutati per terapie
locali addizionali (ri-resezione, RT)
III
B
Terapia dello Stadio IA e IB del NSCLC in
pazienti senza controindicazioni mediche
alla terapia chirurgica
La chemioterapia neoadiuvante è fattibile,
ma non è raccomandata al di fuori di trial
clinici
V
E
Terapia dello Stadio IA e IB del NSCLC in
pazienti senza controindicazioni mediche
alla terapia chirurgica
La chemioterapia adiuvante non è
raccomandata al di fuori di trial clinici
III
D
Terapia dello Stadio IA e IB del NSCLC in
pazienti senza controindicazioni mediche
alla terapia chirurgica
Non va eseguita una RT di routine
adiuvante o neoadiuvante
I
D
Pazienti con Stadio I NSCLC candidati alla
resezione chirurgica
Deve essere eseguita una resezione lobare o
maggiore (pneumonectomia) più che
resezione sublocare (wedge o
bronchopulmonary segment resection)
I
A
Pazienti con Stadio I NSCLC candidati alla
resezione chirurgica, ma che non possono
tollerare una resezione lobare o maggiore
per le compromesse condizioni funzionali o
per patologie associate
Deve essere eseguita una resezione
sublobare (wedge o bronchopulmonary
segment resection)
V
C
Terapia dello Stadio IA e IB del NSCLC in
pazienti senza controindicazioni mediche
alla terapia chirurgica
L’intervento in VATS per resezioni lobari o
maggiori è associato a minor dolore
postoperatorio; si hanno però dati
insufficienti per raccomandare questo tipo
di procedura come alternativa alle tecniche
tradizionali
V
E
Tutti i pazienti che vanno incontro a
resezione chirurgica per Stadio IA e IB
Dovrebbero avere una valutazione
chirurgica intraoperatoria sistematica dei
linfonodi mediastinici per una stadiazione
patologica accurata
III
B
Terapia dello Stadio IA e IB del NSCLC in
pazienti con controindicazioni mediche alla
terapia chirurgica o che rifiutano questa
terapia ma che non hanno
controindicazioni mediche ad essere
sottoposti a RT
Devono essere sottoposti a RT definitiva
III
B
108
CARCINOMA POLMONARE
Stadio II
Terapia
Raccomandazioni
Livello di
evidenza
V
Grado delle
raccomandazioni
C
Nei pazienti con N1 nei quali la resezione
chirurgica può essere ottenuta con
entrambi le tecniche
La sleeve lobectomy è raccomandata sulla
pneumonectomia
Pazienti che hanno avuto resezione
completa per Stadio II (N1)
Non è raccomandata la RT post-operatoria
con l’obiettivo di migliorare la
sopravvivenza
III
D
Pazienti che hanno avuto resezione
completa per Stadio II (N1)
La RT post-operatoria riduce il tasso di recidive
locali. La RT post-operatoria può essere
utilizzata con quest’ultimo obiettivo e non con
lo scopo di migliorare la sopravvivenza
III
C
Pazienti che hanno avuto resezione
completa per Stadio II (N1)
La RT post-operatoria riduce il tasso di
recidive locali ma non migliora la
sopravvivenza. Per questo non se ne
raccomanda l’uso di routine
IV
D
Pazienti che hanno avuto resezione
completa per Stadio II
La CT post-operatoria non rappresenta una
terapia standard, ma solo all’interno di trial
clinici
I
D
Pazienti che hanno avuto resezione
completa o incompleta per Stadio II
La CT + RT post-operatoria non rappresenta
una terapia standard, ma solo all’interno di
trial clinici
I
D
Pazienti con T2N0, T1-2N1, T3N0
La CT preoperatoria non rappresenta una
terapia standard, ma solo all’interno di trial
clinici
V
E
Per pazienti con neoplasia polmonare che
si aggetta o è adiacente alla parete
toracica (T3 clinico per parete toracica)
L’invasione o meno della parete toracica non
può essere stabilita con la TC ma solo con
l’esplorazione chirurgica
V
C
Per pazienti con T3 per parete toracica
che si può estendere al di là della pleura
parietale
Deve essere eseguita resezione in blocco di T3
(parete toracica) almeno che non si sia sicuri che
non vi sia interessamento di invasione
extrapleurica. La sopravvivenza a lungo termine
è legata alla completezza della resezione
V
C
Per pazienti con T3 per parete toracica
che non si estende al di là della pleura
parietale
Può essere eseguita una resezione
extrapleurica. Se si esegue questo tipo di
resezione si hanno tassi di sopravvivenza
paragonabili a quelli della resezione in blocco
V
C
Per pazienti con T3 per parete toracica
che si pensa che si estenda al di là della
pleura parietale
Dovrebbe essere evitata la separazione del
tumore dalla parete toracica cui esso è
aderente (resezione discontinua o non in
blocco). Limitati dati suggeriscono che i
risultati di questo tipo di resezione sono
molto inferiori alla resezione in blocco
V
C
Pazienti che hanno eseguito resezione
completa per T3 (parete toracica)
La RT post-operatoria non determina un
beneficio documentato sulla sopravvivenza e
non dovrebbe essere usata in questi pazienti
V
E
Pazienti che hanno eseguito resezione
incompleta per T3 (parete toracica) o
resezione con margini negativi ma vicini
La RT post-operatoria determina un
beneficio sulla sopravvivenza e dovrebbe
essere usata in questi pazienti
V
C
Pazienti che hanno eseguito resezione
incompleta per T3 (mediastino)
La RT post-operatoria può essere di
beneficio
V
C
Pazienti che hanno eseguito resezione
completa per T3 (mediastino)
La RT post-operatoria non va eseguita
V
E
In tutti i pazienti con T3 centrale
La determinazione istologica dei linfonodi
mediastinici dovrebbe essere eseguita prima
della resezione chirurgica. N2 pos.
istologicamente precludono la resezione
chirurgica all’inizio
V
C
109
CARCINOMA POLMONARE
Stadio IIIA
Terapia
Raccomandazioni
Nei pazienti con metastasi linfonodale
occulta, cioè identificata con la toracotomia
ed è tecnicamente possibile la resezione
del tumore e la linfoadenectomia
Procedere con la resezione della neoplasia e
con la linfoadenectomia
In tutti i pazienti che eseguono resezione
chirurgica
Deve essere eseguito esame sistematico dei
linfonodi o linfoadenectomia completa
I
A
Pazienti con Stadio IIIA sottoposto a
resezione completa
La RT post-operatoria riduce il tasso di
recidive locali, ma non determina definitivo
miglioramento della sopravvivenza. La RT
post-operatoria può essere considerata in
pazienti selezionati
IV
C
Pazienti con Stadio IIIA sottoposto a
resezione completa
La CT adiuvante post-operatoria potrebbe
fornire un vantaggio molto modesto per la
sopravvivenza. Non deve essere utilizzata di
routine ma solo all’interno di trial clinici
V
E
Pazienti con Stadio IIIA sottoposto a
resezione completa
Non si ha vantaggio ad aggiungere la CT
alla RT adiuvante e non si ha indicazione a
CT + RT post-operatoria al di fuori di trial
clinici
IV
D
Pazienti con N2 identificato
preoperatoriamente
Hanno una prognosi relativamente scarsa se
sottoposti alla sola chirurgia. Risultati
contrastanti dell’effetto della CT di
induzione sulla sopravvivenza. Non ben
definito il ruolo della chirurgia e della RT
come trattamenti locali. I pazienti
dovrebbero essere sottoposti a valutazione
multidisciplinare.
V
E
Pazienti con N2 identificato
preoperatoriamente
Quando possibile la terapia neoadiuvante
seguita da chirurgia dovrebbe essere
eseguita nell’ambito di trial clinici
IV
B
Stadio IIIA localmente avanzato
La terapia bimodale o trimodale è migliore
della sola chirurgia
I
A
Pazienti con N2 identificato
preoperatoriamente
Pazienti con Stadio IIIA e resezione
incompleta hanno scarsa sopravvivenza e
dovrebbero essere evitati gli interventi debulking
IV
D
Pazienti con N2 identificato
preoperatoriamente
Pazienti con Stadio IIIA e resezione
incompleta e con linfonodi residui alla
chirurgia dovrebbero essere considerati per
RT post-operatoria
V
B
Stadio IIIA bulky non resecabile
Non deve essere utilizzata la RT da sola
I
Stadio IIIA bulky non resecabile
CT a base di derivati del platino + RT offre
migliore sopravvivenza della RT da sola
I
Stadio IIIA bulky non resecabile
Poiché non è stata determinata la
combinazione ottimale di CT + RT, occorre
tener conto del PS e dell’età
V
110
Livello di
evidenza
III
Grado delle
raccomandazioni
C
D
A
E
CARCINOMA POLMONARE
Stadio IIIB
Terapia
Raccomandazioni
Livello di
evidenza
IV
Grado delle
raccomandazioni
B
Pazienti con T4N0 per nodulo(i) satellite
nello stesso lobo o interessamento carenale
Deve essere valutata la possibilità chirurgica
Pazienti con Stadio IIIB T4 (escluso il
tumore di Pancoast) o N3
La CT neoadiuvante o CT + RT seguita da
chirurgia è stata valutata in trials di fase II.
Non si ha nessun dato di fase III che indichi
un vantaggio per la sopravvivenza della
chirurgia, che quindi ad oggi non è indicata
come terapia standard
V
E
Pazienti con Stadio IIIB, senza versamento
pleurico, PS 0-1, perdita di peso minima (≤
5%)
CT + RT rappresenta la terapia standard
I
A
Pazienti con Stadio IIIB, PS 2, perdita di
peso sostanziale (≥ 10%)
La terapia combinata CT + RT deve essere
utilizzata dopo attenta valutazione
V
C
Pazienti con Stadio IIIB
Non ci sono dati convincenti che la RT
iperfrazionata (2 o 3 frazioni al giorno) sia
superiore alla RT tradizionale con un
trattamento al dì. La RT iperfrazionata
continua accelerata (CHART) si è dimostrata
superiore alla RT tradizionale in un solo
piccolo trial; la logistica di 3 trattamenti al dì
non si è dimostrata accettabile in un trial del
Nord America
V
E
Pazienti con Stadio IIIB, senza versamento
pleurico, PS 0-1, perdita di peso minima (≤
5%)
Dovrebbe essere raccomandata la CT + RT
concomitante. La CT concomitante è legata
ad un maggior tasso di esofagiti rispetto alla
sequenziale. La CT concomitante è associata
ad una maggior sopravvivenza rispetto alla
sequenziale
IV
B
111
CARCINOMA POLMONARE
Stadio IV
Terapia
Raccomandazioni
Livello di
evidenza
I
Grado delle
raccomandazioni
A
Pazienti selezionati
per CT
Il PS deve essere determinato al momento della diagnosi. Ai
pazienti con PS 0 - 1 deve essere offerta la CT
Pazienti selezionati
per CT
Per pazienti con PS 2 non si hanno dati sufficienti per
raccomandare la CT
V
E
Pazienti selezionati
per CT
Pazienti con PS 3 – 4 non devono ricevere CT
IV
B
Pazienti selezionati
per CT
Altri fattori legati al pazienti (età, sesso, sede di metastasi,
istologia) non rappresentano fattori prognostici significativi per la
sopravvivenza
V
E
Pazienti in IV Stadio
con PS 0 – 1
Devono essere considerati per CT a base di derivati del platino che
offre migliore sopravvivenza rispetto alle BSC
I
A
Malattia avanzata
negli anziani e non
I nuovi chemioterapici offrono una migliore sopravvivenza
rispetto alle BSC
I
B
Malattia avanzata
negli anziani e non
Non si hanno dati che comparino i nuovi chemioterapici ai
derivati del platino
V
E
Malattia avanzata
negli anziani e non
Polichemioterapia con i nuovi chemiotrerapici + un derivato del
platino dovrebbe rappresentare la terapia standard
IV
B
NSCLC Stadio IV
Nessun regime terapeutico di prima linea si è dimostrato
superiore rispetto agli altri. La combinazione di cisplatino o
carboplatino con uno o più nuovi chemioterapici rappresenta la
terapia di prima linea
I
A
NSCLC Stadio IV
La durata della terapia di prima linea deve essere breve (3-4 cicli o
meno se c’è progressione)
I
A
NSCLC Stadio IV
Dovrebbe essere proposta CT di seconda linea in caso di
progressione di malattia dopo CT di prima linea con derivati del
platino e buon PS
I
B
NSCLC Stadio IV
La CT ha un effetto palliativo sui sintomi legati alla malattia e può
migliorare la qualità della vita (QoL) rispetto alle BSC (basic
supportive cure)
I
B
NSCLC Stadio IV
Devono essere considerate e rispettate le preferenze del paziente
in merito alla decisione di eseguire CT. La maggior parte dei
pazienti non sceglie la CT per una probabile sopravvivenza di 3
mesi o un guadagno di sopravvivenza a 1 anno < 10% almeno che
non vi sia un miglioramento della QoL. Non è stata identificata
alcuna variabile di pazienti che individui una soglia minima per il
paziente che gli faccia accettare la CT; per questo la decisione della
CT deve essere discussa individualmente
IV
B
NSCLC Stadio IV
La terapia deve essere eseguita da oncologi di esperienza; se è
considerata la CT devono essere offerte le adeguate risorse per la
sua somministrazione
V
C
NSCLC Stadio IV
con buon PS
La CT può essere somministrata con sicurezza con effetti
collaterali accettabili e trattabili
I
A
112
CARCINOMA POLMONARE
TERAPIA PER CONDIZIONI CLINICHE PARTICOLARI
Tumore di Pancoast
Terapia
Raccomandazioni
Livello di
evidenza
V
Grado delle
raccomandazioni
C
Tumore di Pancoast
Una diagnosi istologica dovrebbe essere ottenuta prima del
trattamento
Tumore di Pancoast
Valutazione chirurgica se non vi sono metastasi mediastiniche e a
distanza
IV
B
Tumore di Pancoast
Se è previsto un programma chirurgico deve essere fatto lo studio
con RNM del torace e plesso brachiale e con TC
IV
B
Tumore di Pancoast
Quando si ha interessamento dei vasi della succlavia o dei corpi
vertebrali la resezione non deve essere eseguita routinariamente
(al di fuori di centri specializzati)
V
D
Tumore di Pancoast
Se è previsto un programma chirurgico, deve essere eseguita la
mediastinoscopia cervicale. L’interessamento dei linfonodi è una
controindicazione all’intervento
I
A
Tumore di Pancoast
I pazienti con buon PS dovrebbero eseguire CT pre-operatoria.
Una ragionevole alternativa è la RT pre-operatoria
IV
B
Tumore di Pancoast
Al momento della resezione deve essere fatto ogni sforzo per la
resezione completa
I
A
Tumore di Pancoast
L’intervento chirurgico dovrebbe essere rappresentato dalla
lobectomia (non da resezione a cuneo) e dalla rimozione delle
strutture della parete toracica interessata
IV
B
Tumore di Pancoast
La RT post-operatoria non è indicata sia dopo resezione completa
che incompleta a causa del non dimostrato beneficio sulla
sopravvivenza
V
D
Tumore di Pancoast
Per i pazienti con buon PS e malattia non resecabile, senza
metastasi a distanza dovrebbe essere considerata RT + CT a scopo
curativo
V
C
Tumore di Pancoast
Per i pazienti per i quali non è proponibile una terapia a scopo
curativo (cioè chirurgia o CT + RT) dovrebbe essere considerata la
RT a scopo palliativo
IV
B
Raccomandazioni
Livello di
evidenza
IV
Tumori T4, N0-1, M0
Terapia
Grado delle
raccomandazioni
B
T4, N0-1, M0
I pazienti devono essere attentamente valutati per le metastasi a
distanza prima della valutazione chirurgica
T4, N0-1, M0
In pazienti selezionati la chirurgia offre una sopravvivenza
migliore della chemioterapia senza chirurgia
V
C
T4, N0-1, M0
Dovrebbe essere eseguita la mediastinoscopia prima
dell’intervento chirurgico
IV
B
Nodulo satellite nello stesso lobo
Terapia
Raccomandazioni
Livello di
evidenza
IV
Grado delle
raccomandazioni
B
Nodulo satellite nello
stesso lobo
Non è necessario un accertamento del nodulo satellite nei
pazienti con neoplasia sospetta o provata nello stesso lobo
Nodulo satellite nello
stesso lobo con neoplasia
polmonare sospetta o
provata
È valida la stadiazione dei linfonodi del mediastino e delle
metastasi a distanza eseguita per la neoplasia primitiva
V
C
Nodulo satellite nello
stesso lobo di NSCLC
È indicata la lobectomia
IV
B
113
CARCINOMA POLMONARE
Secondo tumore sincrono primitivo
Terapia
Raccomandazioni
Livello di
evidenza
V
Grado delle
raccomandazioni
C
Sospetto secondo tumore
sincrono primitivo
Escludere la possibilità che si tratti di metastasi da neoplasia
extratoracica
Sospetto secondo tumore
sincrono primitivo
Deve essere eseguita un’approfondita analisi per le metastasi
V
C
Sospetto secondo tumore
sincrono primitivo
Deve essere confermata l’assenza di ripetizioni linfonodali
mediastiniche (di solito con mediastinoscopia)
V
C
Sospetto secondo tumore
sincrono primitivo
È ragionevole l’intervento chirurgico se si escludono
metastasi a distanza e dei linfonodi mediastinici
V
C
Sospetto secondo tumore
sincrono primitivo
Se il secondo tumore (non sospettato prima) è riscontrato
durante l’intervento chirurgico è indicato l’intervento di
entrambe le lesioni se vi è riserva respiratoria e se N2 è neg.
V
C
Secondo tumore metacrono primitivo
Terapia
Raccomandazioni
Sospetto secondo tumore
metacrono primitivo
Va eseguito un attento esame per escludere le metastasi a
distanza
Sospetto secondo tumore
metacrono primitivo
È ragionevole l’intervento chirurgico se si escludono
metastasi a distanza e dei linfonodi mediastinici
Livello di
evidenza
V
V
Grado delle
raccomandazioni
C
C
Metastasi cerebrale isolata
Terapia
Raccomandazioni
Livello di
evidenza
V
Grado delle
raccomandazioni
C
Metastasi cerebrale
isolata
Dovrebbe essere presa in esame la possibilità di intervento
curativo
Metastasi cerebrale
isolata
Per i pazienti con possibilità di intervento curativo deve
essere esclusa la presenza di metastasi a distanza
V
C
Metastasi cerebrale
isolata
Per i pazienti con possibilità di intervento curativo deve
essere esclusa la presenza di metastasi linfonodali N2,3 con
mediastinoscopia
V
C
Metastasi cerebrale
isolata
Per i pazienti senza altra sede di metastasi e NSCLC N0-1,
può essere eseguita resezione della metastasi o ablazione
radiochirurgica e resezione polmonare
IV
B
Metastasi cerebrale
isolata metacrona
Nel caso di presentazione metacrona di metastasi cerebrale
unica in operato di NSCLC può essere eseguita resezione
della metastasi o ablazione radiochirurgica
IV
B
Metastasi cerebrale
isolata
Per i pazienti che hanno eseguito resezione di metastasi
unica cerebrale è ragionevole eseguire RT cerebrale a bagno
anche se ci sono dati contrastanti e insufficienti riguardo al
beneficio per la sopravvivenza e il tasso di recidive
V
E
Metastasi cerebrale
isolata
Per pazienti sottoposti a resezione polmonare e della
metastasi cerebrale si hanno dati insufficienti sulla utilità
della CT
V
E
114
CARCINOMA POLMONARE
Metastasi surrenalica isolata
Terapia
Raccomandazioni
Livello di
evidenza
V
Grado delle
raccomandazioni
C
Metastasi surrenalica
isolata
La metastasi surrenalica isolata deve essere considerata per
intento curativo
Metastasi surrenalica
isolata
Se vi è intento curativo deve essere eseguita accurata
indagine per escludere altre metastasi
V
C
Metastasi surrenalica
isolata
Se vi è intento curativo deve essere eseguita
mediastinoscopia per escludere N2-3
V
C
Metastasi surrenalica
isolata
Nei pazienti con N0-1 e assenza di altre metastasi è indicata
la resezione surrenalica e polmonare
V
C
Metastasi surrenalica
isolata metacrona
Nei pazienti che hanno avuto resezione chirurgica per
NSCLC e successiva comparsa di metastasi surrenalica unica
è indicata la sua resezione chirurgica
V
C
3.6.11 Livelli di evidenza nell’algoritmo per la terapia del carcinoma a piccole cellule (SCLC)
Terapia
Raccomandazioni
Terapia malattia estesa
I pazienti dovrebbero ricevere CT con
derivati del platino
Pazienti con Risposta Completa
Dovrebbero ricevere RT profilattica
all’encefalo
Pazienti con ML o ME con RP o RC
Non si hanno evidenze per la terapia di
mantenimento al di fuori di trial clinici
Pazienti che recidivano dopo iniziale
risposta alla terapia o refrattari al primo
trattamento
Dovrebbe essere offerto schema alternativo
di CT. La CT offerta dipende dalla durata
della risposta della CT di prima linea o dalla
mancanza di risposta alla CT iniziale (cioè
recidive sensibili vs pazienti refrattari)
Anziani con buon PS e funzionalità degli
organi
Livello di
evidenza
I
Grado delle
raccomandazioni
A
III
C
I
D
III
C
I pazienti dovrebbero ricevere CT con
derivati del platino
I
B
Anziani con scarsi fattori prognostici
quale scadente PS o comorbilità
Possono essere ancora considerati per CT
V
C
Pazienti anziani con Remissione
Completa
Dovrebbero ricevere RT profilattica
all’encefalo
III
C
Pazienti con ML o ME
Non vi è ruolo per terapia dosedense/intense quale terapia iniziale di
induzione, o mantenimento al di fuori di
trial clinici
I
D
Pazienti che ricevono CT
Non è raccomandato l’uso routinario di GCSF
I
D
Pazienti con ML
Dovrebbero avere il riferimento del
radioterapista e dell’oncologo medico
I
A
Pazienti con ML in Risposta Completa
Dovrebbero ricevere RT profilattica
all’encefalo
I
A
Pazienti con ML Remissione Completa o
che hanno eseguito resezione per stadio
Dovrebbero ricevere RT profilattica
all’encefalo
I
A
Pazienti con ME in Risposta Completa
Dovrebbero ricevere RT profilattica
all’encefalo
III
C
Per i rari pazienti con malattia molto
limitata (ad es. T1-2 N0)
Dovrebbe essere offerto trattamento
chirurgico seguito da CT a base di platino
III
C
Pazienti che dovrebbero eseguire terapia
chirurgica
Far precedere sempre la terapia chirurgica
dalla mediastinoscopia
V
C
115
CARCINOMA POLMONARE
3.6.12 Algoritmo follow-up
Tempo
Visita ambulatoriale
TC
dall’intervento
anamnesi - e.o.
toracea
Dopo 3 mesi
X
X
FBS a
fluorescenzac
NO
TC encefalo
e addomeb
NO
PETc
NO
Markers
tumoralic
NO
Es.
ematicic
NO
Dopo 6 mesi
X
X
NO
NO
NO
NO
NO
Dopo 12 mesi
X
X
NO
NO
NO
NO
NO
Dopo 18 mesi
X
X
NO
NO
NO
NO
NO
Dopo 2 anni
X
X
NO
NO
NO
NO
NO
Dopo 3 anni
X
X
NO
NO
NO
NO
NO
Dopo 4 anni
X
X
NO
NO
NO
NO
NO
Dopo 5 anni
X
X
NO
NO
NO
NO
NO
(Grado della raccomandazione C); la TC addome superiore viene comunque ormai quasi sempre eseguita in concomitanza della TC torace; c (Grado della raccomandazione D).
a
b
3.6.13 Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni*
Livelli di evidenza
Descrizione
I
Prove ottenute da più studi clinici e/o da revisioni sistematiche di studi randomizzati
II
Prove ottenute da un solo studio randomizzato di disegno adeguato
III
Prove ottenute da studi di coorte non randomizzati con controlli concorrenti o storici o loro metanalisi
IV
Prove ottenute da studi retrospettivi tipo caso-controllo o loro metanalisi
V
Prove ottenute da studi di casistica (“serie di casi”) senza gruppo di controllo
VI
Prove basate sull’opinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti come indicato in
Linee Guida o Consensus Conference, o basate su opinioni dei membri del gruppo di lavoro
responsabile di queste Linee Guida
Grado delle
raccomandazioni
Descrizione
A
L’esecuzione di quella particolare procedura o test diagnostico è fortemente raccomandata.
Indica una particolare raccomandazione sostenuta da prove scientifiche e di buona qualità,
anche se non necessariamente di tipo I o II
B
Si nutrono dei dubbi sul fatto che quella particolare procedura o intervento debba essere sempre
raccomandata, ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata
C
Esiste una sostanziale incertezza a favore o contro la raccomandazione di eseguire la procedura o
l’intervento
D
L’esecuzione della procedura non è raccomandata
E
Si sconsiglia fortemente l’esecuzione della procedura
* Tratto da “Linee guida per neoplasie della mammella” a cura di AIOM (www.aiom.it).
116
CAPITOLO 4
RACCOMANDAZIONI CLINICHE PER IL
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
Coordinatore: Francesco Di Costanzo
Oncologia Medica, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Firenze
Hanno collaborato alla stesura e revisione:
Cognome e Nome
Allegrini Giacomo
Amoroso Domenico
Angioli Donato
Arcangeli Annarosa
Bechi Paolo
Biti Giampaolo
Calvaruso Vito
Celona Giuseppe
De Giorgi Ugo
Di Lieto Marco
Fabbrucci Paolo
Fiorentini Giammaria
Franceschini Franco
Fucini Claudio
Galardi Alessandra
Gasperoni Silvia
Genuardi Maurizio
Goletti Orlando
Grazzini Grazia
Janni Alberto
Lazzi Stefano
Manetti Andrea
Mantellini Paola
Masi Andrea
Mazza Ernesto
Medi Francesco
Messerini Luca
Mignogna Marcello
Mini Enrico
Moretti Renato
Morettini Alessandro
Mosca Franco
Naspetti Riccardo
Paci Eugenio
Pinto Enrico
Ponticelli Pietro
Pirtoli Luigi
Puliti Maurizio
Ribecco Angela S.
Sainato Aldo
Sarnelli Roberta
Seccia Massimo
Tagliagambe Angiolo
Tanzini Gabriello
Tonelli Francesco
Tonelli Pietro
Valanzano Rosa
Valeri Andrea
Venturini Gianluigi
Specialitˆ
Oncologia
Oncologia
Gastroenterologia
Oncologia molecolare
Chirurgia
Radioterapia
Endoscopia
Chirurgia
Oncologia
Radioterapia
Chirurgia
Oncologia
Chirurgia
Chirurgia
Radioterapia
Oncologia
Genetica
Chirurgia
Oncologia
Chirurgia
Anatomia patologica
Chirurgia
Epidemiologia
Radiologia
Radiologia
Chirurgia
Anatomia patologica
Radioterapia
Farmacologia oncologica
Chirurgia
Chirurgia
Chirurgia
Chirurgia
Epidemiologia
Chirurgia
Radioterapia
Radioterapia
MMG
Oncologia
Radioterapia
Anatomia patologica
Chirurgia
Radioterapia
Chirurgia
Chirurgia
Chirurgia
Chirurgia
Chirurgia
Gastroenterologia
Ente di Appartenenza
ASL 6 Livorno
ASL 12 Versilia
ASL 8 Arezzo
Universitˆ di Firenze
AOUC Firenze
AOUC Firenze
ASL 5 Pisa
ASL 5 Pisa
ASL 11 Empoli
ASL 3 Pistoia
ASL 10 Firenze
ASL 11 Empoli
ASL 10 Firenze
AOUC Firenze
AOUC Firenze
AOUC Firenze
AOUC Firenze
ASL 5 Pisa
CSPO Firenze
AOUC Firenze
AOU Siena
AOUC Firenze
CSPO Firenze
AOUC Firenze
AOUC Firenze
ASL 12 Versilia
AOUC Firenze
ASL 2 Lucca
AOUC Firenze
AOUC Firenze
AOUC Firenze
AOU Pisa
AOUC Firenze
CSPO Firenze
AOU Siena
ASL 8 Arezzo
AOU Siena
ASL 10 Firenze
ASL 10 Firenze
AOU Pisa
ASL 6 Livorno
AOU Pisa
ASL 1 Massa Carrara
AOU Siena
AOUC Firenze
AOUC Firenze
AOUC Firenze
AOUC Firenze
ASL 5 Pisa
AOUC = Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi Ð Firenze; AOU Pisa = Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana;
AOU Siena = Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese; ASL = Azienda Sanitaria Locale; CSPO = Centro per lo Studio e la
Prevenzione Oncologica Ð Firenze; MMG = Medico di Medicina Generale
117
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
4.1 INTRODUZIONE
Il carcinoma del colon-retto rappresenta la seconda causa di morte dopo il carcinoma del polmone ed il carcinoma della mammella nella donna, rivestendo unÕimportanza strategica nella lotta ai tumori e nella programmazione sanitaria.
Queste raccomandazioni sono il frutto di un intenso lavoro di gruppo che ha visto la partecipazione di numerosi specialisti (epidemiologi, chirurghi, oncologi medici, radioterapisti, gastroenterologi, anatomo-patologi, endoscopisti, radiologi), nellÕintento di razionalizzare tutte le fasi del percorso clinico alla luce delle attuali conoscenze scientifiche.
Il miglioramento delle conoscenze scientifiche e della metodologia clinica si potranno tradurre in una migliore
utilizzazione delle risorse umane ed economiche. Questo passo rappresenta, infine, lÕinizio di un percorso utile
al monitoraggio dellÕoutcome, come parametro di qualitˆ erogata dai servizi sanitari regionali.
4.2 DIAGNOSI
4.2.1 Strategie di screening nella popolazione a rischio generico per CCR
SCREENING PER IL CARCINOMA COLORETTALE: TEST DISPONIBILI
I test per la diagnosi precoce del CCR sono sostanzialmente di due tipi:
¥ la ricerca del sangue occulto nelle feci (FOBT);
¥ test endoscopici e radiologici [sigmoidoscopia flessibile, colonscopia, colon per clisma a doppio contrasto
(DCBE)].
I primi agiscono prevalentemente, anche se non esclusivamente, attraverso la diagnosi precoce dei tumori invasivi, mentre i test endoscopici si pongono lÕobiettivo di ridurre lÕincidenza, cio• la frequenza della malattia, attraverso lÕidentificazione e la successiva bonifica dei polipi adenomatosi, interrompendo quindi la sequenza
adenoma-carcinoma.
Evidenze di efficacia
FOBT
Gli studi clinici randomizzati e controllati finora condotti hanno evidenziato che lo screening mediante ricerca
del sangue occulto fecale • in grado di ridurre la mortalitˆ di circa il 13-33% per cancro colorettale nelle popolazioni in cui viene offerto, a seconda della periodicitˆ, del tipo di test, della partecipazione registrata nello studio.
Nei trials citati • stato utilizzato il test al guaiaco, che sfrutta lÕattivitˆ perossidasica dei vari tipi di emoglobina
compresa quella di origine animale e pu˜ essere positivizzato anche da alcune sostanze ad attivitˆ perossidasica
di origine vegetale presenti nella dieta. Viene di solito effettuato su tre campioni fecali, allo scopo di incrementarne la sensibilitˆ. Per limitare invece le false positivitˆ dovute agli alimenti, viene effettuato in regime di restrizione dietetica per periodi di tempo di 3 o pi• giorni. Il test pu˜ essere sottoposto a reidratazione, che consiste
nellÕaggiunta di una goccia di acqua distillata prima dello sviluppo. Tale procedura incrementa notevolmente la
sensibilitˆ del test, ma con una caduta significativa della specificitˆ.
Recentemente, numerosi studi hanno invece dimostrato che i test immunochimici (emoagglutinazione inversa
passiva, agglutinazione su lattice) sono pi• sensibili rispetto al tradizionale test al guaiaco e sono specifici per
lÕemoglobina umana, non necessitando di alcuna dieta. La migliore accuratezza di questi test su un solo prelievo fecale assicura mediamente una protezione pi• lunga che permette di eseguire il test ad intervalli biennali,
invece dellÕintervallo annuale necessario con il test al guaiaco.
Un ulteriore vantaggio dellÕimpiego di test immunochimici su un solo giorno di campionamento e senza dieta •
costituito dallÕeffetto facilitante sullÕadesione della popolazione allÕinvito di screening, da sempre considerato
un fattore critico in questo tipo di screening.
Test endoscopici
Per quanto riguarda i test endoscopici, studi sperimentali sullÕefficacia dellÕendoscopia (sigmoidoscopia flessibile - FS) sono in corso o ancora in fase di avvio (colonscopia). Nel complesso comunque vi • un consenso abbastanza ampio sul fatto che un intervento precoce, ottenuto con diversi approcci, possa portare ad un risultato efficace.
Per quanto riguarda la sigmoidoscopia, tali evidenze si basano su motivazioni biologiche, su studi caso-controllo e su studi prospettici, randomizzati e non randomizzati, di limitata potenza. Nello studio S.Co.Re.2 (studio
randomizzato di confronto di diverse strategie di screening), la sigmoidoscopia eseguita con strumento flessibile ha mostrato una buona accettabilitˆ da parte dei soggetti che si sono sottoposti allÕesame ed un limitato
numero di effetti collaterali. Questa metodica di screening offre inoltre la possibilitˆ di rimuovere i polipi nel
118
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
corso dellÕesecuzione del test, cosicchŽ la procedura di screening pu˜ essere contemporaneamente diagnostica e terapeutica.
Sono attualmente in corso tre grandi trials internazionali sullÕefficacia della sigmoidoscopia, i cui risultati per˜
non saranno disponibili prima di qualche anno.
Per quanto concerne lo screening con colonscopia totale, la sua efficacia nella riduzione di incidenza da cancro colo-rettale non • stata studiata in studi randomizzati. Esistono per˜ forti evidenze indirette che hanno stimato
una riduzione di incidenza dal 76 al 90% mediante questa strategia. Il National Cancer Institute sta ora finanziando uno studio pilota di fattibilitˆ.
In Italia • in corso una studio multicentrico randomizzato denominato S.Co.Re.3, in cui si confrontano i risultati
in termini di lesioni trovate e accettabilitˆ delle tre diverse strategie (FOBT, sigmoidoscopia flessibile e colonscopia totale).
LÕimpiego della colonscopia come test di screening • per˜ ostacolata da alcuni fattori, quali la scarsa accettabilitˆ dellÕesame da parte della popolazione, gli alti costi, i rischi maggiori rispetto alla FS, la necessitˆ di una preparazione preliminare e spesso di una sedazione. La colonscopia • quindi difficilmente proponibile allo stato attuale come test di screening di popolazione, mentre pu˜ rappresentare unÕopzione di screening individuale (cosiddetto case-finding), nellÕambito di un rapporto diretto medico-paziente.
Test radiologici
Non sono disponibili in letteratura studi che esaminano lÕefficacia del colon per clisma a doppio contrasto nel ridurre lÕincidenza o la mortalitˆ per CCR. La sensibilitˆ per grossi adenomi o CCR • inferiore a quella della colonscopia: in uno studio non randomizzato su oltre 2000 casi di CCR la sensibilitˆ per cancro • risultata pari
allÕ85% per il colon per clisma a d.c. e al 95% per la colonscopia. Inoltre, a differenza della colonscopia, il test radiologico non permette lÕesecuzione di esami bioptici e di polipectomie.
RACCOMANDAZIONI
In data 2 Dicembre 2003 il Consiglio dellÕUnione Europea, in base allÕarticolo 152 del trattato che istituisce la Comunitˆ Europea, ha emanato una raccomandazione (2003/878/CE) relativa alla esecuzione ed implementazione
di programmi di screening organizzato negli stati membri. NellÕambito del cancro del colon-retto il test di screening
che soddisfa la raccomandazione in oggetto • la ricerca del sangue occulto nelle feci (FOBT) da somministrarsi in uomini e
donne in etˆ compresa tra i 50 ed i 74 anni. Inoltre, la relazione (A5-0381/2003) del 5 Novembre 2003 da parte della
Commissione per lÕambiente, la sanitˆ pubblica e la politica dei consumatori sottolinea che tra i test di screening, attualmente in fase di valutazione, potenzialmente promettenti risultano essere il test immunologico di ricerca del sangue occulto fecale e la colonscopia flessibile.
In Italia, il Piano Sanitario Nazionale 2003-2005 promosso dal Ministero della Salute afferma che Ò... allo stato attuale delle conoscenze, esami di screening di comprovata efficacia sono il Pap-test, la mammografia, e la ricerca
del sangue occulto fecale...Ó. Le linee guida approvate dalla Commissione Oncologica Nazionale nel 1996 indicano che ÒMetodiche efficaci per lo screening del cancro colo-rettale includono il test per la ricerca del sangue occulto fecale e la sigmoidoscopia. Non vi • unÕevidenza sufficiente per determinare quale di questi due metodi sia pi•
efficace, o se la combinazione del FOBT con la FS produca maggiori benefici, che lÕuno dei due test da soloÓ. Non
viene raccomandato un unico modello di intervento da estendere allÕintero territorio nazionale, ma si indica come
obiettivo da perseguire in modo coordinato a livello nazionale la valutazione delle implicazioni organizzative e finanziarie e dellÕimpatto dei diversi protocolli e test di screening. LÕAgenzia per i Servizi Sanitari Regionali nella
elaborazione (anno 2002) delle linee guida su screening, diagnosi precoce e trattamento multidisciplinare del cancro del colon-retto assegna al test di screening per la ricerca del sangue occulto fecale Livello di evidenza I (prove ottenute da pi• studi clinici e/o revisioni sistematiche di studi randomizzati) e Grado della raccomandazione A (lÕesecuzione del test fortemente raccomandata); alla rettosigmoidoscopia e alla colonscopia Livello di evidenza III (prove ottenute da studi di coorte non randomizzati con controlli concorrenti o storici o loro meta-analisi) e Grado
della raccomandazione B (si nutrono dubbi sul fatto che una determinata procedura debba essere sempre raccomandata, ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata - vedi appendici).
Le principali Societˆ Scientifiche americane, quali lÕAmerican Cancer Society e lÕAmerican Gastroenterological
Association, giungono alle stesse conclusioni: si raccomanda fortemente lo screening per CCR nella popolazione
a rischio generico a partire dai 50 anni con intervallo annuale per quanto riguarda il FOBT, annuale per il FOBT
associato a FS quinquennale, quinquennale per la FS e la DCBE, decennale per la colonscopia. La U.S. Preventive Service Task Force, che raccomanda lÕesecuzione di screening per CCR oltre i 50 anni, sottolinea che non vi
sono prove sufficienti per stabilire quale strategia di screening sia migliore in termini di bilancio tra benefici e
effetti dannosi o di costo-efficacia.
PROSPETTIVE DI RICERCA
Sono necessari ulteriori studi che consentano di migliorare lÕaccuratezza dei test immunochimici oggi a disposizione, in particolare per quanto riguarda la possibilitˆ di incrementare la sensibilitˆ del test per gli adenomi,
119
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
mediante lÕimpiego di 2 campionamenti e/o lÕutilizzo di diversi cut-off di positivitˆ, valutandone lÕimpatto in
termini di costi complessivi del programma.
Nuove metodiche di screening mediante colonscopia virtuale o ricerca del DNA fecale sembrano molto promettenti, ma allo stato attuale non esistono studi su popolazione che ne dimostrino lÕefficacia. Inoltre per tali metodiche di screening si pongono seri problemi di fattibilitˆ dato il loro elevato costo attuale.
Per quanto riguarda i test basati sullo studio del DNA fecale, le evidenze disponibili indicano che lÕimpiego di
un panel di marcatori genetici (k-ras, P53, APC, instabilitˆ del BAT-26, l-DNA) possa costituire un promettente
campo di indagine. Gli studi finora disponibili sono per˜ limitati dal piccolo numero di casi studiati e dalle caratteristiche dei soggetti coinvolti. Non esistono infatti studi pi• ampi su casistiche provenienti da screening di
popolazione.
4.2.2 Protocolli di sorveglianza nella popolazione a rischio aumentato per CCR
Le indicazioni per una sorveglianza nei soggetti a rischio familiare di neoplasie colon-rettali sono ormai definite, anche se non sono ancora omogeneamente applicate. Esistono protocolli ben stabiliti per la FAP, lÕHNPCC e
le altre forme di predisposizione maggiore per le quali i geni responsabili sono noti. In tali protocolli • inclusa la
raccomandazione di proporre lÕesecuzione dei test genetici per individuare i soggetti a rischio. Sono attualmente disponibili in letteratura dati relativi alla efficacia dei protocolli di sorveglianza colonscopica sia per la FAP
che per lÕHNPCC, mentre per alcune misure normalmente contemplate (ad es. la sorveglianza dei tumori dellÕendometrio e ovarici con ecografia transvaginale e biopsia endometriale nellÕHNPCC) non sono ancora state
ottenute evidenze chiare. A livello internazionale viene suggerita lÕesecuzione di colonscopie (con inizio ad etˆ variabile e
ad intervalli di tempo diversi, a seconda del tipo di storia familiare) in soggetti a rischio familiare moderato (vedi
appendici).
Come appare evidente, lÕapproccio alla sorveglianza dei soggetti con rischio familiare di CCR richiede competenze multidisciplinari e, ai fini di una migliore efficacia e di una valutazione dellÕimpatto che esso ha sulle condizioni di salute (anche psichica) dei soggetti a rischio, • opportuno che sia effettuato in strutture dedicate cui
afferiscano diverse figure professionali.
A questo proposito • in fase di attivazione nellÕArea Vasta Fiorentina un ambulatorio multidisciplinare per la
gestione clinica di soggetti con rischio familiare di alto grado, mentre a livello regionale • in corso uno studio
multicentrico di fattibilitˆ relativo alla sorveglianza colonscopica dei soggetti a rischio aumentato per familiaritˆ
di cancro colorettale. Protocolli di sorveglianza endoscopica ad intervalli regolari sono inoltre previsti anche per
soggetti affetti da malattia infiammatoria cronica intestinale (MICI) e pazienti con anamnesi positiva per adenoma e/o cancro colorettale (vedi appendici).
4.2.3 Anatomia patologica
CAMPIONAMENTO E REFERTO ISTOPATOLOGICO
ADENOMA
Il materiale asportato endoscopicamente va processato in modo ottimale secondo le indicazioni di seguito riportate.
a) Fissazione: il polipo asportato endoscopicamente deve essere sottoposto a fissazione in unÕadeguata quantitˆ
di fissativo (almeno 10 volte il volume del polipo) per un tempo variabile in relazione alle dimensioni del polipo ed al fissativo usato: 2-5 ore in formalina tamponata per i polipi ² 1cm, > 12 ore per i polipi > 1 cm. La fissazione corretta consente di campionare il polipo senza frammentarlo e permette uno studio istologico ottimale.
b) Campionamento: in primo luogo il patologo identifica la testa, lÕeventuale peduncolo e la base dÕimpianto del
polipo; vengono quindi effettuate sezioni sagittali che passano per il limite di sezione del polipo, rispettando
cos“ i rapporti fra le strutture della mucosa e della sottomucosa; inoltre sono eseguite ulteriori sezioni parallele alle prime per campionare tutto il polipo.
Le sezioni effettuate vengono separatamente incluse in blocchetti di paraffina da ognuno dei quali si allestiscono almeno tre sezioni di 5 mm che sono colorate con ematossilina ed eosina ed esaminate istologicamente.
CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA DEGLI ADENOMI
Secondo la classificazione istologica WHO dei tumori colorettali, si distinguono quattro tipi di adenoma: tubulare (componente tubulare > 80%), villoso (componente villosa > 80%), tubulo-villoso (entrambe le componenti
presenti in misura compresa tra 20 e 80%) e serrato (pi• raro e probabilmente sottodiagnosticato, caratterizzato
dalla configurazione seghettata del polipo iperplastico, ma con presenza di displasia nella porzione superiore
delle cripte e nellÕepitelio superficiale). Per polipo misto iperplastico/adenomatoso si intende invece una lesione
120
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
che presenta aree distinte con il tipico aspetto del polipo iperplastico e dellÕadenoma. La displasia viene graduata in basso grado (lieve e moderata) ed alto grado (grave), in base allÕentitˆ delle alterazioni architetturali
(conformazione delle ghiandole e dei villi) e citologiche (mucosecrezione, stratificazione, polaritˆ, ipercromasia
e polimorfismo nucleari, attivitˆ mitotica).
ADENOMA CON CARCINOMA INVASIVO ASPORTATO ENDOSCOPICAMENTE
Tale dizione • riservata agli adenomi con aree pi• o meno estese di carcinoma che infiltra inequivocabilmente la
sottomucosa attraverso il superamento completo della muscularis mucosae.
LÕadenoma con carcinoma invasivo • la forma pi• precoce di carcinoma colorettale (pT1) dotata di potenziale
metastatico (variabile 0-35% dei casi) che • in relazione con alcuni parametri istologici che devono essere valutati ed esplicitati nel referto istologico per orientare la programmazione delle successive scelte terapeutiche (resezione chirurgica vs follow-up clinico-endoscopico).
I parametri da valutare sono i seguenti:
1. stato del margine di resezione endoscopica (valutato misurando la distanza minima in mm delle cellule cancerigne dal limite):
¥ libero (distanza > 2 mm);
¥ positivo (distanza ² 2 mm);
¥ non valutabile (difetto di orientamento o artefatti);
2. grado istologico di differenziazione del carcinoma:
¥ basso grado vs alto grado;
3. presenza di emboli neoplastici linfatici o venosi:
¥ assenti/presenti.
Il margine non valutabile viene considerato come parametro prognostico sfavorevole.
Tali parametri devono essere sempre riportati nel referto istopatologico, anche se negativi. Utilizzando tali parametri • possibile distinguere due categorie di adenomi con carcinoma invasivo:
¥ a basso rischio di evoluzione (quando tutti i parametri sono favorevoli);
¥ ad alto rischio di evoluzione (quando 1 o pi• parametri sono sfavorevoli).
Il patologo dovrebbe, quando il campionamento lo consente, riportare i parametri valutati e definire a quali delle due categorie (basso rischio vs alto rischio) appartiene il polipo asportato endoscopicamente, fornendo cos“
un riferimento importante per le successive strategie terapeutiche (follow-up vs resezione post-polipectomia).
LÕesame della letteratura dimostra infatti che il rischio di residuo tumorale e/o metastasi linfonodali dopo la
polipectomia endoscopica • pari a 0% per gli adenomi cancerizzati a basso rischio di evoluzione mentre • circa
25% (valore medio) per gli adenomi cancerizzati ad alto rischio di evoluzione.
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
Il materiale di exeresi chirurgica deve essere inviato in adeguati contenitori contenenti formalina tamponata dopo essere stato aperto dal chirurgo lungo il margine antimesenterico.
La descrizione macroscopica del pezzo chirurgico dovrˆ fornire indicazioni sulla lunghezza dellÕintestino asportato, sulla sede e sullÕaspetto macroscopico della neoplasia, sulle dimensioni (diametro massimo), sulla distanza
dai margini, sulla presenza di tumori sincroni (carcinomi, polipi).
Per le neoplasie del retto e dellÕampolla occorre identificare lÕesatta sede del tumore e precisarne il rapporto con
il peritoneo (sopra-sottoperitoneale).
Si operano quindi almeno tre prelievi della neoplasia di cui uno nel punto di maggiore infiltrativitˆ e due nei
punti di passaggio fra neoplasia e mucosa circostante (utile per lo studio dellÕorigine); questa campionatura • la
minima indispensabile per una diagnosi di routine. Per unÕaccurata evidenziazione di emboli neoplastici nei vasi linfatici o venosi intra- ed extraparietali e di infiltrazione di tronchi nervosi • consigliabile tuttavia operare
pi• prelievi (almeno 1 per cm di neoplasia). Inoltre occorre campionare i margini di sezione chirurgica ed isolare, seguendo il decorso dei vasi, tutti i linfonodi regionali iniziando dallÕapice del meso. I linfonodi non locoregionali (inviati in contenitori separati con esatta indicazione di sede) devono essere campionati e refertati separatamente.
Il referto deve sempre indicare il numero totale di linfonodi repertati e di quelli con metastasi distinguendo in
questo caso il coinvolgimento dei linfonodi locoregionali da quelli non locoregionali.
PARAMETRI PROGNOSTICI
Lo stadio rimane il fattore prognostico di maggior valore, ma numerose altre caratteristiche istologiche sono
considerate di valore prognostico nel carcinoma colorettale e possono essere riportate nel referto istopatologico.
Quelle con maggior significato clinico sono le seguenti: il tipo di crescita (espansiva od infiltrativa), il grado di
infiltrazione linfocitaria al margine di invasione, la presenza di nidi e cellule neoplastiche Òpattern buddingÓ
(per il retto) sul fronte di avanzamento tumorale, la presenza di aggregati nodulari linfocitari peritumorali (reazione linfocitaria Òtipo CrohnÓ), il numero di linfociti allÕinterno della neoplasia (tumor-infiltrating lymphocytes
o TIL), lÕinvasione vascolare e perineurale.
121
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
CARCINOMA DEL COLON-RETTO CHECKLIST
Sede anatomica
cieco
colon traverso
sigma
colon ascendente
flessura splenica
sigma-retto
flessura epatica
colon discendente
retto
Aspetto macroscopico
vegetante
ulcerato
infiltrante
a placca
anulare
tipo linite
dimensioni cm
Istotipo
adenocarcinoma
carcinoma a cellule ad anello con castone
carcinoma indifferenziato
carcinoma adenosquamoso
Grado di differenziazione
G1
G2
G3
Livello dÕinfiltrazione
intramucoso
connettivo perimuscolare
adenocarcinoma mucinoso (colloide)
carcinoma midollare
carcinoma a piccole cellule
carcinoma a cellule squamose
G4
² 5 mm
> 5 mm
sottomucoso
sierosa
muscolare
organi adiacenti
Metastasi linfonodali
numero di linfonodi coinvolti
presenza di micrometastasi (mi)
s“
Metastasi a distanza
s“
no
Margini coinvolti
prossimale
distale
radiale
s“
s“
s“
no
no
no
numero di linfonodi repertati
no
MARGINI DI RESEZIONE
Il residuo tumorale dopo intervento chirurgico deve essere indicato utilizzando la categoria R. Il patologo utilizza la categoria R per lo stato dei margini di resezione.
La valutazione macroscopica ed istologica dellÕadeguatezza dei margini di resezione prossimale, distale e radiale, • estremamente importante per esprimere un giudizio sulla radicalitˆ dellÕintervento, che • ritenuta un importante fattore per la prognosi e per unÕadeguata pianificazione terapeutica. In particolare, nel carcinoma del
retto • fondamentale la valutazione del margine radiale (circonferenziale) di resezione, essendo il suo interessamento il pi• importante fattore predittivo di recidiva loco-regionale. Nelle neoplasie rettali la distanza minima
del tumore dai margini di resezione radiale e distale deve essere sempre indicata. Per quanto riguarda la valutazione del margine radiale si devono eseguire sezioni trasversali allÕasse longitudinale del viscere, dopo aver
marcato con inchiostro di china il margine stesso, ed eseguire la misurazione ed i prelievi sulla sezione con la
maggiore infiltrazione tumorale.
Il coinvolgimento dei margini viene considerato come il corrispettivo di tumore residuo nel paziente e classificato come nella Tabella 1.
Tabella 1 - Residuo tumorale
RX
Non determinabile
R0
Assenza di residui tumorali
R1
Residui tumorali microscopici
R2
Residui tumorali macroscopici
STADIAZIONE DOPO TERAPIA NEOADIUVANTE
La stadiazione delle neoplasie trattate con radioterapia o radio e chemioterapia prima dellÕintervento chirurgico
si effettua utilizzando le stesse indicazioni del TNM, ma le categorie TNM vengono precedute dal prefisso ÒyÓ
(ad esempio ypT2) ed indicano lÕestensione del tumore al momento della valutazione istopatologica. LÕeffetto
della terapia neoadiuvante sulla neoplasia pu˜ essere valutato determinando il grado di regressione tumorale
(TRG) secondo lo schema presentato nella Tabella 2.
122
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
Tabella 2 - Regressione tumorale
TRG1
Assenza di cellule tumorali residue (regressione completa)
TRG2
Fibrosi prominente con presenza di rare cellule tumorali residue
TRG3
Fibrosi prevalente (> 50%) sulla residua componente tumorale
TRG4
Residua componente tumorale prevalente sulla fibrosi
TRG5
Assenza di regressione
4.2.4 Fattori biomolecolari, prognostici e predittivi
Lo stadio clinico-patologico •, a tuttÕoggi, il pi• importante fattore prognostico.
é tuttavia doveroso sottolineare che la ricerca attuale ha identificato, e sta identificando, numerosi fattori biomolecolari, che si possono configurare come indicatori di aggressivitˆ tumorale. Anche se, allo stato attuale,
nessun biomarcatore • stato validato in ambito clinico, il profilo molecolare dei tumori colorettali sarˆ la variabile che detterˆ future decisione terapeutiche.
Premettendo che, per marcatori molecolari, si intendono molecole espresse dal tumore e/o dallÕospite che sono
associate con la ricaduta o con la sopravvivenza, riportiamo qui di seguito i principali marcatori molecolari a
tuttÕoggi identificati per i tumori colorettali, in funzione della loro appurata funzione nel processo di trasformazione e progressione tumorale.
MARCATORI DELLA MASSA TUMORALE
Fra i numerosi biomarcatori circolanti (nel sangue e in altri liquidi biologici), allo stato attuale delle conoscenze
solo per lÕantigene carcinoembrionario (CEA), sono disponibili dati sufficienti a fornire raccomandazioni con accettabile livello di evidenza. LÕuso del dosaggio preoperatorio del CEA quale marcatore di ricaduta e di sopravvivenza • fortemente supportato dai dati esistenti in letteratura. Inoltre • fortemente consigliato il monitoraggio
del CEA durante il follow-up. Il dosaggio del CEA pu˜ essere effettuato pressochŽ in qualunque struttura sanitaria regionale.
ONCOGENI
Gli oncogeni sono geni che codificano per proteine che promuovono la proliferazione cellulare. Mutazioni e/o
amplificazioni di oncogeni sono pertanto strettamente correlate al processo di trasformazione neoplastica. In
questa categoria annoveriamo:
a) Geni della famiglia Ras: tali geni codificano per proteine ad attivitˆ GTPasica, intimamente associate al controllo della proliferazione cellulare. Il significato prognostico di mutazioni di tali geni, soprattutto nei codoni 12
e 13, rimane ancora controverso, e protocolli di ricerca a tal riguardo sono attualmente in corso.
b) Erb-B2 (Her-2/neu) e recettore per Òepidermal growth factorÓ (EGF-R): entrambe le molecole sono recettori
di membrana, ad attivitˆ tirosino-chinasica, intimamente coinvolti nella regolazione della proliferazione cellulare. Lo studio del loro ruolo nel carcinoma colorettale • ancora in corso, e meno definito di quello emerso nel
carcinoma della mammella. é opportuno sottolineare che lÕimportanza di questi due marcatori • strettamente
legata al fatto che terapie mirate, rivolte contro tali molecole, stanno entrando a far parte del regime chemioterapico in associazione con la chemioterapia convenzionale. Attualmente la valutazione dellÕEGF-R, con metodo
immunoistochimico, viene effettuata presso il Dipartimento Oncologico dellÕAzienda Ospedaliero-Universitaria Senese, il Dipartimento di Patologia Umana e Oncologia dellÕUniversitˆ di Firenze, lÕUnitˆ Operativa di
Anatomia Patologica dellÕAzienda USL 3 e il Dipartimento Oncologico dellÕUniversitˆ di Pisa, Cattedra Anatomia Patologica.
GENI ONCO-SOPPRESSORI
Si tratta di geni che codificano per proteine che inibiscono la proliferazione cellulare. La perdita di tali geni o
mutazioni che ne impedisce la funzione • pertanto correlata allo sviluppo della neoplasia. Fra i geni oncosoppressori coinvolti nella carcinogenesi colorettale, ricordiamo:
a) p53: molti studi sono stati condotti, con tecniche immunoistochimiche, in carcinomi colorettali, ma hanno dato risultati spesso contrastanti. é ipotizzabile che lÕanalisi genetica delle mutazioni di p53 possa validare tale parametro come marcatore prognostico nel cancro colorettale.
b) DCC e delezione di 18q. La delezione di 18q • presente nel 60-70% dei casi di cancro colorettale. Almeno tre geni oncosoppressori (DCC, Smad2 e Smad4) sono localizzati in posizione 18q21, ma il gene principalmente coin-
123
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
volto non • stato ancora identificato. Numerosi studi hanno riportato che la delezione allelica (o perdita di eterozigosi, LOH) di 18q determina una prognosi peggiore nel carcinoma colorettale Stadio II e Stadio III. Pi• recentemente • stato evidenziato che lÕassociazione della LOH in 18q con altre LOH (in particolare dei cromosomi
17p e 8p) potrebbe meglio configurarsi come fattore prognostico.
c) Instabilitˆ dei microsatelliti (MSI). La MSI corrisponde a difetti nei meccanismi di riparazione dei danni al DNA
(ÒDNA repairÓ). Mentre • noto che i casi di cancro colorettale ereditario non associato a poliposi (HNPCC) originano da mutazioni dei geni che codificano per il DNA repair, instabilitˆ dei microsatelliti sono state trovate
associate anche ai casi sporadici. In particolare, numerosi studi hanno evidenziato che pazienti con tumore con
elevata instabilitˆ (MSI-H) hanno una prognosi migliore, indipendentemente dallo stadio e da altre variabili clinico-patologiche. La MSI • stata anche proposta come fattore predittivo di beneficio dalla chemioterapia adiuvante con 5-fluorouracile (FU), ma il dato • controverso. La determinazione e la valutazione immunoistochimica
delle proteine codificate dai geni del riparo hMSH2 e hMLH1 • effettuata presso il Dipartimento di Patologia
Umana e Oncologia dellÕUniversitˆ di Firenze.
APOPTOSI
Fra i geni coinvolti nel processo di apoptosi, e che pertanto regolano la sopravvivenza cellulare, quello che ha
ottenuto maggiori consensi come possibile fattore prognostico •:
a) Bcl-2: questo gene codifica per una proteina a funzione anti-apoptotica; la sua overespressione produce pertanto un difetto nella capacitˆ di proteggere la massa neoplastica dallÕapoptosi. Gli studi, per quanto riguarda il
cancro colorettale, sono ancora pochi, anche se sta emergendo che unÕoverespressione di Bcl-2 correla con una
prognosi migliore.
ANGIOGENESI
Nello sviluppo della malattia neoplastica, la tappa successiva, rispetto alle alterazioni della proliferazione e della sopravvivenza neoplastica, • rappresentata dallÕinvasione dei tessuti circostanti e dalla capacitˆ di dare metastasi. A tuttÕoggi esistono dati molto controversi riguardo alla validitˆ della misura della quantitˆ e densitˆ dei
microvasi quali fattori prognostici, alcuni fattori associati alla via angiogenetica sono stati valutati:
a) Vascular endothelial growth factor (VEGF). é stata valutata sia la concentrazione serica sia lÕespressione intratumorale, tramite metodiche immunoistochimiche, di tale fattore. Anche se i risultati, per quanto riguarda il cancro colorettale, sono ancora preliminari, VEGF pu˜ essere un promettente fattore di malignitˆ. Protocolli di ricerca a tal riguardo sono attualmente in corso presso il Dipartimento di Patologia e Oncologia Sperimentali dellÕUniversitˆ di Firenze.
MOLECOLE TARGET DI CHEMIOTERAPICI
La timidilato sintetasi (TS), enzima essenziale per la replicazione del DNA, • il target del principale farmaco utilizzato nella terapia del carcinoma colorettale, il 5-fluorouracile. Nel carcinoma metastatico, elevati livelli di
espressione tumorale di TS sono risultati associarsi ad un basso tasso di risposta al trattamento con 5-FU. LÕespressione di TS • stata anche proposta come indicatore prognostico nel carcinoma localmente avanzato. Protocolli di ricerca a tal riguardo sono attualmente in corso presso il Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica dellÕUniversitˆ di Firenze.
Altri marcatori bio-molecolari per i quali esistono protocolli sperimentali in fase iniziale, presso diversi centri
della Regione sono: Cox-2 (Dipartimento di Patologia Umana e Oncologia, Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica dellÕUniversitˆ di Firenze), hERG1 (Dipartimento di Patologia e Oncologia Sperimentali dellÕUniversitˆ di Firenze).
CONCLUSIONI
Allo stato attuale delle conoscenze, non sembra possibile individuare con precisione alcun fattore prognostico
bio-molecolare, con una validitˆ clinica accertata e standardizzata. Nonostante ci˜, lÕidentificazione di fattori
molecolari che abbiano un significato prognostico nel cancro colorettale saranno essenziali nel migliorare il trattamento e lÕoutcome della malattia. é possibile prospettare che, pi• che un singolo marcatore, lÕidentificazione
di un Òprofilo molecolare di rischioÓ, risultante dallÕanalisi di diversi marcatori molecolari, debba essere sviluppata e possa avere un significato clinico, prognostico e terapeutico pi• preciso.
4.2.5 Esami di diagnosi e stadiazione
Gli accertamenti diagnostici devono essere guidati dallÕinterpretazione dei segni e dei sintomi emergenti duran-
124
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
te unÕaccurata visita clinica che comprenda anche lÕesecuzione di unÕesplorazione rettale digitale. LÕesplorazione rettale • un semplice esame che, pur limitandosi al tratto distale del retto, pu˜ consentire la diagnosi sino al
10-15% dei tumori del grosso intestino.
Considerata lÕimportanza della visita clinica, nella diagnostica del carcinoma colorettale, deve essere valorizzato
il ruolo del Medico di Medicina Generale. Il Medico di famiglia pu˜, meglio di ogni altro, conoscere lo stile di
vita (abitudini alimentari, fumo, caratteristiche dellÕalvo) e i fattori di rischio dei propri pazienti; inoltre, pu˜
svolgere un ruolo insostituibile nel fornire informazioni e consigli, riducendo cos“ lÕansia e lÕangoscia collegate
con lÕinterpretazione soggettiva dei sintomi e del peso delle procedure diagnostiche proposte. Una migliore comunicazione tra Medico di famiglia e Medico specialista si traduce in un concreto vantaggio per il paziente sia
nella fase diagnostica, sia durante gli esami di controllo consigliabili nel successivo follow-up.
4.2.5.1 Esami di maggiore utilitˆ nella diagnosi
RETTOSIGMOIDOSCOPIA
LÕesame, realizzato con strumento flessibile, • di facile esecuzione ed • ben tollerato; richiede una semplice preparazione eseguibile dal paziente con un clistere due ore prima; inoltre, presenta costi modesti. PoichŽ il 70%
dei carcinomi sporadici del grosso intestino • localizzato nel colon sinistro, lÕesame presenta una discreta sensibilitˆ. Associata ad eventuale polipectomia, la rettosigmoidoscopia come test di screening induce una significativa riduzione di mortalitˆ per carcinoma colorettale nella popolazione in cui viene applicata. Il principale svantaggio dellÕesame consiste nella sua inadeguatezza nella diagnosi dei tumori primitivi o di lesioni sincrone del
colon destro. Pertanto, deve essere considerato come esame di screening o, nel sospetto di carcinoma del colon,
associato al clisma opaco con doppio mezzo di contrasto, nei casi in cui non sia possibile eseguire una colonscopia totale.
COLONSCOPIA
é un esame che richiede la preparazione per il paziente (dieta senza scorie per due giorni e somministrazione di
un lassativo osmotico il pomeriggio del giorno precedente lÕesame). Presenta un costo discreto. Nel settore dello
screening • un esame indispensabile in popolazioni a rischio (familiaritˆ, diagnosi pregressa di polipi o carcinomi colorettali, presenza di malattie infiammatorie intestinali croniche). Nei tumori del grosso intestino, la colonscopia • lÕesame con maggiore accuratezza diagnostica (sensibilitˆ e specificitˆ superiori al 95%). In presenza di
polipi, oltre alla diagnosi, • possibile il trattamento delle lesioni. Le complicazioni si verificano pi• frequentemente dopo una polipectomia, con unÕincidenza complessiva di emorragia variabile tra lo 0.2 e il 2.5% ed unÕincidenza di perforazione variabile tra lo 0.07 e lo 0.7%. La perforazione • evento molto raro, che necessita in genere di intervento chirurgico in urgenza. La pancolonscopia • attualmente da considerarsi lÕesame di riferimento per la diagnosi del carcinoma del grosso intestino.
COLONSCOPIA VIRTUALE
La tecnologia digitale, lo sviluppo dellÕelettronica e dellÕinformatica hanno consentito unÕevoluzione della diagnostica per immagini che oggi pu˜ avvalersi di apparecchiature capaci di generare immagini tridimensionali.
La possibilitˆ di ottenere con la tomografia computerizzata (TC) un volume di dati dellÕintero addome e lo sviluppo di un programma informatico, che consenta la visualizzazione del lume intestinale dal suo interno, hanno
reso possibile una nuova modalitˆ dÕesplorazione del colon definita Òcolonscopia virtualeÓ. Tale metodica ideata nel 1994 • indicata per pazienti con sintomi associabili alla presenza di un tumore del colon o per prevenzione in soggetti asintomatici. Nel primo caso, la colonscopia virtuale pu˜ essere eseguita in alternativa alla colonscopia tradizionale, se questÕultima viene rifiutata dal paziente o se per particolari condizioni anatomiche non •
possibile completare lÕesame. Nel secondo caso, i sintomi e i segni che pi• frequentemente consigliano un esame
del colon sono la proctorragia, la perdita di peso non giustificata, lÕanemia, il dolore addominale, le alterazioni
dellÕalvo e la palpazione di una massa addominale.
Non • stato ancora stabilito quale esame sia migliore in termini di costo-beneficio: la colonscopia tradizionale
• sicuramente lÕesame pi• affidabile, ma richiede una buona pulizia intestinale, • dolorosa e, anche se raramente, pu˜ comportare complicazioni gravi, come la perforazione. La colonscopia virtuale richiede comunque
la pulizia intestinale, espone al rischio radiologico, non • esente dal rischio di artefatti e non consente di eseguire biopsie. Inoltre, non esistono ancora studi che ne indichino il suo utilizzo di routine in sostituzione della
colonscopia.
CLISMA OPACO CON DOPPIO MEZZO DI CONTRASTO
Possiede una sensibilitˆ globale pari al 94%. Nel caso dei polipi, la sensibilitˆ dipende dalle dimensioni: 22% per
polipi di 2-3 mm, 56% per polipi di 4-5 mm, 83% per polipi compresi tra 6-9 mm, quasi il 100% per polipi maggiori di 1 cm. PoichŽ i residui fecali interferiscono con la qualitˆ dellÕesame, • consigliabile unÕaccurata preparazione intestinale come per la colonscopia.
125
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
é necessario ricorrere ad una successiva endoscopia per la biopsia o la rimozione delle lesioni eventualmente
diagnosticate. Il clisma opaco deve essere eseguito con metodica a doppio contrasto. Qualora vi sia il sospetto di
lesioni perforate o di lesioni stenosanti, che non permettono la progressione dellÕendoscopio, lÕesame radiologico
• preferibile allÕendoscopia. In particolare nel caso di sospetta perforazione per lÕesame deve essere utilizzato un
mezzo di contrasto idrosolubile; nel caso di lesioni stenosanti pu˜ essere utilizzato sia il contrasto idrosolubile
sia il bario a bassa concentrazione (circa 40% p/v); in entrambe le situazioni il clisma viene eseguito a contrasto
singolo. Altra evenienza in cui pu˜ essere eseguito lÕesame a contrasto singolo • la mancanza di collaborazione
del paziente; infatti per lo studio a doppio contrasto il paziente deve essere in grado di muoversi sul letto radiologico per facilitare il riempimento intestinale. Dal momento che le indagini con il bario interferiscono con la TC,
il clisma con bario deve essere programmato almeno 4-5 giorni prima. Anche il clisma opaco, come la colonscopia, presenta, seppure raramente, il rischio di perforazione, con necessitˆ di immediato intervento chirurgico.
ECOGRAFIA TRANSRETTALE
(± TRANSVAGINALE)
é indagine di prima scelta per la stadiazione locale dei tumori rettali. Non pu˜ essere eseguita nei tumori stenosanti; in questa evenienza nelle donne pu˜ essere utilizzata lÕecografia trasvaginale. In letteratura • riportata
unÕaccuratezza diagnostica variabile dal 77 al 98% per lo studio del parametro T, mentre per lo studio del parametro N lÕaccuratezza • bassa in relazione ad una limitata specificitˆ (intorno al 50%). LÕesame • molto utile, in
presenza di tumori ÒprecociÓ, per decidere la fattibilitˆ di un intervento conservativo (escissione chirurgica
transanale o asportazione endoscopica).
TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA (TC)
Qualora non fossero utilizzabili lÕecografia transrettale e la RM si impiega la TC per la stadiazione locale. é tuttavia meno accurata sia nella valutazione del parametro T che dellÕN. LÕaccuratezza diagnostica nella valutazione del parametro T pu˜ essere incrementata dalla distensione del retto con acqua o con aria. Il vantaggio peculiare dellÕutilizzazione della TC • dato dalla possibilitˆ di effettuare durante la stessa indagine la stadiazione loco-regionale e a distanza (parametro M).
RISONANZA MAGNETICA (RM)
In caso di neoplasie rettali alte o in tumori stenosanti la metodica alternativa allÕecografia transrettale pi• accurata nella stadiazione loco-regionale • la RM. La disponibilitˆ di bobine phased array consente di ottenere immagini di elevata qualitˆ sulla parete intestinale e sulle strutture pelviche con studio dallÕesterno. Deve essere
ricordato che lÕindagine RM pu˜ essere eseguita anche con bobina endocavitaria; questa • per˜ gravata dagli
stessi problemi dellÕecografia transrettale e inoltre, con sostanziale paritˆ di accuratezza diagnostica, rappresenta un esame di maggiore durata e pi• costoso nei confronti dellÕecografia. Qualora la stadiazione loco-regionale
abbia evidenziato una neoplasia avanzata (T3, T4) lÕesame deve essere esteso allo studio del torace.
Va ricordato inoltre che una TC pelvica deve essere effettuata a breve distanza dallÕintervento chirurgico per ottenere la visione di base della neoanatomia dellÕaddome inferiore.
4.2.5.2 Stadiazione
Pre-trattamento delle neoplasie del colon
TC
Ecografia dellÕaddome
Rx torace
1. TC
La TC rappresenta indagine preferenziale nella valutazione pretrattamento delle neoplasie del colon.
2. Ecografia dellÕaddome
Come espresso in precedenza per le caratteristiche della metodica pu˜ essere considerata indagine alternativa
allo studio TC.
3. Rx torace
Indispensabile nella stadiazione clinica e nella valutazione anestebiologica.
Pre-trattamento delle neoplasie del retto
Stadiazione locale
1. Ecografia transrettale (± transvaginale)
126
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
2. Risonanza magnetica (RM)
3. Tomografia computerizzata (TC)
Stadiazione a distanza
1. TC
2. Ecografia dellÕaddome
3. Rx torace
Ulteriori indagini nella stadiazione pre-trattamento delle neoplasie del colon-retto
1. Marcatori oncologici. Nel carcinoma colorettale, il dosaggio dei marcatori oncologici non ha, in genere, finalitˆ diagnostica. é consigliabile il dosaggio del CEA, mentre • ancora controversa lÕutilitˆ del marcatore mucinico CA19-9. Il dosaggio combinato di due markers potrebbe ridurre la percentuale di falsi negativi.
2. FDG-PET e FDG-PET-TC. Viene utilizzata nello staging e, soprattutto, nel restaging del carcinoma colorettale con le seguenti indicazioni:
a) diagnosi pretrattamento e di re-staging: valutazione di lesioni dubbie rilevate con altre metodiche in cui la
valutazione della lesione dubbia induce un cambiamento di strategia;
b) CEA elevato in assenza di rilievo di lesione con altre tecniche di diagnostica per immagine.
3. RMN epatica. Nel caso di lesione focale epatica di dubbia interpretazione allÕesame ecografico o TC, in alcuni
casi pu˜ essere utile la RMN. é in aumento lÕinteresse dellÕimpiego della FGD-PET anche in questo campo.
4.3 TERAPIA
La chirurgia rappresenta la principale opzione terapeutica con intento curativo delle neoplasie colorettali.
Anche se i risultati della terapia sembrano essere migliori negli stadi precoci non • stato definito un limite di attesa tra la diagnosi e lÕintervento oltre il quale i risultati del trattamento peggiorino. LÕattesa della terapia chirurgica • comunque fonte dÕansia per il paziente e dovrebbe essere ragionevolmente breve (Livello di evidenza
III). Il tempo di attesa tra diagnosi e ricovero non dovrebbe superare le quattro settimane.
Il ricovero dovrebbe avvenire subito prima dellÕintervento chirurgico per ridurre i costi e le infezioni.
Devono essere eseguiti i comuni esami preoperatori secondo le pratiche consolidate, verificate in collaborazione
con lÕanestesista.
4.3.1 Chirurgia: considerazioni generali
La chirurgia si basa su precisi principi oncologici ed anatomici.
Il tumore deve essere rimosso intatto, con sufficiente tessuto attorno per evitare che residuino cellule neoplastiche, e i margini (longitudinali e circonferenziali) devono essere integri, indipendentemente o meno dalla presenza di metastasi epatiche. Se il tumore infiltra organi vicini questi devono essere asportati in blocco con la lesione primitiva.
La sezione deve essere condotta ad almeno 5 cm dai margini del tumore, con lÕasportazione del peduncolo vascolare allÕorigine al fine di eseguire unÕadeguata dissezione linfonodale regionale.
é segnalato, nelle mani di operatori che eseguono un ridotto numero di interventi allÕanno, un aumento di mortalitˆ, un incremento delle recidive locali ed una minore sopravvivenza globale.
SullÕeventuale tumore residuo deve essere eseguita una biopsia. LÕapposizione di clips metalliche • raccomandata in caso di residuo di malattia. La biopsia delle metastasi • indicata solo in caso di dubbio diagnostico.
La radicalitˆ della resezione deve essere confermata sia dal giudizio intraoperatorio (assenza di residui evidenti
macroscopicamente) che dal successivo esame istologico (margini liberi da neoplasia).
La chirurgia laparoscopica dovrebbe essere eseguita solo da chirurghi contemporaneamente esperti in laparoscopia e in chirurgia ÒapertaÓ colorettale.
Criteri di esclusione sono: tumori localmente avanzati; tumori del colon traverso; occlusione e perforazione intestinale.
Non esistono attuali dati in Letteratura riguardo a precise indicazioni alla chirurgia laparoscopica nel ca del retto.
La presenza di carcinosi peritoneale o metastasi diffuse, in assenza di complicanze legate al tumore primitivo,
controindica una resezione colica.
Il posizionamento di uno stent endoluminale pu˜ rappresentare attualmente una valida alternativa alla stomia
derivativa in caso di intenti palliativi.
127
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
é consigliato un ÒauditÓ di confronto dei propri dati sulla sopravvivenza a lungo termine con quelli dei registri
oncologici nazionali.
Il tumore deve essere rimosso integro con una sezione ad almeno 5 cm dai margini macroscopici prossimale e
distale del tumore. La legatura del peduncolo vascolare va eseguita alla sua origine.
Deve essere eseguita unÕadeguata dissezione linfonodale regionale. La radicalitˆ della resezione deve essere
confermata sia dal giudizio intraoperatorio (assenza di residui evidenti macroscopicamente) che dal successivo
esame istologico (margini liberi da neoplasia)
PREPARAZIONE ALLÕINTERVENTO
Preparazione intestinale. Ha lo scopo di ridurre il contenuto fecale e la carica batterica intraluminale; al momento
la preparazione meccanica • universalmente impiegata, anche se la letteratura non fornisce evidenze certe sulla
sua utilitˆ.
Profilassi TVP-embolia polmonare. I pazienti operati per neoplasia colo-rettale hanno un rischio aumentato di TVP
in conseguenza della malattia neoplastica, dellÕetˆ spesso avanzata e del possibile allettamento.
In questi pazienti • stata evidenziata lÕefficacia della profilassi con eparina calcica; le eparine a basso peso molecolare sembrano avere la stessa efficacia con minor rischio di sanguinamento. Il trattamento deve essere effettuato per almeno 7 giorni (Livello di evidenza I).
Profilassi antibiotica. Definitivamente dimostrata lÕefficacia della profilassi antibiotica di breve durata nel ridurre
le infezioni dal 30-50 allÕ11% o meno (Livello di evidenza I).
Preparazione per eventuale stomia. Se il paziente • anche solo potenzialmente candidato ad una stomia deve essere
informato prima dellÕintervento.
Emotrasfusione. Allo stato attuale non vi sono motivi per rifiutare una trasfusione clinicamente ritenuta necessaria.
La preparazione intestinale meccanica deve essere effettuata, salvo che nei casi di occlusione. In assenza di specifiche controindicazioni, si raccomanda di utilizzare lÕeparina a basso peso molecolare come profilassi della
TVP-EP.
Per la profilassi antibiotica preintervento si raccomanda lÕimpiego di una cefalosporina di I o II generazione,
somministrata in dose unica subito prima dellÕinizio dellÕintervento.
La somministrazione dellÕantibiotico potrˆ essere prolungata per 24-72 ore in funzione dellÕentitˆ della contaminazione dellÕintervento.
Il sito della stomia deve essere marcato da personale infermieristico non appena lÕeventualitˆ si presenti. La stomia deve essere confezionata in sala operatoria e controllata nelle prime 48 ore. Nella fase postoperatoria tardiva il paziente deve essere educato alla gestione della stomia e deve essere seguito da un centro specializzato per
la gestione della stessa.
Tutti i pazienti devono essere preparati per unÕeventuale emotrasfusione che deve essere effettuata se necessaria.
4.3.2 Trattamento integrato del carcinoma del colon
4.3.2.1 Chirurgia
Il trattamento standard delle neoplasie del colon non presenta molte controversie.
LÕintervento per i tumori colici pu˜ consistere in:
¥ emicolectomia destra con legatura delle arterie ileocolica, colica destra e del ramo destro della colica media;
pu˜ essere allargata o meno al traverso, con legatura dei vasi colici medi;
¥ trasversectomia, con legatura del ramo superiore della colica destra e di tutta la colica media; in alternativa
cÕ• un crescente consenso (anche in assenza di trials clinici randomizzati) ad eseguire non resezioni segmentarie ma emicolectomie destre estese;
¥ emicolectomia sinistra, con legatura estesa allÕorigine dellÕarteria mesenterica inferiore oppure sotto lÕemergenza della colica sinistra;
¥ sigmoidectomia, con legatura estesa allÕorigine dellÕarteria mesenterica inferiore oppure sotto lÕemergenza
della colica sinistra.
4.3.2.2 Chemioterapia adiuvante
Circa lÕ80% dei pazienti con cancro del colon si presenta alla diagnosi con malattia operabile radicalmente. Il
35% di questi sviluppa una ripresa di malattia che nella maggioranza dei casi (80%) si verifica entro i primi 2 o 3
anni dallÕintervento chirurgico e, comunque, entro i primi 5 anni. Le recidive locali sono rare nel cancro del colon, in cui le pi• frequenti sedi iniziali di ripresa di malattia a distanza sono: fegato, linfonodi addominali, peritoneo e polmone.
La prognosi a 5 anni varia a seconda dello stadio della malattia alla diagnosi: Stadio I (MAC A e B1) 90%, Stadio
II (MAC B2) 70-80%, Stadio III (MAC C) 40-50%.
128
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
LÕuso della chemioterapia sistemica adiuvante nello Stadio I non • indicato. LÕindicazione terapeutica nello
Stadio II • controversa, anche se il trattamento adiuvante pu˜ essere preso in considerazione, secondo le linee
guida ASCO, dopo discussione con i pazienti in presenza di fattori prognostici sfavorevoli (perforazione, occlusione, infiltrazione per contiguitˆ degli organi viciniori, grading, altri fattori prognostici). Si deve sottolineare che non esistono studi che abbiano dimostrato un vantaggio significativo della CT vs controllo in pazienti ad alto rischio di ricaduta. Si consiglia lÕinserimento di questi pazienti allÕinterno di studi clinici controllati.
Tutti i pazienti in Stadio C sono candidati alla chemioterapia adiuvante, che ha dimostrato un aumento di sopravvivenza a 5 anni di circa il 6%.
La chemioterapia deve essere iniziata preferibilmente entro 6-8 settimane dallÕintervento chirurgico radicale.
In base allÕevidenza disponibile, la radioterapia adiuvante postoperatoria non trova indicazione nel carcinoma
del colon (Livello di evidenza I). Il trattamento standard • rappresentato da 5-fluorouracile bolo ed acido folinico (secondo i regimi Mayo Clinic, Machover, Roswell Park) per 6 mesi (Livello di evidenza I). Alla luce di recenti dati • corretto anche un trattamento adiuvante con 5-fluorouracile ed acido folinico impiegando schemi infusionali. In particolare esiste indicazione allÕimpiego dello schema ibrido LV5-FU2 (de Gramont) per 12 cicli (6
mesi) (Livello di evidenza II).
I dati riguardanti la schedule con LV5-FU2+Oxaliplatino (FOLFOX) (NEJM 2003) necessitano di essere ulteriormente
confermati prima di un utilizzo di routine. Il vantaggio ottenuto • espresso in termini di DFS a 3 anni e non sono disponibili dati di sopravvivenza globale.
4.3.3 Trattamento integrato delle neoplasie del retto
4.3.3.1 Chirurgia
Nel caso del carcinoma del retto possono essere considerate:
¥ amputazione addomino-perineale con confezione di colostomia definitiva (sempre meno frequente in virt•
della diffusione dei trattamenti integrati);
¥ procedure di salvataggio degli sfinteri:
a) resezione anteriore bassa con anastomosi colo-rettale;
b) resezione ultrabassa con anastomosi colo-anale associata a diversione temporanea e ripristino della canalizzazione dopo 8-12 settimane;
¥ lÕescissione locale transanale pu˜ essere considerata:
a) nei tumori del retto T1, diametro < 3 cm, non ulcerati, alla biopsia bene o moderatamente differenziati (Livello di evidenza III);
b) pazienti opportunamente selezionati (etˆ > 80 anni e/o patologie associate a rischio) con lesioni del III medio o inferiore del retto (T 1-2) possono essere trattati con escissione locale per via trans-anale; nei T2 • consigliabile associare un trattamento radiante.
Il chirurgo deve riportare nella descrizione dellÕintervento la sede intra- o extra-peritoneale del margine inferiore del tumore.
La confezione di una stomia temporanea • sempre consigliata nelle anastomosi coloanali ed • prudente dopo resezione anteriore bassa con escissione totale del mesoretto (TME).
Nei tumori del III medio-inferiore del retto deve essere eseguita una TME, mentre nei tumori del III superiore il
mesoretto va asportato sino a 5 cm distalmente al tumore; i nervi e plessi autonomici devono essere conservati.
Il margine radiale deve essere libero da tumore per almeno 2 mm (Livello di evidenza III) (Am J Surg Pathol
2002; 26: 350-7).
Per i tumori del retto basso dopo trattamento preoperatorio in relazione al grado di risposta ottenuto il margine
distale di resezione pu˜ essere inferiore ai 2 cm.
LÕescissione locale pu˜ essere considerata nei tumori del retto T1, diametro < 3 cm, non ulcerati, alla biopsia bene o moderatamente differenziati (Livello di evidenza III).
4.3.3.2 Terapia neoadiuvante ed adiuvante
4.3.3.2.1 Introduzione
Nel cancro del retto, a differenza di quello del colon, le recidive locali, nonostante il miglioramento della tecnica
chirurgica, sono frequenti (15-30% degli Stadi II e III) ed oltre a rappresentare la prima causa di morte, condizionano pesantemente la qualitˆ di vita del paziente. LÕimpiego della radioterapia, associata alla chemioterapia, •
in grado di ridurre lÕincidenza delle recidive chirurgiche e migliorare la sopravvivenza.
129
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
Tutti i pazienti in stadio B2 o C sono candidati ad un trattamento radio/chemioterapico adiuvante che, in base
al tempo di esecuzione rispetto alla chirurgia, pu˜ essere pre-operatorio o post-operatorio.
LÕapproccio post-operatorio ha il sostanziale vantaggio di selezionare i pazienti a rischio sulla base dellÕesame
anatomopatologico sul pezzo operatorio; • tuttavia gravato da unÕincidenza non trascurabile di effetti collaterali
tardivi a carico dellÕintestino tenue per la frequente dislocazione di anse nella porzione posteriore dello scavo
pelvico indotta dallÕintervento.
LÕapproccio pre-operatorio ha il vantaggio di una minore incidenza di questi effetti collaterali sul tenue; nelle
neoplasie situate nel terzo distale del retto il trattamento pre-operatorio, determinando una riduzione del volume del tumore, pu˜ inoltre consentire lÕesecuzione di interventi con conservazione dello sfintere in un certo numero di casi altrimenti destinati allÕamputazione addomino perineale; ha invece lo svantaggio di selezionare i
pazienti in base alla stadiazione clinica (rischio di possibile over o under treatment), svantaggio che i progressi
della diagnostica per immagini hanno tuttavia reso sempre meno rilevante. LÕapproccio pre-operatorio • quindi
oggi considerato preferibile in tutti i casi con lesioni del tratto extraperitoneale del retto clinicamente stadiabili
con imaging endorettale e classificabili come T3-T4 o N1.
4.3.3.2.2 Trattamento adiuvante postoperatorio
La radioterapia postoperatoria • indicata in tutti i pazienti con stadio patologico B2 - C o con margini positivi
(non precedentemente sottoposti a radioterapia).
La radioterapia post-operatoria da sola • in grado di ridurre il tasso di recidive locali, ma non esiste evidenza in
letteratura di un chiaro aumento della sopravvivenza. LÕefficacia della combinazione radio-chemioterapica nella
prevenzione delle recidive locali e nellÕincremento della sopravvivenza, • invece dimostrata da pi• studi randomizzati (Livello di evidenza I) GITSG 7175, NCCTG III, NORWAY TRIAL.
A fronte della sua maggiore efficacia, lÕassociazione di radio e chemioterapia post-operatoria, si accompagna ad
un aumento di effetti tossici acuti e tardivi rispetto allÕuso singolo di chemioterapia o radioterapia. La compliance del trattamento varia tra il 64 e lÕ84% con tossicitˆ ³ G3 variabile tra lÕ11 ed il 33% a livello ematologico e tra il
18 ed il 35% a livello intestinale.
Le conclusioni della Consensus Conference del NIH del 1990 ed i dati pi• recenti indicano la combinazione concomitante di radioterapia e 5-fluoruracile come la modalitˆ pi• efficace di trattamento adiuvante postoperatorio
nel cancro del retto B2 - C, anche se la morbilitˆ non • trascurabile.
Per quanto riguarda la combinazione con la chemioterapia, lÕinfusione protratta di 5-fluoruracile durante tutto il
corso della radioterapia rappresenta la modalitˆ pi• efficace e meglio tollerata (OÕ Connel MJ, 2002).
Il ruolo, la durata e la sequenza della chemioterapia sistemica rimane sempre da definire.
TECNICA RADIOTERAPICA
Per il trattamento postoperatorio del cancro del retto • richiesto lÕimpiego di fasci di fotoni di energia minima di
6 MV prodotti da un acceleratore lineare.
Il trattamento • generalmente eseguito con paziente in posizione prona per favorire la massima dislocazione
dallo scavo pelvico delle anse del tenue. Per consentire il corretto riposizionamento devono essere impiegati
adeguati sistemi di immobilizzazione. LÕacquisizione dei dati anatomici del paziente deve essere effettuata mediante tomografia computerizzata dopo somministrazione di mdc per os per determinare la disposizione delle
anse del tenue nel volume da irradiare.
Il trattamento viene generalmente effettuato attraverso tre campi conformati (uno posteriore e due laterali) per
limitare la dose alle anse del tenue; quando la quantitˆ di anse del tenue • modesta pu˜ anche essere impiegata
la tecnica Box con quattro campi ortogonali.
I limiti anatomici del PTV sono cranialmente il promontorio sacrale; inferiormente le tuberositˆ ischiatiche dopo
interventi di resezione anteriore, il perineo dopo resezione addomino perineale; posteriormente il canale sacrale; anteriormente la linea che congiunge il profilo posteriore del pube al contorno craniale (3-4 cm anteriormente
allo spigolo anteriore di S1).
La dose comunemente impiegata • di 4500-5000 cGy in 25 sedute in 5 settimane.
In caso di margini di resezione documentati positivi si procede come sopra pi• un sovradosaggio (500-1000
CGy) su PTV ridotto alla sede di persistenza.
4.3.3.2.3 Trattamento preoperatorio
LÕassociazione preoperatoria di radioterapia e chemioterapia • stata impiegata in numerosi studi non randomizzati ed in alcuni randomizzati (NSABP R-03; German Trial CAO/ARO/AIO-94) che hanno dimostrato
unÕottima tolleranza al trattamento, una compliance tra lÕ88 ed il 100%, nessun aumento della morbilitˆ perioperatoria, unÕelevata percentuale (60-90%) di successivi interventi radicali con preservazione dello sfintere
130
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
con la completa negativizzazione del pezzo operatorio in percentuali variabili dal 10 al 25% (Livello di evidenza III). Lo studio randomizzato tedesco CAO/ARO/AIO-94, che ha confrontato lÕimpiego dello stesso
protocollo di radiochemio in fase pre- e post-operatoria, ha dimostrato che il trattamento pre-operatorio garantisce una maggiore riduzione della percentuale di insuccessi locali (12 vs 6%), e una maggiore applicazione
di interventi conservativi dello sfintere, ma non vi sono ancora dati in merito ad un eventuale vantaggio sulla
sopravvivenza.
La radio/chemioterapia pre-operatoria • raccomandata nei pazienti con carcinoma localmente avanzato (T3-4
e/o N1-2) localizzato nel tratto extraperitoneale del retto (Livello di evidenza I).
Tutti i casi di carcinoma del retto candidati a resezione addomino-perineale devono essere valutati per eventuale trattamento preoperatorio al fine della conservazione dello sfintere.
TECNICA RADIOTERAPICA
La metodica e la tecnica del trattamento radioterapico pre-operatorio sono sovrapponibili a quanto descritto per
la radioterapia post-operatoria, diversa • la definizione del PTV che • conformato sul volume tumorale identificabile. Nella fase di acquisizione dei dati anatomici del paziente • opportuno identificare la posizione del margine anale con un repere metallico e pu˜ essere utile introdurre nel retto mdc diluito per riconoscere in particolare
il contorno prossimale del tumore; ha invece minore importanza lÕopacizzazione delle anse del tenue.
Il Planning Target Volume (PTV) deve includere la massa tumorale con un margine di 5 cm cranialmente e lateralmente, e di almeno 3 cm anteriormente e caudalmente; devono di norma essere compresi entro tale volume la
parete vaginale posteriore nella donna, la prostata nellÕuomo, la parete posteriore della vescica, il mesoretto, il
canale sacrale, i linfonodi perirettali, otturatori e iliaci interni; i linfonodi iliaci esterni devono essere inclusi solo
nei T4; nei pazienti potenzialmente destinati ad amputazione addomino perineale, il PTV deve includere il canale anale ma possibilmente risparmiare la cute del perineo per evitare complicazioni nella cicatrizzazione della
ferita perineale.
I limiti anatomici pi• comuni dei campi sono cranialmente il promontorio sacrale; inferiormente il contorno inferiore dei forami otturatori o comunque almeno 3 cm caudalmente al margine inferiore del GTV; lateralmente
1-1,5 cm oltre il contorno osseo pelvico posteriormente la fascia presacrale; anteriormente la vagina nella donna,
la prostata nellÕuomo, la parete posteriore della vescica; il limite anteriore • portato al contorno anteriore del pube quando devono essere inclusi i linfonodi iliaci esterni.
La dose pu˜ variare fra 4500 e 5040 cGy in frazioni da 180 cGy, 5 frazioni a settimana.
In letteratura sono riportati anche alcuni studi che utilizzano uno schema di radioterapia preoperatoria ipofrazionata (2500 cGy in 5 sedute consecutive) con chirurgia immediata; questo schema, pur risultando particolarmente interessante per i chirurghi, poichŽ non ritarda in modo significativo lÕintervento, • oggetto di numerose
critiche: • svantaggioso da un punto di vista radiobiologico, non consente di utilizzare lÕeffetto del downstaging
sulla conservazione dello sfintere e di associare la chemioterapia. Tale metodica ipofrazionata non pu˜ quindi,
nonostante i risultati dello studio svedese, essere considerata come trattamento di riferimento.
Per quanto riguarda la chemioterapia concomitante, lo standard attuale • rappresentato dal 5-FU i.c. per tutta la
durata della radioterapia. Non vi sono ancora dati di certezza sul ruolo della chemioterapia adiuvante postoperatoria nei pazienti trattati con radiochemioterapia pre-operatoria.
4.3.4 Trattamento integrato della malattia avanzata colorettale
Un tumore avanzato • definito come un tumore che, alla diagnosi o in occasione della recidiva, si presenta metastatico o talmente esteso localmente da rendere improbabile la realizzazione di un intervento con intento curativo.
Circa il 20% dei pazienti con carcinoma colorettale presenta malattia avanzata alla diagnosi. Circa il 35% dei pazienti trattati con intento curativo svilupperˆ malattia avanzata.
In questi pazienti gli obiettivi possono essere:
¥ cura (possibile solo in un numero limitato di casi);
¥ prolungamento della sopravvivenza;
¥ palliazione dei sintomi;
¥ miglioramento della qualitˆ della vita;
¥ ritardo della progressione della malattia;
¥ risposta obiettiva al trattamento.
4.3.4.1 Chemioterapia
Risulta efficace nel prolungare la sopravvivenza di pazienti con tumore avanzato o metastatico. Non si osservano differenze di risposte in relazione allÕetˆ del paziente.
La somministrazione in fase asintomatica risulta pi• efficace in termini di sopravvivenza e qualitˆ della vita, rispetto alla somministrazione in fase di comparsa di sintomi (Livello di evidenza I). La chemioterapia deve esse-
131
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
re considerata per tutti i pazienti con patologia avanzata; farmaco di scelta • il 5-FU preferibilmente somministrato in infusione continua, associato ad acido folinico (Livello di evidenza I).
Una meta-analisi di tutti gli studi randomizzati con le associazioni di 5-FU ed acido folinico ha dimostrato un
aumento della percentuale di risposte obiettive e della sopravvivenza rispetto al 5-FU in bolus. La somministrazione di 5-FU in infusione continua determina una migliore risposta obiettiva e un vantaggio in sopravvivenza.
Associazioni di 5-FU con farmaci quali oxaliplatino ed irinotecan determinano un considerevole incremento
della percentuale di risposte obiettive e della sopravvivenza.
Le associazioni di 5-FU (preferibilmente somministrato per via infusionale) e acido folinico con oxaliplatino o
irinotecan sono da impiegare in tutti i pazienti in condizioni di essere trattati con una polichemioterapia (Livello di evidenza I). La scelta dellÕimpiego di una polichemioterapia rispetto allÕimpiego alla monochemioterapia
deve essere basata sul performance status e sulla valutazione prognostica.
Devono essere confermati i dati che evidenziano un vantaggio in termini di efficacia e tollerabilitˆ mediante
lÕimpiego di infusione cronomodulata.
La somministrazione di fluoropirimidine orali pu˜ essere presa in considerazione quando sia difficile instaurare
unÕinfusione continua. Le schedule CAPOX e CAPIRI ottengono risultati sovrapponibili al FOLFOX e FOLFIRI.
I regimi e le sequenze ottimali di trattamento sono ancora in ampia misura da definire: per tale motivo tutti i pazienti eleggibili dovrebbero essere preferibilmente inseriti in trials clinici. Tuttavia alcuni studi hanno dimostrato che le doppiette FOLFOX e FOLFIRI sono equivalenti in prima linea, mentre la sequenza FOLFIRI seguita da
FOLFOX determina un pi• lungo TTP in seconda linea rispetto alla sequenza inversa. Il trattamento FOLFOX
ottiene risultati interessanti in neoadiuvante nelle metastasi epatiche.
4.3.4.2 Trattamento chirurgico
LÕopzione chirurgica • proponibile anche nella malattia avanzata:
¥ con intento curativo:
Ð nelle metastasi isolate suscettibili di resezione;
Ð dopo risposta a un precedente trattamento radio e/o chemioterapico;
¥ con intento palliativo.
Il trattamento chirurgico pu˜ avere intento curativo nei casi in cui una recidiva locale non sia associata a segni
di disseminazione sistemica. La resezione chirurgica di metastasi isolate del polmone o dellÕovaio pu˜ essere curativa in casi selezionati (Livello di evidenza III).
La resezione chirurgica di metastasi del fegato pu˜ essere curativa in pazienti selezionati e pu˜ essere considerata in pazienti selezionati dopo downstaging ottenuto con trattamento chemioterapico.
In presenza di recidive locali • indicato eseguire un accurato re-staging (endoscopia, TC addome, Rx torace,
RMN pelvica) e se viene confermato il carattere ÒlocalizzatoÓ della recidiva deve essere attentamente valutata la
possibilitˆ di un re-intervento chirurgico (intento radicale). Eventuale successiva chemioterapia.
4.3.4.3 Terapie locoregionali
4.3.4.3.1 Termo-ablazione
é una tecnica minimamente invasiva i cui potenziali benefici includono la possibilitˆ di effettuazione per via
percutanea e la possibilitˆ di effettuarla ambulatorialmente, oltre alla facilitˆ di controllo strumentale dellÕefficacia.
La metodica pu˜ essere effettuata anche per via laparoscopica. Le casistiche disponibili sono per˜ ancora limitate e la metodica deve essere limitata a casi selezionati in attesa di studi clinici che valutino il significato terapeutico della radiofrequenza e la sua integrazione con le altre terapie sistemiche.
La radiofrequenza deve essere limitata a casi selezionati e non pu˜ essere sostitutiva della chirurgia e/o della
chemioterapia
4.3.4.3.2 Chemioterapia locoregionale
Non vi • attualmente una chiara evidenza di una maggiore efficacia di questa via di somministrazione rispetto a
quella sistemica (Livello di evidenza I).
Seppure la percentuale di risposte cliniche osservata con lÕimpiego della terapia loco-regionale sia pi• elevata di
quella osservata con la chemioterapia sistemica, lÕimpatto sulla sopravvivenza risulta essere marginale. La metodica • inoltre gravata da frequenti problematiche ÒtecnicheÓ legate allÕimpiego di cateteri intra-arteriosi e
pompe infusionali. La chemioterapia intra-arteriosa pu˜ essere considerata nellÕambito di protocolli di ricerca o
in pazienti selezionati. Tale metodica deve essere effettuata da personale con adeguata preparazione.
132
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
4.3.4.4 Radioterapia
La radioterapia pu˜ essere utilizzata con intento citoriduttivo o palliativo nelle recidive pelviche o in pazienti
inoperabili.
La radioterapia risulta efficace nelle lesioni ossee metastatiche (Livello di evidenza I).
In casi selezionati la radioterapia stereotassica pu˜ essere utilizzata con intento radio-ablativo delle metastasi
epatiche e polmonari.
Il controllo locale ottenibile nelle metastasi polmonari oscilla dal 65 al 100% e la tossicitˆ acuta (G3) dallo 0 al 4%.
Anche la radioterapia stereotassica termo-ablativa pu˜ essere utilizzata in casi selezionati di metastasi epatiche
con un controllo locale che oscilla dal 65 al 76% ed una tossicitˆ di grado 1-2 che oscilla tra lÕ1 e il 29%.
Questi risultati potranno ulteriormente migliorare con lÕintroduzione di apparecchiature radioterapiche pi• sofisticate come la Thomotherapy o il CyberKnife ed i nuovi acceleratori.
LÕattuazione di questa tecnica • attualmente sperimentale e richiede apparecchiature radioterapiche delicate.
4.3.5 Trattamento integrato delle neoplasie epiteliali del canale anale
4.3.5.1 Inquadramento
Istologia:
¥ carcinoma squamocellulare (80%), compresa la variante del cloacogenico (basalioide);
¥ adenocarcinomi, carcinomi indifferenziati, carcinomi a piccole cellule.
Diagnosi
¥ esame obiettivo;
¥ ecografia trans-anorettale;
¥ colonscopia;
¥ eventuali agobiopsie (o biopsie escissionali) di linfonodi inguinali sospetti;
¥ TC addome;
¥ Rx torace.
Fattori prognostici
¥ sede di insorgenza (margine anale vs canale anale);
¥ dimensioni della malattia (T1 vs > T1);
¥ stato linfonodale (N0 vs N1-2-3).
4.3.5.2 Trattamento
Bisogna tener distinti i tumori del margine anale che, se non interessano lo sfintere, sono assimilabili ai tumori
della cute, dai tumori del canale anale. Questi ultimi raramente oggi vengono trattati in prima istanza con chirurgia, la quale nella maggior parte dei casi dovrebbe essere demolitiva (resezione addomino-perineale), dal
momento che esistono alternative terapeutiche altrettanto valide evitando mutilazioni.
La chirurgia attualmente trova indicazione, come resezione, nelle forme in situ e nei tumori di piccole dimensioni che non interessano lo sfintere; oppure, come intervento demolitivo, nei tumori molto estesi che hanno giˆ
determinato delle alterazioni anatomiche irreversibili. In tutti gli altri casi il trattamento standard • diventato il
trattamento radioterapico in associazione concomitante a chemioterapia che si • dimostrato superiore alla sola
radioterapia.
Lo schema di associazione standard • tuttora da considerare quello con 5-FU e mitomicina C: lÕassociazione dei
due farmaci si • dimostrata superiore al solo 5-FU. Largamente usata • anche lÕassociazione 5-FU + cisplatino
che sembra portare a risultati equivalenti con minori effetti collaterali. é in corso un trial RTOG che confronta i
due schemi di associazione: RT + 5-FU+ Mit.C vs RT + 5-FU + CDDP.
Suddividendo le indicazioni per stadio:
¥ Stadio 0 (Tis): resezione chirurgica;
¥ Stadio I (T1N0M0): resezione chirurgica se il tumore non interessa lo sfintere, altrimenti radioterapia in associazione concomitante a chemioterapia. In casi molto selezionati pu˜ essere utilizzata la brachiterapia (infissione di fili di Ir192);
¥ Stadio II (T2-3 N0 M0): resezione chirurgica per i tumori del margine anale che non interessano lo sfintere, in
tutti gli altri casi il trattamento standard • la radio/chemioterapia (5-FU + Mit. C);
¥ Stadio III (A o B) (T4 N0 oppure N1-3) radio/chemioterapia (standard con 5-FU e Mit. C) seguita da rivalutazione chirurgica;
¥ Stadio IV (M1) trattamenti palliativi (radioterapia, chemioterapia, chirurgia).
133
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
4.3.5.3 Recidiva o persistenza di malattia
Per la ripresa o persistenza di malattia locale si mette in atto la terapia non utilizzata come primo trattamento:
radioterapia (± chemioterapia) se il paziente • stato inizialmente trattato con chirurgia; chirurgia se inizialmente
trattato con radioterapia ± chemioterapia.
4.3.5.4 Adenocarcinomi
In genere trattati come gli adenocarcinomi del retto (chirurgia preceduta o meno da radio/chemioterapia neoadiuvante) anche se esistono esperienze di trattamento con buona percentuale di risparmio dello sfintere utilizzando gli stessi schemi di trattamento del carcinoma squamocellulare dellÕano.
4.3.6 Trattamento integrato multidisciplinare delle metastasi
4.3.6.1 Metastasi epatiche
Il fegato • la sede metastatica di pi• frequente riscontro nel carcinoma colorettale avanzato: la sopravvivenza
mediana nei pazienti non trattati varia da 6 a 18 mesi.
Qualora indicata e radicale la chirurgia pu˜ ottenere una sopravvivenza a 5 anni nel 30-40% dei resecati.
Fattori prognostici negativi sono:
Ð noduli epatici multipli;
Ð elevati livelli di CEA;
Ð linfonodi metastatici anche se resecabili.
Tuttavia questi elementi non costituiscono controindicazione assoluta alla chirurgia.
Al fine di un corretto trattamento della malattia metastatica da carcinoma colorettale • opportuno lÕadozione di
una classificazione che renda il pi• possibile omogenee le casistiche tra di loro.
Per quanto riguarda la localizzazione metastatica al fegato si • ritenuto che la classificazione si rifaccia ai criteri
TNM, differenziandosene per la presenza di voci diverse allÕinterno del T. Tali voci sono rappresentate da:
1) tempo dÕinsorgenza che pu˜ essere sincrono, se scoperta/e insieme al tumore primitivo o metacrono, in questÕultimo caso devono essere specificati i mesi trascorsi dalla scoperta del tumore primitivo;
2) numero delle metastasi, ovvero che siano esse singole o multiple e queste ultime mono o bilaterali;
3) sede ovvero la localizzazione nel parenchima epatico considerando il fegato divisibile in unitˆ funzionali o
segmenti come proposto da Couinaud (1959) da I a VIII;
4) dimensioni, espresse in centimetri e suddivise in tre gruppi (< 3 cm, > 3 < 5 cm, > 6 cm);
5) percentuale di sostituzione parenchimale, valutata alla TC od allÕecografia, anchÕessa suddivisa in 3 gruppi e cio•
con pi• del 50% di sostituzione, tra 25 e 50% e sotto il 25%.
LÕinteressamento linfonodale sarˆ invece successivamente espresso come N+ quando vi siano dei linfonodi del
legamento epato-duodenale positivi per interessamento neoplastico o come N- nel caso contrario.
Delle metastasi extraepatiche (ad eccezione di quelle polmonari che seguono un loro protocollo) verrˆ solo annotata la sede.
Non si • ritenuto opportuno adottare un criterio di staging.
4.3.6.1.1 Opzioni terapeutiche
Tra le opzioni terapeutiche con intento radicale la chirurgia delle metastasi epatiche si • dimostrata capace di offrire un incremento della sopravvivenza a 5 anni in numerosissimi studi clinici controllati.
Si intende per radicale lÕasportazione della/e metastasi in continuitˆ con almeno 1 cm di parenchima sano. LÕasportazione pu˜ essere eseguita per mezzo di resezioni non anatomiche (wedge) o di segmentectomie, uniche o
multiple, in accordo con la suddivisione segmentaria del fegato proposta da Couinaud.
Altre opzioni quali la crio- o la termo-ablazione delle metastasi sono di pi• recente introduzione nella pratica
clinica e pur risultando proponibili come terapie con intento radicale necessitano di una validazione attraverso
trials clinici.
LÕalcolizzazione ed il trapianto di fegato non hanno attualmente indicazione, in relazione ai dati disponibili.
Di validazione necessitano anche la chemioterapia sistemica e/o locoregionale usate in adiuvante od in neoadiuvante la chirurgia.
La chemioterapia neo-adiuvante con associazione di oxaliplatino o irinotecan al 5-fluorouracile pu˜ incrementare la resecabilitˆ, consentendo un prolungamento della sopravvivenza simile a quella dei resecabili ab
inizio.
Per il trattamento chemioterapico adiuvante post metastasectomia radicale non esiste un livello di evidenza.
134
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
4.3.6.1.2 Metastasi epatiche sincrone
Il trattamento si differenzia a seconda che le metastasi siano singole o multiple. Nel primo caso pu˜ essere eseguito un trattamento sincrono con quello del tumore primitivo a patto che la resezione epatica richiesta non superi la bi-segmentectomia II-III od in alternativa venga usata la crioablazione. In tutti gli altri casi • consigliabile
eseguire la chirurgia resettiva epatica in un tempo successivo concordando eventualmente con gli oncologi medici
un regime di chemioterapia sistemica. Nel caso di metastasi epatiche multiple il trattamento si differenzierˆ a
seconda della percentuale di interessamento parenchimale:
1) interessamento superiore al 50%: si esclude il trattamento chirurgico e si potrˆ procedere ad una chemioterapia
sistemica;
2) interessamento tra il 25 ed il 50%: la crio-termoablazione potrˆ essere usata in questo gruppo sia a scopo citoriduttivo che palliativo. In questo caso i pazienti potranno essere rivalutati per chirurgia dopo un trattamento
chemioterapico sistemico o locoregionale;
3) interessamento inferiore al 25%: in questo caso bisogna distinguere se si tratta di metastasi mono- o bi-laterali.
Queste verranno comunque suddivise ulteriormente in resecabili e non resecabili. Le metastasi resecabili potranno essere asportate contemporaneamente al tumore primitivo solo se sia necessario eseguire una o pi•
Òwedge resectionÓ o vengano trattate con crio-termoablazione; negli altri casi si consiglia lÕesecuzione differita in due tempi della chirurgia epatica concordando con gli oncologi medici un trattamento chemioterapico.
Per le metastasi non resecabili i pazienti verranno avviati ad un trattamento chemioterapico secondo le linee
guida per malattia avanzata.
4.3.6.1.3 Metastasi epatiche metacrone resecabili
Anche queste vengono divise in uniche e multiple.
Le lesioni uniche resecabili possono andare incontro a chirurgia resettiva che preveda fino allÕasportazione del
70% del parenchima epatico; quando non resecabili i pazienti verranno avviati ad un trattamento chemioterapico secondo le linee guida per malattia avanzata.
Le lesioni multiple vengono suddivise ulteriormente in monolaterali e bilaterali ed ognuna di queste in resecabili e
non resecabili.
Le lesioni mono o bi-laterali resecabili andranno incontro a chirurgia recettiva.
4.3.6.1.4 Metastasi polmonari
Vengono divise anchÕesse in sincrone e metacrone.
Le metastasi sincrone devono essere obbligatoriamente trattate in un tempo successivo a quello del trattamento
del tumore primitivo.
Per quanto concerne le metastasi metacrone esse potranno essere trattate con chirurgia solo nel caso che:
¥ non esistano altri siti metastatici ed il polmone risulti quindi lÕunica sede di metastasi;
¥ la/le metastasi risulti/no asportabili radicalmente con un accettabile rischio chirurgico ed unÕadeguata riserva funzionale respiratoria. Non risultano definiti criteri precisi per lÕindicazione chirurgica in relazione a metastasi singole o multiple, mono o bi-laterali, centrali o periferiche, piccole o grandi. Se esiste la concomitanza
di metastasi epatiche a quelle polmonari e risultino entrambe resecabili, a deroga del presente protocollo,
possono essere trattate quelle epatiche in prima istanza e quelle polmonari successivamente.
4.3.6.2 Trattamento chemioterapico pre-post chirurgia radicale delle metastasi epatiche e polmonari
Non esistono al momento studi clinici che abbiano dimostrato una significativa evidenza scientifica per un trattamento pre- o post-chirurgia radicale delle metastasi epatiche e polmonari.
La storia naturale della malattia colo-rettale, tuttavia, indica in una percentuale elevata la possibilitˆ che la malattia sia sistemica anche nel caso di metastasi singole.
Fin quando non saranno disponibili dati certi, si consiglia di discutere ogni caso nel gruppo pluridisciplinare
per la migliore definizione del trattamento chemioterapico.
I pazienti sottoposti a terapia neo e adiuvante, in questo setting dovranno essere adeguatamente informati e dare il consenso al trattamento.
4.3.7 Trattamento integrato delle recidive del carcinoma del retto
4.3.7.1 Malattia localmente inasportabile
Per infiltrazione del sacro sopra S3, infiltrazione delle pareti laterali della pelvi, dolore sciatico bilaterale, ostru-
135
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
zione venosa, rifiuto di chirurgia demolitiva, pz. ad alto rischio.
Pregressa radioterapia o radiochemioterapia:
Ð trattamento palliativo ed adeguata terapia del dolore;
Ð eventuale chirurgia palliativa (es. colostomia).
Nessun trattamento pregresso:
Ð RT + CHT;
Ð eventuale chirurgia palliativa (es. colostomia).
4.3.7.2 Malattia localmente operabile
Pregressa radioterapia o radiochemioterapia:
Ð chirurgia radicale (anche exenteratio ± sacrectomia);
Ð eventuale RT a basse dosi + CHT postoperatoria.
Nessun trattamento pregresso:
Ð RT + CHT (pre-operatoria) + chirurgia radicale (anche exenteratio ± sacrectomia);
Ð eventuale CHT postoperatoria.
In queste situazioni i clinici possono utilizzare trattamenti locali (laser, stop-flow, ecc.) che abbiano avuto una
validazione scientifica e per i quali esista unÕesperienza nel team e che siano mirati al miglioramento della qualitˆ di vita dei pazienti.
Pazienti ad alto rischio:
Ð RT ± CHT, laser;
Ð eventuale colostomia.
4.4 FOLLOW-UP E RIABILITAZIONE
4.4.1 Premesse
Il follow-up dei pazienti con carcinoma colorettale viene correntemente applicato, ma non vi sono inequivocabili evidenze dellÕefficacia di un follow-up intensivo rispetto ad uno minimalista in termini di aumento di sopravvivenza, proporzione di pazienti operati con intento curativo, qualitˆ di vita. Gli studi presi in esame, peraltro
non numerosi, sono per˜ in parte invalidati dal fatto che sono stati effettuati prima dellÕintroduzione degli schemi maggiormente attivi contenenti LOHP e CPT11 e prima dellÕimpiego ormai routinario della chirurgia delle
metastasi epatiche e polmonari.
I motivi dellÕesecuzione dei controlli periodici di follow-up sono i seguenti:
¥ diagnosi di recidiva/metastasi in fase precoce, tale da consentire una cura in grado di migliorare la sopravvivenza del paziente;
¥ sorveglianza per le neoplasie metacrone;
¥ supporto psicologico per il paziente (rassicurazione, con il rischio di ottenere invece effetto opposto di ansia
dellÕesame);
¥ ÒAuditÓ (controllo di qualitˆ) delle terapie effettuate.
4.4.2 Indicazioni per il follow-up clinico strumentale dei pazienti con carcinoma del colon e del retto
In appendice sono riportati gli algoritmi relativi agli esami consigliati per follow-up dei pazienti con carcinoma
del colon e del retto. I dati degli studi prospettici, meta-analisi e revisione della letteratura non permettono al
momento di trarre delle conclusioni definitive tra ipotesi minimaliste ed interventiste. Le indicazioni riportate
sono basate sulle linee guida delle principali societˆ scientifiche (AIOM, ESMO, ASCO) e sullÕesperienza dei clinici che hanno partecipato alla stesura di questo documento.
4.4.3 Riabilitazione del paziente operato per patologia colorettale
4.4.3.1 Premessa
LÕindicazione ad un trattamento riabilitativo dopo chirurgia colorettale per cancro rappresenta unÕesigenza primaria nellÕottica al tempo stesso di prevenire e restituire al paziente e nel pi• breve tempo possibile quelle funzioni fisiologiche che possono risultare alterate.
Appare poi evidente che alcuni interventi comportano di per sŽ una perdita dellÕapparato sfinteriale ano-rettale
e richiedono quindi il confezionamento di un ano iliaco permanente. In tal caso la riabilitazione verrˆ considera-
136
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
ta di supporto indirizzata verso un corretto counselling stomale per il quale assume un ruolo preminente lo stomaterapista, cio• un infermiere professionale che ha svolto un training su questo argomento.
Per giunta si sottolinea lÕevidenza che il risultato finale di un percorso riabilitativo dipende da una serie di variabili cos“ definibili:
1. compliance del paziente;
2. inquadramento diagnostico corretto della patologia di cui • affetto il paziente;
3. valutazione strumentale di confronto di parametri suscettibili di correzione con la riabilitazione;
4. preparazione dellÕoperatore.
4.4.3.2 Metodologia
Le patologie meritevoli di trattamento riabilitativo sono riferibili a due situazioni:
¥ paziente portatore di stomia, con distinzione tra ileostomia e colostomia, permanente o temporanea;
¥ paziente sottoposto a resezioni del colon retto, pi• o meno estese, che abbiano richiesto la confezione di anastomosi colorettale o coloanale od anastomosi, ileoanale con reservoir (Pouch). In questi soggetti i disturbi sono sia prevalentemente sotto forma di incontinenza che di difficoltˆ nelle espulsione delle feci (tenesmo, evacuazioni frammentate, sensazione di evacuazione incompleta).
4.4.3.3 Riabilitazione del paziente stomizzato
LÕapproccio attuale al trattamento delle stomie • evoluto attraverso il miglioramento dellÕesperienza degli staff
di chirurghi, di enterostomisti ed infermieri dedicati, dei pazienti stessi e delle aziende produttrici. UnÕesaustiva
revisione della letteratura rivela una scarsitˆ di studi relativi alla ricerca sulle stomie.
Da un punto di vista epidemiologico ci sembra opportuno sottolineare che la prevalenza nel tempo dei soggetti
portatori di stomie permanenti • progressivamente diminuita, in ragione della diffusione delle tecniche chirurgiche che favoriscono la conservazione dellÕapparato sfinteriale. Uno studio retrospettivo, tipo review, di 524
pazienti sottoposti in 4 ospedali ad intervento resettivo con intento curativo per cancro rettale in un periodo di
7-10 anni sino al 1995 mostra che la percentuale globale di stomie permanenti era del 37%.
Il primo obiettivo della riabilitazione • quello di informare adeguatamente i pazienti. Kennedy ha proposto una
check list da inserire nella cartella clinica in modo da non omettere alcuno degli aspetti informativi considerati.
Un aspetto importante • quello che mette in evidenza il peggioramento della qualitˆ di vita a seguito di una stomia; nello studio di Codina il confronto di pazienti sottoposti ad ileostomia temporanea, rispetto a quelli portatori di una pouch ileo-anale dimostra che il 40% dei soggetti ha tollerato male lÕileostomia, che il 53% riferiva filtrazione dalla placca stomale, che il 26% notava problemi alla cute peristomale; inoltre, il 67% era soggetto a restrizioni dietetiche rispetto al 13% dei pazienti portatori di pouch pelvica (p = 0.004), il 13% aveva limitato le attivitˆ sportive mentre quelle sociali erano ridotte nel 40% dei casi e nel 26% quelle riferite alla capacitˆ lavorative. Infine, nel 20% era assente lÕattivitˆ sessuale. Questi dati evidenziano comunque che un importante impatto
psicologico ha influito negativamente sulla limitazione delle attivitˆ suddette e che pertanto anchÕesso va considerato nel programma di riabilitazione.
NellÕIleostomia confezionata prevalentemente per un periodo temporaneo e ad ansa, a protezione di anastomosi,
le indicazioni alla riabilitazione si pongono per:
a) la prevenzione di un aumentato flusso enterico e delle sequele metaboliche tra cui la disidratazione e la disionia. Il
flusso eccessivo pu˜ comparire per cause infettive locali, enterite, overgrowth batterico od ostruzione; una quantitˆ superiore ai 1000 ml al die, comporta un rischio di rapida deplezione idro-elettrolitica. Ulteriore attenzione va
riservata alla rieducazione dietetica prima della dimissione; in linea con le raccomandazioni della SINU (Societˆ
Italiana di Nutrizione Umana) si propone una lista di alimenti indicati e da escludere (vedi appendice);
b) la prevenzione delle dermatiti peristomali. Esse sono causate in prevalenza da filtrazione enterica dovuta a
malposizionamento della placca o a retrazione della stomia; in questi casi • importante che per ogni cambio
di placca la cute venga cautamente pulita con acqua ed asciugata con salviette e che, in presenza di pieghe cutanee o tessuto di granulazione intorno allo stoma, si spalmi una pasta a base di idrocolloide; nei casi gravi va
considerato il rifacimento della stomia.
Nella colostomia la confezione viene eseguita prevalentemente in modo permanente e terminale a seguito di interventi in elezione di amputazione addomino-perineale; le colostomie ad ansa, temporanee, vengono eseguite
spesso in urgenza per tumori occlusivi. Nelle stomie permanenti terminali, • prevista la tecnica di irrigazione a
giorni alterni la quale consente una serie di vantaggi:
¥ il paziente evita di cambiare giornalmente la placca;
¥ le restrizioni dietetiche e lÕassunzione di farmaci antidiarroici non sono necessarie;
¥ lÕirrigazione consente una migliore partecipazione alla vita sociale di relazione;
¥ il tempo necessario per effettuare unÕirrigazione risulta quasi sovrapponibile a quello speso per il trattamento
di una colostomia convenzionale, in base a quanto evidenziato in un trial controllato.
137
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
4.4.3.4 Riabilitazione funzionale dopo chirurgia del colon-retto per cancro
I dati della Letteratura prevedono un peggioramento della funzione sfinterale nellÕimmediato post-operatorio;
analizzando una metanalisi che definisce le percentuali di risultati funzionali dopo resezione anteriore bassa, •
possibile evidenziare con una stima che i risultati non favorevoli variano percentualmente in un range tra il 15
ed il 60%. Altri studi che hanno valutato ugualmente gli esiti dopo resezione anteriore, rilevano per˜ che la
maggior parte della funzione sfinteriale migliora a distanza di 12-18 mesi dalla chirurgia. Tra i fattori che influenzano negativamente la funzione figura unÕanastomosi molto bassa e lÕetˆ.
Per quanto riguarda la frequenza ed i fattori di rischio che intervengono a lungo termine sono stati evidenziati,
dopo analisi univariata, tre fattori associati con i risultati funzionali: lÕaltezza dellÕanastomosi (p = 0.001), la radioterapia (p = 0.03), il follow-up superiore a 24 mesi (p = 0.009); lÕanalisi multivariata nello stesso studio ha invece rilevato soltanto lÕaltezza dellÕanastomosi come fattore che influenzava indipendentemente i risultati.
LÕassenza di un reservoir rettale ha dimostrato di influire negativamente sui risultati cos“ come si osserva in un
trial randomizzato nel quale vengono confrontate anastomosi dirette e con reservoir. Un recente studio randomizzato ha confermato i risultati verificando anche i parametri relativi alla qualitˆ di vita, generici (QLQ C30) e
specifici per malattia (QLQ CR38), indicati dallÕEuropean Organization for Research and Treatment of Cancer
(EORTC).
DÕaltra parte vi sarˆ una quota di soggetti che non miglioreranno la funzione e che quindi avranno un risultato scarso da
questo punto di vista a meno che si instauri un programma di riabilitazione.
I cambiamenti clinici che sopravvengono dopo LAR, CAA o IPAA riguardano specialmente:
a) lÕaumento della frequenza delle scariche condizionanti lievi perdite liquide (soiling) ed urgency defecatoria;
b) unÕincontinenza di vario grado che va misurata con lo score di Jorge-Wexner;
c) una perditˆ della sensibilitˆ discriminatoria anale;
d) disturbi urinari e disfunzioni sessuali.
Oltre alla valutazione soggettiva la manometria ano-rettale • un mezzo obiettivo di misurazione dei riflessi retto-anali deputati alla defecazione spontanea. I parametri che vengono studiati sono i seguenti: pressione basale
(ARP), contrazione massima volontaria (MVC), soglia di conscia sensibilitˆ rettale (CRST), volume massimo tollerabile (MTV), riflesso inibitorio ano-rettale (RAIR) e compliance rettale (RC).
Le cause dei disturbi per quanto riguarda lÕipotonia sfinteriale sono da attribuire alla distensione sfinteriale durante le manovre strumentali di inserzione di suturatici circolari o di divaricatori con alterazione dello sfintere
interno.
Per interpretare lÕaumento delle scariche si considera che dopo resezione anteriore il neo retto presenta una diminuzione delle capacitˆ elastiche. Questo dato giustifica lÕindicazione alla confezione di un resevoir (Pouch)
colico per creare una neoampolla rettale pi• capace. Ad ulteriore spiegazione della comparsa di soiling si rileva
che nel canale anale la diminuzione del tono sfinteriale ha comportato unÕinversione del gradiente pressorio tra
retto ed ano.
A tal punto, per la pianificazione di un programma di riabilitazione • opportuno aver compreso in che modo
questo apparato funzionale sia stato danneggiato e quindi orientarsi sul percorso riabilitativo pi• raccomandabile. Dal confronto sia dei dati clinici che dei dati di laboratorio si compie una valutazione globale del risultato.
Tra gli esami diagnostici di primo livello, oltre alla manometria ano-rettale, figura lÕelettromiografia sfinteriale
(EMG), la latenza motoria terminale dei nervi pudende (PTNML), la defecografia, lÕecografia transanale con
sonda rotante (ES). Queste indagini nella pratica clinica vengono usate di rado rispetto alla manometria e solo
in presenza di una severa compromissione funzionale.
I metodi a disposizione per instaurare il programma sono:
¥ riabilitazione volumetrica (VR);
¥ elettrostimolazione (ES);
¥ biofeedback (BFB);
¥ kinesiterapia pelvica (PK).
Le evidenze sottolineano che la VR, basata sulla distensione meccanica del retto, si prefigge di migliorare la sensazione rettale e/o la compliance. LÕES • utilizzata come primo approccio nei soggetti con severa compromissione della contrazione del canale anale ed inoltre pu˜ riuscire utile nel migliorare la sensibilitˆ percettiva anale. La
BFB • utilizzata quando vi • bassa pressione basale e la contrazione volontaria • compromessa; pu˜ influenzare
la forza dei muscoli striati pelvici e la soglia di contrazione sfinterica La PK • un tipo di training muscolare particolarmente utile sugli elevatori, migliorandone performance, estensione ed elasticitˆ; risulta anche utile nella
sindrome del perineo discendente e nei difetti di supporto del pavimento pelvico. Il ciclo di PK segue una sequenza standard di 7 sessioni.
In termini numerici i dati pi• considerevoli sui risultati dei vari metodi riguardano il BFB; i protocolli terapeutici previsti sono almeno 3 e distinguono un Training di Coordinazione, finalizzato a coordinare la contrazione dello sfintere esterno (SAE) e del pubo-rettale (PR) in successione alla distensione del palloncino, un Training Sensi-
138
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
tivo che intende diminuire la soglia di percezione rettale alla distensione ed infine un Training di Contrazione che
potenzia la contrazione del SAE e PR, senza effettuare la distensione rettale con palloncino. I risultati di studi di
metanalisi evidenziano che il Sensory Training sembra maggiormente efficace rispetto agli altri.
Un ulteriore approccio • quello della riabilitazione multimodale, la quale si basa sul presupposto di consentire
un risultato migliore associando pi• trattamenti sulla base di risultati clinici e manometrici. LÕalgoritmo relativo
al trattamento multimodale mostra che la scelta di quali associazioni di metodo utilizzare per la riabilitazione
dipende dal tipo di alterazione rilevata con gli esami manometrici. In questo studio i risultati vengono valutati
sullo score di Jorge-Wexner (Eccellente, score ² 3; Buono, score < 3; Moderato score > 6 - ² 8; Scarso score > 10) e
ha evidenziato che in un campione di pazienti sottoposti a proctocolectomia restaraurativa per cancro si osservano alti score preriabilitativi (13.1 ± 5.8) a cui segue, al termine della riabilitazione, un discreto abbassamento
pur rimanendo tuttavia al di fuori della norma (9.6 ± 2.7). Questo studio suggerisce che il trattamento multimodale sembra influire meno positivamente negli esiti di resezione rispetto ad altri tipi di incontinenza.
Allo stato attuale in conclusione • opportuno ribadire che nessun trattamento singolo o associato pu˜ essere
considerato il gold standard; il recente Cochrane review che ha valutato genericamente lÕincontinenza sottolinea
che gli standard di trattamento riabilitativo sono ancora mancanti e la significativitˆ dei benefici deve ancora essere valicata.
4.5 BIBLIOGRAFIA DI RIFERIMENTO
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Lotta contro i Tumori. Associazione Italiana di Epidemiologia, Torino, 1992.
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(1986-1997). Epidemiologia e Prevenzione 2004; 28 (Suppl): 1-6
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5. Raccomandazioni del Consiglio dellÕUnione Europea sullo screening dei tumori del 2 Dicembre 2003 (2003/878/CE).
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10. Goldberg RM, Morton RF, Sargent DJ, et al: N9741: oxaliplatin (oxal) or CPT-11 + 5-fluorouracil (5FU)/leucovorin (LV) or oxal
+ CPT-11 in advanced colorectal cancer (CRC). Initial toxicity and response data from a GI Intergroup study. Proc Am Soc Clin
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11. De Gramont A, Boni C, Navarro M, et al: Oxaliplatin/5-FU/LV in adjuvant colon cancer: safety results of the international randomized MOSAIC trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 132 (Abstract 525).
139
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
4.6 APPENDICE
4.6.1 Classificazione anatomo-patologica
CARATTERISTICHE MACROSCOPICHE, SEDE ANATOMICA, LINFONODI REGIONALI
Il carcinoma del colon-retto pu˜ essere distinto in base allÕaspetto macroscopico in forme con crescita prevalentemente intraluminale e forme con prevalente crescita intramurale. Le prime vengono definite vegetanti o esofitiche, le seconde sono suddivise in base al loro aspetto in: ulcerate, a placca, anulari con interessamento circonferenziale della parete e stenosi del lume o diffusamente infiltranti tipo linite plastica. Sono possibili aspetti misti o intermedi.
Da un punto di vista anatomico il colon-retto viene diviso come segue:
Ð cieco, colon ascendente, flessura epatica, colon traverso;
Ð flessura splenica, colon discendente sigma, sigma-retto;
Ð retto;
Ð linfonodi regionali.
I linfonodi regionali sono localizzati nel grasso peri-intestinale e lungo il decorso dei vasi che irrorano il colonretto, in particolare lungo le arcate vascolari delle arterie marginali.
I linfonodi regionali devono essere considerati separatamente dagli altri linfonodi perchŽ il coinvolgimento dei
primi viene considerato pN+ mentre quello dei secondi come pM1.
I linfonodi regionali per il colon retto sono quelli riportati nella seguente tabella, suddivisi in base alla sede anatomica del tumore.
Sede anatomica
Linfonodi regionali
Cieco
Ciecali anteriori e posteriori, ileo-colici, colici destri
Colon ascendente
Ileo-colici, colici destri, colici medi
Flessura epatica
Colici medi, colici destri
Colon traverso
Colici medi
Flessura splenica
Colici medi, Colici sinistri, mesenterici inferiori
Colon discendente
Colici sinistri, mesenterici inferiori, sigmoidei
Sigma
Mesenterici inferiori, sigmoidei
Sigma-Retto
Peri-rettali, colici sinistri, sigmoidei, mesenterici inferiori, rettali superiori e medi
Retto
Peri-rettali, mesenterici inferiori, rettali superiori, medi e inferiori, pre-sacrali, sacrali, iliaci interni
CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE
La classificazione WHO (2000) distingue i seguenti istotipi:
¥ adenocarcinoma, costituito da strutture ghiandolari di variabili dimensioni e configurazione;
¥ adenocarcinoma mucinoso (colloide), caratterizzato dalla presenza di abbondante muco extracellulare, che
costituisce > 50% del volume tumorale;
¥ carcinoma a cellule ad anello con castone (signet-ring cell carcinoma), costituito per > 50% da cellule ad anello con castone, contraddistinte da un voluminoso vacuolo intracitoplasmatico di muco che disloca alla periferia il nucleo;
¥ carcinoma midollare, prevalentemente costituito da lamine e trabecole solide con una marcata presenza di
numerosi linfociti intraepiteliali;
¥ carcinoma indifferenziato;
¥ carcinoma a piccole cellule, con caratteristiche morfologiche e biologiche simili a quelle del carcinoma a piccole cellule polmonari;
¥ carcinoma adenosquamoso;
¥ carcinoma a cellule squamose.
GRADO DI DIFFERENZIAZIONE
Gli adenocarcinomi vengono distinti in forme ad elevato, moderato e scarso grado di differenziazione, oppure
si utilizzano due categorie:
1) a basso grado di malignitˆ (comprendenti le forme ad elevato e moderato grado di differenziazione);
2) ad alto grado di malignitˆ (comprendenti le forme poco differenziate e indifferenziate).
La suddivisone in due categorie • pi• riproducibile rispetto a quella in tre gradi e quindi preferibile, anche in
140
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
ragione del fatto che dal punto di vista clinico • rilevante lÕidentificazione dei tumori scarsamente differenziati a
prognosi peggiore.
La tendenza del tumore a formare strutture ghiandolari (valutata in percentuale) viene utililizzata per definire il
grado di differenziazione come segue:
Ð grado 1 ghiandole > 95% (adenocarcinoma ben differenziato);
Ð grado 2 ghiandole 50-95% (adenocarcinoma moderatamente differenziato);
Ð grado 3 ghiandole 5 ² 50% (adenocarcinoma poco differenziato);
Ð grado 4 ghiandole < 5% (carcinoma indifferenziato).
LÕadenocarcinoma mucinoso ed il carcinoma a cellule ad anello con castone sono considerate forme poco differenziate (grado 3).
4.6.2 Classificazione in stadi
Numerosi sistemi di stadiazione sono stati proposti per il carcinoma del colon-retto (Dukes, Astler-Coller, Jass)
ognuno con pregi e difetti. Per avere pi• informazioni prognostiche e per una maggiore riproducibilitˆ si suggerisce di utilizzare la stadiazione proposta dal AJCC/UICC nel 2002.
Viene lasciata alla discrezionalitˆ del patologo di affiancare o meno a questa stadiazione le altre.
Tuttavia, qualunque sia la scelta del patologo, la stadiazione AJCC/UICC 2002 deve essere sempre riportata.
Stadiazione del carcinoma del colon-retto AJCC/UICC 2002 (TNM)
Tumore primitivo (T)
Linfonodi regionali (N)
Metastasi a distanza (M)
Categoria
Definizione
TX
Tumore primitivo non valutabile
T0
Tumore primitivo non evidente
Tis
Carcinoma in situ (intraepiteliale o intramucoso)
T1
Tumore che infiltra la sottomucosa
T2
Tumore che infiltra la muscolare propria
T3
Tumore che supera la muscolare propria e infiltra la sottosierosa o i tessuti
pericolici o perirettali non rivestiti da sierosa
T4a
Tumore che invade direttamente organi o strutture
T4b
Tumore che invade e perfora il peritoneo viscerale
NX
Linfonodi non valutabili
N0
Assenza di metastasi
N1
Metastasi in 1-3 linfonodi regionali
N2
Metastasi in 4 o pi• linfonodi regionali
MX
Metastasi non valutabili
M0
Metastasi assenti
M1
Metastasi presenti
Carcinoma del colon-retto: raggruppamento per stadi AJCC/UICC 2002
T
N
M
Stadio 0
Tis
N0
M0
Stadio I
T1, T2
N0
M0
Stadio IIA
T3
N0
M0
Stadio IIB
T4
N0
M0
Stadio IIIA
T1, T2
N1
M0
Stadio IIIB
T3, T4
N1
M0
Stadio IIIC
Qualsiasi T
N2
M0
Stadio IV
Qualsiasi T
Qualsiasi N
M1
141
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
4.6.2.1 Categoria pT colon-retto
La categoria pTis (carcinoma in situ) comprende sia le neoplasie che non superano la membrana basale (intraepiteliali) sia quelle che invadono la lamina propria e la muscolaris mucosae senza superarla (adenocarcinoma
intramucoso). LÕattribuzione alla categoria pTis, per quanto semanticamente non esatta, vuol sottolineare lÕassenza di potenziale metastatico per le neoplasie intraepiteliali ed intramucose del colon-retto.
Le neoplasie che superano chiaramente la muscolaris mucosae e coinvolgono la sottomucosa acquisiscono capacitˆ metastatica e vengono incluse nella categoria pT1.
LÕinvasione, senza superamento, delle tuniche muscolari proprie • considerata pT2, mentre il superamento della
muscolare propria con invasione del connettivo perimuscolare ma senza coinvolgimento della sierosa definisce la
categoria pT3. La misurazione del livello dÕinfiltrazione del connettivo ha significato prognostico, pertanto si suggerisce di valutarla ed indicarla distinguendo due livelli dÕinfiltrazione: ² 5 mm o > 5 mm dalla parete muscolare.
La categoria pT4 fa riferimento a neoplasie che infiltrano direttamente organi o strutture contigue (pT4a) o la
sierosa (pT4b).
4.6.2.2 Categoria pN colon-retto
I linfonodi regionali devono essere esaminati separatamente perchŽ le metastasi in questi linfonodi sono considerate N+ mentre le metastasi negli altri linfonodi sono considerate M+.
Sebbene studi recenti abbiano dimostrato che non vi • un valore soglia per il numero di linfonodi da esaminare
per una stadiazione adeguata, tuttavia altri studi hanno dimostrato che la possibilitˆ di identificare linfonodi
positivi aumenta progressivamente con lÕaumentare del numero di linfonodi esaminati. Pertanto viene indicato
che almeno 12 linfonodi devono essere esaminati in ogni caso, per poter valutare correttamente la categoria N.
Tuttavia il numero di linfonodi repertati dal patologo • in funzione anche del tipo di intervento chirurgico, per
cui • possibile che in piccole resezioni il numero dei linfonodi trovati sia < 12. Inoltre, nei pazienti trattati con
radioterapia locale, il volume ed il numero dei linfonodi possono essere ridotti dallÕeffetto della terapia, perci˜ il
numero dei linfonodi repertati pu˜ essere < 12.
Ogni nodulo neoplastico presente nel tessuto adiposo pericolico o perirettale senza evidenza istologica di tessuto linfatico residuo deve essere classificato come metastasi linfonodale se il nodulo ha la forma ovalare, regolare
ed i margini netti indipendentemente dalle sue dimensioni.
Se i margini e la forma del nodulo sono irregolari deve essere compreso nella categoria pT come diffusione neoplastica discontinua (pT3) e pu˜ essere considerato come espressione di invasione venosa micro (V1) o macroscopica (V2).
CELLULE ISOLATE TUMORALI E MICROMETASTASI
Lo studio dei linfonodi • condotto con tecniche convenzionali quali lÕesame istologico in ematossilina ed eosina,
si raccomanda di eseguire almeno 4 sezioni di 5 micron da ciascun linfonodo per averne una visione attendibile.
LÕidentificazione in ematossilina ed eosina di nidi di cellule neoplastiche con dimensioni > 0,2 mm ² 2 mm nei
linfonodi regionali viene indicata come pN1 (mi), se sono presenti nei linfonodi non locoregionali come pM1
(mi). Viene suggerito di indicare con una nota che il loro significato biologico non • stato ancora chiarito. La
presenza nei linfonodi regionali di cellule tumorali isolate o in aggregati di dimensioni ² 0,2 mm (isolated tumor cells o ITC), identificate con tecniche speciali (immunoistochimica, analisi molecolare) o rilevate anche con
la colorazione ematossilina-eosina, viene classificata come pN0 con la specificazione della metodica utilizzata. I
dati della Letteratura presenti al momento sono insufficienti per raccomandare di utilizzare tali metodiche routinariamente.
ITC e micrometastasi AJCC/UICC 2002 colon-retto
Isolated tumor cells (ITC)
Micrometastasi
142
Categoria
Definizione
pN0(i-)
Con lÕesame istologico non si osservano ITC nei linfonodi regionali
pN0(i+)
Con lÕesame istologico e/o con immunoistochimica si evidenziano ITC nei
linfonodi regionali
pN0(mo-)
LÕesame istologico e lÕanalisi molecolare non evidenziano ITC nei linfonodi
regionali
pN0(mol+)
Con lÕesame istologico non si osservano ITC nei linfonodi regionali ma risulta
positiva la ricerca di ITC mediante lÕanalisi molecolare
pN1(mi)
Metastasi con dimensioni > 0,2 mm ² 2 mm nei linfonodi regionali
pM1(mi)
Metastasi con dimensioni > 0,2 mm ² 2 mm nei linfonodi non-regionali
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
4.6.2.3 Categoria pM colon-retto
La presenza di cellule neoplastiche in linfonodi non regionali o in organi o tessuti distanti viene definita come
pM1. La diffusione ad organi o tessuti addominali (compreso lÕomento) viene classificata come pM1 quando
non cÕ• contiguitˆ con il tumore primitivo.
4.6.2.4 Stadiazione TNM ano
Tumore primitivo:
¥ TX: il tumore primitivo non pu˜ essere definito;
¥ T0: nessuna evidenza del tumore primitivo;
¥ Tis: carcinoma in situ;
¥ T1: Tumore ² 2 cm;
¥ T2: tumore > 2 cm ² 5 cm;
¥ T3: tumore > 5 cm;
¥ T4: tumore di qualsiasi dimensione che invade gli organi adiacenti (es. vagina, uretra, vescica); lÕinteressamento dello sfintere, della cute e del sottocute perianale e della parete rettale non vengono classificati come
T4.
Linfonodi regionali:
¥ NX: i linfonodi regionali non possono essere definiti;
¥ N0: non metastasi nei linfonodi regionali;
¥ N1: metastasi in linfonodo/i perirettale/i;
¥ N2: metastasi in linfonodo/i iliaco/i interno/i e/o inguinale/i unilaterale/i;
¥ N3: metastasi in linfonodi perirettali e inguinali e/o iliaci interni bilaterali e/o inguinali.
Metastasi a distanza:
¥ MX: la presenza di metastasi a distanza non pu˜ essere definita;
¥ M0: non metastasi a distanza;
¥ M1: presenza di metastasi a distanza.
Stadi:
¥ 0 = Tis N0 M0;
¥ I = T1 N0 M0;
¥ II = T2-3 N0 M0;
¥ IIIA = T4 N0 M0 oppure T1-3 N1 M0;
¥ IIIB = T4 N1 M0 oppure T1-4 N2-3 M0;
¥ IV = qualsiasi T, qualsiasi N, M1.
143
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
4.6.3 Modello organizzativo dello screening del carcinoma colorettale nella Regione Toscana
(delibera n¡ 18 del 3 Febbraio 1998)
Popolazione 50-70 anni
Richiamo biennale
Screening territoriale
Screening in collaborazione
con i MMG
Incrocio liste anagrafiche
Archivio Centro di Screening/
liste assistiti
Lettera di invito a firma MMG
o
Medico del Distretto
Consegna del test
nel Distretto o presso
associazioni di volontariato
Consegna del test
nellÕambulatorio
Lettura del test in
laboratorio
NEGATIVI
POSITIVI
Invio risposta per posta
con consiglio di
ripetizione biennale
Comunicazione telefonica
al paziente
Approfondimenti diagnostici
(colonscopia totale o colonscopia sn + clisma d.c.)
presso strutture accreditate
Eventuale terapia e follow-up
144
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
4.6.4 Interventi di diagnosi precoce e raccomandazioni per soggetti a rischio aumentato per CCR
4.6.4.1 Familiaritˆ: rischio lieve e moderato
Diagnosi precoce per CCR
Presenza di 1-2 familiare/i
di 1¡ grado con diagnosi
in etˆ inferiore ai 60 anni
Interventi proposti
Sorveglianza con colonscopia
totale a partire dai 40 anni o
da unÕetˆ inferiore di 10 anni
rispetto a quella del caso
indice pi• giovane
Raccomandazioni
Fortemente raccomandato
dalle principali societˆ
scientifiche internazionali.
In corso alcuni studi
Presenza di 1 familiare di
1¡ grado con diagnosi in
etˆ > 60 anni o 2 familiari
di 2¡ grado
Stessa strategia adottata per
lo screening di popolazione
da iniziarsi a partire dai 40
anni
Non indicazione a
raccomandazione da parte di
molte societˆ scientifiche.
Necessari ulteriori studi
Note
Permangono incertezze
sullÕintervallo di
somministrazione
(attualmente consigliato ogni
5 anni)
4.6.4.2 Alto rischio (forme eredo-familiari)
Diagnosi precoce per CCR
Interventi proposti
Rettosigmoidoscopia o
colonscopia (nella forma
attenuata) ogni 1-2 anni a
partire dai 10-15 anni
Raccomandazioni
Fortemente raccomandato
dalle principali societˆ
scientifiche internazionali
Note
Per maggiori
approfondimenti si rimanda
al testo ed allÕelaborato svolto
dal gruppo ÒGENETICAÓ
Poliposi familiare adenomatosa (soggetto a rischio
50% non sottoposto a test
genetico o con mutazione
APC non identificata nella
famiglia)
Rettosigmoidoscopia o
colonscopia (nella forma
attenuata) ogni 1-2 anni a
partire dai 10-15 anni e fino ai
40 anni. Se fino ai 40 anni non
riscontro di polipi
colonscopia ogni 3 anni fino
ai 55 anni. Quindi se tutto
negativo applicazione
strategie di screening di
popolazione
Fortemente raccomandato
dalle principali societˆ
scientifiche internazionali
Per maggiori
approfondimenti si rimanda
al lavoro svolto dal gruppo
ÒGENETICAÓ
HNPCC
Colonscopia totale ogni
1-2 anni a partire dai 25
anni oppure ad una etˆ
inferiore di 10 anni rispetto
a quella del caso indice pi•
giovane
Fortemente raccomandato
dalle principali societˆ
scientifiche internazionali
Per approfondimenti si
rimanda al testo ed
allÕelaborato svolto dal
gruppo ÒGENETICAÓ
Poliposi familiare adenomatosa (eterozigote per
mutazione APC identificata nella famiglia)
4.6.4.3 Interventi di diagnosi precoce e raccomandazioni per la popolazione a medio rischio (etˆ) e per particolari
situazioni a rischio aumentato per CCR
Diagnosi precoce per CCR
Pregresso adenoma e/o
CCR per monitoraggio
della insorgenza di lesioni
metacrone
Malattie infiammatorie
croniche dellÕintestino
Interventi proposti
A partire da un primo esame
che evidenzi un colon
indenne: colonscopia totale a
3 e a 5 anni (se precedente
controllo negativo)
Raccomandazioni
Fortemente raccomandato
dalle principali societˆ
scientifiche internazionali
Note
Non definita la gestione del
paziente alla fine degli 8 anni
di follow-up. Necessari
ulteriori studi
Colonscopia totale con
prelievo bioptico (vedi testo)
ogni 1-2 anni. Tale protocollo
attualmente definito solo per
la colite ulcerosa
Raccomandato dalle
principali societˆ scientifiche
internazionali. Necessari
ulteriori studi
Necessari ulteriori studi
145
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
4.6.5 Follow-up
4.6.5.1 Paziente con carcinoma del colon e del retto intraperitoneale (Stadi T1 Ð T2, N0)
Anamnesi
Esame obiettivo
Esami:
Esami ematochimici
Markers (CEA, CA19.9)
Ecografia epatica e/o TAC
Colonscopia
1
X
X
1¡ Anno
(mesi)
6
X
X
3
X
9
2¡-5¡ Anno
(mesi)
6
12
X
X
12
X
X
X
X
X
X1
X1
X
X
X
X2
X
X
X
X3
1
al 18¡ mese; 2 omettere in caso di Òclean colonÓ alla diagnosi; 3 al 3¡ anno, successivamente ogni 3 anni. Altri esami sono indicati su sospetto clinico o per ulteriore precisazione diagnostica.
4.6.5.2 Paziente con carcinoma del colon o del retto intraperitoneale (Stadi T3ÐT4, N0/qualsiasi T, N+)
Anamnesi
Esame obiettivo
Esami:
Esami ematochimici3
Markers (CEA, CA19.9)
Ecografia epatica e/o TAC addome
Colonscopia
Rx torace
1¡ Anno
(mesi)
3
6
9
X
X
1
X
X
X
X
X
X
X
1
X
X
12
X
X
3
X
X
X
X1
X
X
X
2¡ Anno
(mesi)
6
9
12
X
X
X
X
X
X
X
X
X
3¡ Anno
(mesi)
6
12
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
2
4¡-5¡ Anno
(mesi)
6
12
X
X
X
X
X
X
X
X2
X
X
X
X
X
X
X
X
3
omettere in caso di Òclean colonÓ alla diagnosi; successivamente ogni 3 anni; al 3¡ anno, successivamente ogni 3 anni.
Altri esami sono indicati su sospetto clinico o per ulteriore precisazione diagnostica.
4.6.5.3 Paziente con carcinoma del retto extraperitoneale
Anamnesi
Esame obiettivo
Esami:
Markers (CEA, CA19.9)
Esplorazione rettale
Rettoscopia
Ecografia transrettale
Ecografia epatica e/o TAC
Colonscopia
Rx torace
1
3
X
X
X
X
X
X
1¡ Anno
(mesi)
6
9
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
12
X
X
3
X
X
X
X
X
X
X
X1
X
X
X
X
X
2
2¡ Anno
(mesi)
6
9
X
X
X
X
12
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
3¡ Anno
(mesi)
6
12
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X2
X
omettere in caso di Òclean colonÓ alla diagnosi; al 3¡ anno, successivamente ogni 3 anni. Altri esami sono indicati su sospetto clinico o per ulteriore precisazione diagnostica.
4.6.6 Norme dietetiche nei pazienti ileostomizzati
ALIMENTI INDICATI
Caff• decaffeinato e t• deteinato, caff• dÕorzo poco zuccherati.
Yogurt possibilmente al bifido.
146
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
Pane abbrustolito o biscottato, grissini, fette biscottate, pasta alimentare, riso, semolino, tapioca.
Carne e pesci magri possibilmente lessati e tritati.
Frutta possibilmente cotta, frullata o passata oppure ben matura, particolarmente indicate sono le mele e le banane.
Ortaggi e verdure cotti e passati. Pomodori ben maturi in moderate quantitˆ, lattuga e carote ben tagliuzzate.
Formaggi stagionati.
Olio a crudo.
ALIMENTI NON INDICATI
Caff• e t• concentrati e zuccherati, latte intero.
Carni e pesci grassi, salati e in salamoia, selvaggine e frattaglie, molluschi e crostacei.
Frutta secca e cruda.
Verdure crude ricche di fibra indigeribile: finocchi, sedano, prezzemolo, peperoni, spinaci.
Formaggi grassi e freschi, piccanti e stagionati: robiola, tomini, camembert, brie
Fritti, salse, spezie, burro, alcol, bibite gassate e ghiacciate.
4.6.7 Algoritmo per il programma di riabilitazione multimodale per incontinenza fecale
RP = pressione basale anale; MCV = contrazione volontaria massimale; CRST = soglia di sensibilitˆ rettale; MTV = massimo
volume tollerato; RC = compliance rettale.
4.6.8 Algoritmo comunicazione con il paziente
CONSENSO INFORMATO
Stadio
I-IV
Raccomandazioni
Ogni paziente deve fornire un consenso informato; il medico che
richiede il consenso deve informare in modo chiaro ed esauriente il
paziente ed essere in grado di rispondere ad ogni domanda
Livello di
evidenza
IV
Grado delle
raccomandazioni
A
147
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
4.6.9 Algoritmo diagnostico
STUDIO DEL COLON E DEL RETTO
Fase di
stadiazione
Preoperatorio
Raccomandazioni
Colonscopia totale
Preoperatorio
Qualora non sia possibile eseguire una colonscopia totale, occorre far
seguire allÕesame endoscopico un Rx clisma d.c. o colonscopia virtuale
Preoperatorio
Nelle lesioni del retto devono essere valutati, tramite rettoscopia, la
distanza della lesione dallÕorefizio anale, lÕestensione circonferenziale, il
grado di fissitˆ
Livello di
evidenza
II
Grado delle
raccomandazioni
A
II
A
NA
A
NA = non applicabili i criteri di raccomandazioni ed i livelli di evidenza; tuttavia, lÕopzione riportata nellÕalgoritmo • ritenuta
da tutti i clinici che hanno partecipato alla stesura di questo documento importante e da applicare.
4.6.10 Algoritmo terapeutico
TECNICA CHIRURGICA: PRINCIPI GENERALI
Stadio
Raccomandazioni
Livello di
evidenza
II-III
Grado delle
raccomandazioni
A
I-III
Il tumore deve essere rimosso intatto, con sufficiente tessuto
attorno per evitare che siano lasciate cellule neoplastiche ed i
margini (longitudinale e differenziali) devono essere integri
I-III
Asportazione in blocco con la lesione primitiva
II-III
A
I-III
La sezione deve essere condotta ad almeno 2 cm dal tumore
II-III
A
I-III
Quando possibile deve essere eseguita la legatura del
peduncolo vascolare allÕorigine
II-III
B
II-III
Deve essere eseguita lÕasportazione dei linfonodi regionali
(almeno 12)
II-III
A
Lesione con margine
inferiore a ² 15 cm dal
margine anale
Devono essere definite e trattate come neoplasie del retto
II-III
A
Raccomandazioni
Livello di
evidenza
II-III
OPZIONI TERAPEUTICHE RETTO
Stadio
Grado delle
raccomandazioni
B
I-III
Si raccomanda di ridurre allÕindispensabile le resezioni
addomino-perineali e di eseguire una procedura di
salvataggio degli sfinteri in tutti i casi in cui • ottenibile un
margine di sicurezza
I-III
La radicalitˆ della resezione deve essere confermata sia dal
giudizio intraoperatorio (assenza di residui evidenti
macroscopicamente) che dal successivo esame istologico
(margini liberi da neoplasia)
II-III
A
Tumori del III medioinferiore del retto
Deve essere eseguita una TME
II-III
A
Tumori del III superiore
Il mesoretto va asportato sino a 5 cm distalmente al tumore
ed i nervi e i plessi anatomici devono essere conservati
II-III
A
Il margine radiale deve essere libero da tumore per almeno 1 mm
II-III
A
II-III
B
II-III
B
T1, diametro < 3 cm, tumori Escissione locale
non ulcerati, alla biopsia
bene o moderatamente
differenziati
In ambito di trial o in
presenza di un audit
efficace
148
La chirurgia laparoscopica viene eseguita da chirurghi
contemporaneamente esperti in laparoscopia ed in chirugia
colorettale
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
4.6.11 Algoritmo valutazione pre-trattamento
STAGING, PARAMETRI T-N
Tipo di paziente
Raccomandazioni
Livello di
evidenza
NA
Grado delle
raccomandazioni
NA
Stadi II-III
Nelle lesioni del colon non • indicato lÕutilizzo di routine
della TC pe la definizione dei parametri T o N
Lesioni del III medioinferiore del retto
LÕestensione e la fissitˆ del tumore devono essere sempre
valutate con lÕesplorazione rettale e con una TC-spirale, previa
distensione idrica o gassosa del retto, per individuare lesioni
chiaramente inoperabili e per porre lÕindicazione alla RT
NA
NA
Lesioni del III medioinferiore del retto
LÕutilizzo della RM e dellÕEUS dovrebbe essere limitata a
trial clinici
II-III
C
NA = non applicabili i criteri di raccomandazioni ed i livelli di evidenza; tuttavia, lÕopzione riportata nellÕalgoritmo • ritenuta
da tutti i clinici che hanno partecipato alla stesura di questo documento importante e da applicare.
STAGING, METASTASI
Fase
di stadiazione
Pre-postoperatoria
Raccomandazioni
Le metastasi epatiche devono di regola essere ricercate con
lÕecografia epatica. Nei pazienti con lesioni del III medioinferiore del retto la TC spirale, indicata per la definizione
dei parametri T ed N, pu˜ essere estesa al fegato per la
ricerca di MT, evitando cos“ lÕecografia
Livello di
evidenza
II-III
Grado delle
raccomandazioni
B
Pre-postoperatoria
Analogamente, la RM deve essere utilizzata solo in seconda
istanza se si richiede una migliore definizione delle MT
epatiche individuate
II-III
B
Pre-postoperatoria
Non vi • alcuna indicazione al ricorso allÕindagine
scintigrafica a meno che non sia presente una sintomatologia
algica scheletrica persistente non altrimenti spiegabile
II-III
C
Pre-postoperatoria
Non vi • indicazione allÕesecuzione di routine di altri esami
di stadiazione
III
B
MARKER TUMORALI
Stadio
II-III
Raccomandazioni
Vi • indicazione al dosaggio del CEA pre-operatorio ma non
di altri markers
Livello di
evidenza
II-III
Grado delle
raccomandazioni
B
Livello di
evidenza
NA
Grado delle
raccomandazioni
NA
4.6.12 Algoritmo anatomia patologica
PARAMETRI PER LA DIAGNOSI
Stadio
I-III
Raccomandazioni
Sono da considerarsi criteri diagnostici minimi (sempre
riportati nel referto): istotipo, grado di differenziazione,
livello di infiltrazione della parete e infiltrazione della
sierosa, adeguatezza dei margini di resezione prossimale,
distale e radiale (nel retto), numero di linfonodi esaminati e
numero di linfonodi metastatici
NA = non applicabili i criteri di raccomandazioni ed i livelli di evidenza; tuttavia, lÕopzione riportata nellÕalgoritmo • ritenuta
da tutti i clinici che hanno partecipato alla stesura di questo documento importante e da applicare.
149
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
4.6.13 Algoritmo chemioterapia adiuvante
GENERALITË
Stadio
Raccomandazioni
Livello di
evidenza
I
Grado delle
raccomandazioni
A
Stadio A e B1 secondo
Dukes
(T1-T2, N0, M0)
LÕuso della chemioterapia sistematica adiuvante non •
indicato
Stadio B2-3
secondo Dukes
(T3-T4, N0, M0)
LÕindicazione alla chemioterapia adiuvante • tuttora oggetto
di valutazione. Si consiglia lÕinserimento di questi pazienti
allÕinterno di studi clinici controllati
II-III
B
Stadio C
secondo Dukes
(ogni T, N1-N2, M0)
Tutti i pazienti sono candidati alla chemioterapia adiuvante,
che deve essere iniziata entro sei-otto settimane
dallÕintervento chirurgico radicale.
Il trattamento standard • rappresentato da 5-fluorouracile e
acido folinico a basse dosi secondo lo schema mensile (5-FU
425 mg/m2 + Ac. folinico 10 mg/m2 gg. 1¡-5¡ ogni 28). La
durata del trattamento deve essere di sei mesi
I
A
4.6.14 Algoritmo radioterapia
CARCINOMA DEL COLON
Tipo di paziente
Raccomandazioni
Non vi • indicazione alla radioterapia adiuvante nel
carcinoma del colon al di fuori di studi clinici controllati o di
trattamenti di palliazione locoregionale
Livello di
evidenza
I-II
Grado delle
raccomandazioni
D
Livello di
evidenza
I-II
Grado delle
raccomandazioni
A
CARCINOMA DEL RETTO
Tipo di paziente
T3-4, N0-2
150
Raccomandazioni
La radioterapia pre-operatoria • raccomandata nei pazienti
con carcinoma del retto T3-4, N0-2
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
4.6.15 Algoritmo follow-up
Stadio
Raccomandazioni
Livello di
evidenza
II-III
Grado delle
raccomandazioni
B
I-III
Non vi • indicazione che un regime intensivo di follow-up
dia risultati migliori in termini di sopravvivenza.
I-III
Esame clinico: ogni 4 mesi per i primi tre anni (compresa
lÕesplorazione rettale dellÕanastomosi per i pazienti operati
per carcinoma del retto), ogni 6 mesi per i due anni
successivi
II-III
B-C
I-III
CEA: ogni 4 mesi per i primi tre anni, ogni 6 mesi per i due
anni successivi, anche nei pazienti con CEA preintervento
nei limiti della norma
II-III
B-C
I-III
Colonscopia: deve essere eseguita appena possibile,
comunque entro 6 mesi dallÕintervento e poi ogni 2-3 anni
II-III
B
Stadio II o III Ð carcinoma
del retto operato e non
radiotrattato
Sigmoidoscopia: vi • indicazione allÕesecuzione di
sigmoidoscopia ad intervalli periodici. Si consiglia di
eseguirla ogni 6 mesi per i primi due anni.
II-III
B
ETC e TC addome superiore: non vi • indicazione
allÕesecuzione routinaria di questi esami.
II-III
C-D
Nei pazienti asintomatici
operati e radiotrattati per
carcinoma del retto
TC pelvica: si consiglia lÕuso routinario e lÕesecuzione solo
su indicazione clinica
II-III
C-D
I-III
RX torace: non cÕ• indicazione allÕuso routinario di tale
esame
II-III
C-D
II-III
D
I-III
Esame ematocromocitometrico e test di funzionalitˆ
epatica: non vi • indicazione allÕuso routinario. Se ne
consiglia lÕuso solo su indicazione clinica
4.6.16 Algoritmo trattamento del tumore avanzato
CHEMIOTERAPIA
Tipo di paziente
Raccomandazioni
IV Stadio
La somministrazione in fase asintomatica risulta pi• efficace
in termini di sopravvivenza e qualitˆ della vita, rispetto alla
somministrazione alla comparsa di sintomi
IV Stadio
Chemioterapia: farmaco di scelta • il 5-FU, associato a acido
folinico o methotrexate, somministrato in infusione continua
± oxaliplatino (FOLFOX o FOLFIRI o CAPOX o CAPIRI)
Livello di
evidenza
I-II
I-II
Grado delle
raccomandazioni
A
A
FOLFOX = oxaliplatino + 5-FU + ac. folinico); FOLFIRI = CPT11 + 5-FU + ac. folinico; CAPOX = oxaliplatino + capecitabima;
CAPIRI = CPT11 + capecitabina.
4.6.17 Trattamento delle metastasi epatiche
METASTASI EPATICHE
Tipo di paziente
Raccomandazioni
Metastasi epatiche
La resezione chirugica di metastasi epatiche del fegato pu˜
essere curativa in pazienti selezionati
Metastasi epatiche
La complessitˆ delle procedure di somministrazione della
terapia loco-regionale (impianto e mantenimento del catetere
arterioso) e le incertezze sulla reale efficacia sulla prognosi
ne limitano al momento lÕuso a centri specializzati e a
contesti di sperimentazione clinica
Livello di
evidenza
I-II
I-II
Grado delle
raccomandazioni
A
B-C
151
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
RADIOTERAPIA
Tipo di paziente
Raccomandazioni
Pazienti inoperabili o
recidive pelviche
Pu˜ essere utilizzata con intento citoriduttivo o palliativo
Pazienti con lesioni ossee
metastatiche
Risulta efficace
Livello di
evidenza
I-III
II-III
Grado delle
raccomandazioni
B-C
B
4.6.18 Ruolo del medico di medicina generale (MMG)
PREVENZIONE, SCREENING E DIAGNOSI PRECOCE
I fattori ambientali che si associano ad un rischio aumentato di cancro colorettale sono prevalentemente di tipo
alimentare (sovrappeso e obesitˆ, dieta ipercalorica, consumo di carni animali soprattutto rosse).
La particolaritˆ e la specificitˆ del modello assistenziale svolto dal medico di medicina generale, che conosce
profondamente lÕambiente, il tessuto sociale e il contesto familiare in cui opera, lo rendono il soggetto pi• adatto a svolgere unÕopera capillare di Òcounselling alimentareÓ nei confronti dei propri assistiti e delle loro famiglie; infatti, spetta al medico di famiglia il compito di informare sui regimi dietetici che possono favorire una
pi• bassa incidenza di tumori colorettali quale, in particolare, una dieta ricca di verdura e frutta (preferibilmente consumate fresche), cereali e legumi, carni bianche e pesce. Il suo ruolo • essenziale per promuovere un regime dietetico di Òtipo mediterraneoÓ, in contrapposizione a quello Òtipo fast-foodÓ (con abbondante uso di cibi
poco raffinati e poveri di fibre insieme a grandi quantitˆ di proteine e grassi animali) che, spesso per esigenze
lavorative, sta sempre pi• diffondendo anche nel nostro Paese.
Parimenti possono risultare efficaci le sue raccomandazioni nel controllo e nella riduzione del peso, non solo attraverso una dieta adeguata, ma anche con la promozione di unÕattivitˆ fisica costante.
Pertanto, risulta fondamentale lÕimpegno del MMG nella divulgazione del ÒCodice Europeo contro il cancroÓ,
con particolare attenzione alle norme alimentari.
Detta azione, se eseguita in modo metodico, capillare e continuativo, potrebbe contribuire nel medio-lungo periodo a modificare lÕincidenza di questa patologia.
Per raggiungere questo obiettivo • fondamentale che la medicina generale abbia una formazione specifica su
questi temi e che collabori in ciascun ambito territoriale con le Aziende Sanitarie, le associazioni di malati e cittadini a contrastare il Òrumore di fondoÓ fuorviante prodotto da altre fonti di Òpseudo-informazione sanitariaÓ
in tema di alimentazione (media, pubblicitˆ, moda, ecc.).
Esistono poi altri fattori di rischio, quali la familiaritˆ per tumori, che consentono al MMG di fare unÕazione attiva di prevenzione attraverso una medicina di iniziativa nelle situazioni ritenute a rischio potenziale.
UnÕazione di prevenzione ancora pi• aggressiva e in termini di risultati pi• efficace pu˜ essere fatta dal medico
di famiglia nei confronti di quei nuclei familiari a rischio, in caso si manifesti in un soggetto una neoplasia colorettale di tipo genetico. In questo caso lÕazione di informazione e promozione dello screening, nel nucleo familiare colpito, • uno dei compiti pi• importanti dellÕazione preventiva che pu˜ svolgere efficacemente il MMG.
Inoltre, spetta al medico di famiglia la capacitˆ di cogliere allÕinterno di alcuni nuclei familiari lÕinsorgenza di situazioni di allarme per una patologia neoplastica colorettale ad andamento ereditario (cancro colorettale in pi•
di una generazione senza salti, insorgenza di tumore in uno o pi• familiari prima dei 50 anni, prevalenza di localizzazione destre con pi• tumori sincroni o metacroni come lÕassociazione di questa neoplasia a carcinomi dello stomaco, endometrio, ovaie e dellÕapparato urogenitale) monitorando attentamente segni e sintomi indicativi
di una possibile insorgenza di nuovi casi nei familiari.
In unÕepoca in cui poi la grande pressione dei media (non sempre giustificata dalle informazioni scientifiche disponibili) ed iniziative locali su piccola scala suggeriscono o promuovono screening sul cancro colorettale di
dubbia utilitˆ ed efficacia, • compito del medico di famiglia informare correttamente i suoi pazienti sullÕutilitˆ
ed efficacia delle singole metodiche di screening.
In caso di progetti di screening qualificati, • compito del medico di famiglia partecipare in modo attivo allÕarruolamento dei soggetti affinchŽ, qualora venga avviato un progetto secondo criteri e metodiche accreditate, si
possa eseguire il test sulla maggior parte dei soggetti a rischio. Inoltre, spetta al medico di famiglia contribuire a
fornire informazione oneste ed equilibrate relativamente a benefici e rischi di ciascuna delle indagini proposte.
é altamente raccomandabile che il MMG, qualora nella sua attivitˆ si manifesti in un suo paziente una neoplasia
che preconizzi un rischio di ulteriori possibili casi di malattia nel nucleo familiare, si faccia carico di unÕazione
mirata di sorveglianza che raggiunga tutti i componenti della famiglia di quel paziente.
In questi casi, il suo ruolo • insostituibile sia nello spiegare allÕintero nucleo familiare la necessitˆ dellÕindagine
(fornendo a coloro che sono contrari o scettici le evidenze scientifiche che supportano lÕutilitˆ di questo tipo di
prevenzione in funzione di un possibile rischio attuale o futuro), sia nel seguire che essa venga eseguita da tutti
i familiari a rischio potenziale.
152
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
Infine, di fronte ad un incremento di uso improprio delle risorse sanitarie che porta spesso allÕuso di marcatori
tumorali giˆ in fase di screening, al di fuori di qualsiasi indicazione di letteratura accreditata, • compito del medico di famiglia chiarire con i prescrittori, con il paziente e i suoi familiari, che i marcatori neoplastici (CEA, CA
19-9) non hanno alcuna utilitˆ in questa fase.
DIAGNOSI E STADIAZIONE
é fondamentale che il MMG ponga attenzione al manifestarsi tra i suoi pazienti di sintomi suggestivi per neoplasia colorettale e che scelga, sulla base dei sintomi manifestati dal paziente, la procedura diagnostica pi• adeguata.
In presenza di un sospetto di cancro colorettale, sulla base anche della conoscenza della storia familiare del paziente, il medico di famiglia prescrive le indagini diagnostiche di prima istanza (colonscopia e, in seconda istanza, clisma opaco con doppio mezzo di contrasto).
PoichŽ i 2/3 dei tumori colorettali si sviluppa nel tratto sigma-retto • consigliabile che, in aggiunta alle metodiche di indagine sopra indicate, il medico di famiglia sottoponga sempre il paziente, in caso di sospetto, ad unÕesplorazione rettale. Essa pur limitandosi al tratto distale dellÕintestino pu˜ essere in grado di far diagnosi nel 1015% dei casi. Detta indagine, vista la facilitˆ di esecuzione, lÕassenza di controindicazioni e di effetti collaterali,
potrebbe essere eseguita, durante la visita ambulatoriale di medicina generale, in tutti i pazienti sopra i 50 anni.
é compito del medico di famiglia attivare le consulenze necessarie tramite lÕinvio del paziente al CORD di riferimento per la definizione del caso sospetto e collaborare con lo specialista durante tutta la fase di diagnostica e
di stadiazione del caso.
Definito il percorso pi• appropriato di indagine nei casi sospetti e il percorso diagnostico da intraprendere in
quelli positivi, • compito del MMG informare e supportare il paziente e i suoi familiari durante tutta la fase di
definizione diagnostica e di stadiazione della malattia e predisporre eventuali esami propedeutici allÕindagine
che si vuole intraprendere, quali ad esempio il controllo della coagulazione preventivamente allÕesecuzione della colonscopia, in particolare in presenza di un rischio anamnestico.
Spetta al medico di medicina generale informare il paziente sulla modalitˆ di esecuzione degli esami proposti,
suggerendo, quando necessario, le procedure di preparazione e di toeletta intestinale pi• adeguate a rendere efficace lÕesame ed assicurandosi che il paziente le comprenda e le attui correttamente.
Le informazioni sulla diagnosi e sulla prognosi vanno modulate per ogni singolo paziente tenendo conto della
diversa sensibilitˆ di ciascuno, del desiderio o meno di sapere in tutto o in parte la diagnosi e della capacitˆ di
comprendere. Le informazioni devono essere esposte in modo semplice e chiaro e in caso di prognosi severa deve essere detto al paziente quel tanto di veritˆ che vuole conoscere e che • in grado di comprendere, modulando
nei modi e nei tempi lÕinformazione. Esistono tecniche specifiche per comunicare le Òcattive notizieÓ (Òbreaking
bad newsÓ), i MMG, come gli specialisti, devono conoscerle e saperle applicare in questa fase della malattia.
TERAPIA
Definita la diagnosi, spetta al MMG il compito di collaborare con gli specialisti per informare il paziente sulla
malattia riscontrata e fornire tutte le informazioni sulle procedure terapeutiche che vengono prospettate in base
al tipo e alla fase di malattia.
é compito del medico di famiglia:
¥ spiegare la o le opzioni di trattamento proposte dallo specialista al termine degli accertamenti e le relative
modalitˆ di esecuzione;
¥ fornire in modo semplice e completo tutte le informazioni relative alle possibili sequele dovute ad ogni singolo trattamento, sia in termini di probabilitˆ di evento che di possibilitˆ di recupero;
¥ chiarire i dubbi, le perplessitˆ e i problemi avanzati dal paziente al fine di renderlo consapevole della scelta
terapeutica proposta e di favorirne lÕadesione una volta che si sia raggiunta una decisione condivisa.
In caso di chirurgia ÒdemolitivaÓ con confezionamento di ano preternaturale, temporaneo o definitivo, • compito del MMG assistere il paziente dopo la dimissione ospedaliera, collaborando con lo specialista a fornire tutte
le informazioni necessarie per una corretta gestione della stomia. Allo stesso modo, il MMG dovrˆ supportare il
paziente nella gestione psicologica della stomia stessa e dei problemi ad essa connessi.
In caso di trattamento farmacologico, il medico di famiglia collaborerˆ con lo specialista al fine di garantire unÕottimale aderenza del paziente al protocollo di cura proposto e vigilerˆ sulla possibile insorgenza di effetti collaterali previsti
nel protocollo stesso, gestendo, in collaborazione con il centro di riferimento, i possibili effetti tossici iatrogeni.
FOLLOW-UP
La fase di follow-up di una malattia neoplastica • un momento essenziale del controllo della patologia stessa,
che ancora oggi non sempre viene eseguita al meglio delle sue possibilitˆ. Un attento follow-up pu˜ contribuire
a cogliere eventuali recidive nella loro fase pi• precoce. é quindi importante che i pazienti si sottopongano con
puntualitˆ agli esami previsti dal protocollo in cui sono stati inseriti. In questa fase, cos“ come giˆ in quella diagnostica, la collaborazione tra specialista e MMG • fondamentale. Un attento coordinamento tra la medicina primaria e quella di secondo livello, che produca una sostanziale collaborazione nella gestione del paziente, • essenziale per una buona riuscita dei protocolli di follow-up. é importante infatti, che tra i vari soggetti che contri-
153
CARCINOMA DEL COLON-RETTO
buiscono al controllo nel tempo del paziente esista un buon livello di coordinamento, al fine di evitare inutili e
ansiogeni duplicati di visite o di controlli ematochimici o strumentali.
Il MMG deve quindi:
¥ conoscere i diversi protocolli di follow-up proposti sulla base del tipo e della stadiazione iniziale della malattia e collaborare con gli specialisti nella loro gestione;
¥ promuovere lÕadesione del paziente ai controlli seriati previsti dal protocollo di follow-up in cui • inserito, motivando lÕimportanza di rispettare le scadenze predefinite, al fine di cogliere, in modo precoce, eventuali recidive;
¥ mantenere un atteggiamento di sorveglianza vigile, nei confronti di segni o sintomi ÒsospettiÓ (per recidiva locale
o a distanza) che si possono manifestare nel periodo intercorrente tra un controllo di follow-up e quello successivo
e mettere in atto gli accertamenti e le consulenze opportuni a diagnosticare precocemente unÕeventuale recidiva;
¥ informare il paziente sullÕinutilitˆ, ai fini diagnostici, di controlli ematochimici o strumentali preventivi (richiesti per paura di una possibile ripresa della malattia) non previsti nel protocollo di follow-up.
¥ gestire le ansie connesse alla possibilitˆ di una nuova manifestazione di malattia.
Infine, esiste un altro aspetto in cui la collaborazione tra MMG e specialista risulta essenziale. Molti pazienti con
neoplasia colorettale diventano, dopo trattamento chirurgico curativo o palliativo, portatori di stoma. La gestione dello stoma non • un problema di secondaria importanza, in un paziente operato per neoplasia colorettale.
é quindi fondamentale che il MMG acquisisca le competenze di base nella gestione delle stomie, al fine di consigliare al meglio i propri pazienti. é altres“ importante che si crei, e venga mantenuto nel tempo, un buon livello
di coordinamento e di cogestione del paziente stomizzato tra il MMG, il chirurgo che lo ha operato e i centri
specialistici per stomizzati.
Il follow-up • utile per diagnosticare recidive da carcinoma del colon-retto in fase asintomatica. Non esistono
studi clinici randomizzati che abbiano dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza tra pazienti seguiti
con follow-up e gruppo di controllo. Esistono, tuttavia, dati sulla resecabilitˆ delle metastasi con possibilitˆ terapeutiche maggiori nei pazienti con malattia early che in mancanza di dati certi sulla sopravvivenza non possono
essere sottovalutati.
4.6.19 Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni*
Livelli di evidenza
Descrizione
I
Prove ottenute da pi• studi clinici e/o da revisioni sistematiche di studi randomizzati
II
Prove ottenute da un solo studio randomizzato di disegno adeguato
III
Prove ottenute da studi di coorte non randomizzati con controlli concorrenti o storici o loro metanalisi
IV
Prove ottenute da studi retrospettivi tipo caso-controllo o loro metanalisi
V
Prove ottenute da studi di casistica (Òserie di casiÓ) senza gruppo di controllo
VI
Prove basate sullÕopinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti come indicato in
Linee Guida o Consensus Conference, o basate su opinioni dei membri del gruppo di lavoro
responsabile di queste Linee Guida
Grado delle
raccomandazioni
Descrizione
A
LÕesecuzione di quella particolare procedura o test diagnostico • fortemente raccomandata.
Indica una particolare raccomandazione sostenuta da prove scientifiche e di buona qualitˆ,
anche se non necessariamente di tipo I o II
B
Si nutrono dei dubbi sul fatto che quella particolare procedura o intervento debba essere sempre
raccomandata, ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata
C
Esiste una sostanziale incertezza a favore o contro la raccomandazione di eseguire la procedura o
lÕintervento
D
LÕesecuzione della procedura non • raccomandata
E
Si sconsiglia fortemente lÕesecuzione della procedura
Si ringrazia Mariolina Tauriello (Oncologia Medica, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Firenze) per la
Segreteria Organizzativa.
* Tratto da ÒLinee guida per neoplasie della mammellaÓ a cura di AIOM (www.aiom.it).
154
CAPITOLO 5
RACCOMANDAZIONI CLINICHE PER IL
CARCINOMA PROSTATICO
Coordinatore: Andrea Chiavacci
Radioterapia, Azienda Unitˆ Sanitaria Locale 3 Pistoia
Hanno collaborato alla stesura e revisione:
Cognome e Nome
Aiosa Carlo
Amoroso Domenico
Antonuzzo Andrea
Bosio Manrico
Canovaro Giuseppe
Carini Marco
Casamassima Franco
Ciatto Stefano
De Angelis Michele
De Benedetto Gianfranco
Del Vecchio M. Teresa
Di Clemente Francesco
Ducci Francesco
Francesca Francesco
Gasperoni Silvia
Lapini Alberto
Lunghi Francesco
Manganelli Antonio
Marchetti Gabriella
Marinozzi Claudio
Menchi Ilario
Mignogna Marcello
Neri Bruno
Nesi Gabriella
Nicita Giulio
Panichi Marco
Pertici Maurizio
Pinzi Novello
Ponticelli Pietro
Repetti Fabrizio
Selli Cesare
Simone Maurizio
Trippitelli Alfredo
Ucci Mauro
Villari Donata
Specialitˆ
Oncologia
Oncologia
Oncologia
Radioterapia
Urologia
Urologia
Radioterapia
Radiologia
Urologia
Urologia
Anatomia patologica
Oncologia
Radioterapia
Urologia
Oncologia
Urologia
Urologia
Urologia
Anatomia patologica
Oncologia
Radiologia
Radioterapia
Oncologia
Anatomia patologica
Urologia
Radioterapia
Radioterapia
Urologia
Radioterapia
Urologia
Urologia
Urologia
Urologia
MMG
Urologia
Ente di Appartenenza
ASL 12 Versilia
ASL 12 Versilia
ASL 6 Livorno
ASL 6 Livorno
ASL 3 Pistoia
AOUC Firenze
AOUC Firenze
CSPO Firenze
ASL 8 Arezzo
ASL 8 Arezzo
AOU Siena
ASL 7 Siena
ASL 2 Lucca
AOU Pisa
AOUC Firenze
ASL 10 Firenze
ASL 11 Empoli
AOU Siena
AOU Pisa
ASL 10 Firenze
ASL 10 Firenze
ASL 2 Lucca
AOUC Firenze
AOUC Firenze
AOUC Firenze
AOU Pisa
AOUC Firenze
ASL 2 Lucca
ASL 8 Arezzo
ASL 2 Lucca
AOU Pisa
AOU Pisa
ASL 3 Pistoia
ASL 10 Firenze
AOUC Firenze
AOUC = Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi Ð Firenze; AOU Pisa = Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana;
AOU Siena = Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese; ASL = Azienda Sanitaria Locale; CSPO = Centro per lo Studio e la
Prevenzione Oncologica Ð Firenze; MMG = Medico di Medicina Generale
155
CARCINOMA PROSTATICO
5.1 INTRODUZIONE
La frequenza del carcinoma della prostata • in rapido aumento in molte parti del mondo.
La maggior diffusione delle informazioni su questo tumore, soprattutto nei paesi pi• sviluppati, ha portato ad
un aumento delle diagnosi di nuovi tumori, e conseguentemente della richiesta di prestazioni sanitarie, senza
che parimenti si sia sviluppata unÕadeguata conoscenza dei fattori prognostici. Va ricordato a questo proposito
che le terapie utilizzabili negli stadi precoci della malattia, quantunque per lo pi• capaci di curare e guarire il
paziente, non sono privi di effetti collaterali importanti, tali da influenzare potenzialmente in maniera negativa
la qualitˆ di vita.
Da tener presente inoltre che nel carcinoma prostatico, a differenza di altre neoplasie, il percorso pu˜ non essere
sempre univoco, e possono presentarsi alternative terapeutiche parimente validate. Per tale motivo • stato fatto
uno sforzo da parte del gruppo di verificare i livelli di evidenza delle tappe del percorso stesso, ma considerando anche le raccomandazioni e le eventuali opzioni possibili.
Il paziente in questa ottica viene considerato non come soggetto passivo di decisioni esterne, ma anzi come parte attiva nelle scelte che gli si presentano, e che nellÕAccoglienza dellÕITT gli debbono essere offerte in modo
chiaro, sia nellÕambito delle variabili del paziente stesso (etˆ, situazione psicologica e sociale, stadio clinico, assetto bioumorale, caratterizzazione istologica, ecc.), sia in quello di tutte le possibilitˆ diagnostico-terapeutiche
disponibili nella realtˆ regionale, dalla grande azienda ospedaliera alla pi• piccola sanitaria, cos“ da ottimizzare
il percorso e la presa in crico del paziente stesso.
5.2 DIAGNOSI
5.2.1 Screening
LÕimpiego che ormai data da molti anni dellÕantigene prostatico specifico (PSA) come test di screening, sia come
pratica opportunistica che in ambito di studi controllati e non, consente una serie di osservazione sullÕutilitˆ di
questa procedura.
Il PSA • certamente unico nel suo genere, in quanto • di gran lunga il marker pi• accurato per la diagnosi di
una neoplasia di elevata incidenza e letalitˆ quale il CP. Il test • certamente accettabile ed • per questo praticamente lÕunico utilizzato ad oggi su larga scala quale test di screening.
Un limite del PSA • la sua bassa specificitˆ: adottando il cut off pi• comune di 4 ng/ml, ben il 12-15% della popolazione maschile di 50 > anni risulta avere un PSA anormale. In impiego di screening la specificitˆ risulta decisamente inferiore al 90%, abitualmente una condizione inaccettabile per uno screening di popolazione.
Un altro limite dello screening • lÕuso di una procedura di secondo livello, la biopsia random della prostata, relativamente costosa e invasiva rispetto ad altri screening oncologici, che dovrebbe essere estesa ad una frazione
piuttosto elevata della popolazione
Il principale limite dello screening sta per˜ nel rischio elevato di sovradiagnosi. LÕanticipazione diagnostica mediante PSA risulta essere molto elevata, superiore a 10 anni, e il rapporto tra tasso diagnostico di CP in screening e lÕincidenza attesa (fino a 30:1) suggerisce che buona parte dei tumori diagnosticati non sarebbe mai comparsa in vita nŽ tantomeno avrebbe portato a morte il soggetto. LÕidentificazione di questi carcinomi ÒlatentiÓ
era prevedibile, per lÕuso della biopsia random e per lÕelevata prevalenza di carcinomi latenti nella prostata di
maschi adulti, nota da tempo su base di studi autoptici. La sovradiagnosi varia con lÕaggressivitˆ diagnostica
(frequenza dello screening, indicazione alla biopsia random) ed • stimata tra il 50 e il 250% (da un CP latente su
due identificati dallo screening, a 5 su 7).
La sovradiagnosi si accompagna quasi sempre ad un sovratrattamento (la pratica del watchful waiting, in assenza di indicatori affidabili di aggressivitˆ tumorale, • poco diffusa, frequente nella sola Svezia): il trattamento pi•
impiegato • la prostatectomia e i suoi effetti collaterali (mortalitˆ, incontinenza, impotenza) sono importanti.
Non esiste alcuna evidenza scientifica affidabile relativamente allÕimpatto dello screening sulla mortalitˆ. La
riduzione sostenuta nel trial randomizzato canadese • stata ampiamente criticata per lÕinaccettabilitˆ del disegno dello studio. LÕevidenza sostenuta dallo studio non controllato tirolese, si basa su un confronto geografico
molto inaffidabile ed • controbilanciato da altri studi (ad es. confronto Seattle-Minnesota). LÕaumento considerevole dellÕincidenza rilevato in molti registri locali e nazionali a seguito della diffusione dello screening opportunistico non • stato seguito, ormai dopo pi• di dieci anni, da alcuna variazione della mortalitˆ. Un recente
flesso di mortalitˆ osservato in alcuni paesi • improbabile sia legato allo screening e potrebbe pi• verosimilmente essere ascritto ai recenti progressi in tema di controllo farmacologico della malattia. Emblematico in tal
senso il confronto USA-UK, paesi che non differiscono per protocolli terapeutici e che entrambi mostrano una
flessione recente di mortalitˆ quasi identico, mentre lo screening opportunistico • diffuso solo negli USA, pressochŽ assente in UK.
Di fronte da un lato alla mancanza di evidenza relativa allÕefficacia, dallÕaltro alla soverchiante evidenza degli
aspetti negativi dello screening, lÕunico atteggiamento rispetto allo screening • quello astensionistico. Lo scree-
156
CARCINOMA PROSTATICO
ning di popolazione • decisamente sconsigliato dai principali consessi scientifici europei, dalla CE, dal nostro
Ministero della Salute, dalle raccomandazioni AIRC-CNR, e dal recente consenso nazionale che ha riunito 20 societˆ scientifiche italiane. Esistono al momento due studi prospettici randomizzati disegnati per valutare lÕefficacia dello screening mediante PSA: lÕeuropeo ERSPC e lÕamericano PLCO, che hanno arruolato oltre 200.000
soggetti e dovrebbero cominciare a produrre i primi risultati in tema di mortalitˆ nei prossimi anni. Fino a che
questa evidenza non sarˆ disponibile e consentirˆ un bilancio critico tra benefici e aspetti negativi dello screening, raccomandare lo screening oggi sarebbe un vero e proprio salto nel buio, come indicato in una simulazione delle aspettative dello screening sulla base dellÕevidenza scientifica oggi disponibile (Tabella 1).
Tabella 1 - Simulazione degli effetti dello screening per il carcinoma prostatico in una coorte di 1.000.000 maschi di > 60 anni
rispondenti allÕinvito di screening
Variabile
N¡ soggetti
Effetti
Rispondenti
1.000.000
PSA elevato
110.000
Ansia
Biopsie (compliance 80%)
90.000
Ansia, effetti collaterali
Carcinomi diagnosticati
20.000
Ansia, paura
Interventi chirurgici (50%)
10.000
Morti = 10, incontinenza grave = 300, impotenza = 4000
Vite salvate
???
-
???
Modificata da Frankel et al, Lancet 2003; 361: 1122-8.
Lo screening mediante PSA • unico nel suo genere tra gli screening oncologici per lÕimportanza dei suoi effetti
negativi (sovradiagnosi e sovratrattamento): raccomandare sia a livello di popolazione che individuale una procedura pericolosa e dannosa di cui non si conoscono ancora i vantaggi • decisamente non etico.
Il fatto che lo screening opportunistico abbia preso piede in molte realtˆ • comunque un problema da affrontare.
LÕunica risposta ufficiale in ambito medico scientifico pu˜ essere che lo screening non va fatto, in ogni caso, ma
nella pratica quotidiana pu˜ essere molto difficile per il medico non prescrivere un dosaggio periodico del PSA
quando questo • magnificato da media, rotocalchi e testimonials, superficiali, scorretti, ignoranti e insensati
quanto si vuole ma, sfortunatamente, pi• autorevoli presso la popolazione dei singoli medici curanti.
Quando il dosaggio del PSA • Òormai avvenutoÓ, il comportamento pi• logico • di evitare che si compia un
completo processo di screening che pu˜ configurare il rischio di sovradiagnosi. In altre parole si tratta di limitare ai soli casi che lo meritino la sequenza PSA Ð biopsia. Questo si pu˜ ottenere:
¥ minimizzando con il paziente il significato negativo di unÕelevazione moderata (4-10 ng/ml) del PSA;
¥ introducendo formule correttive del PSA totale, in base allÕetˆ (age specific range), al volume prostatico (PSA
density), al suo variare nel tempo (PSA velocity), al rapporto tra PSA libero e totale, per giustificare soprattutto elevazioni moderate (4-10 ng/ml) ed evitare la biopsia;
¥ limitandosi, almeno nei casi con elevazione moderata (4-10 ng/ml), al solo controllo clinico ed ecografico, riservando la biopsia (mirata) ai soli casi in cui esista un sospetto clinico-ecografico;
¥ evitando lÕesecuzione di biopsie random, almeno al di sotto dei 10 ng/ml o anche per valori superiori, giustificati dalle varie formule di correzione del PSA totale suindicate.
Nel maggio 2003 si • tenuta in Firenze una Conferenza di Consenso in tema di screening per il carcinoma prostatico cui hanno partecipato rappresentative di 21 Societˆ Scientifiche italiane, che ha prodotto nel settembre di
quellÕanno un documento di consenso ufficiale, in base al quale viene stabilito che non esiste al momento, in base allÕevidenza scientifica, indicazione allÕesecuzione dello screening di soggetti asintomatici mediante PSA, sia
quale provvedimento sanitario di ÒpopolazioneÓ (invito attivo di residenti selezionati in base allÕetˆ), che ÒspontaneoÓ (raccomandazione alla popolazione di sottoporsi al dosaggio periodico del PSA).
Il PSA resta un valido presidio, in occasione di consultazione medica, per la diagnosi differenziale del carcinoma prostatico ove esista un sospetto clinico anche minimo di tale patologia.
Il dosaggio del PSA in soggetti asintomatici potrˆ essere prescritto in occasione di consultazione medica, a giudizio del sanitario, in base agli elementi clinici a sua conoscenza e previa informazione del paziente sui pro e
contro della determinazione del marcatore in assenza di un sospetto diagnostico o di fattori di rischio.
5.2.2 Diagnostica di laboratorio
5.2.2.1 Premesse sul PSA
Il PSA • una glicoproteina della famiglia delle callicreine prodotta dalle cellule prostatiche e dalle ghiandole periuretrali. Viene secreto come pre-pro-PSA e subisce varie modificazioni prima di raggiungere la forma Òmatu-
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CARCINOMA PROSTATICO
raÓdel peso molecolare di 34kD. Il ruolo biologico principale • lÕattivitˆ enzimatica che esercita sulla seminogelina I, II e sulla fibronectina, proteine che determinano lo scioglimento del coagulo spermatico permettendo agli
spermatozoi una migrazione ottimale allÕinterno delle vie riproduttive. Il PSA dismesso nel circolo ematico si lega a inibitori delle proteasi, quali antichimitripsina (ACT) e α2-macroglobulina (MG), e in quota trascurabile
allÕα1-antitripsina e allÕinter-α-tripsina. Nel plasma la concentrazione del PSA • di circa 1000 volte inferiore a
quella del liquido seminale e si trova principalmente complessato o in forma libera non attiva. Solo il PSA libero
e quello legato allÕACT sono dosabili con i comuni metodi di laboratorio.
Il PSA deve essere considerato un marcatore di organo e non un marcatore tumorale (Livello di evidenza I). Un
valore del PSA inferiore a 4 ng/ml • ritenuto normale, valori superiori non obbligatoriamente identificano una
patologia tumorale potendo lÕelevazione essere attribuibile a molteplici fattori (ipertrofia prostatica benigna IPB, prostatiti, ecc).
Numerosi fattori possono interferire sul valore del PSA, causando una variabilitˆ del risultato non legata alla
patologia di interesse.
5.2.2.2 Variabilitˆ del PSA
La variabilitˆ non associata al carcinoma prostatico pu˜ essere dovuta a cause biochimico-analitiche o fisiologico cliniche.
5.2.2.2.1 Cause analitiche
Fino a qualche anno fa il risultato del PSA totale era fortemente metodo dipendente, con variazioni superiori al
25% fra metodi diversi. Attualmente la standardizzazione delle metodiche ha ridotta la variabilitˆ fra metodi
dellÕordine del 10%. Pertanto la determinazione del PSA totale va oggi considerata solo marginalmente metodo
dipendente. Nel caso del PSA libero la variabilitˆ legata al metodo • ancora oggi consistente. é pertanto raccomandabile eseguire lÕindagine accoppiata (PSA libero e PSA totale) sempre con lo stesso metodo. Pertanto il
dosaggio del PSA dovrebbe essere effettuato ogni volta nello stesso laboratorio di analisi.
Anche se la raccolta e la conservazione del campione • considerata una banale operazione routinaria, queste
procedure hanno unÕimportanza probabilmente maggiore di quanto si pensi per la determinazione delle diverse
frazioni del PSA; pertanto • importante utilizzare una procedura standardizzata in modo che il trattamento dei
campioni nella fase pre-analitica sia confrontabile ed omogeneo.
Raccomandazioni minime:
a) separare il siero entro 4 ore dal prelievo;
b) se il dosaggio avviene entro 24 ore conservare a +4¡C;
c) conservare a -70¡C per tempi pi• lunghi.
5.2.2.2.2 Cause fisiologico-cliniche
Tabella 2
Condizione
Effetto
Provvedimenti
Etˆ
Aumento PSA
Intervalli di riferimento aggiustati per etˆ
Eiaculazione
Aumento inferiore nei giovani, maggiore > 40 anni
Attendere almeno 48 ore prima del prelievo
Attivitˆ fisica
Aumento PSA
Attendere almeno 24 ore prima del prelievo
Bicicletta
Aumento PSA
Attendere almeno 24 ore prima del prelievo
Numerosi studi hanno documentato la validitˆ del PSA nella scoperta di un carcinoma prostatico: viene considerato il singolo esame con il pi• alto valore predittivo positivo per tumore e incrementa il valore predittivo
della sola esplorazione rettale.
Per quanto riguarda la distribuzione dei livelli sierici del PSA, in una popolazione sottoposta a screening, • risultato che lÕ85-90% dei soggetti oltre i 50 anni aveva un livello di PSA inferiore a 4 ng/ml; lÕ8-12% compreso tra
4,1 e 10 ng/ml e il 3% superiore a 10 ng/ml. Attualmente il cut-off di normalitˆ • considerato 4 ng/ml. Il valore
del PSA non • sempre capace di distinguere soggetti con IPB da quelli con tumore prostatico: utilizzando come
cut-off 3 ng/ml la sensibilitˆ risulta essere di 89,6%, la specificitˆ dellÕ80,7% con solo il 19,3% di falsi negativi.
Nonostante lÕalto valore predittivo del PSA, questo deve essere associato sempre a unÕesplorazione rettale, in
quanto il 25% degli uomini con carcinoma prostatico ha valori di PSA inferiori a 4 ng/ml.
158
CARCINOMA PROSTATICO
Il dosaggio del PSA aumenta il Òlead timeÓ per la diagnosi di tumore prostatico e permette cos“ la scoperta di
neoplasie che sono sempre pi• confinate alla prostata. Utilizzando il valore limite di 4 ng/ml per il PSA e unÕanormalitˆ alla esplorazione rettale • possibile riscontrare una malattia organo-confinata nel 71% dei casi.
Per aumentare la sensibilitˆ e la specificitˆ del marcatore nella diagnosi di carcinoma prostatico sono state proposte misurazioni specifiche del PSA.
5.2.2.3 Peso specifico per etˆ
Alcuni Autori segnalano che i valori di PSA aumentano con lÕetˆ, secondo unÕequazione lineare che prevede un
aumento del 25% ogni 10 anni. Il PSA aumenta con lÕetˆ principalmente per lÕaumento volumetrico della ghiandola. é stato proposto che lÕaggiustamento del PSA per etˆ potrebbe migliorare la diagnosi di carcinoma prostatico in soggetti pi• giovani, e diminuirebbero le indagini non necessarie in soggetti pi• anziani. Altri studi invece dimostrano che lÕaggiustamento per etˆ non dˆ maggiori vantaggi rispetto al valore soglia di 4 ng/ml. Inoltre, il problema del concomitante incremento delle dimensioni della ghiandola, della variabilitˆ interdividuale
del rapporto stroma/epitelio e della variabile presenza di patologia prostatica non tumorale rendono ancora
controverso il problema del cut-off del PSA totale differenziato per etˆ.
5.2.2.4 Densitˆ del PSA (PSAD)
Alcuni Autori hanno suggerito che lÕaggiustamento del PSA per il volume prostatico, determinato mediante
ecografia prostatica transrettale, potrebbe aiutare a distinguere rialzi del PSA sostenuti da una neoplasia da
quelli derivati da una patologia benigna della ghiandola prostatica. Si parla in questo caso di PSA Density
(PSAD), e una PSAD maggiore di 0,15 • stata proposta come valore soglia per biopsie prostatiche in uomini con
PSA tra 4 ng/ml e 10 ng/ml. Utilizzando invece un cut-off di 0,2 si ha una sensibilitˆ dellÕ82,1% e una specificitˆ
dellÕ85,96%. LÕutilitˆ di questa metodica non • per˜ confermata da tutti gli studi. Inoltre si deve considerare che
vi • una differenza tra la quantitˆ di epitelio, produttore di PSA, in prostate di dimensioni simili, e che la variabilitˆ di forma della prostata limita lÕutilizzo dellÕequazione volumetrica per calcolare le dimensioni prostatiche.
LÕepitelio della zona transizionale, e non quello della prostata periferica, rappresenta la fonte di produzione pi•
importante del PSA sierico. Dato che lÕIPB rappresenta un ingrandimento della zona di transizione, e dato che i
livelli sierici del PSA sono un riflesso dellÕistologia della zona di transizione nel paziente con IPB, aggiustare il
valore del PSA per il volume della zona di transizione sembra essere utile nella diagnosi di tumore prostatico o
IPB. La PSAD della zona di transizione risulta essere pi• accurata rispetto a quella dellÕintera prostata per soggetti con PSA fra 4 ng/ml e 10 ng/ml. Utilizzando come cut-off un valore di 0,35 la specificitˆ e la sensibilitˆ risultano rispettivamente del 90 e del 93,7%.
5.2.2.5 Velocitˆ del PSA (PSAV)
I cambiamenti di PSA che si possono registrare in due misurazioni ravvicinate possono essere dati da variazioni
fisiologiche ma anche dalla presenza di una patologia prostatica. Tali variazioni possono essere aggiustate per il
tempo intercorso tra le misurazioni: concetto conosciuto col termine di velocitˆ del PSA o tasso di cambiamento
del PSA. Si calcola sottraendo al valore del PSA dellÕultima determinazione quello della precedente e dividendo
il valore ottenuto per il numero di anni intercorsi tra le 2 determinazioni (PSA 1-PSA2/anni). Alcuni studi hanno dimostrato che un tasso di cambiamento del PSA superiore a 0,75 ng/ml/anno • un marcatore specifico per
la presenza di tumore prostatico. Per altri invece sarebbe patologico un incremento del PSA pari o superiore al
20% allÕanno. é stato calcolato che lÕintervallo minimo di follow-up per il quale aggiustare la variazione del
PSA, affinchŽ la velocitˆ del PSA sia utile per la scoperta di un tumore prostatico, • 18 mesi. Diversi problemi
esistono riguardo al concetto di PSAV, che ne limitano sensibilmente lÕutilitˆ, per quanto riguarda le variazioni
biologiche, la variabilitˆ dei risultati nei diversi laboratori che pu˜ raggiungere il 20%, e la mancanza di accordo
sullÕintervallo di tempo in cui il PSA va ripetuto.
5.2.2.6 Rapporto PSA libero/totale
é stato dimostrato che uomini affetti da tumore prostatico presentano una frazione di PSA sierico complessato
allÕACT pi• alta rispetto a uomini affetti da altra patologia prostatica. Un valore soglia del PSA libero/PSA totale inferiore a 0,18 migliora sensibilmente la possibilitˆ di distinguere tra soggetto con o senza tumore, rispetto al
solo uso del PSA totale. Questo rende possibile la scoperta di tumori prostatici confinati alla ghiandola, qualora
il rapporto PSA libero/PSA totale sia associato allÕesplorazione rettale. é stato dimostrato che lÕuso del rapporto
libero/totale migliora la specificitˆ nei programmi di screening per cancro prostatico,in gruppi selezionati, riducendo il numero delle biopsie prostatiche. é stato suggerito che il cut-off • diverso a seconda che si considerino
prostate con peso superiore o inferiore a 40 g: in questÕultimo caso il cut-off tende ad innalzarsi. La presenza di
159
CARCINOMA PROSTATICO
un processo infiammatorio non influenza il rapporto. Il rapporto libero/totale consente di migliorare lÕaccuratezza diagnostica per valori di PSA compresi tra 4-10 ng/ml (Òzona grigiaÓ) riducendo significativamente il numero di biopsie prostatiche definibili ÒinutiliÓ.
5.2.3 Diagnostica per immagini e strumentale
La diagnosi di carcinoma prostatico • istologica e prevede pertanto lÕesecuzione di biopsia.
Il sospetto di carcinoma prostatico e quindi lÕindicazione alla biopsia si pongono in base allÕosservazione del dosaggio del PSA e al dato dellÕesplorazione rettale (ER). LÕecografia transrettale (ETR) • invece unÕindagine di secondo livello da mettere in atto quando PSA ed ER risultino alterati.
Quando il carcinoma prostatico sia stato istologicamente accertato, diviene utile per la programmazione terapeutica la definizione dello stadio presunto. Questa si pu˜ ottenere attraverso lÕosservazione dei valori del PSA
e del grado di differenziazione della neoplasia ottenuto da biopsia correttamente eseguita.
In casi selezionati, in base allÕetˆ, al dato incerto dellÕalgoritmo ÒPSA - grado di differenziazioneÓ e dellÕesplorazione rettale, pu˜ essere utile il ricorso alla diagnostica per immagini per valutare lo stadio locale (T) con risonanza magnetica (RM) e i paramentri N ed M con RM o tomografia computerizzata (TC) e con scintigrafia ossea.
La recente Letteratura dimostra come lÕETR da sola non mostri elevata accuratezza nel rilevo di lesione neoplastica della prostata.
Per questi motivi la ETR • attualmente da considerare un esame di secondo livello, da porre cio• in atto quando
ER o PSA risultino sospetti.
Secondo questo criterio non dovrebbe pertanto verificarsi lÕeventualitˆ del rilievo ecografico di lesione prostatica con PSA ed ER negativi. LÕuso invalso di richiedere ETR in maniera routinaria per sintomatologia disurica
porta tuttavia a frequente rilievo di noduli sospetti (anecogeni); questi in assenza di alterazione del PSA e dellÕETR non dovrebbero essere approfonditi con biopsia.
LÕETR • da ritenersi indispensabile per guidare la biopsia.
La metodica per immagini che ha maggiore accuratezza nel rilievo di neoplasia prostatica • indubbiamente la
risonanza magnetica condotta con bobina endorettale o con bobine phased-array ed eventualmente associata
con spettroscopia. I recenti dati della Letteratura riportano accuratezza tra lÕ80 ed il 90%. La scarsa disponibilitˆ
di apparecchiature idonee di operatori dedicati e gli elevati costi non ne rendono tuttavia, almeno per ora, opportuna lÕintroduzione nel percorso diagnostico.
Se ne propone, da parte della Letteratura di questi ultimi anni, lÕeventuale impiego ai fini diagnostici in soggetti
giovani con PSA alterato, ER ed ETR negative e ripetute biopsie sistematiche negative prima di rebiopsia.
La RM, secondo i dati della letteratura recente, ha buona accuratezza nella definizione dello stadio locale in particolare nella valutazione dellÕinteressamento delle vescicole seminali.
I risultati migliori si ottengono con lÕutilizzo di bobina endorettale o phased array con ulteriore incremento diagnostico dallÕuso combinato della spettroscopia con colina.
Il limite principale di questa metodica • costituito dalla necessitˆ, per ottenere risultati soddisfacenti, di apparecchiature adeguate ed operatori esperti e quindi dallÕelevato costo della procedura. Un altro limite consiste
nellÕimpossibilitˆ ad ottenere risultati diagnostici ottimali nelle tre-quattro settimane dopo la biopsia causa gli
artefatti da sanguinamento intraprostatico che accompagna sempre la biopsia sistematica.
Attualmente, infatti, si preferisce programmare la scelta terapeutica in base ad un algoritmo piuttosto semplice
che si basa sul dato statistico che lo stadio patologico • correlabile al valore del PSA ed al grado di differenziazione ottenuto con biopsia sistematica.
Questo algoritmo nella maggior parte dei casi appare in grado di fornire le informazioni necessarie ad una ragionata e consapevole scelta terapeutica. Il ruolo attualmente allargato dellÕopzione chirurgica rende meno importante la precisa stadiazione preterapeutica.
Nei casi Òborder lineÓ per valori di PSA o grading o etˆ, in cui non si • in grado di proporre con ragionevole sicurezza una definita opzione terapeutica, si pu˜ proporre la RM come indagine per la stadiazione locale.
La scintigrafia ossea, secondo i protocolli nordamericani, dovrebbe essere eseguita soltanto in quei casi in cui il
PSA elevato (superiore a 30 o anche con cut-off di 20 se il grading con Gleason score sia superiore a 7) possa far
sospettare metastasi ossee che nella regola controindicano lÕintervento chirurgico radicale.
LÕesecuzione di una scintigrafia ossea prima del trattamento pu˜ trovare, tuttavia, una razionale indicazione
routinaria come quadro di base da confrontare con analoghe indagini successive al trattamento per escludere
false positivitˆ da captazione non neoplastica.
Criterio analogo deve essere seguito per la ricerca delle localizzazioni linfonodali che devono essere sospettate
solo per valori di PSA superiori a 20. Per la ricerca delle metastasi linfonodali si pu˜ eseguire indifferentemente
la TC o la RM, entrambe con il limite di fornire una valutazione esclusivamente volumetrica dei linfonodi che
come • noto non • costantemente correlata con lÕinteressamento da malattia.
Esistono molteplici studi che utilizzando mezzi di contrasto specifici per i linfonodi si dimostrano in grado di
evidenziare in questi lÕinteressamento da malattia indipendentemente dal loro volume.
160
CARCINOMA PROSTATICO
é importante tuttavia sottolineare il valore ancora essenzialmente sperimentale di questi studi peraltro legati ad
utilizzo di apparecchiature di RM ad intensitˆ di campo elevata e softwares dedicati e pertanto per il momento
non diffusamente disponibili sul territorio nazionale.
5.2.4 Procedure bioptiche
5.2.4.1 Indicazioni
Le biopsie prostatiche sono essenzialmente di due tipi: mirata o random.
a) Biopsia mirata: trova il suo razionale in presenza di una lesione chiaramente rilevata allÕesplorazione rettale
(DRE) o allÕecografia (TRUS), accompagnata o meno da valori significativi del PSA. Nel caso in cui lÕindicazione sia un nodulo, palpabile alla DRE o rilevabile alla TRUS, • buona regola, comunque, associare al prelievo mirato altri prelievi random. é opportuno eseguire una biopsia mirata anche nei casi di diagnosi certa, alla
DRE od alla TRUS o con PSA significatamene elevato, perchŽ la definizione dellÕistotipo e del grading possono essere utili per definire la prognosi e lÕormonosensibilitˆ.
b) Biopsia random: viene eseguita essenzialmente con valori di PSA elevati, di norma in assenza di lesioni focali.
é dibattuto quando proporre al paziente la biopsia random. Oggi si • orientati a porre indicazione alla biopsia
random quando lÕanalisi del PSA evidenzia valori elevati rispetto agli standard di riferimento assoluti ed usando possibilmente formule di correzione basate sullÕetˆ, sul volume della prostata (PSA density), sul rapporto libero/totale (R F/T) e sulla velocitˆ di incremento (PSA velocity).
Comunque, ed in ultima analisi, • compito dello specialista valutare nei casi dubbi lÕopportunitˆ o meno, in base ai parametri clinici, ematici ed alla qualitˆ di vita del paziente, di consigliare subito la biopsia ovvero una rivalutazione pre-bioptica.
Esiste unÕindicazioni alla re-biopsia per persistenza del sospetto clinico e/o biochimico. Altre indicazioni alla rebiopsia sono rappresentate dallÕevidenza anatomo-patologica di lesioni pre-neoplastiche (PINhg, ASAP).
5.2.4.2 Tecnica
La tecnica oggi maggiormente adottata • la transrettale con guida ad ultrasuoni. La tecnica viene solitamente
eseguita con sonda ecografica multipiano, multifrequenza con canale per biopsia transrettale incorporato ed
aghi automatici da biopsia.
In alcuni centri si preferisce la tecnica transperineale.
Permangono a tuttÕoggi atteggiamenti discordanti sul numero dei prelievi da eseguire. Sono stati proposti diversi schemi. Di fatto, mentre non appaiono esserci ad oggi grosse differenze percentuali di positivitˆ tra 6 e 12
prelievi (rispettivamente 15 e 17%), tale percentuale sale al 32% con 18 prelievi. LÕatteggiamento maggiormente
seguito attualmente sembra essere quello che prevede da 6 a 12 prelievi per volumi prostatici fino a 40 cc. Al di
sopra di tale volume lÕincremento proporzionale del numero dei prelievi aumenta in maniera significativa la
percentuale di positivitˆ (nomogramma di Vienna).
Altra considerazione riguarda le re-biopsie o biopsie reiterate. Queste devono essere estese e comprendere la
zona di transizione. I frustoli bioptici (cores) devono essere inviati singolarmente e ben individuabili dallÕanatomopatologo. La percentuale di cores positivi e la percentuale di tumore appaiono, infatti, essere fattori predittivi significativi ed indipendenti di estensione extra-prostatica di malattia.
5.2.4.3 Norme generali
é buona norma preparare il paziente alla biopsia della prostata con alcune misure generali. Se il paziente • in terapia con farmaci anticoagulanti questi devono essere sospesi e sostituiti, generalmente, con eparine a basso peso molecolare. LÕantibiotico profilassi, indispensabile nella transrettale, deve essere iniziata il giorno prima della
biopsia e continuata per un tempo variabile da 3 a 10 giorni. Il clisma di pulizia pre-biopsia, consigliato in alcuni
centri al fine di ridurre il rischio di infezione, • opzionale. LÕuso di anestetici locali, che riducono significativamente il dolore avvertito dal paziente, appare raccomandabile soprattutto quando si eseguono un maggior numero di prelievi.
5.2.4.4 Complicanze
Le complicanze sono rare ed in genere facilmente controllabili. Sono essenzialmente rappresentate da:
¥ ritenzione acuta dÕurina transitoria, che pu˜ richiedere un cateterismo delle vescicole temporaneo. é dovuta
generalmente allÕedema post-bioptico in pazienti giˆ affetti da ostruzione cervico-uretrale;
¥ complicanze emorragiche, quali uretrorragia, ematuria, rettorragia ed ematoma del perineo, che raramente
raggiungono importanza clinica;
161
CARCINOMA PROSTATICO
¥ complicanze settiche: possono realizzarsi, in teoria, per trasporto intraprostatico di germi fecali con la tecnica
transrettale. In realtˆ, tale evenienza • rara, soprattutto se viene eseguita una corretta preparazione;
¥ emospermia: frequente e prolungata, ma non riveste alcun significato clinico. Ha ripercussioni soprattutto a
livello psicologico nei pazienti pi• giovani.
é obbligatorio, comunque, informare il paziente, in maniera semplice e soprattutto adeguata alla sua possibilitˆ
di comprendere, sulle finalitˆ dellÕesame, sul tipo di metodica bioptica prescelta e ovviamente sulle possibili
complicanze.
5.2.5 Anatomia patologica
5.2.5.1 Diagnosi istopatologica
La diagnosi di carcinoma della prostata viene posta su preparati istologici da agobiopsie ecoguidate e dai frammenti di tessuto ottenuti mediante resezione transuretrale (TUR) dellÕadenoma prostatico. Inoltre, sul preparato
istologico • possibile definire con accuratezza la sede, lÕistotipo, il grado di differenziazione della neoplasia e,
qualora nel prelievo bioptico siano compresi anche tessuti extracapsulari o le vescicole seminali, valutare la possibile estensione extraprostatica del tumore.
Il quadro microscopico di gran lunga pi• frequente del carcinoma della prostata • lÕadenocarcinoma acinare. Diverse varianti di adenocarcinoma sono state descritte (vedi appendice), come ad esempio duttale (o endometrioide), mucinoso, signet ring, adenosquamoso, a piccole cellule e sarcomatoide.
Sulla base della conoscenza del loro comportamento aggressivo, si ritiene che sia necessario specificare nel referto la presenza di queste varianti.
Non • invece necessario indicare la presenza di altre varianti architetturali o citologiche, come ad esempio quella atrofica o quella pseudoiperplastica in quanto non hanno un valore prognostico.
Nella valutazione istologica delle biopsie prostatiche, effettuate per un sospetto clinico di neoplasia, si possono
incontrare alcuni problemi diagnostici:
¥ proliferazione microacinare atipica sospetta, ma non diagnostica per malignitˆ (ASAP, atypical small acinar
proliferation). In alcune biopsie prostatiche si pu˜ osservare la presenza di focolai costituti da piccoli acini, la
cui morfologia • suggestiva, ma non indicativa, per neoplasia;
¥ iperplasia adenomatosa atipica vs adenocarcinoma. LÕiperplasia adenomatosa atipica • usualmente presente
nella zona di transizione ed • caratterizzata dalla proliferazione di piccoli acini privi delle caratteristiche alterazioni citologiche dellÕadenocarcinoma; lÕimmunoistochimica evidenzia la presenza di occasionali cellule basali.
In aggiunta ai criteri morfologici tradizionali, le indagini immunoistochimiche, che possono essere dÕausilio nella definizione dellÕimmunofenotipo del carcinoma prostatico e quindi della sua diagnosi, includono la determinazione di:
¥ antigene prostatico specifico (PSA) e fosfatasi acida prostatica specifica (PSAP); usualmente lÕadenocarcinoma
della prostata • positivo per PSA e PSAP;
¥ citocheratine ad alto peso molecolare, cio• 34betaE12, presenti nelle cellule dello strato basale; le cellule basali
sono assenti nel carcinoma che risulta negativo a questa indagine immunoistochimica;
¥ la p63, proteina nucleare espressa dalle cellule basali, • assente nellÕadenocarcinoma;
¥ lÕalfa-metil-CoA-racemasi (o P504S), • un indicatore di malignitˆ e pu˜ essere usato in associazione con la p63.
Di particolare importanza • il riconoscimento di una lesione peculiare dellÕepitelio ghiandolare, nota come neoplasia intraepiteliale della prostata (PIN), e graduata in PIN di basso grado e PIN di alto grado. La PIN di alto
grado • considerata il precursore diretto dellÕadenocarcinoma della zona periferica. é spesso associata alla presenza di adenocarcinoma e la sua identificazione nei campioni bioptici pu˜ rappresentare lÕindicazione ad
unÕindagine bioptica supplementare per la ricerca di eventuale carcinoma concomitante.
5.2.5.2 Caratterizzazione biologica
Da una pi• precisa caratterizzazione biologica della neoplasia prostatica ci si attende di poter ottenere informazioni clinicamente utili, relative alla valutazione del comportamento biologico atteso, e quindi alla sua possibile
progressione ed evoluzione clinica. Finora, le uniche indicazioni in tal senso sono offerte dalla valutazione del
volume della neoplasia, del suo grado di differenziazione e del suo stadio. Studi recenti stanno vagliando la
possibilitˆ dÕidentificare indicatori biologici pi• precisi di progressione della malattia, che possano essere considerati come utili parametri prognostici. Tra questi vanno citati:
¥ lÕassetto recettoriale per gli ormoni androgeni;
¥ lÕiperespressione dellÕoncogene bcl-2 (che consente di predire una refrattarietˆ della neoplasia alla terapia anti-androgenica);
¥ lÕanomala espressione del gene oncosoppressore p53 (che in taluni studi si • dimostrata un fattore prognostico sfavorevole sia in termini di sopravvivenza globale sia di sopravvivenza libera da malattia);
162
CARCINOMA PROSTATICO
¥ la perdita o la ridotta espressione di caderina E;
¥ la differenziazione neuroendocrina;
¥ lÕentitˆ della neoangiogenesi;
¥ la frazione di cellule proliferanti.
Il grado istologico, oltre allo stadio, rappresenta un fattore di primaria importanza nellÕimpostazione del programma terapeutico.
Il sistema di grading secondo lo schema di Gleason • considerato lo standard internazionale. Numerosi studi
hanno dimostrato che lo score di Gleason si correla con altri parametri prognostici come il volume della neoplasia, lÕestensione extraprostatica o la presenza di margini positivi nelle prostatectomie radicali. Il valore predittivo dello score di Gleason aumenta quando • combinato con altri parametri clinici come lÕesplorazione rettale e il
livello sierico di PSA. Negli anni recenti, sono stati sviluppati nomogrammi per predire lo stadio patologico nelle prostatectomie radicali e la progressione di malattia dopo chirurgia o radioterapia. Tipicamente i nomogrammi includono variabili ottenute prima del trattamento, in particolare lo stadio clinico, lo score di Gleason, il PSA
sierico, la quantitˆ di neoplasia nelle biopsie, ecc.
I valori dello score di Gleason possono essere raggruppati in: Gleason score 2-4 (adenocarcinomi ben differenziati); Gleason score 5 e 6 (moderatamente differenziati), Gleason score 7 (moderatamente-poco differenziati); e
Gleason score 8-10 (scarsamente differenziati).
In generale, lo score di Gleason non • applicato nei tumori trattati con terapia ormonale o radioterapia. Tuttavia
lo score di Gleason va definito in quelle neoplasie che non mostrano modificazioni morfologiche indotte da terapia. Lo score di Gleason va indicato nelle biopsie che mostrano neoplasie con aspetti di tipo duttale, signet ring e
mucinoso. Per quanto riguarda i carcinomi a piccole cellule e sarcomatoide lo score di Gleason • considerato opzionale.
5.2.5.3 Stadiazione
La stadiazione del carcinoma prostatico, secondo il sistema TNM, • un mezzo universalmente accettato per stimare la prognosi, definire la terapia pi• adatta e per valutare i risultati. Consente una descrizione dellÕestensione della malattia neoplastica ricorrendo a tre parametri:
¥ lÕestensione del tumore primario;
¥ il coinvolgimento linfonodale;
¥ le metastasi a distanza.
La combinazione dei tre elementi permette di assegnare il singolo tumore a uno stadio, che ha una prognosi e
una terapia proprie.
La stadiazione (vedi appendice) clinica (cTNM) • impiegata per valutare lÕestensione della malattia prima dÕintraprendere qualsiasi terapia. La stadiazione patologica (pTNM) consente precisazioni sul materiale patologico
asportato nei pazienti sottoposti a prostatectomia.
5.3 TERAPIA
5.3.1 Chirurgia
5.3.1.1 Premesse
La prostatectomia radicale • il trattamento appropriato per i pazienti con carcinoma della prostata (CaP) clinicamente localizzato tale da poter essere asportato completamente, quando lÕaspettativa di vita • di almeno 10 anni
e non vi sono condizioni di co-morbilitˆ che potrebbero controindicare un intervento di elezione. Pu˜ essere
inoltre indicata in pazienti selezionati in stadio T3 o N+ in un contesto di trattamento multimodale.
Vanno ovviamente considerati anche tutti gli altri parametri disponibili che in qualche modo, anche se spesso in
maniera non esaustiva, possono orientarci a collocare i pazienti in categorie di rischio (Tabella 3).
La stadiazione clinica infatti, benchŽ affidata a tecniche diagnostiche ormai collaudate nel tempo, non riesce
tuttÕoggi a risultare sempre sufficientemente attendibile.
Questo ha generato ulteriori ricerche che utilizzano altri parametri (invasione perineurale, estensione percentuale del tumore nel contesto del singolo campione bioptico) e analisi statistiche multivariate al fine di stratificare in maniera ancor pi• attendibile i pazienti che dovranno essere sottoposti a qualsivoglia trattamento in seguito a CaP.
La prostatectomia radicale • lÕunico trattamento che abbia apportato un vantaggio in termini di sopravvivenza
specifica per tumore in un trial prospettico randomizzato nei confronti della vigile attesa (watchful waiting). La
necessitˆ di provvedere oltre che al trattamento oncologico anche alla disostruzione cervico-uretrale, nel decision-making potrebbe costituire un fattore favorente lÕorientamento chirurgico.
163
CARCINOMA PROSTATICO
Tabella 3 - Stratificazione prognostica dei pazienti
Pazienti a basso rischio (tutte le caratteristiche elencate)
¥
¥
¥
¥
PSA < 10 ng/ml
Gleason score bioptico ² 6
T1 T2a
< 3 biopsie positive al mapping
¥
¥
¥
¥
PSA 10 - 20 ng/ml
Gleason score bioptico = 7
T2b T3a
³ 3 biopsie positive al mapping
Pazienti a rischio intermedio (una delle caratteristiche elencate)
Pazienti ad alto rischio (una qualunque delle caratteristiche sotto elencate)
¥ PSA > 20 ng/ml
¥ Gleason score bioptico 8-10
¥ T3b
5.3.1.2 Prostatectomia radicale
5.3.1.2.1 Definizione
La prostatectomia radicale (PR) prevede lÕasportazione in blocco della prostata, delle vescicole seminali e lÕanastomosi tra la vescica e lÕuretra. Pu˜ essere associata a linfadenectomia pelvica.
La procedura pu˜ essere eseguita per via retropubica, transperineale, transcoccigea o laparoscopica. Mancano
studi di confronto randomizzati tra le varie tecniche chirurgiche. In mani esperte la procedura comporta morbilitˆ intra e post-operatorie minime.
5.3.1.2.2 Indicazioni
CaP presumibilmente curabili in soggetti con life expectancy (LE) > 10 anni, nei seguenti stadi:
Ð T1a (alto grado e/o con LE ³ 15 aa);
Ð T1b, T2;
Ð T1c (clinicamente significativo);
Ð T3 (senza evidenza clinica di metastasi, L.E. ³ 10 anni, con Performance Status ECOG ² 2.
Non esistono assoluti limiti di etˆ per quanto vada tenuto presente che lÕaumentare delle comorbiditˆ diminuisce il rischio reale di decesso da CaP sopra i 70 anni.
La diffusione dellÕimpiego del PSA ha portato alla luce la problematica dei soggetti < 50 anni (4% in USA, dati
SEER) con biopsia positiva per CaP. In questa popolazione oltre a non essere possibile stabilire con certezza la
percentuale di forme non clinicamente significative, esiste una lunga aspettativa di vita. LÕesperienza pi• importante riportata in letteratura (Johns Hopkins, USA) segnala 341 soggetti trattati con PR. Di questi, solo il 65%
risult˜ affetto da una malattia localmente confinata. Nel 5% dei casi era anche presente un coivolgimento linfonodale. Questi dati sottolineano il ruolo importante della chirurgia radicale anche nelle fasce di etˆ pi• giovani.
La PIN non rappresenta, di per sŽ, unÕindicazione al trattamento, con una PIN di alto grado (HG-PIN) le probabilitˆ di sviluppare un CaP invasivo dopo 5 e 10 anni sono rispettivamente del 30 e dellÕ80%. Tuttavia per lÕesecuzione dellÕintervento • sempre obbligatoria la conferma istologica preoperatoria del CaP.
T1a-b
Nello stadio T1a il rischio di progressione a 5 anni • del 5%, ma pu˜ arrivare al 50% dopo 10-13 anni. Pertanto,
nei soggetti con attesa di vita ³ 15 anni il rischio di progressione • reale, specie negli alti gradi. Queste considerazioni suggeriscono la possibilitˆ di eseguire, entro tre mesi dalla prima TURP, una resezione second-look e il mapping bioptico ecoguidato della prostata periferica, che Ð in caso di malattia residua Ð faranno proporre la PR.
Nello stadio T1b il rischio di progressione a 5 anni • del 29%, pertanto • consigliabile un trattamento definitivo
immediato.
T1c
Ormai rappresenta lo stadio clinico pi• frequentemente avviato alla PR. Solo lÕ11-16% dei casi risulta essere costituito da tumori non significativi, mentre si trova in stadio patologico localmente avanzato fino al 30% dei casi.
Tuttora non cÕ• consenso su come identificare le forme non significative.
T2
Lo stadio T2 non trattato presenta un tempo medio di progressione pari a 6-10 anni. I pazienti con attesa di vita
164
CARCINOMA PROSTATICO
³ 10 anni dovrebbero essere trattati con PR stante il rischio di progressione a 5 anni del 35-55%. Lo stadio T2b
pu˜ progredire fino al 70% dei casi in 5 anni. La vigile attesa, watchful waiting (WW), nonostante i limiti dello
staging preoperatorio, • stata proposta anche in questi casi.
T3
Lo studio CaPSURE (Cancer of the Prostate Strategic Urological Research Endeavor) ha evidenziato che le proporzioni dei pazienti ad alto, intermedio e basso rischio sono cambiate dal 1989 al 2002. LÕincidenza dei T3-T4 •
diminuita dallÕ11.8 al 3.5%.
é tuttora controversa lÕindicazione elettiva alla PR nei pazienti in questo stadio a causa del rischio di margini
positivi, malattia N+ o M+ o di recidiva locale. Fino a 1/3 dei pazienti sottoposti a PR va incontro a innalzamento del PSA. Sta acquisendo popolaritˆ la combinazione ormonoterapia (HT)-radioterapia (RT), quantunque non
esistano dati che dimostrino un miglior outcome rispetto alla chirurgia. Lo studio randomizzato RT vs RT + HT
ha dimostrato che il trattamento combinato • vantaggioso rispetto alla sola RT, ma non ha dimostrato la sua superioritˆ rispetto alla PR. Mancando studi randomizzati di confronto fra le varie metodiche, solo i risultati di
singole esperienze, mono- o multicentriche, possono definire lÕesatto ruolo della PR, considerando anche gli errori di stadiazione: 15% di overstaging e 8% di understaging, cui conseguono diverse classi prognostiche.
Il PSA-free survival rate • funzione di vari fattori: tra questi lÕinvasione delle vescicole e/o dei linfonodi, la presenza di margini positivi (PSM), PSA preoperatorio e Gleason score costituiscono fattori prognostici indipendenti. Gleason score bioptico da 8 a 10 e PSA > 20 ng/ml o stadio clinico T3, T4 rappresentano un alto rischio
per la recidiva biochimica
Pazienti in stadio T3 clinico con PSA < 10 hanno un PSA-free survival rate > 60% a 5 anni. Ci˜ indica che parte
dei cT3 pu˜ beneficiare della PR. Il problema principale • costituito dalla mancanza di valide modalitˆ di stadiazione preoperatoria, cui si cerca di dare risposta ricorrendo a diverse soluzioni: nomogrammi, risonanza magnetica (MRI), staging bioptico.
Nel caso di ripresa di malattia dopo PR lÕutilizzo di trattamenti combinati (radioterapia e/o ormonoterapia)
possono essere utilizzati nellÕintento di influenzare la sopravvivenza.
5.3.1.2.3 Risultati
Tabella 4
Studio
Hachiya et al, 2004
Hull et al, 2002
Han et al, 2001
Catalona e Smith, 1994
Trapasso et al, 1994
Zincke et al, 1994
N. pazienti
Follow-up
medio
64
1000
2404
925
601
3170
51
53
75
28
34
60
Sopravvivenza libera da
malattia a 5 anni
PSA-free survival rate
%
76,5
--84
78
69
70
Sopravvivenza libera da
malattia a 10 anni
PSA-free survival rate
%
76,5
75
74*
65
47
52
* 15 anni 66%
5.3.1.2.4 Complicanze e sequele
Tabella 5 - Complicanze
Complicanze
Mortalitˆ perioperatoria
Emorragia rilevante
Lesione del retto
Trombosi venosa profonda
Embolia polmonare
Linfocele
Perdite urinose, fistola
Incontinenza
Sclerosi del collo vescicale
Ostruzione ureterale
Stenosi uretrale
Incidenza (%)
0,0-2,1
1,0-11,5
0,0-5,4
0,0-8,3
0,8-7,7
1,0-3,0
0,3-15,4
0,0-15,4*
0,5-14,6
0,0-0,7
2,0-9,0
* > 3 pads / die
165
CARCINOMA PROSTATICO
Sequele
LÕimpotenza rappresenta una conseguenza comune dellÕintervento standard, le cui modificazioni mediante tecniche nerve sparing, mono o bilaterali, possono condurre a recupero della funzione erettile fino al 53% e, rispettivamente, al 76% dei casi. Ci˜ • funzione dello stadio e del grado della malattia, dellÕetˆ del soggetto e dellÕabilitˆ tecnica del chirurgo. La PR nerve sparing pu˜ essere proposta negli stadi T1 e nei T2a (solo controlaterale alla
lesione) con PSA basso e limitata positivitˆ al mapping bioptico; negli stadi T2b il rischio di PSM e progressione
biochimica della malattia • elevato.
5.3.1.3 Linfoadenectomia pelvica
La linfectomia pelvica • tuttora parte integrante della procedura in molti casi. Pu˜ essere eseguita in maniera
estesa o limitata, con tecnica open o laparoscopica. Secondo i gruppi della Johns Hopkins University, Baltimora,
USA e dellÕUniversitˆ di Berna, Svizzera, si intende per ÒestesaÓ la dissezione del tessuto fibroaerolare e linfatico compreso, in direzione cranio-caudale, tra la biforcazione dellÕarteria iliaca comune e il canale femorale, lateralmente entro la parete pelvica, posteriormente entro la fossa otturatoria e lÕarea della vena iliaca interna. La
linfectomia ÒlimitataÓ comprende soltanto la dissezione del tessuto situato tra la vena iliaca esterna e il nervo otturatorio.
Nelle casistiche pi• recenti, il riscontro di malattia linfonodale dopo linfectomia estesa varia dal 3,2 al 25%. Il
gruppo della Johns Hopkins rileva Ð nei pazienti N+ Ð una PSA progression-free survival a 5 anni maggiore nei
soggetti sottoposti a dissezione estesa (34,4 vs 16,5%). Tale differenza di outcome diventa statisticamente significativa (p = 0,01) se si considerano i soggetti con il rapporto: N+/N rimossi ² 15%. Questa esperienza fa intravedere un possibile ruolo della lymph node density quale fattore prognostico. Peraltro i nomogrammi di Partin riportano un rischio di malattia linfonodale del 10-11% per lo stadio T1c di grado elevato. Nonostante quasi tutti i
pazienti con estesa malattia linfonodale finiscano in progressione, la PR seguita da soppressione androgenica
precoce pu˜ garantire fino allÕ80% di sopravvivenza specifica per tumore a 10 anni (specie N1). Resta da valutare se la sola HT possa produrre un analogo risultato, considerando anche i suoi possibili effetti collaterali nel
lungo periodo. Il possibile ruolo terapeutico, oltre che stadiante, della linfectomia conferma lÕimportanza di
questo step nella prassi chirurgica del CaP.
5.3.1.4 Ormonoterapia neoadiuvante (NHT)
Cinque studi randomizzati prospettici hanno prodotto una riduzione dei PSM utilizzando short term NHT (6-16
settimane, 31-41). Tuttavia, a 3-5 anni, non • stata rilevata alcuna differenza nei tassi di progressione biochimica
di malattia. La PR dopo NHT pu˜ essere tecnicamente pi• indaginosa, i parametri pi• importanti (durata intervento, perdite ematiche, emotrasfusioni) risultano simili a quelli della PR senza HT. Pertanto, non vi • evidenza
sufficiente per consigliare la NHT quale uso routinario.
5.3.1.5 Laparoscopia
Molti studi hanno dimostrato la riproducibilitˆ e la sicurezza della metodica, eseguibile con vari approcci. Rimane tuttora una procedura impegnativa, che presenta una lunga curva di apprendimento. Studi comparativi
tra PR laparoscopica e open hanno dimostrato pari efficacia oncologica per ambedue le metodiche. Mancano tuttora risultati sul lungo periodo e studi di fase III.
5.3.1.6 Conclusioni
La PR dovrebbe trovare indicazione nei soggetti con attesa di vita ³ 10 anni potenzialmente curabili. Essa riveste un ruolo curativo nelle forme localmente confinate e in quelle ben e moderatamente differenziate, che presentano parcellare perforazione capsulare. Nei casi con margini chirurgici positivi ed estensione extracapsulare
di alto grado la PR pu˜ giovarsi dellÕintegrazione con altre metodiche (RT e/o HT).
5.3.2 Radioterapia
5.3.2.1 Premesse
Il carcinoma prostatico si sta imponendo come una nuova frontiera di grande impegno per la disciplina radioterapica che, pur conservando il suo usuale e forte impiego nelle forme avanzate e metastatiche, sta ormai definitivamente assumendo un ruolo esclusivo e radicalmente curativo nelle forme localizzate, costituendo una valida
alternativa alla prostatectomia radicale come ampiamente riportato in numerose pubblicazioni internazionali.
166
CARCINOMA PROSTATICO
Le linee guida ITT sulla radioterapia del carcinoma prostatico sono state stese dal sottogruppo apposito sulla
base del livello di evidenza desumibile dai report, onde verificare lÕapplicabilitˆ degli standard diagnostico-terapeutici nella nostra regione, ed omogeneizzare i livelli assistenziali.
5.3.2.2 Radioterapia radicale
Pu˜ essere eseguita con:
¥ tecniche a fasci esterni;
¥ impianti permanenti di radioisotopi (brachiterapia).
Come affermato nelle premesse, la radioterapia radicale del cancro localizzato della prostata, somministrata con
fasci esterni o anche con materiale radioattivo inserito direttamente nella prostata (brachiterapia), offre a paritˆ
di variabili pre-trattamento (stadio, PSA iniziale, grado di differenziazione e Gleason Score) risultati paragonabili a quelli della prostatectomia radicale e pur in assenza di studi randomizzati di qualitˆ, ne costituisce una
valida alternativa, pur presentando tipi diversi di tossicitˆ.
Per questi motivi la decisione terapeutica tra chirurgia e radioterapia dovrebbe quindi tener conto anche delle
caratteristiche del paziente, il quale non deve essere considerato come semplice comparsa nella scelta, ma anzi componente attiva, soprattutto alla luce della sua percezione soggettiva degli effetti collaterali indotti dalle
due tecniche. LÕAccoglienza dellÕITT nei vari ospedali si deve fare parte diligente nel favorire tale ruolo al paziente.
5.3.2.3 Radioterapia con fasci esterni
5.3.2.3.1 Tecniche di irradiazione
La radioterapia ÒconvenzionaleÓ del cancro prostatico, cio• la radioterapia con fasci esterni con pianificazione
bi-dimensioniale (2-D) e dose totale non superiore a 70 Gy, ha da tempo evidenziato i suoi limiti. é impossibile
infatti con tale tecnica incrementare la dose totale radiante se non a prezzo di livelli inaccettabili di tossicitˆ. Tali
tecniche e dosi hanno quindi limitate capacitˆ di controllare adeguatamente la malattia, come evidenziato dal
recente studio randomizzato del M.D. Anderson Cancer Center, che dimostra un aumento del controllo di malattia a 6 anni con dosi di 78 Gy rispetto a 70 Gy (62 vs 43%), anche se significativo solo nei gruppi ad alto rischio. Anche Zelefsky nel 1998 aveva dimostrato una differenza nella sopravvivenza PSA relapse free fra dosi <
70 e > 70 Gy, ed anche qui significativa solo nei gruppi a rischio pi• elevato.
Grazie ai progressi ottenuti negli ultimi 10 anni, ed alla disponibilitˆ di sistemi computerizzati basati sulla TC
che consentono la ricostruzione tridimensionale (3-D) del volume bersaglio e degli organi critici ed un calcolo
tridimensionale della distribuzione della dose, • oggi possibile controllare la copertura del volume bersaglio con
la dose di prescrizione e contemporaneamente ottimizzare le tecniche di irradiazione per mantenere entro i limiti di tolleranza la dose/volume agli OAR. Si • resa cosi possibile la somministrazione di dosi elevate, conformando accuratamente la dose stessa attorno al volume tumorale e riducendo significativamente lÕirradiazione
dei tessuti sani circostanti.
Il potenziale vantaggio di questa RT conformazionale (3DCRT) risiede quindi nellÕincremento del guadagno terapeutico dovuto alla possibilitˆ di erogare dosi elevate al tumore, riducendo la tossicitˆ agli organi critici. La
3DCRT con dosi > 72 Gy •, allo stato dellÕarte, considerata lo standard di riferimento nel trattamento radiante
del cancro prostatico localizzato e localmente avanzato (T1-T3), anche se nei gruppi a basso rischio la 3DCRT
con dosi di 70 Gy sembra offrire gli stessi risultati di dosi pi• elevate. La revisione di studi comparativi non randomizzati di fase II e di studi di fase III con RT conformazionale 3-D mostra che, a paritˆ di dose somministrata,
le tossicitˆ collaterali acute e croniche a carico di retto e vescica sono significativamente ridotte per la miglior distribuzione di dose ottenuta con la RT conformazionale. Le esperienze cliniche che hanno utilizzato dosi superiori a quelle ÒconvenzionaliÓ (> 70 Gy) stanno evidenziando un incremento significativo nel controllo di malattia, fino al 30% di aumento nel controllo biochimico di PSA a 5 anni, ed • verosimile che gli standard di riferimento si orienteranno a breve in tal senso. LÕeffetto biologico delle radiazioni • espresso da una curva dose-effetto della dose di tipo sigmoide che nel cancro prostatico, infatti, evidenzia un iniziale livello di saturazione
della stessa attorno agli 80 Gy. La relazione dose-effetto • stata dimostrata da Zelefsky, con lÕaumento del controllo locale bioptico in funzione della dose erogata.
Le linee guida ITT della Regione Toscana prevedono che la radioterapia radicale del carcinoma prostatico, eseguita obbligatoriamente con 3DCRT, debba seguire i passaggi tecnici sottoesposti:
a) modalitˆ di acquisizione e trasferimento dei dati relativi al paziente;
b) progettazione e scelta del piano;
c) calcolo della dose ed ottimizzazione del piano;
d) verifiche;
e) dosi.
167
CARCINOMA PROSTATICO
MODALITË DI ACQUISIZIONE E TRASFERIMENTO DEI DATI RELATIVI AL PAZIENTE
AllÕinterno di questo punto vi sono aspetti definibili con certezza ed altri controversi.
Appaiono controversi:
1. la necessitˆ di immobilizzazione del paziente;
2. la posizione prona o supina.
Su questi due punti vi sono contributi in Letteratura a sostegno di ciascuna delle ipotesi. é necessario che nel caso si utilizzino mezzi di immobilizzazione la procedura sia esattamente ripetuta sia in fase di acquisizione che
di simulazione e di trattamento e che gli appositi markers siano riportati tanto sui mezzi di immobilizzazione
che sulla cute.
Per la definizione dei dati geometrici del paziente e la ricostruzione anatomica in particolare del volume di trattamento e suoi sottogruppi e degli OAR • indispensabile lÕutilizzo di:
¥ TC scanner (sia assiale che elicoidale);
¥ letto piatto del TC scanner (consigliabile supporto in fibre di carbonio);
¥ laser di centratura TC (consigliabile la presenza di un terzo laser sagittale).
Per lÕacquisizione dei dati • necessario:
¥ utilizzo di FOV di dimensioni tali da includere completamente i contorni corporei;
¥ acquisizione di immagini contigue (spessore e passo di pari valore) dalle creste iliache a 2 cm al disotto delle
tuberositˆ ischiatiche, di spessore non superiore a 0,5 cm in corrispondenza della loggia prostatica e 3 cm al
di sopra e 3 cm al di sotto della loggia;
¥ stato di riempimento di vescica e retto definiti da ogni centro ma strettamente omogenei tra fase di acquisizione immagini e trattamento;
¥ utilizzo o non di mdc comunque accettabile a scelta di ogni Centro;
¥ utilizzo di sistemi di riferimento rappresentati da markers (minimo 3) radiopachi in corrispondenza dei reperi cutanei.
Il trasferimento dei dati al TPS pu˜ essere diretto Òon lineÓ o mediante supporto informatico.
PROGETTAZIONE E SCELTA DEL PIANO
Il trattamento dei dati anatomici nel TPS deve prevedere:
¥ il contornamento su ciascuna sezione dei contorni corporei con il trasferimento dei markers cutanei;
¥ il contornamento su ciascuna sezione degli OAR (al minimo retto e vescica) da eseguirsi dal Medico Radioterapista. Consigliabile anche il contornamento delle teste femorali per arrangiamenti che le coinvolgano con
valori di dose significativi;
¥ il contornamento del CTV (Radioterapista):
Ð nel T1 Ð T2/N0 il CTV • rappresentato dalla sola prostata. La scelta dei volumi in questi stadi pu˜ essere
influenzata anche dalla presenza di specifici fattori prognostici. Si pu˜ ritenere comunque consigliabile lÕinclusione delle vescicole seminali fino a 60Gy nel T2b;
Ð nel T3a/b N0 il CTV • rappresentato dalla prostata + le vescicole seminali;
¥ la definizione del PTV deve prevedere lÕaggiunta di margini predefiniti al CTV, che tengano conto delle incertezze di set-up e dei movimenti dÕorgano (ICRU 62), ad es. 1 cm verso il retto ed 1,5 cm per gli altri margini;
¥ utilizzo di fasci di fotoni di energia 5 Ð 18 Mev;
¥ trattamento multiportale con arrangiamento coplanare dei fasci;
¥ utilizzo della opzione BEV per la conformazione di ogni fascio al PTV;
¥ impiego di schermi personalizzati o MLC.
CALCOLO DELLA DOSE ED OTTIMIZZAZIONE DEL PIANO
¥ Calcolo della dose con correzione per le inomogeneitˆ e radiazione diffusa su ciascuna sezione e su ricostruzione.
¥ Produzione delle isodosi su ciascuna sezione TC.
¥ Produzione dei DVH per PTV e OAR.
¥ Ottimizzazione del trattamento che realizzi livelli di dose/volume per PTV (ICRU 62).
¥ Ottimizzazione per OAR in linea con il protocollo di ciascun Centro .
VERIFICHE
¥
¥
¥
¥
Verifiche pre-trattamento dellÕisocentro.
Posizionamento del paziente con laser su markers cutanei ± immobilizzazione.
Produzione immagini portali (elettroniche o su film-cassetta dedicati).
Confronto DRR o immagini di simulazione con delineazione del profilo per ciascun campo con le immagini
portali con strategia di correzione definita nel protocollo di ogni Centro.
168
CARCINOMA PROSTATICO
DOSI
¥ Dose minima 74 Gy calcolati allÕisocentro alla prostata e vescicole seminali (T3) o con vescicole incluse fino a
60 Gy ( T2 b).
5.3.2.3.2 Irradiazione dei linfonodi pelvici
Convenzionalmente il volume di trattamento • localizzato sulla prostata. Tuttavia vi sono risultati in letteratura
anche a favore dellÕirradiazione dei linfonodi pelvici.
Nello studio ormai concluso EORTC 22863 i pazienti irradiati anche sulla pelvi hanno avuto percentuali di sopravvivenza migliori, ma entrambi i gruppi sono sottoposti a OT per 3 anni.
Anche nello studio RTOG 85-31 il gruppo irradiato sui linfonodi ha avuto minori recidive locali (23 vs 37%),
metastasi (27 vs 37%) e miglior sopravvivenza libera da recidiva clinica e biochimica (54 vs 32%), ma non aumento della sopravvivenza globale.
I risultati preliminari del recente studio RTOG 94-13 evidenziano un significativo prolungamento della sopravvivenza libera da malattia (56 vs 46%) nel sottogruppo irradiato oltre che sulla prostata anche sui linfonodi pelvici, pur non sembrando influenzare tale trattamento la sopravvivenza globale.
La tossicitˆ di grado 3 peraltro aumenta, anche se in maniera non significativa (4 vs 2%).
Nonostante i dati non supportanti un livello sufficiente di evidenza, sembra raccomandabile il trattamento dei
linfonodi pelvici limitatamente agli stadi T3 b/c con valori sfavorevoli di Gleason score e/o PSA .
In tali casi il trattamento deve prevedere dosi non inferiori a 50 Gy.
5.3.2.3.3 Radioterapia radicale in associazione ad ormonoterapia neoadiuvante/adiuvante
LÕormonoterapia (OT) pu˜ essere modulata prima (neoadiuvante) o dopo la radioterapia (RT) (adiuvante).
LÕassociazione di OT e radioterapia (RT) ha un razionale radiobiologico e uno clinico.
Quello radiobiologico • di tipo additivo, in quanto lÕOT riduce i clonogeni cellulari per via apoptotica lasciando
meno cellule da eliminare con RT, ma • anche di tipo sopra-additivo, in quanto stimola e incrementa anche il
processo apoptotico promosso dalla RT.
Quello clinico • di diminuire le dimensioni della prostata (~ 40-50%), al fine di ridurre le dimensioni del campo
di trattamento e quindi i volumi di tessuti sani limitrofi irradiati (retto, vescica), e conseguentemente la tossicitˆ
da RT. Inoltre potrebbe incrementare il flusso ematico tumorale riducendo lÕipossia cellulare con unÕattivitˆ di
potenziamento della RT.
Sono attualmente disponibili i risultati di recenti studi internazionali per la definizione del ruolo dellÕassociazione della OT, neoadiuvante, concomitante o adiuvante.
OT neoadiuvante: lo studio RTOG 86-10 mostra, a 8 anni, un aumento significativo del controllo locale (42 vs
30%), della sopravvivenza disease-free (33 vs 21%) e sopravvivenza bNED (24 vs 10%) nel gruppo trattato con
OT neoadiuvante per 2 mesi prima e durante la RT, e limitatamente ai pazienti con Gleason 2-6 anche della sopravvivenza (70 vs 52%).
OT concomitante: il recente studio EORTC 22863 di Bolla dimostra un significativo miglioramento della sopravvivenza totale (78 vs 62%), sopravvivenza relapse-free (78 vs 40%) e recidive locali (1,7 vs 16,4%) nei pazienti a
maggior rischio: cT1-2 G3, cT3-4, trattati con OT concomitante (iniziata 1 settimana prima della RT) + OT per tre
anni, rispetto a quelli trattati con sola RT.
OT adiuvante: Lo studio RTOG 85-31 ha evidenziato una significativa riduzione delle recidive locali (23 vs 37%),
delle metastasi a distanza (27 vs 37%), ed un miglioramento della sopravvivenza libera da recidive (62 vs 36%),
ma non della sopravvivenza totale nei pazienti ad alto rischio trattati con RT + OT adiuvante (iniziata lÕultima
settimana di RT e proseguita fino a progressione), rispetto a quelli trattati con sola RT.
La metanalisi RTOG del 2000 portava a livello di evidenza clinica lÕopportunitˆ di indirizzare ad una OT neoadiuvante di pochi mesi i casi a rischio intermedio, mentre una OT adiuvante prolungata dovrebbe essere usata
nei casi avanzati e ad alta aggressivitˆ (Tabella 6).
169
CARCINOMA PROSTATICO
Tabella 6
METANALISI RTOG
GS=2-6, T1-T2 Nx
GS=2-6, T3 Nx
GS=2-6, N+
GS=7, T1-T2 Nx
GS= 7, T3 Nx
GS=/, N+
GS=8-10, T1-T2 Nx
GS=8-10, T3 Nx
GS=8-10, N+
Gruppo Rischio 1
Gruppo Rischio 2
Gruppo Rischio 3
No OT
OT neoadiuvante Òshort termÓ
OT adiuvante Òlong termÓ
Tuttavia, non deve essere dimenticato che la scelta, la qualitˆ (blocco totale o parziale) e la durata dellÕormonoterapia vanno sempre valutate nel contesto di un adeguato rapporto costo-beneficio, perchŽ essa pu˜ causare effetti collaterali significativi che possono alterare la qualitˆ di vita dei pazienti.
5.3.2.3.4 Risultati
Con 3DCRT la sopravvivenza libera da ripresa biochimica (bNED) a 5 anni varia in funzione delle classi di rischio dei pazienti. Le percentuali delle casistiche pi• vaste e recenti valutate per classi di rischio (Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center, Fox Chase Cancer Center, MD Anderson Cancer Center) mostrano i dati presentati nella Tabella 7.
Tabella 7
Classe
Rischio basso
Rischio intermedio
Rischio alto
Rischio molto alto
Stadio
T1-T2
T1-T2
T1-T2
T3
T1-T3
T3
T3
T3c-T4
PSA
³ 10
² 10
> 10
² 10
> 10
² 10
> 10
> 20
Gleason
²6
³7
²6
²6
³7
³7
²6
8-10
5 aa. sopravvivenza bNED
~ 85% (± 10%)
~ 65% (± 10%)
~ 35% (± 10%)
~ 15% (± 10%)
5.3.2.3.5 Complicanze e sequele
La tossicitˆ acuta del trattamento radicale con dosi > 70 Gy compare di solito dalla terza settimana e scompare entro alcune settimane. Il trattamento • ben tollerato anche se nel 60% dei pazienti i disturbi urinari e/o
rettali (cisto-uretrite/proctite) richiedono un trattamento farmacologico. I disturbi intestinali acuti associati
allÕeventuale irradiazione dei linfonodi pelvici sono generalmente ben controllati da una dieta adeguata o da
antidiarroici.
La tossicitˆ tardiva • valutabile utilizzando lÕapposita scala dellÕEORTC che identifica 5 gradi (Tabella 8).
Tabella 8
170
Organo
Cute
G0
Niente
Sottocute
Retto
Niente
Niente
Vescica
Niente
G1
Modesta
atrofia,
pigmetazione
Lieve fibrosi
Lieve
sanguinamento
G2
Discreta
atrofia,
teleangectasie
Moderata fibrosi
Sanguinamento
saltuario
G3
Marcata
atrofia
intense teleangectasie
Marcata fibrosi
Sanguinamento
da chirurgia
G4
Ulcerazione
Ematuria
microscopica
Ematuria
intermittente
Ematuria
frequente
Cistite
emorragica
Necrosi
Proctite
emorragica
CARCINOMA PROSTATICO
Le eventuali tossicitˆ tardive sono strettamente dose/volume e tecnica-dipendente, si sviluppano in generale 6
mesi ed oltre dal completamento del ciclo radioterapico e si risolvono di solito spontaneamente. LÕutilizzo locale
di steroidi pu˜ abbreviare e alleggerire la sintomatologia correlata. LÕevento tardivo pi• frequente a carico del
retto • rappresentato dal sanguinamento saltuario (G2) in circa il 10-20% dei pazienti; tossicitˆ gravi, quali il
sanguinamento persistente (G3) che richiede emotrasfusioni o correzioni chirurgiche e la necrosi della parete
rettale (G4) sono eventi assai rari, riscontrabili in meno dellÕ1% dei casi, al pari di quelli cisto-uretrali. Tali evenienze sono percentualmente in netta diminuzione con lÕadozione di tecniche appropriate di pianificazione e
controllo del trattamento come evidenziato nei precedenti paragrafi. La stenosi dellÕuretra, evento che si verifica
in meno dellÕ1% dei casi, • comunque pi• frequente nei pazienti sottoposti a pregressa recente (3 mesi) resezione prostatica transuretrale.
Pu˜ presentarsi anche una disfunzione erettile, che • in genere determinata dal danno vascolare causato dal
trattamento radiante e dalla dose ricevuta dal bulbo penieno. Tale evento sembra maggiomente evidenziarsi in
pazienti con disfunzione erettile preesistente. LÕerezione • mantenuta in circa il 75% dei pazienti, nei primi 15-18
mesi, e si riduce, anche naturalmente per lÕavanzare dellÕetˆ, al 30-61% a 5 anni dalla radioterapia. LÕutilizzazione del Sildenafil, o dei suoi derivati, • in grado di ripristinare la funzione erettile nel 74% dei casi.
5.3.2.4 Brachiterapia con impianto permanente
LÕimpiego della brachiterapia (BCT), mediante impianto permanente per il trattamento radicale del carcinoma
prostatico localizzato, si • consolidato nel corso degli anni Ottanta, grazie allÕavvento delle tecniche di impianto
sotto guida ecografica transrettale e di specifici software per la pianificazione del trattamento (TPS). Il metodo
prevede dapprima lÕacquisizione dei dati anatomici del paziente in posizione litotomica con ecografia.
Quindi si determina con TPS la geometria di impianto ottimale dal punto di vista dosimetrico. La procedura
chirurgica di impianto dei semi viene attuata per via perineale, in anestesia generale o spinale, mediante guida
ecografica e fluoroscopica.
Gli isotopi usualmente utilizzati sono lo Iodio 125 o il Palladio 103, sigillati in capsule di titanio.
I criteri di selezione dei pazienti ideali per una brachiterapia, secondo la Societˆ Americana di Brachiterapia
(ABS), sono quelli di carcinomi a basso rischio:
¥ stadio clinico T1c - T2a;
¥ PSA < 10 ng/ml;
¥ Gleason Score (GS) < 7;
¥ volume prostatico < 50 cc;
¥ aspettativa di vita di almeno 10 anni.
Tale tecnica non • indicata nei pazienti che hanno giˆ subito interventi di resezione endoscopica della prostata o
adenomectomia transvescicale.
In Letteratura vengono riportati solo i risultati di studi monoistituzionali.
In questi gruppi favorevoli di pazienti comunque le casistiche pi• recenti hanno evidenziato la possibilitˆ di ottenere risultati comparabili tra prostatectomia, radioterapia a fasci esterni e BCT in monoterapia. LÕequivalenza
di risultati • anche rilevata nei pazienti a rischio intermedio T2b, GS 7 oppure PSA 10-20 ng/ml, purchŽ sia presente uno solo di questi fattori. Nel paziente ad alto rischio (2 o pi• fattori prognostici negativi, oppure T3, GS >
7 o PSA > 20 ng/ml) la BCT, se impiegata, dovrebbe essere eventualmente riservata a protocolli clinici sperimentali od utilizzata come sovradosaggio prima/dopo una radioterapia a fasci esterni.
Inoltre, il paziente candidato ad una BCT non dovrebbe presentare sintomatologia urinaria ostruttiva rilevante
o un volume prostatico superiore ai 45-50 ml. Una preventiva soppressione androgenica di 3-4 mesi pu˜, in casi
selezionati, permettere di sottoporre a BCT un paziente con prostata voluminosa e/o sintomi ostruttivi.
I risultati clinici, attualmente derivati da casistiche con adeguato follow-up, evidenziano una probabilitˆ di
mantenere il controllo biochimico (bNED) del 70-85% a 5 anni e del 65-70% a 10 anni. I risultati bNED a 5 anni
sono del 90-95% nei pazienti in classe a rischio basso (candidati ottimali alla BCT), del 33-77% nella classe a rischio intermedio.
La tossicitˆ perioperatoria della BCT • pressochŽ nulla ed il paziente pu˜ generalmente tornare alle proprie attivitˆ, giˆ il giorno successivo allÕintervento: non di meno sono in genere raccomandate alcune precauzioni a fini
radioprotezionistici per i 4-6 mesi seguenti. Per ci˜ che concerne gli effetti collaterali post-operatori, la maggior
parte dei pazienti sviluppa sintomi urinari irritativi od ostruttivi nei 4-6 mesi successivi allÕimpianto, con un ritorno ai valori flussometrici e di IPSS basali dopo 6-12 mesi; tali sintomi possono essere in parte prevenuti con
lÕimpiego di farmaci alfa bloccanti. La probabilitˆ di dover ricorrere ad una cateterizzazione temporanea pu˜
variare a seconda delle casistiche dal 5 al 30%. La resezione trans-uretrale (TURP) per persistenza dellÕostruzione pu˜ essere richiesta nellÕ1-5% dei casi e a questo si accompagna un rischio di successiva incontinenza del 1030%. Sintomi legati ad una proctite attinica sono riportati nel 10-30% dei casi, sono per lo pi• di grado 1 e in genere si risolvono entro 6-12 mesi. Il tasso attuariale di mantenimento della potenza erettile a 5 anni • di circa il
50% ed i pazienti con deficit erettile si possono giovare del trattamento con Sildenafil o altri inibitori della 5-fosfodiesterasi.
171
CARCINOMA PROSTATICO
5.3.2.5 Radioterapia postoperatoria
Le finalitˆ della radioterapia postoperatoria sono quelle di sterilizzare le cellule clonogeniche residue nel letto
operatorio che possono portare a recidiva biochimica o locale, non infrequente negli stadi pT3 (30-40% a 10 anni) e/o disseminazione secondaria.
Tabella 9
Recidiva biochimica
Recidiva (locale, metastasi)
BASSO RISCHIO
pT3a, GS 2-5, PSA < 10
pT3b, GS 2-6, PSA < 10
1 margine positivo
5,3%
12,5%
0%
0%
ALTO RISCHIO
pT3a, GS 7-10, PSA > 10
pT3b, GS 7-10, PSA > 10
³ 2 margini positivi
53,3%
38,6%
13,3%
8,6%
Le percentuali di recidiva biochimica e locale variano in funzione dei fattori di rischio.
La radioterapia postoperatoria si distingue classicamente in:
Ð adiuvante, indicata in pazienti ad alto rischio di fallimento locale;
Ð di salvataggio, in presenza di recidiva biochimica legata a verosimile ripresa locale o con documentata recidiva locale.
In attesa dei risultati di due studi randomizzatj (EORTC 22911 e SWOG 8794), che hanno come obiettivo la valutazione dellÕefficacia della radioterapia adiuvante dopo prostatectomia radicale, allo stato attuale di conoscenze
sono possibili le seguenti considerazioni generali.
5.3.2.5.1 Radioterapia postoperatoria adiuvante
Viene eseguita in presenza di fattori di rischio elevati e con PSA azzerato dopo prostatectomia. Da eseguire generalmente entro 6 mesi dalla chirurgia.
I dati della letteratura non danno evidenza certa che la RT postoperatoria adiuvante migliori la sopravvivenza di
questi pazienti ma • in grado di aumentare il controllo locale e biochimico a 5 anni (70-90%), nei pazienti con malattia localmente avanzata: penetrazione capsulare (pT3), alto PSA (> 10) preoperatorio, margini di sezione positivi.
Vi • evidenza crescente che i fattori di rischio di fallimento biochimico, che suggeriscano lÕutilizzazione della RT
adiuvante, siano rappresentati da tumori con GS ³ 7, dalla presenza di margini chirurgici positivi o di interessamento multiplo periprostatico. Secondo Kupelian (IJROBP 1997) i fattori predittivi di ripresa di malattia clinica
e/o biochimica dopo prostatectomia radicale sono i seguenti: PSA iniziale, Gleason, margini positivi, stato linfonodale (Tabella 10).
Tabella 10
PSA pre-operatorio
Gleason
Margini +
pN1
Recidiva biochimica
0,006
< 0,001
< 0,001
-
Recidiva locale
0,0015
-
Metastasi
0,006
La dose totale suggerita • di 60-66 Gv somministrata al letto periprostatico; tuttavia se la malattia residua • consistente, ad esempio margini positivi multipli, • consigliato un sovradosaggio per una dose totale ³ 70 Gy e lÕutilizzo di tecniche conformazionali.
Nel caso non vi sia interessamento delle vescicole seminali e/o dei linfonodi pelvici, la positivitˆ dei margini
chirurgici rappresenta lÕelemento significativo che condiziona i risultati poichŽ, in assenza di radioterapia postoperatoria, il fallimento biochimico a 5 anni pu˜ arrivare al 60%.
I dati preliminari dello studio EORTC 22911 confermano lÕottima tolleranza e sicurezza della RT adiuvante: le
tossicitˆ acute e tardive di grado 3 sono infatti inferiori al 3% a 3 anni dal trattamento.
172
CARCINOMA PROSTATICO
La presenza di linfonodi positivi alla linfadenectomia, pur costituendo un altro fattore fortemente significativo
di rischio di fallimento clinico-biochimico (essenzialmente a distanza), non pu˜ per˜ subito implicare, allo stato
attuale di conoscenza, unÕindicazione sicura alla RT post-operatoria, anche se rimane possibile lÕopzione di una
combinazione di radioterapia pelvica e ormonoterapia adiuvante da valutare caso per caso, alla luce dei suddetti effetti collaterali. Tale indicazione • attualmente oggetto dello studio RTOG 86-10.
5.3.2.5.2 Radioterapia postoperatoria di salvataggio
Viene eseguita in genere con PSA in crescita o elevato dopo prostatectomia da verosimile ripresa locale o dimostrata recidiva clinica locale.
Nonostante la revisione della Letteratura non offra valutazioni chiare e definitive per lÕinclusione nelle casistiche di differenti variabili pre-trattamento, di tecniche o modalitˆ di trattamento non omogenee, di diversi intervalli di follow-up e di definizioni di ÒfallimentoÓ non univoche, la radioterapia di salvataggio • in grado di realizzare un controllo locale della malattia dimostrato da un decremento del PSA nel 70-80% dei pazienti e di un
azzeramento dello stesso nel 40-50%. A 5 anni dal trattamento combinato, il 10-50% dei pazienti rimane in controllo biochimico di malattia.
Il trattamento di salvataggio dovrebbe essere attuato il pi• precocemente possibile dal riscontro del fallimento
biochimico, poichŽ le recidive locali hanno unÕaggressivitˆ maggiore rispetto ai tumori primitivi e la persistenza
locale di malattia pu˜ essere una causa significativa di disseminazione metastatica. I pazienti con PSA post-prostatectomia azzerato e PSA pre-radioterapia inferiori a 0,5 ng/ml, dovrebbero ricevere 60-66 Gy sulla loggia
prostatica. Tuttavia la presenza di recidiva locale (clinica e/o bioptica e/o strumentale) richiede un dosaggio
superiore a 70 Gy e quindi la necessitˆ di utilizzare tecniche conformazionali.
Deve essere sottolineato che nei pazienti ad alto rischio di fallimento a distanza (tempo di raddoppiamento di
PSA inferiore a 6 mesi, intervallo tra chirurgia e crescita di PSA inferiore a 2 anni, GS > 7, vescicole seminali positive, linfonodi pelvici positivi) il trattamento radiante loco-regionale di salvataggio dovrebbe essere ragionevolmente associato a trattamento sistemico con ormonoterapia anche se non • chiaro quale possa essere lÕimpatto di questo trattamento sulla sopravvivenza.
Numerosi studi stanno valutando lÕefficacia dellÕassociazione RT di salvataggio e ormonoterapia, tra i quali lo
studio RTOG 96-01 che paragona la radioterapia di salvataggio esclusiva, bicalutamide 150 mg/die esclusiva
verso radioterapia + bicalutamide 150 mg/die in associazione.
5.3.3 Terapia medica
5.3.3.1 Terapia ormonale
5.3.3.1.1 Deprivazione androgenica
In virt• dellÕelevata ormonodipendenza delle neoplasie prostatiche la riduzione dei livelli circolanti di testosterone (deprivazione androgenica) rappresenta il trattamento di scelta in pazienti con malattia metastatica e trova
spazio anche nel trattamento di quei pazienti con malattia pi• limitata non candidabili a trattamento locale con
intento curativo.
LÕorchiectomia bilaterale, che riduce permanentemente i livelli circolanti di testosterone a meno di 50 ng/dl,
rappresenta a tuttÕoggi il metodo pi• rapido ed economico per conseguire tale obiettivo.
Il testosterone circolante pu˜ essere mantenuto a livelli minimi anche mediante lÕimpiego di diversi farmaci in
grado di determinare, con differenti meccanismi dÕazione, una castrazione medica: gli estrogeni (dietilstilbestrolo: DES), gli analoghi antagonisti dellÕLH-RH (buserlin, goserelin, leuprolide, triptorelina). Gli antagonisti dellÕLH-RH si sono dimostrati particolarmente efficaci a questo riguardo.
In numerosi studi controllati lÕorchiectomia, lÕimpiego di estrogeni e lÕimpiego di analoghi dellÕLH-RH hanno
dimostrato unÕequivalenza in termini di sopravvivenza globale. In tempi pi• recenti, vi • stato un certo ritorno
di interesse verso gli estrogeni che, se somministrati per via parenterale e particolarmente per via transdermica,
darebbero trascurabili effetti collaterali ad un costo notevolmente inferiore. La castrazione medica con LH-RH
analoghi pu˜ inoltre indurre, nelle fasi iniziali del trattamento, un peggioramento del dolore legato alla presenza di metastasi ossee (fenomeno del flare-up). Tale fenomeno pu˜ essere evitato mediante lÕimpiego concomitante di antiandrogeni.
5.3.3.1.2 Monoterapia con antiandrogeni
Gli antiandrogeni sono stati impiegati in numerosi studi anche come singola terapia in pazienti con neoplasia
prostatica avanzata. LÕimpiego di tali farmaci consente di preservare la funzione gonadica, prevenendo gli effet-
173
CARCINOMA PROSTATICO
ti legati alla sua soppressione e di determinare una migliore qualitˆ di vita, benchŽ si associ allo sviluppo di ginecomastia nel 50% circa dei casi e a comparsa di mastalgia nel 10-40% dei casi.
Una recente metanalisi, che ha preso in esame i risultati di diversi studi di comparazione fra gli effetti della castrazione e quelli dellÕimpiego di differenti antiandrogeni, steroidei (ciproterone acetato) e non steroidei (flutamide, nilutamide, bicalutamide), sembra concludere che lÕimpiego di questi ultimi in monoterapia • inferiore rispetto alla castrazione.
Tuttavia, in alcuni recenti studi randomizzati la bicalutamide, alla dose di 150 mg/die, si • dimostrata in grado
di produrre risultati comparabili a quelli della castrazione o dellÕimpiego di LH-RH analoghi, in combinazione
con antiandrogeni, in termini di sopravvivenza globale e di sopravvivenza libera da malattia in pazienti con
malattia localmente avanzata, e anche in fase metastatica. Pertanto, lÕimpiego degli antiandrogeni in monoterapia pu˜ essere proposto per alcuni sottogruppi di pazienti, quali i pazienti con malattia limitata o poco aggressiva o i pazienti non candidabili a trattamento locoregionale definitivo per lÕetˆ o la presenza di comorbilitˆ o, infine, i pazienti che desiderino evitare gli effetti della deprivazione androgenica.
5.3.3.1.3 Blocco androgenico totale
Negli ultimi 15 anni numerosi studi hanno affrontato il problema della superioritˆ potenziale del blocco androgenico totale BAT rispetto alla monoterapia, con risultati contraddittori. La recente metanalisi del Prostate Cancer TrialistsÕ Collaborative Group, che ha preso in esame i risultati di 27 studi randomizzati di confronto tra BAT e
castrazione medica o chirurgica, ha dimostrato come lÕimpiego del BAT determini un miglioramento della sopravvivenza globale a 5 anni del 2-3% (a seconda che vengano inclusi o, rispettivamente, esclusi dallÕanalisi gli
studi con ciproterone acetato). Tale beneficio • significativo nei pazienti sottoposti al BAT mediante antiandrogeni non steroidei. é invece inesistente nei pazienti trattati con castrazione e ciproterone acetato, per incremento
della mortalitˆ non correlata al cancro.
LÕimpiego del BAT pu˜ comunque essere preferibile alla monoterapia in alcune situazioni cliniche, quali in trattamento di pazienti fortemente sintomatici o per i quali si possano prevedere effetti negativi del flare up, per lÕindubbia rapiditˆ della risposta osservabile, specie in termini soggettivi.
5.3.3.1.4 Ormonoterapia intermittente
LÕimpiego di un trattamento ormonale intermittente anzichŽ continuativo, divenuto possibile dopo lÕintroduzione della castrazione medica, potrebbe consentire una riduzione degli effetti collaterali legati alla deprivazione
androgenica, nonchŽ una riduzione dei costi. Inoltre, potrebbe consentire un ritardo nellÕemergenza di cloni cellulari ormonoresistenti, come dimostrato dai risultati di studi sperimentali condotti in modelli murini che, tuttavia, non hanno ancora trovato conferma nella pratica clinica.
I trials finora condotti sullÕormonoterapia intermittente con DES, LH-RH analoghi o BAT hanno concordemente
dimostrato un recupero della libido e un miglioramento del senso di benessere soggettivo nei periodi di sospensione del trattamento, nonchŽ un efficace ripristino della soppressione ormonale al momento della ripresa della
terapia. Al momento attuale, tuttavia, non sono ancora disponibili i risultati di studi randomizzati di confronto
che supportino la superioritˆ della soppressione androgenica intermittente rispetto a quella continua in termini
di sopravvivenza e di qualitˆ di vita.
5.3.3.2 Terapia della malattia ormonorefrattaria
5.3.3.2.1 Premesse
LÕefficacia sullÕandrogeno-deprivazione nel trattamento del carcinoma prostatico • notoriamente limitata nel
tempo. La durata della risposta varia a seconda dello stato clinico presente allÕinizio della terapia; nel caso di
malattia metastatica essa • di circa 18 mesi. I meccanismi che stanno alla base dellÕandrogeno indipendenza non
sono del tutti noti, • probabile che lÕormono-refrattarietˆ sia un evento multifattoriale:
1. lÕandrogeno-deprivazione pu˜ favorire la selezione di cloni androgeno-resistenti;
2. le modificazioni del recettore dellÕandrogeno e/o lÕalterazione di segnali post-recettoriali possono rendere la
cellula del carcinoma prostatico insensibile alle manipolazioni ormonali;
3. lÕespressione di oncogeni come bcl-2 o p53 mutata pu˜ antagonizzare lÕapoptosi indotta dai trattamenti;
4. la coesistenza del fenotipo neuroendocrino pu˜ determinare attraverso un meccanismo paracrino una stimolazione aspecifica della proliferazione cellulare.
La definizione di carcinoma prostatico ormonorefrattario • oggetto di discussione. Incrementi dei livelli circolanti di PSA superiori al 50% rispetto ai valori minimi raggiunti durante trattamento ormonale (ottenuti in 2
successive valutazioni a distanza di almeno 2 settimane lÕuna dallÕaltra) o la progressione strumentale di malattia, nei rari casi in cui il PSA • negativo, sono criteri accettati.
174
CARCINOMA PROSTATICO
Il paziente con carcinoma prostatico ormonorefrattario ha generalmente prognosi infausta con una sopravvivenza mediana attesa di circa 12 mesi.
La terapia del carcinoma della prostata ormonorefrattario si avvale di trattamenti antineoplastici sistemici, come
ormonoterapia di seconda linea e chemioterapia oltre che presidi terapeutici che hanno come target specifico le
lesioni secondarie scheletriche, come bifosfonati, radioterapia con campi esterni o radioterapia metabolica. Nessuno di questi presidi • probabilmente in grado di migliorare la sopravvivenza. Gli obiettivi del trattamento sono pertanto la palliazione dei sintomi e la prevenzione delle complicanze.
5.3.3.2.2 Ormonoterapia di seconda linea
Consiste nella sospensione degli antiandrogeni se il paziente • in blocco androgenico totale (antiandrogen withdrawal response), oppure nellÕintroduzione dellÕantiandrogeno se il paziente • in trattamento con i soli LH-RH
analoghi. I trattamenti ormonali di seconda linea possono ottenere circa il 20% di risposte terapeutiche in termini di riduzione del PSA associate ad un relativo beneficio clinico. Tali remissioni di malattia hanno per˜ durata
limitata (3-6 mesi). I progestinici inducono un aumento dellÕappetito, tale effetto collaterale pu˜ essere utilizzato
vantaggiosamente nei pazienti con basso performance status. Da segnalare lÕimportante effetto antalgico dei
cortisonici nei pazienti con metastasi ossee, indipendentemente dalla riduzione del PSA.
5.3.4 Trattamenti palliativi
5.3.4.1 Premesse
Le condizioni suscettibili di trattamento palliativo sono rappresentate da:
Ð uropatia ostruttiva;
Ð ematuria;
Ð dolore.
Diversi trattamenti, aventi variabili gradi di invasivitˆ, possono essere adottati per risolvere, a titolo definitivo o
meno, la problematica che si era presentata.
5.3.4.2 Uropatia ostruttiva
A seconda dellÕevoluzione della malattia si pu˜ manifestare a tre diversi livelli, talora anche contemporaneamente: cervico-uretrale, trigonale e ureterale. Indipendentemente dalla sede e dal trattamento posto in essere,
lÕuropatia costituisce un indice prognostico sfavorevole.
5.3.4.2.1 Ostruzione cervico-uretrale
Questa • la sede pi• frequentemente e precocemente interessata dallÕavanzamento loco-regionale della malattia.
Si verifica nel 53% degli stadi clinicamente organo-confinati, nellÕ82% delle forme localmente avanzate e nel
55% di quelle metastatiche.
Inoltre si possono determinare recidive post-chirurgiche o post-radioterapiche, nonchŽ stenosi anastomotiche. Il
trattamento prevede essenzialmente la resezione prostatica transuretrale (TURP), sebbene possa altres“ farsi ricorso allÕimpianto di stents intraprostatici.
TURP: la procedura • sicura ed efficace. Tuttavia, rispetto ad analogo intervento eseguito per IPB, i risultati sono peggiori (post-op. I-IPSS: 11 vs 6,4%), cos“ come sono maggiori il rischio emorragico e di ritenzione, e la percentuale di reintervento (tasso di re-cateterismo: 8,3 vs 1,4%; tasso di reintervento: 29 vs 2,5%).
Stents intraprostatici: attualmente trovano indicazione solo nei casi in cui importanti problematiche anestesiologiche o il rifiuto del paziente non consentano il ricorso alla TURP. Si tratta di protesi metalliche autoespandibili,
di lunghezza calibrata in base alla necessitˆ, che vengono inserite attraverso una manovra endoscopica, con lo
scopo di mantenere pervio in modo permanente il tratto prostatico dellÕuretra. Le casistiche al riguardo sono limitate e riportano follow-up brevi. Le complicanze pi• frequentemente riportate sono la dislocazione dello
stent e la crescita neoplastica tra le maglie della protesi.
5.3.4.2.2 Ostruzione trigonale e ureterale
La crescita locale del tumore pu˜ coinvolgere uno o entrambi gli orifizi ureterali, obliterandoli. In questi casi non •
infrequente la comparsa di ematuria. LÕostruzione ureterale si verifica nel 17-37% dei casi ed • indice di minore so-
175
CARCINOMA PROSTATICO
pravvivenza. Pu˜ verificarsi anche a livello dellÕuretere pelvico per compressione linfonodale, inizialmente da un
solo lato, sebbene nelle fasi pi• avanzate non sia infrequente il riscontro di idronefrosi bilaterale (generalmente
per˜ associato a coinvolgimento trigonale). Il trattamento pu˜ essere derivativo (interno o esterno) o demolitivo.
DERIVAZIONE INTERNA
Pu˜ essere realizzata mediante endoprotesi a doppio J o stents metallici. Mentre questi ultimi non hanno mai
superato la fase sperimentale, i primi rappresentano la soluzione meno invasiva, di prima scelta nelle fasi iniziali dellÕostruzione ureterale. Di vari materiali (poliuretano, silicone), presentano relativa semplicitˆ di inserimento e costi contenuti. Per contro, sono proni a varie conseguenze legate alla permanenza prolungata: incrostazioni che ne comportano lÕostruzione (specie per quelli al silicone), fibrosi con conseguente stenosi, danno renale
da aumento della pressione intrarenale (specie quelli in poliuretano), infezione delle vie urinarie.
NEFROSTOMIA PERCUTANEA
Rappresenta la soluzione pi• semplice nei casi di ostruzione completa a livello prevescicale. Tra i vantaggi annovera, oltre ai costi, la possibilitˆ di posizionamento e soistituzione dellÕendoprotesi in anestesia locale, unÕagevole verifica del drenaggio e il monitoraggio selettivo dellÕemuntorio. é peraltro metodica invasiva, poco gradita al paziente in ragione dellÕalterazione dellÕimmagine corporea che produce, talora di difficile gestione da parte di soggetti giˆ provati da una malattia in stato di avanzamento marcato. Infine, il rischio di sposizionamento
non • trascurabile. Nonostante induca il recupero della funzione renale nel 66% dei casi e il suo miglioramento
nel 28%. La sopravvivenza media dei pazienti sottoposti a questa diversione va dai 7,5 ai 21,5 mesi. La decompressione degli emuntori pare avere un modesto effetto sulla sopravvivenza se lÕuropatia • comparsa dopo il ricorso a manipolazione ormonale.
CHIRURGIA DI SALVATAGGIO
Nei casi ingestibili in via conservativa, per lo pi• per concomitante ematuria legata ad invasione della parete vescicale, pu˜ essere indicata una cistoprostatectomia con derivazione urinaria eterotopica. Le casistiche disponibili sono limitate ma, a fronte di problematiche chirurgiche generali non dissimili da quelle incontrate per analoghi interventi in patologie primitive della vescica, lÕintervento sembra garantire un buon controllo locale di malattia.
5.3.4.3 Ematuria
LÕematuria si verifica per erosione della mucosa cervico-uretrale o trigonale, dovuta alla crescita neoplastica.
Pi• raramente si manifesta in seguito ad infiltrazione ureterale. Il trattamento • sovrapponibile a quello pi• sopra descritto: TURP a scopo emostatico oppure chirurgia ablativa nei casi pi• gravi.
5.3.4.4 Dolore
5.3.4.4.1 Quadri clinici
Il dolore pu˜ presentarsi tanto nelle fasi iniziali che in quelle avanzate della malattia, con caratteristiche differenti. Pu˜ essere causato direttamente dalla neoplasia (77%), relato al trattamento causale (19%) o indipendente
da entrambi (3%). Il problema ÒdoloreÓ • tipico per˜ delle fasi avanzate della malattia: la sua incidenza globale
(in forma cronica) si aggira fra il 30 e il 50%, quantunque, nelle fasi terminali, possa raggiungere il 90%.
Il dolore pu˜ essere dovuto ad effetto locale, a metastasi o correlato al trattamento antineoplastico.
5.3.4.4.2 Dolore da effetto locale
Il sollievo del dolore da invasione di un viscere cavo • appannaggio della chirurgia mininvasiva o tradizionale
ed • stato descritto ai punti precedenti.
5.3.4.4.3 Dolore da metastasi
Le metastasi ossee rappresentano la pi• comune causa di dolore cronico nel CaP. La loro diffusione determina
frequentemente dolore a sede multicentrica, per quanto sino al 25% dei pazienti con metastasi ossee sia painfree. I fattori che causano la conversione di una lesione indolore ad una sintomatica sono sconosciuti: potrebbe
trattarsi di attivazione endosteale o periosteale dei nocicettori, oppure di crescita nel contesto di strutture adiacenti (anche nervose). Un caso particolare delle metastasi scheletriche si ha quando • presente una lesione midollare. Questa pu˜ derivare dal collasso di un corpo vertebrale per opera di un tumore extradurale. LÕincidenza nel CaP • inferiore al 10%. LÕarea pi• frequentemente interessata (70%) • quella toracica, mentre le localizza-
176
CARCINOMA PROSTATICO
zioni multiple non superano il 18%. Possono essere impiegate la chirurgia (decompressione anteriore con stabilizzazione spinale) o la radioterapia. Talvolta il dolore scompare spontaneamente per concomitante deficit sensitivo. LÕuso dei corticosteroidi trova uso limitato in questo ambito. Un altro caso particolare pu˜ essere raramente dato da secondarismi epatici, che possono causare un importante dolore viscerale, irradiato speso alla
spalla omolaterale. Il meccanismo pu˜ risiedere nello stiramento delle radici nervose della glissoniana, nella irritazione diaframmatica oppure nella formazione di aree emorragiche nel contesto di aree necrotiche intratumorali. La radioterapia pu˜ rivestire un ruolo antalgico in pazienti selezionati ma, generalmente, la gestione di
questo problema resta affidata ai normali schemi farmacologici.
La scelta del trattamento dipenderˆ dalla sede e dallÕentitˆ della lesione, nonchŽ dallo stato generale ed emotivo
del paziente.
5.3.4.4.4 Dolore da trattamento antineoplastico
Dolore acuto associato a terapia ormonale: lÕinizio della terapia con LHRH analoghi produce un transitorio peggioramento globale nel 5-25% dei pazienti. Questo flare • presumibilmente causato da unÕiniziale stimolazione di
LH antecedente la soppressione ormonale. La sindrome tipicamente si caratterizza con esacerbazione dei sintomi di dolore osseo o ritenzione urinaria. Osservata generalmente entro la prima settimana di terapia, dura fino a
tre settimane se non contrastata mediante antiandrogeni i quali, se somministrati consensualmente allÕanalogo
ad inizio trattamento, sono in grado di prevenire il fenomeno.
Dolore cronico associato a terapia ormonale: le pi• comuni complicanze della terapia antiandrogena per CaP sono
rappresentate dalla ginecomastia e dal dolore mammario. LÕincidenza varia in base al farmaco: pi• frequente
con il dietilstilbestrolo, • meno comune con flutamide e ciproterone, e ancora meno con bicalutamide.
5.3.4.5 Terapia del dolore
I trattamenti in grado di incidere sul dolore sono numerosi.
5.3.4.5.1 Ormonoterapia
LÕeffetto antalgico stimato per questa terapia va dal 35 al 70%.
PoichŽ il trattamento ormonale comporta effetti iatrogeni ed effetti sulla qualitˆ di vita, oltre ad essere legato a
costi elevati, • ragionevole chiedersi se il trattamento debba essere instaurato precocemente, al momento della
diagnosi di malattia metastatica, oppure se possa essere dilazionato fino al momento della comparsa di sintomi.
Gli studi condotti dal Veterans Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG) avevano in un
primo tempo suggerito come il trattamento endocrino potesse essere dilazionato nel tempo, non avendo dimostrato differenze significative in termini di sopravvivenza fra pazienti con malattia metastatica trattati con DES
(5 mg/die), DES + orchiectomia, sola orchiectomia o semplice osservazione. In particolare, per i pazienti trattati
con DES si era osservata una ridotta mortalitˆ cancro-specifica, ma una pi• elevata mortalitˆ non cancro-specifica, a causa degli effetti del trattamento sullÕapparato cardiovascolare (VACURG I). Uno studio successivo, in cui
il trattamento con DES a tre diverse dosi (0,2, 1 e 3 mg/die) • stato confrontato con la semplice osservazione, ha
tuttavia dimostrato un certo vantaggio per il trattamento immediato in termini di sopravvivenza (VACURG II).
Pi• recentemente il Medical Research Council (MRC) Prostate Cancer Working Party Investigators Group, in uno studio randomizzato condotto in pazienti con malattia localmente avanzata o in pazienti asintomatici con malattia
metastatica, ha dimostrato un vantaggio per il trattamento immediato associato con una significativa riduzione
della mortalitˆ cancro specifica e con un significativo prolungamento della sopravvivenza.
5.3.4.5.2 Radioterapia
Al pari di ogni altra neoplasia con tendenza alla diffusione sistemica, la radioterapia esterna svolge un ruolo
palliativo importante anche nel cancro metastatico della prostata.
Pu˜ essere esguita con fasci esterni o con radionuclidi (radioterapia metabolica).
5.3.4.5.3 Radioterapia a fasci esterni
La radioterapia palliativa esterna per dolore metastatico risulta efficace nella maggior parte dei soggetti, indipendentemente dallÕistologia del tumore e dal rapporto Òdose/timingÓ. La scomparsa completa del dolore si ottiene allÕincirca nellÕ80% dei casi.
177
CARCINOMA PROSTATICO
Le tecniche di somministrazione variano ampiamente: dallÕipofrazionamento, somministrata in seduta singola,
sino a 20 trattamenti ripartiti in 4 settimane.
Un trattamento palliativo standard prevede 20 Gy in 5 frazioni su 5 giorni su volume metastatico modesto mentre, per volumi maggiori (come la pelvi, prossima allÕintestino) sono indicati 30 Gy in 10 frazioni su 12 giorni.
Se lÕosso da trattare • superficiale (costole, scapola) un singolo campo usando ortovoltaggio (300 kV) garantisce
una dose sufficiente senza irradiare eccessivamente le strutture viciniori.
Nei pazienti con massiva diffusione metastatica, tipica degli stadi avanzati svincolati dal controllo ormonale,
pu˜ essere indicata lÕirradiazione estesa, come lÕÓHemibody irradiationÓ (HBI), o la ÒOneThird body irradiationÓ: si pu˜ ricorrere a dosi di 6-8 Gy in frazione singola. Viene riportato un pronto effetto positivo sino allÕ80%
dei pazienti, per quanto gravato da conseguenze non trascurabili, quali nausea, pneumoniti attiniche, ecc. Sotto
i 6 Gy queste reazioni vengono ridotte, non sempre per˜ preservando lÕeffetto ricercato.
5.3.4.5.4 Radioterapia metabolica
Alcuni radiofarmaci quali lo Stronzio-89 cloruro (89Sr cloruro), il Samario-l53 (153Sm EDTMP), il Renio-l86 etidronato (186Re HEDP), possono essere vantaggiosamente usati nel trattamento del dolore da metastasi ossee nei
casi refrattari ad altri tipi di terapie. LÕindicazione per questo tipo di terapia • la presenza di metastasi ossee in
pi• di una sede, associata a reazione osteoblastica dimostrabile con scintigrafia ossea. Lo 89Sr • un emettitore 13
con energia media di 1,4 MeV, percorso medio nel tessuto di 2,4 mm ed emivita di 50,5 giorni. Il 153Sm emette
particelle 13 di energia media 0,23 MeV con range nel tessuto di 0,6 mm, fotoni gamma di 0,103 MeV ed emivita
di 1,9 giorni. Il 186Re emette particelle 13 con energia di 0,3 MeV con range nel tessuto di 1,1 mm, fotoni gamma
di 0,137 MeV, e ha una emivita di 3,7 giorni.
Questo tipo di terapia viene eseguita mediante somministrazione e.v. di 89Sr-cloruro, attivitˆ 150 MBq (4mCi), o
di 53Sm EDTMP, attivitˆ 37 MBq/kg (I mCi/kg) o di 86Re HEDP attivitˆ di 1295 MBq (35 mCi). Il trattamento
pu˜ essere ripetuto ad intervalli di 3-12 mesi in caso di ripresa del dolore, tenendo conto che generalmente la risposta al secondo e ai successivi trattamenti pu˜ essere inferiore a quello evidenziato in occasione della prima
somministrazione. In generale, la remissione della sindrome dolorosa si manifesta nel 60-80% dei casi e da 1 a 3
settimane dopo il primo trattamento.
La durata della risposta pu˜ essere di alcuni mesi; la ripresa del dolore giustifica la ripetizione del trattamento,
se cÕ• stata risposta alla prima somministrazione. Controindicazioni al trattamento sono tutte le situazioni in cui
lÕemoglobina • < 9 g/dl, i globuli bianchi < 4000/mm3, le piastrine < l00.000/mm3, il filtrato glomerulare < 30
ml/min. La complicanza pi• grave • la trombocitopenia, che pu˜ condurre a severi fenomeni emorragici. Per
fortuna solitamente regredisce dopo un nadir di 15-20 giorni dalla somministrazione.
La terapia radiometabolica non • efficace nelle situazioni di compressione midollare acuta o cronica o in presenza di fratture patologiche. Il trattamento deve essere sempre preceduto da una scintigrafia ossea da effettuare
entro 8 settimane dallÕinizio della terapia, in modo da documentare la presenza di lesioni ossee con aumento di
attivitˆ osteoblastica. LÕesame clinico deve documentare la corrispondenza tra la sede delle lesioni e le proiezioni del dolore.
La presenza di lesioni osteosclerotiche allÕesame radiologico costituisce una controindicazione, in quanto lÕaumento della densitˆ ossea spesso non corrisponde ad un incremento di captazione dei radionuclidi da parte del
tessuto osseo.
Il trattamento pu˜ essere associato a campi limitati di radioterapia esterna; lÕimpiego di campi estesi di irradiazione • invece controindicato in associazione con la terapia radiometabolica. Eventuali chemioterapie mielosoppressive devono essere sospese almeno 4 settimane prima della somministrazione di 89Sr, 53Sm EDTMP o 86Re
HEDP. La ripresa di tali terapie mediche deve avvenire almeno a 6-12 settimane di distanza dalla somministrazione di radioisotopi, per evitare una severa mielosoppressione.
é necessario controllare il quadro ematologico e biochimico almeno una settimana prima dal trattamento ed •
opportuno monitorare la crasi ematica per un certo tempo, in quanto gli effetti collaterali pi• comuni sono la
leucopenia e la piastrinopenia, che si manifestano, di solito, da 4 a 6 settimane dallÕiniezione dei radioisotopi. In
genere, la ripresa midollare avviene in un periodo da 4 a 6 settimane, se la riserva midollare • conservata.
Concomitanti trattamenti con bifosfonati possono ridurre la captazione di questi radionuclidi nelle metastasi ossee e ridurre lÕeffetto di palliazione del dolore. é raccomandabile un intervallo minimo di 48 ore tra la somministrazione di 89Sr, 53Sm EDTMP o 86Re HEDP e lÕassunzione di fosfonati.
5.3.4.5.5 Chirurgia ortopedica
Se pi• del 50% dello spessore della cortex di un osso lungo risulta erosa dalla metastasi, il miglior metodo per
prevenire fratture patologiche consiste nella fissazione preventiva, eventualmente seguita dalla radioterapia, talora in grado di indurre la recalcificazione.
178
CARCINOMA PROSTATICO
5.3.4.5.6 Chemioterapia
La chemioterapia ha fino ad oggi condotto a risultati terapeutici modesti. Nuove combinazioni farmacologiche,
dimostratesi notevolmente attive in studi clinici non controllati, hanno recentemente ridestato lÕinteresse per
questa modalitˆ terapeutica.
NellÕambito dei farmaci attivi nel trattamento del carcinoma prostatico annoveriamo estramustina, antracicline
e mitoxantrone, ciclofosfamide, etoposide, alcaloidi della vinca e taxani. Numerosi studi di fase II pubblicati,
pochi gli studi randomizzati.
Due studi di fase III pubblicati dimostrano come lÕassociazione di mitoxantrone e prednisone ottenga un buon
effetto palliativo in termini di controllo del dolore (con conseguente miglioramento della qualitˆ della vita) superiore a quello ottenibile con la somministrazione del solo prednisone.
Non vi •, tuttavia, differenza per quanto attiene a remissioni obiettive e durata delle medesime. Le combinazioni pi• promettenti sono quelle di estramustina con taxani; studi randomizzati di fase III volti a dimostrarne lÕefficacia terapeutica sono attualmente in corso. Pi• di recente sono stati completati studi di fase III con somministrazione settimanale o trisettimanale con taxotere in mono-somministrazione o in associazione con estramustina che hanno dimostrato per la prima volta un beneficio in termini di sopravvivenza nei pazienti ormonorefrattari.
5.3.4.5.7 Trattamento palliativo con difosfonati
Il tessuto osseo • sede predominante di localizzazione secondaria da neoplasia prostatica. PoichŽ la maggioranza dei pazienti con carcinoma prostatico avanzato presenta lesioni ossee come unica sede di disseminazione sistemica di malattia, il trattamento specifico delle metastasi ossee, avente come scopo il controllo
del dolore e la prevenzione delle complicanze scheletriche, riveste in questa patologia una particolare importanza. Le possibilitˆ terapeutiche si sono recentemente arricchite con lÕintroduzione dei bifosfonati. I
bifosfonati sono analoghi del pirofosfato in grado di inibire lÕattivitˆ osteoclastica attraverso svariati meccanismi:
¥ inibizione dellÕosteoclastogenesi;
¥ induzione dellÕapoptosi dellÕosteoclasta maturo;
¥ ostacolo meccanico allÕosteolisi della matrice ossea.
Da quanto sopra esposto, si evince come vi sia un razionale per lÕimpiego dei bifosfonati nel trattamento del
carcinoma prostatico metastatico. NellÕambito dei bifosfonati attualmente disponibili in commercio, lÕacido
zoledronico • il pi• potente. Recentemente sono stati pubblicati i risultati di uno studio di fase III che ha reclutato 643 pazienti con metastasi ossee, randomizzati a ricevere, in doppio cieco, acido zoledronico ai dosaggi di 4 e 8 mg e placebo. Questo studio ha dimostrato come lÕaggiunta di acido zoledronico al trattamento
antineoplastico convenzionale dia luogo ad una riduzione del 25%, statisticamente significativa, della probabilitˆ di insorgenza di complicanze scheletriche rispetto al placebo, ad una riduzione del numero complessivo di complicanze scheletriche e ad un prolungamento di circa 5 mesi della mediana del tempo allÕinsorgenza del prima evento scheletrico. La dose raccomandata • 4 mg in infusione endovenosa della durata di 15 minuti.
5.3.4.5.8 Farmacoterapia antalgica sistemica (Òanalgesic ladderÓ)
Nonostante sia corretto ricercare soluzioni causali o mirate del dolore, i farmaci antalgici risultano comunque il
cardine del trattamento del dolore nei soggetti con CaP avanzato. In base a convenzione clinica, essi vengono
separati in tre gruppi:
¥ analgesici non oppioidi;
¥ analgesici oppioidi;
¥ analgesici adiuvanti, cio• farmaci con attivitˆ antidolorifica ottenuta secondariamente alla combinazione con
antalgici primari.
LÕOrganizzazione Mondiale della Sanitˆ (WHO) ha proposto un pratico schema di selezione farmacologica per
il dolore neoplastico, noto come Òscala analgesicaÓ (analgesic ladder); quando correttamente applicato, questo
approccio pu˜ produrre adeguato sollievo nel 70-90% dei pazienti.
PoichŽ la considerazione primaria nella selezione dellÕanalgesico • data dallÕintensitˆ del dolore, si riconoscono
tre steps fondamentali nel protocollo terapeutico (Tabella 11).
179
CARCINOMA PROSTATICO
Tabella 11 - La Òscala analgesicaÓ secondo il WHO
I Step
II Step
III Step
Dolore neoplastico lieve-moderato: •
indicato iniziare il trattamento con un
analgesico non oppioide, che potrˆ
essere combinato con un farmaco
adiuvante in caso di specifica
indicazione (es. stato ansioso)
Pazienti con dolore moderato-severo,
o che non ottengano adeguato sollievo
da farmaci non oppiacei, possono
essere trattati con un oppiaceo leggero
(tipo codeina, ossicodone o
propossifene), preferibilmente in
associazione con un non oppiaceo (es.
aspirina o acetaminofene). Un farmaco
adiuvante pu˜ completare il cocktail
In presenza di dolore severo o di
fallimento degli schemi precedenti, vi
• indicazione alla somministrazione di
un oppiaceo ÒforteÓ (come morfina o
idromorfone), che pu˜ essere
combinato con un non oppiaceo e/o
un farmaco adiuvante.
Analgesici non oppioidi
+ analgesici adiuvanti
Analgesici non oppioidi
+ oppioidi deboli
+ analgesici adiuvanti
Analgesici non oppioidi
+ oppioidi forti
+ analgesici adiuvanti
Analgesici non oppioidi: aspirina, acetaminofene e antinfiammatori non steroidei (FANS).
Analgesici oppioidi: morfina e derivati.
Analgesici adiuvanti: corticosteroidi, neurolettici, benzodiazepine, antidepressivi triciclici, anticonvulsivanti, clonidina.
5.3.4.5.9 Conclusioni
LÕapproccio al dolore nel CaP avanzato • multifattoriale e, talora, multidisciplinare. Il razionale e sequenziale impiego dei mezzi a disposizione • fondamentale per sfruttare al meglio il potenziale terapeutico delle singole risorse, minimizzando gli effetti indesiderati e i costi. Molti dei protocolli in uso sono tuttora
sperimentali.
5.4 FOLLOW-UP E RIABILITAZIONE
5.4.1 Follow-up
Il carcinoma della prostata, per la sua stessa natura, si pu˜, nella maggior parte dei casi, considerare una neoplasia ad andamento cronico, per cui il follow-up riveste una particolare importanza e dovrebbe, in genere, seguire queste regole:
¥ seguire lÕandamento della malattia e le eventuali progressioni;
¥ instaurare con il paziente un rapporto di fiducia evitando stati di ansia ed inutili indagini diagnostiche, evitando esami invasivi, se non ritenuto necessario.
Pertanto, a prescindere dallÕesame clinico che • fondamentale, lÕandamento del PSA • considerato un indice abbastanza fedele del decorso della malattia.
Dopo lÕintervento di chirurgia radicale il valore del PSA rilevabile con metodiche standard dovrebbe essere indosabile, ed una valutazione della radicalitˆ dellÕintervento • sicuramente possibile dopo 6/8 settimane (livello
considerato indosabile ² 0,2 ng/ml).
Se si riscontrano livelli dosabili di PSA dopo prostactetomia radicale • consigliabile eseguire prelievi seriati, e se
i livelli del PSA rimangono stabili • probabile che non si tratti di malattia residua, ma di residui di tessuto prostatico o eventualmente di tessuti extraprostatici; se invece i livelli di PSA tendono ad incrementare, • ipotizzabile la presenza di malattia residua.
Da notare che un rapido incremento del PSA indica, in genere, la presenza di metastasi a distanza, mentre un
incremento lento o tardivo potrebbe indicare una ripresa locale di malattia. Oltre lÕesplorazione rettale sono importanti, per il completamento diagnostico, lÕecografia transrettale e lÕeventuale biopsia.
La biopsia • utile in presenza di lesioni sospette dopo lÕesplorazione rettale e/o in caso dÕinnalzamento del PSA;
si ritiene utile la biopsia dellÕanastomosi uretro vescicale in pazienti con innalzamento del PSA ed esplorazione
rettale negativa.
La ricerca di unÕeventuale ripresa locale • importante perchŽ una possibile radioterapia locale • pi• efficace
quanto pi• • precoce. Eventuali metastasi possono essere evidenziate con le diagnostiche per immagini.
Il valore del PSA dopo radioterapia • meno evidente poichŽ tessuto prostatico sano o neoplastico rimane in sede, per cui si possono trarre alcune conclusioni: la riduzione dei livelli del PSA necessita di un lungo periodo (il
dimezzamento non prima di due mesi e il nadir entro dieci mesi dal termine della radioterapia, considerando
che talvolta occorrono 36 mesi) e si pu˜ affermare che la prognosi • tanto peggiore quanto pi• lunghi sono i
tempi di riduzione del PSA.
Da notare che un valore del PSA inferiore a 19 ng/ml prima del trattamento • generalmente associato ad una
180
CARCINOMA PROSTATICO
prognosi migliore e che il raggiungimento al nadir di un valore del PSA inferiore a 1,0 ng\ml • associabile ad
una risposta completa al trattamento.
Il fallimento terapeutico viene evidenziato da tre rialzi consecutivi. Si pu˜ inoltre affermare che quanto pi• rapido • il raddoppiamento del PSA tanto pi• sono probabili le metastasi a distanza.
Il PSA ha un significato anche in corso di terapia ormonale, dal momento che se il PSA rientra nel range di normalitˆ (inferiore a 4 ng\ml) la risposta dura pi• a lungo nel tempo, ed inoltre la rapida caduta del PSA • un indice prognostico favorevole.
In linea di massima se il livello del PSA rimane stabile sui livelli raggiunti al nadir • improbabile una progressione di malattia a meno che lÕistologia della neoplasia non sia scarsamente differenziata (in tal caso il marcatore
• debolmente prodotto).
5.4.1.1 Pazienti sottoposti a trattamenti loco-regionali con fini di radicalitˆ
¥ Per i primi 2 anni: visita clinica e PSA ogni 3 mesi.
¥ Dal 3¡ al 5¡ anno: visita clinica e PSA ogni 6 mesi.
¥ Oltre il 5¡ anno: visita clinica e PSA almeno ogni 12 mesi. Ripetizione degli altri accertamenti a domanda.
LÕecografia transrettale, o meglio la RMN con bobina transrettale, ed eventualmente TC/RMN addomino-pelvica devono essere sempre eseguite in presenza di valori di PSA al di sopra di 0,4 ng/ml nei pazienti prostatectomizzati e di valori di PSA al di sopra del valore raggiunto al nadir nei pazienti sottoposti a radioterapia radicale.
Se i livelli di PSA si mantengono nel range di quelli ÒattesiÓ dopo prostatectomia e/o radioterapia, • praticamente inutile ricorrere allÕesecuzione periodica della scintigrafia ossea, a meno che: a) questo esame non sia stato eseguito basalmente e non presenti alterazioni da ricontrollare nel tempo; b) non compaia una sintomatologia
dolorosa persistente accompagnata o meno da altri segni biochimici dÕinteressamento osseo (esempio: aumento
progressivo della fosfatasi alcalina).
In ogni caso, le indagini strumentali, che recentemente vengono talora affiancate dalla PET e talvolta anche da
indagini pi• invasive (cistoscopia con biopsia in sede di anastomosi; biopsia ecoguidata di lesioni perianastomotiche; biopsie prostatiche) trovano comunque indicazione dopo avere ricontrollato lÕaumento dei valori basali di PSA dopo 8 settimane.
5.4.1.2 Pazienti in fase avanzata in trattamento ormonale
Visita clinica e PSA ogni tre mesi fino a progressione di malattia. Gli altri esami possono essere ripetuti Òa domandaÓ in base al comportamento del PSA e allÕevoluzione clinica della malattia (dolore osseo, disturbi urinari,
ecc.) a meno che non si renda necessario valutare periodicamente la risposta terapeutica anche con gli esami
strumentali, come per esempio di solito richiesto nei protocolli di studio.
5.4.2 Riabilitazione
5.4.2.1 Riabilitazione per incontinenza urinaria
Dai dati della letteratura si evince che il 70-80% dei pazienti affetti da incontinenza urinaria dopo prostatectomia radicale recupera la continenza nellÕarco dei 12 mesi consecutivi allÕintervento. é consigliabile eseguire uno
studio urodinamico completo per la caratterizzazione dellÕincontinenza post-prostatectomia soltanto se il disturbo permane dopo 6 mesi di trattamento. La fisioterapia, ed in particolare la riabilitazione dei muscoli del
pavimento pelvico, • il principale trattamento raccomandato, in quanto riduce significativamente i tempi di recupero della continenza, migliorando di conseguenza la qualitˆ della vita. La fisioterapia dovrebbe essere intrapresa il pi• velocemente possibile dopo la rimozione del catetere vescicale poichŽ i maggiori risultati si ottengono nei primi 4-5 mesi di trattamento dopo lÕintervento, riducendo dal 54 al 72% la frequenza degli episodi di incontinenza. I programmi di riabilitazione possono comprendere: gli esercizi di Kegel per il pavimento pelvico,
la riabilitazione comportamentale, il biofeedback e lÕelettrostimolazione del muscolo elevatore dellÕano con sonda rettale, ognuno di questi step necessita di una costante interazione con personale specializzato.
5.4.2.2 Riabilitazione andrologica
La riabilitazione andrologica dopo prostatectomia radicale va iniziata il pi• precocemente possibile (per evitare
lÕinsorgenza della fibrosi dei corpi cavernosi dovuta allÕipossia) entro 30 giorni dallÕintervento chirurgico. I pazienti vengono trattati con terapia orale (inibitori della PDE5) e intracavernosa (PGE1). Ai pazienti sottoposti a
PR nerve sparing bilaterale si somministra terapia orale con inibitori della PDE5 per la durata di 3 mesi. Ai pazienti sottoposti a PR nerve sparing monolaterale si somministra terapia orale con inibitori della PDE5 in asso-
181
CARCINOMA PROSTATICO
ciazione alla terapia intracavernosa con PGE1. Ai pazienti sottoposti a PR non nerve sparing si somministra terapia intracavernosa con PGE1, anche se non vi • accordo completo sulle possibilitˆ di recupero.
5.5 BIBLIOGRAFIA DI RIFERIMENTO
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Linee Guida per il carcinoma prostatico: diagnosi, stadiazione e follow-up. AURO (Associazione Urologi Italiani), 1998; 88-93.
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Progetto Strategico Oncologia CNR Ð MIUR: Basi scientifiche per la definizione di linee-guida in ambito clinico per i tumori della
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12. American Joint Committee on Cancer. Prostate (sarcomas and transitional cell carcinomas are not included): AJCC cancer
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13. Hull GW, Rabbani F, Abbas F, Wheeler TM, Kattan MW, Scardino PT: Cancer control with radical prostatectomy alone in
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14.Van Poppel H, Goethuys H, Callewaert P, Vanuytsel L, Van de Voorde WM, Baert L: Radical prostatectomy can provide a cure for well-selected clinical stage T3 prostate cancer. Eur Urol 2000; 38: 372-9.
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17. Hanks GE, et al: Dose escalation with 3D conformal treatment: five year outcomes, treatment optimisation and future directions. IJROBP 1998.
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1.
2.
3.
4.
182
CARCINOMA PROSTATICO
5.6 APPENDICE
5.6.1 Classificazione anatomo-patologica
Adenocarcinoma acinare
Adenocarcinoma duttale (endometrioide)
Adenocarcinoma mucinoso (colloide)
Carcinoma a cellule ad anello con castone
Carcinoma squamoso ed adenosquamoso
Carcinoma basaloide e adenoideo cistico
Carcinoma a cellule transizionali*
Carcinoma a piccole cellule
Carcinoma sarcomatoide
Carcinoma lymphoepithelioma-like
Carcinoma indifferenziato, NAS
* La stadiazione TNM non deve essere applicata a questo istotipo
5.6.2 Classificazione in stadi
CLASSIFICAZIONE TNM (AJCC
2002)
A) Tumore primitivo (t)
Classificazione clinica
T
Tumore primitivo
TX
Il tumore primitivo non pu˜ essere valutato
T0
Nessuna evidenza di tumore primitivo
T1
Tumore clinicamente non rilevabile, non palpabile o visibile, mediante ecografia o TC
T2
T3
T4
T1a
Tumore di riscontro incidentale nel 5% o meno dei tessuto resecato
T1b
Tumore di riscontro incidentale in oltre il 5% dei tessuto resecato
T1c
Tumore identificato con una biopsia (eseguita per un valore elevato di PSA)
Tumore confinato alla prostata
T2a
Tumore che coinvolge metˆ lobo o meno
T2b
Tumore che coinvolge pi• di metˆ lobo, ma non entrambi i lobi
T2c
Tumore che coinvolge entrambi i lobi
Tumore che si estende al di fuori della capsula prostatica*
T3a
Estensione extracapsulare (unilaterale o bilaterale)
T3b
Tumore che coinvolge le vescicole seminali
Tumore che invade le strutture adiacenti oltre alle vescicole seminali: collo vescicale, sfintere esterno, retto, muscoli
elevatori o che • fisso alla parete pelvica
* LÕinteressamento dellÕapice prostatico o della capsula prostatica (senza il suo superamento) va classificato come T2 e non
come T3.
Classificazione patologica (pT)
T
T3
T4
Tumore confinato alla prostata
T2a
Tumore che coinvolge metˆ lobo o meno
T2b
Tumore che coinvolge pi• di metˆ lobo, ma non entrambi i lobi
T2c
Tumore che coinvolge entrambi i lobi
Tumore che si estende al di fuori della capsula prostatica
T3a
Estensione extracapsulare (unilaterale o bilaterale)
T3b
Tumore che coinvolge le vescicole seminali
Tumore che invade la vescica o il retto
183
CARCINOMA PROSTATICO
B) Linfonodi regionali (n)
Classificazione clinica
NX
I linfonodi regionali non possono essere valutati
N0
Assenza di metastasi ai linfonodi regionali
N1
Presenza di metastasi ai linfonodi regionali
Classificazione patologica (pN)
NX
I linfonodi regionali non possono essere valutati
N0
Assenza di metastasi ai linfonodi regionali
N1
Presenza di metastasi ai linfonodi regionali
C) Metastasi a distanza (m)
MX
La presenza di metastasi a distanza non pu˜ essere accertata
M0
Assenza di metastasi a distanza
M1
Presenza di metastasi a distanza
M1a
Metastasi in linfonodo(i) extraregionale(i)
M1b
Metastasi ossee
M1c
Metastasi in altre sedi con o senza metastasi ossee
5.6.3 Algoritmo diagnostico
Stadio
Raccomandazioni
Livello di
evidenza
I
V
Grado delle
raccomandazioni
A
D
Sospetto di CP
ER+ à PSA
PSA (screening spontaneo)
ER+, PSA+
ETR esame di II livello
ETR (indispensabile per fare biopsia)
III
III
A
A
Parametro T
Parametro N
Parametro M
RM con bobina endorettale
TC addome (PSA > 30 o solo > 20 se G3)
Scintigrafia ossea (PSA > 30 o solo > 20 se G3)
III
III
III
C
C
B
Recidiva biochimica
dopo PR (PSA > 0,2)
dopo RT (3 rialzi
consecutivi)
ER
Scintigrafia scheletrica (se PSA > 30)
PET con colina o fluorinati selettivi per androgeni
III
V
VI
A
B
C
184
CARCINOMA PROSTATICO
5.6.4 Algoritmo terapeutico
Stadio
Raccomandazioni
Livello di
evidenza
I
Grado delle
raccomandazioni
B
T1a, G1
¥ Vigile attesa
T1a, G2-3
T1b-T1c-T2, G1-G3
¥ PR (LE > 10 anni )
¥ RT (3DCRT) 70 Gy (se non sintomi ostruttivi);
> 74 Gy se T2 G1-3
I
I
II
A
A
B
T1c-T2, G1-2, PSA < 10
¥ Brachiterapia
I
A
T1c-T2-T3, G1-3, PSA
elevato (> 50) e LE < 10
anni, se controindicate
PR e RT
¥ OT
III
C
T3, G1-2
¥ RT (3DCRT) ³ 74 Gy
I
A
T3, G3
¥ RT (3DCRT) ³ 74 Gy + OT
III
C
T3 Ògrosso volumeÓ, G1-3
¥ OTNA + RT (3DCRT) ³ 74 Gy
III
C
T3a, PSA < 10, LE >10
anni, o se sintomi
ostruttivi
¥ PR + LP
¥ PR + LP + RTPO
II
III
B
C
T4, G1-3
¥ RT + OT
III
B
pT3, PSA postop. ² 0,2
Follow-up
I
A
pT3, > 1 margine positivo
RTPOA (66 Gy)
II
B
pT3, PSA postop. > 0,2
RTPOA (66 Gy) + OT adiuv.
III
C
Recidiva locale dopo PR
3DCRTPOS (³ 74 Gy)
II
B
Recidiva biochimica
dopo PR
3DCRTPOS (³ 74 Gy)
III
C
Recidiva locale dopo RT
PRS
V
C
Recidiva biochimica
dopo RT
OT
III
B
M1
OT
I
A
M1 progressione sotto OT
Chemioterapia (taxotere)
V
C
5.6.5 Algoritmo follow-up
Tipo di paziente
Raccomandazioni
Sottoposti a trattamenti
radicali
¥ Per i primi 2 anni: visita clinica e PSA ogni 3 mesi
¥ Dal 3¡ al 5¡ anno: visita clinica e PSA ogni 6 mesi
¥ Oltre il 5¡ anno: visita clinica e PSA ogni 12 mesi
In fase avanzata in
trattamento ormonale
Visita clinica e PSA ogni 3 mesi fino a progressione di
malattia. Gli altri esami possono essere ripetuti Òa domandaÓ
in base al comportamento del PSA e allÕevoluzione clinica
della malattia (dolore osseo, disturbi urinari, etc.) a meno che
non si renda necessario valutare periodicamente la risposta
terapeutica anche con gli esami strumentali, come per
esempio di solito richiesto nei protocolli di studio
Livello di
evidenza
II
II
Grado delle
raccomandazioni
B
B
Legenda degli algoritmi: CP = carcinoma prostatico; ETR = ecografia transrettale; LE = life expectancy; LP = linfoadenectomia pelvica; OT = ormonoterapia; OTA = ormonoterapia adiuvante; OTNA = ormonoterapia neoadiuvante; PR = prostatectomia radicale; PRS = prostatectomia di salvataggio; RT = radioterapia; RTPO = radioterapia postoperatoria; RTPOA = radioterapia postoperatoria adiuvante; RTPOS = radioterapia postoperatoria di salvataggio.
185
CARCINOMA PROSTATICO
5.6.6 Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni*
Livelli di evidenza
Descrizione
I
Prove ottenute da pi• studi clinici e/o da revisioni sistematiche di studi randomizzati
II
Prove ottenute da un solo studio randomizzato di disegno adeguato
III
Prove ottenute da studi di coorte non randomizzati con controlli concorrenti o storici o loro metanalisi
IV
Prove ottenute da studi retrospettivi tipo caso-controllo o loro metanalisi
V
Prove ottenute da studi di casistica (Òserie di casiÓ) senza gruppo di controllo
VI
Prove basate sullÕopinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti come indicato in
Linee Guida o Consensus Conference, o basate su opinioni dei membri del gruppo di lavoro
responsabile di queste Linee Guida
Grado delle
raccomandazioni
Descrizione
A
LÕesecuzione di quella particolare procedura o test diagnostico • fortemente raccomandata.
Indica una particolare raccomandazione sostenuta da prove scientifiche e di buona qualitˆ,
anche se non necessariamente di tipo I o II
B
Si nutrono dei dubbi sul fatto che quella particolare procedura o intervento debba essere sempre
raccomandata, ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata
C
Esiste una sostanziale incertezza a favore o contro la raccomandazione di eseguire la procedura o
lÕintervento
D
LÕesecuzione della procedura non • raccomandata
E
Si sconsiglia fortemente lÕesecuzione della procedura
* Tratto da ÒLinee guida per neoplasie della mammellaÓ a cura di AIOM (www.aiom.it).
186
CAPITOLO 6
RACCOMANDAZIONI CLINICHE PER IL
CARCINOMA OVARICO
Coordinatore: Angiolo Gadducci
Ginecologia e Ostetricia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
Hanno collaborato alla stesura e revisione:
Cognome e Nome
Aiosa Carlo
Amoroso Domenico
Baglioni Tiziana
Bardazzi Nara
Barsanti Gemma
Bernardeschi Paolo
Berti Leonardo
Cariti Giuseppe
Cianci Claudia
Ciatto Stefano
Confortini Massimo
Cristini Giorgio
Di Giacomo Anna Maria
Fabrini Maria Grazia
Filippeschi Marco
Fiorentini Giammaria
Galardi Alessandra
Gentili Cesare
Marchionni Mauro
Massi Gianbattista
Mazzocchi Bruno
Mazzucchelli Giorgio
Mignogna Marcello
Petraglia Felice
Pirtoli Luigi
Rafanelli Paola
Raspollini Maria
Santopietro Rosa
Savino Luciano
Taddei Gian Luigi
Vezzani Enola
Villanucci Alessandro
Specialitˆ
Oncologia
Oncologia
Oncologia
Ginecologia
Oncologia
Oncologia
Ginecologia
Ginecologia
Oncologia
Radiologia
Biologia molecolare
Ginecologia
Oncologia
Radioterapia
Ginecologia
Oncologia
Radioterapia
Anatomia patologica
Ginecologia
Ginecologia
Oncologia
Ginecologia
Radioterapia
Ginecologia
Radioterapia
MMG
Anatomia patologica
Anatomia patologica
Ginecologia
Anatomia patologica
Radioterapia
Oncologia ginecologica
Ente di Appartenenza
ASL 12 Versilia
ASL 12 Versilia
ASL 7 Siena
ASL 4 Prato
ASL 2 Lucca
ASL11 Empoli
ASL 10 Firenze
ASL 8 Arezzo
AOU Pisa
CSPO Firenze
CSPO Firenze
ASL 8 Arezzo
AOU Siena
AOU Pisa
ASL 11 Empoli
ASL 11 Empoli
AOUC Firenze
ASL 12 Versilia
AOUC Firenze
AOUC Firenze
ASL 9 Grosseto
ASL 9 Grosseto
ASL 2 Lucca
AOU Siena
AOU Siena
ASL 10 Firenze
AOUC Firenze
AOU Siena
ASL 3 Pistoia
AOUC Firenze
ASL 3 Pistoia
AOUC Firenze
AOUC = Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi Ð Firenze; AOU Pisa = Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana;
AOU Siena = Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese; ASL = Azienda Sanitaria Locale; CSPO = Centro per lo Studio e la
Prevenzione Oncologica Ð Firenze; MMG = Medico di Medicina Generale.
187
CARCINOMA OVARICO
6.1 INTRODUZIONE
Il carcinoma dellÕovaio • la settima causa di morte per tumore nella donna e la prima per patologia neoplastica
ginecologica nei paesi sviluppati, ad eccezione del Giappone.
Questo tumore, inesistente in etˆ prepubere, ha una frequenza crescente dopo i 40 anni, con un picco di incidenza tra i 50 e 69 anni. Il 70% delle pazienti • in stadio avanzato al momento della diagnosi.
La multiparitˆ, il menarca tardivo, la menopausa precoce ed i contraccettivi orali hanno un effetto protettivo,
ed in particolare lÕuso di questi ultimi per tre o pi• anni riduce del 30-50% il rischio di insorgenza di questa
neoplasia.
Pochi e inconclusivi dati esistono in letteratura sul ruolo etio-patogenetico di fattori alimentari e chimici.
Una familiaritˆ • presente nel 10% circa dei casi di carcinoma ovarico, ed • generalmente a mutazioni dei geni
oncosoppressori BRCA 1 e BRCA 2 o, pi• raramente a mutazione dei geni del Òmismatch repairÓ (MSH2,
MLH1, PMS1, PMS2 e MSH6/GTBP) che codificano enzimi coinvolti nella riparazione del DNA.
Complessivamente, il rischio cumulativo di carcinoma ovarico nellÕarco della vita • 1,7% nella popolazione generale, circa il 12% nelle donne con sindrome di Lynch II, e varia dal 16 al 60% nelle donne con sindrome del
carcinoma mammario/ovarico ereditario, riconducibile nella quasi totalitˆ dei casi a mutazioni dei geni BRCA1
e BRCA2.
La diagnosi • spesso tardiva e lÕapproccio terapeutico • interdisciplinare.
6.2 DIAGNOSI
6.2.1 Screening
La possibilitˆ di trovare un tumore ovarico maligno • strettamente dipendente dallÕetˆ, ed in particolare lÕincidenza di questa neoplasia • di circa 4/100.000 donne allÕanno tra 25 e 29 anni ed aumenta progressivamente con
lÕetˆ sino a valori di 48/100.000 donne allÕanno tra 75 e 79 anni.
LÕipotesi di uno screening per il carcinoma ovarico pu˜ apparire suggestiva per lÕelevata letalitˆ della malattia e
per lÕevidenza di una prognosi assai pi• favorevole per i casi diagnosticati in stadio iniziale. Tuttavia uno screening di popolazione appare problematico per:
Ð la relativa bassa prevalenza della malattia;
Ð la mancanza di fattori di rischio capaci di selezionare in modo efficiente un sottogruppo di soggetti a pi• elevata incidenza di malattia;
Ð la scarsa accuratezza dei mezzi diagnostici da applicare nello screening.
I diversi marcatori sierologici (principalmente il CA 125) sembrano tutti volume-tumore-correlati e poco si prestano a garantire una diagnosi in fase precoce: i cut-off comunemente adottati per identificare neoplasie iniziali
risultano poco specifici.
LÕaltro possibile test di screening, lÕecografia trans-vaginale, non • molto sensibile e soprattutto • poco specifico,
in quanto il carcinoma ovarico iniziale pu˜ presentarsi come una cisti non complessa.
Esperienze di screening condotte in Gran Bretagna sono state interrotte per la limitata detection rate, i costi elevati e la bassa specificitˆ che, nellÕintento di massimizzare la sensibilitˆ, aveva comportato un eccesso di accertamenti invasivi (laparoscopia, interventi esplorativi) inutili.
Al momento non sono disponibili metodologie diagnostiche alternative in grado di rilanciare lÕipotesi di uno
screening quale pratica corrente nella popolazione. Le ricerche nel settore della proteonomica saranno molto
importanti per lÕidentificazione di nuovi marcatori tumorali per il carcinoma ovarico.
Una problematica particolare • rappresentata dalle donne con mutazioni dei geni BRCA1/BRCA2. La convinzione della scarsa utilitˆ di test di screening quali il CA 125 o lÕecografia pu˜ far prendere in considerazione
unÕovaro-salpingectomia profilattica, con terapia ormonale sostitutiva, dopo lÕespletamento delle gravidanze
desiderate o comunque dopo i 35 anni di etˆ.
Questa chirurgia profilattica, che deve essere preferenzialmente eseguita per via laparoscopica, riduce significativamente il rischio neoplastico ma non dˆ una protezione completa, dal momento che un carcinoma papillare
peritoneale pu˜ svilupparsi nellÕ1,8-10,7% delle pazienti a rischio annessiectomizzate per la comune derivazione
embriologica del peritoneo e dellÕepitelio di rivestimento ovarico. Alcuni autori suggeriscono di eseguire anche
lÕisterectomia per asportare la porzione istmica della tuba, sebbene la quota di neoplasie che insorgono in questa
sede sia sconosciuta e nonostante che questo atteggiamento riduca lÕaccettabilitˆ della procedura e ne aumenti i
rischi e i costi.
LÕovaro-salpingectomia profilattica in corso di chirurgia addominale per altre cause • comunque consigliabile
dopo i 35 anni nelle donne con mutazioni del geni BRCA1/BRCA2 o con sindrome di Lynch. In queste ultime •
preferibile eseguire anche lÕisterectomia profilattica, considerando che in questa sindrome • aumentato anche il
rischio di carcinoma endometriale.
188
CARCINOMA OVARICO
6.2.2 Anatomia patologica
Per lÕallestimento dei preparati istologici definitivi • raccomandata una campionatura estensiva. In presenza di
un carcinoma, lÕanatomo-patologo deve specificare lÕistotipo della neoplasia (sieroso, mucinoso, endometrioide,
a cellule chiare, tipo Brenner, indifferenziato, e misto), il grado istologico (G1, ben differenziato; G2, moderatamente differenziato; G3, scarsamente differenziato), la presenza di tumore sulla superficie esterna dellÕovaio,
lÕeventuale diffusione extra-ovarica. Lo studio di variabili biologiche (p53, erb-B2, bcl-2, bax, K-ras, myc, instabilitˆ dei microsatelliti) • oggetto di ricerca clinica.
6.2.3 Iter diagnostico
Il carcinoma ovarico • asintomatico o con sintomatologia aspecifica in fase iniziale di sviluppo. Spesso i sintomi
di esordio sono rappresentati da un senso di pesantezza al basso addome o da una vaga dolenza addomino-pelvica o da un aumento di volume addominale. Pu˜ essere presente una sintomatologia gastroenterica. Elemento
essenziale per la diagnosi • il rilievo allÕesame ginecologico di una massa pelvica. Nei testi di ginecologia questo
termine • sinonimo di tumefazione ovarica, dato che la patologia gonadica rappresenta il pericolo maggiore per
la pelvi femminile. Escludendo dalla valutazione i fibromi uterini, • stato calcolato che lÕ1,5-2% delle donne oltre 40 anni presenta una patologia pelvica che si mostra clinicamente come una massa. Un razionale inquadramento diagnostico di queste formazioni • essenziale per un corretto management clinico.
Una massa pelvica con segni clinici sospetti per neoplasia ovarica necessita di unÕaccurata valutazione clinica,
strumentale e di laboratorio. Elementi fondamentali per un giudizio clinico sono rappresentati dallÕetˆ, dallo
stato menopausale, dalle dimensioni della massa, dalla mono- o bilateralitˆ, dalla consistenza (parenchimatosa
o elastica), dalle caratteristiche morfologiche e di vascolarizzazione, dalla coesistenza di versamento peritoneale
e/o pleurico, dalla presenza di eventuale sintomatologia, dal livello del CA 125 sierico.
LÕecografia addominale e trans-vaginale, eventualmente associata a color-Doppler, • di grande ausilio nella diagnosi differenziale delle tumefazioni pelviche, nellÕevidenziazione dellÕascite, e nella valutazione dellÕeventuale
diffusione della malattia alla pelvi e allÕaddome superiore. Sono suggestive di malignitˆ la presenza di irregolaritˆ della superficie, di setti spessi allÕinterno della massa, di una struttura disomogenea con alternanza di aree
ipoecogene ed ipercogene e di ascite. LÕaggiunta del color-Doppler pu˜ evidenziare la neovascolarizzazione a
bassa resistenza tipica delle lesioni neoplastiche. LÕecografia consente inoltre di effettuare un prelievo citologico
per aspirazione con ago sottile o unÕagobiopsia della tumefazione. é necessario il dosaggio sierico preoperatorio
del CA125, e, nelle pazienti in etˆ prepubere o adolescenziale, anche il dosaggio sierico dellÕAFP e della β-HCG
(marcatori di tumori germinali). Livelli elevati (> 35 u/ml) di CA 125 alla diagnosi sono presenti nellÕ80% delle
pazienti con carcinoma ovarico, ed in particolare, nel 50% di quelle con malattia in stadio iniziale e nel 90% di
quelle con malattia in stadio avanzato. Tuttavia una percentuale non trascurabile di donne, soprattutto in etˆ
fertile, presenta concentrazioni dellÕantigene > 35 u/ml per lÕesistenza di affezioni ginecologiche benigne, quali
lÕendometriosi o la malattia infiammatoria pelvica, il che determina una specificitˆ relativamente bassa del CA
125 test. Il dosaggio seriato del CA 125 • molto utile nel monitoraggio della risposta alla chemioterapia e nel follow-up delle pazienti con carcinoma ovarico.
Mentre pu˜ essere razionale un atteggiamento di vigile attesa di fronte a masse annessiali anche di dimensioni > 5 cm con caratteri ecografici non sospetti e con valori di CA125 normali in donne in premenopausa, la
maggior parte delle tumefazioni ovariche nelle donne in postmenopausa richiederˆ unÕesplorazione chirurgica. Nessuna combinazione di parametri clinici, di laboratorio o di diagnostica per immagine ha unÕaccuratezza diagnostica del 100% nel predire la presenza di una neoplasia maligna dellÕovaio soprattutto in stadio iniziale.
La diagnosi definitiva di carcinoma ovarico si pone con lÕesplorazione chirurgica. In pazienti con verosimile carcinoma ovarico e con ampia disseminazione di malattia allÕaddome superiore per la quale non sia considerata
possibile una citoriduzione ottimale (vedi paragrafo 6.3.1.2.1), si pu˜ eseguire una biopsia ecoguidata della massa ovarica per lÕaccertamento istopatologico seguita dalla chemioterapia neoadiuvante.
6.2.4 Stadiazione
La stadiazione del carcinoma ovarico • chirurgica (vedi paragrafo 6.3.1.1.1).
In fase preoperatoria, la CT e la RM possono fornire informazioni aggiuntive allÕecografia per quanto riguarda
la diffusione della malattia alle strutture pelviche, ai linfonodi retroperitoneali, e allÕaddome superiore.
LÕRX torace pu˜ evidenziare un versamento pleurico da sottoporre ad ago-aspirazione per esame citologico.
Se la paziente presenta sintomi gastrointestinali, sono indicate la colonscopia e/o il clisma opaco e lÕesofago-gastroscopia, per escludere una patologia neoplastica primitiva del tubo digerente e per evidenziare un interessamento secondario soprattutto del grosso intestino.
189
CARCINOMA OVARICO
6.3 TERAPIA
Le procedure sono riportate nel paragrafo 6.3.1.1.1.
6.3.1. Terapia integrata
6.3.1.1 Stadio iniziale (Ia-IIa)
6.3.1.1.1 Chirurgia
La chirurgia, che rappresenta il primo momento terapeutico, fornisce la conferma istologica definitiva della natura della tumefazione ovarica. La laparoscopia, che non • raccomandata in pazienti in cui si sospetta un carcinoma ovarico, pu˜ essere utile in presenza di una patologia annessiale di incerta natura in donne giovani per
evitare il ricorso alla chirurgia laparotomica. Qualora un carcinoma ovarico venga evidenziato durante una laparoscopia, lÕintervento deve essere convertito da laparoscopico a laparotomico.
Una tumefazione ovarica sospetta viene asportata possibilmente integra ed inviata allÕesame istologico estemporaneo. Se viene diagnosticato un carcinoma ovarico deve essere eseguita una stadiazione chirurgica intensiva
che prevede il lavaggio peritoneale per esame citologico, lÕaccurata esplorazione del cavo addomino-pelvico con
biopsia di ogni eventuale lesione sospetta, biopsie multiple random del cavo del Douglas, del peritoneo prevescicale, delle docce parietocoliche, del peritoneo diaframmatici e della radice del mesentere, lÕomentectomia infracolica, lÕappendicectomia e le biopsie dei linfonodi pelvici e lombo-aortici omolaterali al tumore. La linfadenectomia sistematica pelvica e lombo-aortica non sembra dare un vantaggio terapeutico in termini di sopravvivenza rispetto al sampling linfonodale (Livello di evidenza II).
Per quanto riguarda lÕutero e lÕovaio controlaterale, il comportamento chirurgico dipende dallÕetˆ e dal desiderio riproduttivo della paziente, che deve essere possibilmente esplicitato in sede di consenso informato scritto
preoperatorio.
Se la paziente • in menopausa, o comunque non desidera conservare la fertilitˆ, si esegue lÕovaro-salpingectomia controlaterale con isterectomia totale extrafasciale. Se la paziente desidera preservare la funzione riproduttiva, ci si deve limitare ad unÕaccurata esplorazione dellÕovaio controlaterale (su cui si possono eseguire biopsie
superficiali su aree apparentemente irregolari) e ad unÕisteroscopia con biopsia endometriale o ad un esame frazionato della cavitˆ uterina (la cui positivitˆ fa classificare in Stadio IIa un tumore apparentemente confinato alla gonade). é sconsigliata la biopsia a cuneo dellÕovaio controlaterale macroscopicamente sano, per il rischio di
indurre una sterilitˆ su base meccanica. Nei casi di carcinoma endometrioide dellÕovaio, lÕisteroscopia o lÕesame
frazionato della cavitˆ uterina possono anche evidenziare lÕeventuale presenza di un carcinoma sincrono dellÕendometrio.
Qualora un carcinoma ovarico in stadio apparentemente iniziale venga occasionalmente diagnosticato in un
soggetto giovane durante unÕesplorazione chirurgica, lÕintervento di prima istanza deve essere conservativo ma
associato a stadiazione intensiva.
Secondo alcuni Autori la chirurgia conservativa dovrebbe essere riservata a pazienti con carcinoma in Stadio Ia
e di Grado G1, mentre secondo altri pu˜ essere proposta anche a pazienti con malattia in Stadio Ib-Ic o di Grado
G2-3. I tumori in Stadio Ib possono essere trattati conservativamente (ovaro-salpingectomia + tumorectomia controlaterale + stadiazione chirurgica) se la neoplasia • facilmente enucleabile almeno in una gonade con preservazione di unÕadeguata quantitˆ di parenchima ovarico indenne. La chirurgia conservativa deve essere seguita
da una chemioterapia adiuvante nei casi ad alto rischio.
Qualora lÕesame istologico estemporaneo sia suggestivo di una neoplasia borderline dellÕovaio, se la paziente •
in etˆ postmenopausale o ha esaurito il desiderio riproduttivo viene eseguita lÕovaro-salpingectomia bilaterale
con isterectomia totale e con stadiazione chirurgica comprendente lÕomentectomia infracolica, le biopsie peritoneali multiple e lÕappendicectomia se lÕistotipo • mucinoso. Non • indicata la linfadenectomia, perchŽ lÕeventuale presenza di lesioni linfonodali non modifica la prognosi. In pazienti giovani desiderose di prole • indicata
una chirurgia conservativa con stadiazione chirurgica anche in presenza di impianti peritoneali, che possono essere istologicamente benigni, non invasivi o francamente invasivi.
6.3.1.1.2 Terapia adiuvante
Non vi • indicazione a terapia adiuvante nei tumori borderline dellÕovaio.
Il trattamento adiuvante dipende dal sottostadio FIGO, dal grado istologico e dallÕistotipo. Quando • ritenuto
indicato, il trattamento adiuvante consiste in una chemioterapia a base di platino o di platino/taxolo.
Non vi • indicazione ad un trattamento adiuvante in pazienti adeguatamente stadiate con carcinoma in Stadio
Ia-Ib, Grado G1 e istotipo non a cellule chiare.
190
CARCINOMA OVARICO
Non vi • accordo circa la necessitˆ di un trattamento adiuvante in pazienti adeguatamente stadiate con carcinoma in Stadio Ia-Ib, Grado G2 e istotipo non a cellule chiare. La decisione se impiegare o meno la chemioterapia
deve essere presa caso per caso, tenendo conto dellÕ etˆ, del performance status (PS) e del desiderio della paziente.
In pazienti riferite con carcinoma in Stadio Ia-Ib, Grado G1-2, istotipo non a cellule chiare, non adeguatamente
stadiate, la decisione se procedere ad un restaging chirurgico immediato, ovvero somministrare un trattamento
adiuvante, deve essere presa caso per caso, tenendo conto dellÕetˆ, del PS, del desiderio della paziente e dellÕintervallo di tempo trascorso dallÕintervento chirurgico.
Vi • indicazione ad un trattamento adiuvante in pazienti in Stadio Ia-Ib Grado G3, ovvero in Stadio Ic o IIa indipendentemente dal grado, ovvero con istotipo a cellule chiare indipendentemente dal sottostadio.
Due studi randomizzati internazionali (ACTION e ICON I) hanno recentemente documentato che la chemioterapia adiuvante a base di platino dˆ un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza libera da recidiva e
di sopravvivenza globale nel carcinoma ovarico iniziale con fattori di rischio (Livello di evidenza II).
Il trattamento adiuvante chemioterapico deve contenere platino, anche se • ancora oggetto di discussione quale
sia il regime ottimale per questo gruppo di pazienti.
Quale trattamento adiuvante pu˜ essere utilizzato:
a) carboplatino in monochemioterapia AUC 5-6 ogni 3 settimane per 4-6 cicli;
b) la combinazione taxolo 175 mg/m2 (infusione di 3 ore) + carboplatino AUC 5-6 ogni 3 settimane per 4-6 cicli.
6.3.1.2 Stadi avanzati (IIb-IV)
Il trattamento standard • rappresentato dalla chirurgia citoriduttiva primaria seguita dalla chemioterapia a base
di taxolo/platino.
6.3.1.2.1 Chirurgia
LÕintervento prevede lÕovaro-salpingectomia bilaterale con isterectomia totale, omentectomia radicale, appendicectomia e rimozione di quanto pi• tumore • possibile.
LÕobiettivo della chirurgia citoriduttiva dovrebbe essere quello di rimuovere, ove possibile, tutta la malattia macroscopicamente visibile, o almeno di lasciare un residuo < 1 cm al termine dellÕintervento. Il sampling linfonodale fa parte della stadiazione chirurgica. Anche se alcuni autori hanno suggerito che lÕintervento dovrebbe includere la rimozione di tutto il tessuto linfatico intorno ai vasi pelvici, allÕaorta e alla cava, lÕefficacia terapeutica
della linfadenectomia pelvica e lombo-aortica sistematica nel carcinoma ovarico avanzato con malattia residua
peritoneale minima • incerta, ed • attualmente oggetto di uno studio randomizzato internazionale. FinchŽ non
saranno disponibili i dati di questo studio, lÕapproccio chirurgico al retroperitoneo pu˜ limitarsi allÕexeresi dei
linfonodi ÒbulkyÓ.
Una recente meta-analisi su 6685 pazienti con carcinoma ovarico in Stadio III-IV trattate con chemioterapia a base di platino nellÕambito di studi clinici controllati, ha confermato che la citoriduzione chirurgica massimale era
una delle pi• importanti variabili correlate con la sopravvivenza (Livello di evidenza I).
La citoriduzione chirurgica necessita talvolta di procedure non ginecologiche (resezioni coliche, resezioni ileali,
splenectomia, ecc.). Anse intestinali possono essere resecate se massivamente coinvolte dal tumore, soprattutto
se ci˜ consente il raggiungimento di una citoriduzione ottimale, oppure se vi • una situazione occlusiva o immediatamente preocclusiva. LÕelevata probabilitˆ di risposta alla chemioterapia sconsiglia in genere lÕeffettuazione di by-pass o di derivazioni colostomiche in assenza di sintomatologia francamente occlusiva.
Quando la neoplasia congela apparentemente la pelvi, in assenza di estesa diffusione allÕaddome superiore,
lÕapproccio chirurgico dovrebbe essere retroperitoneale (isterectomia retrograda secondo Hudson - Delle Piane)
(Livello di evidenza VI). Anche se nella maggior parte dei casi il tumore pu˜ essere dissecato dalla vescica o
dal retto, qualche volta pu˜ essere necessaria la resezione anche parziale di questi organi. LÕapproccio retroperitoneale consente una citoriduzione pelvica ottimale in unÕalta proporzione di pazienti con morbilitˆ accettabile.
La descrizione dellÕintervento chirurgico riportata nella cartella clinica deve includere, oltre alla diffusione topografica e alle dimensioni delle lesioni neoplastiche alla apertura, anche la sede e le dimensioni del tumore residuo alla chiusura.
Se • impossibile ottenere una citoriduzione ottimale in prima istanza, la chirurgia pu˜ essere presa di nuovo in
considerazione dopo 3-4 cicli di chemioterapia (chirurgia di intervallo) (Livello di evidenza II).
La resecabilitˆ del tumore dipende principalmente dalla sua diffusione e localizzazione, dato che il coinvolgimento massivo dellÕaddome superiore (fegato, diaframma, linfonodi soprarenali, ecc.) e dei mesi impedisce un
debulking ottimale.
Il ruolo della chirurgia citoriduttiva nello Stadio IV • controverso. Le pazienti con solo versamento pleurico citologicamente positivo, o con un singolo linfonodo sopraclaveare positivo, possono essere trattate con chirurgia
citoriduttiva primaria come le pazienti in Stadio III (Livello di evidenza VI).
191
CARCINOMA OVARICO
La chemioterapia neoadiuvante seguita dalla chirurgia di intervallo pu˜ essere utilizzata nelle altre pazienti in
Stadio IV, ovvero nelle pazienti nelle quali si ritiene difficilmente ottenibile una citoriduzione ottimale primaria
per la massiva diffusione del tumore allÕaddome superiore documentata dalle metodiche di diagnostica per
imaging. In casi particolari • proponibile il ricorso ad una laparoscopia esplorativa per meglio valutare la diffusione della malattia e la sua citoriducibilitˆ chirurgica (Livello di evidenza V).
La chemioterapia neoadiuvante, che ha come scopo quello di ridurre la massa neoplastica e di facilitarne lÕexeresi
chirurgica diminuendo altres“ il rischio di complicanze intra- e post-operatorie, • ancora un approccio in larga parte sperimentale da riservare a casi selezionati. Questa strategia terapeutica, che si basa su alcuni studi retrospettivi
non randomizzati europei e statunitensi, • attualmente oggetto di un trial randomizzato di fase III dellÕEORTC.
6.3.1.2.2 Chemioterapia di prima linea
Nei tumori borderline dellÕovaio diffusi al peritoneo vi • indicazione ad una chemioterapia con carboplatino
(AUC 5-6 ogni 3 settimane per 5-6 cicli) solo in presenza di impianti istologicamente invasivi (Livello di evidenza VI).
La chemioterapia del carcinoma ovarico avanzato nelle ultime due decadi ha subito una profonda evoluzione
passando dagli alchilanti in monochemioterapia al platino da solo o in combinazione con alchilanti, antracicline
o taxani.
Nel 1991 la meta-analisi dellÕAdvanced Ovarian Cancer Trialists Group dei dati di mortalitˆ ricavati da 45 studi
randomizzati sulla chemioterapia nel carcinoma ovarico avanzato ha dimostrato che in termini di sopravvivenza: a) la terapia a base di platino • superiore a quella non comprendente questo agente; b) i regimi di combinazione comprendenti cisplatino sono superiori al cisplatino in monochemioterapia somministrato alla stessa dose; c) il cisplatino ed il carboplatino sono equiattivi (Livello di evidenza I) . Queste osservazioni sono state confermate in successive meta-analisi. Studi randomizzati hanno dimostrato lÕinefficacia del raddoppiamento della
dose totale o della dose-intensitˆ del cisplatino rispetto alle dosi convenzionali (Livello di evidenza II).
Verso la metˆ degli anni Ô90 due trial randomizzati (GOG 111 e OV 10) hanno evidenziato la superioritˆ della
combinazione taxolo/cisplatino vs il regime ciclofosfamide/cisplatino nel carcinoma ovarico avanzato (Livello
di evidenza II). Successivi studi randomizzati hanno dimostrato che il regime taxolo/carboplatino aveva attivitˆ sovrapponibile rispetto a quello taxolo/cisplatino in termini di risposte e di sopravvivenza, ed era meglio
tollerato soprattutto per una minore tossicitˆ neurologica (Livello di evidenza II).
La pubblicazione di due ulteriori trial (GOG 132 e ICON 3) ha sollevato dubbi sullÕopportunitˆ di impiegare i
taxani nel trattamento di prima linea del carcinoma ovarico. In questi studi la sopravvivenza del gruppo trattato
con taxolo/cisplatino (GOG 132, sopravvivenza mediana: 26.3 mesi) o con taxolo/carboplatino (ICON 3, sopravvivenza mediana: 36.1 mesi) non era significativamente diversa rispetto a quella delle pazienti trattate con
cisplatino in monochemioterapia (GOG 132, sopravvivenza mediana: 30 mesi) o carboplatino in monochemioterapia o con regime di combinazione comprendente ciclofosfamide + doxorubicina + cisplatino (ICON 3, sopravvivenza mediana: 35.4 mesi).
é stata recentemente condotta una meta-analisi dei dati delle singoli pazienti incluse nei quattro studi esaminati
(GOG 111, OV 10, GOG 132 e ICON 3), che ha dimostrato che lÕassociazione del taxolo con il platino dˆ un vantaggio statisticamente significativo rispetto ad una chemioterapia comprendente platino ma non taxolo, vantaggio che tuttavia • inferiore a quello evidenziato inizialmente dal GOG 111 (Livello di evidenza I). I trial mostrano tuttavia una netta eterogeneicitˆ dei risultati, che • verosimilmente dovuta alla diversa efficacia dei bracci di
controllo.
LÕassociazione taxolo/carboplatino • stata adottata come braccio di riferimento nei successivi studi clinici controllati, ed • pertanto considerata il regime standard nella comunitˆ scientifica.
Le pazienti con carcinoma ovarico avanzato devono essere routinariamente trattate con la combinazione taxolo
175 mg/m2 (infusione di 3 ore) + carboplatino AUC 5-6 (ripetuta ogni 3 settimane). Il carboplatino AUC 5-6 in
monochemioterapia (ripetuto ogni 3 settimane) deve essere riservato a pazienti in etˆ avanzata (> 75 anni) o con
PS ECOG ³ 2 o con ipersensibilitˆ al taxolo o con controindicazioni allÕuso della polichemioterapia.
Le pazienti vengono sottoposte ad esame obiettivo generale, visita ginecologica, ecografia addomino-pelvica e
dosaggio del CA 125 prima di iniziare la chemioterapia. Il CA 125 viene dosato prima di ogni ciclo di chemioterapia, mentre lÕesame obiettivo generale, la visita ginecologica e lÕecografia addomino-pelvica sono ripetute almeno dopo il 3¡ ciclo. Ulteriori indagini vengono eseguite su indicazione clinica.
La chemioterapia di prima istanza viene somministrata per sei cicli in assenza di progressione clinica. Nelle pazienti con residuo tumorale > 1 cm in risposta completa o in risposta parziale o con stabilitˆ di malattia dopo tre
cicli di chemioterapia pu˜ essere presa in considerazione una chirurgia di intervallo con intento citoriduttivo,
seguita da ulteriori tre cicli di chemioterapia con lo stesso regime
Dopo il sesto ciclo di chemioterapia sono seguiti esame obiettivo generale, visita ginecologica, dosaggio del CA
125 sierico, CT addomino-pelvica ed RX torace. Ulteriori indagini vengono praticate su indicazione clinica.
In pazienti con evidenza di progressione durante la chemioterapia di prima linea, viene interrotta la sommini-
192
CARCINOMA OVARICO
strazione del regime taxolo/platino e viene impostato un trattamento di seconda linea per malattia platino-refrattaria (vedi paragrafo 6.3.2).
LÕuso della chemioterapia intraperitoneale o della chemio-ipertermia intraperitoneale o della chemioterapia ad
alte dosi (con supporto di cellule staminali autologhe periferiche o di trapianto di midollo) • sperimentale e deve essere riservato a pazienti incluse in studi clinici randomizzati.
6.3.1.2.3 Second-look chirurgico
Il second-look laparoscopico/laparotomico non deve essere utilizzato routinariamente (Livello di evidenza VI).
La rivalutazione chirurgica pu˜ essere presa in considerazione in pazienti in risposta completa clinica al termine
della chemioterapia di prima linea, soprattutto se a rischio particolarmente elevato di persistenza subclinica di
malattia (malattia residua ÒbulkyÓ dopo prima chirurgia, mancata effettuazione di alcuni tempi chirurgici in
prima istanza). In presenza di residuo neoplastico macroscopico al second-look, la citoriduzione chirurgica secondaria pu˜ dare un vantaggio in termini di sopravvivenza soltanto se riesce ad asportare tutto il tumore visibile (Livello di evidenza V).
6.3.1.2.4 Terapia di consolidamento /mantenimento
PAZIENTI IN RISPOSTA COMPLETA CLINICA (NON SOTTOPOSTE A SECOND-LOOK) E PAZIENTI IN RISPOSTA COMPLETA PATOLOGICA
DOPO CHEMIOTERAPIA DI PRIMA LINEA
La chemioterapia a base taxolo/platino • in grado di ottenere una risposta completa clinica nel 50% ed una risposta completa patologica nel 25% delle pazienti con carcinoma ovarico avanzato. Tuttavia circa il 75% delle
pazienti in risposta completa clinica ed il 50% di quelle in risposta completa patologica recidivano dopo un tempo mediano di 18Ð24 mesi. Le donne con malattia recidivante hanno prognosi sfavorevole, con sopravvivenza
mediana dalla diagnosi di recidiva inferiore a 2 anni e con sopravvivenza globale oltre 5 anni inferiore al 10%.
Pertanto la messa a punto di efficaci terapie di consolidamento e di mantenimento della risposta indotta dalla
chemioterapia a base di taxolo/platino • una prioritˆ della ricerca clinica nel carcinoma ovarico.
Attualmente non vi • nessuna chiara dimostrazione che un trattamento di consolidamento/mantenimento (radioterapia esterna, radioisotopo-terapia intraperitoneale, radio-immunoterapia, chemioterapia intraperitoneale,
chemioterapia sistemica, chemioterapia ad alte dosi, agenti biologici) migliori la sopravvivenza delle pazienti in
risposta completa clinica o patologica dopo chemioterapia di prima linea. Uno studio clinico randomizzato statunitense ha dimostrato che una terapia di mantenimento con taxolo 175 mg/m2 ogni 3 settimane per 12 cicli
migliorava significativamente la sopravvivenza libera da progressione delle pazienti in risposta completa clinica dopo terapia di prima linea a base di platino/taxolo (Livello di evidenza II). In assenza dei risultati di studi
clinici confermatori (che analizzino i dati anche in termini di sopravvivenza globale e di qualitˆ di vita), il mantenimento con taxolo dovrebbe rappresentare unÕopzione terapeutica da discutere con la singola paziente. é attualmente in corso uno studio multicentrico nazionale su questo argomento (After-six 1).
6.3.1.2.5 Terapia della malattia residua dopo chemioterapia di prima linea
Le pazienti responsive alla chemioterapia di prima linea con malattia residua microscopica (positivitˆ della citologia peritoneale e/o di biopsie peritoneali random) o macroscopica devono essere trattate con ulteriore chemioterapia. Le pazienti con malattia residua macroscopica che viene completamente resecata durante il secondlook (risposta completa Ò convertedÓ) sono assimilabili a quelle con malattia residua microscopica.
Non esistono dati che evidenzino la superioritˆ di un agente rispetto ad un altro, e pertanto il farmaco deve essere scelto soprattutto sulla base del profilo di tossicitˆ.
LÕuso del taxolo settimanale alla dose di 60-80 mg/m2 per 21-24 settimane in pazienti con malattia residua microscopica, ovvero fino a tossicitˆ o progressione in quelle con malattia residua macroscopica , pu˜ rappresentare una valida opzione terapeutica.
6.3.2 Trattamento delle recidive
Non vi sono dati certi dalla Letteratura circa il trattamento ottimale delle pazienti asintomatiche con elevazione
del CA 125 sierico e nessuna evidenza clinica, radiologica o ecografica di ripresa di malattia. é in corso uno studio clinico di fase III dellÕEORTC che sta confrontando la somministrazione precoce della chemioterapia vs la
sola osservazione, al fine di verificare se lÕanticipazione nella diagnosi di recidiva consentita dal dosaggio del
193
CARCINOMA OVARICO
CA 125 pu˜ tradursi in un miglioramento della prognosi delle pazienti. Attualmente il trattamento della recidiva in base al solo aumento del CA 125 non • un comportamento standard, ma dovrebbe rappresentare unÕopzione terapeutica da discutere con la singola paziente.
In pazienti sintomatiche con malattia misurabile o valutabile, la terapia di seconda linea • strettamente dipendente dallÕ intervallo libero da platino.
Le pazienti in progressione durante il trattamento di prima linea (malattia refrattaria) o dopo un intervallo libero da platino < 6 mesi (malattia resistente) sono trattate con farmaci di seconda linea, quali la doxorubicina liposomiale, il topotecan, la gemcitabina, lÕifosfamide, lÕetoposide, la vinorelbina, ecc. Non esistono dati che evidenzino la superioritˆ di un agente di seconda linea rispetto ad un altro, e pertanto il farmaco deve essere scelto soprattutto sulla base del profilo di tossicitˆ (Livello di evidenza II). é auspicabile che le pazienti con malattia refrattaria/resistente siano inserite in studi clinici controllati.
Le pazienti in progressione dopo un intervallo libero da platino ³ 6 mesi (malattia platino-sensibile) sono trattate con lo stesso regime taxolo/platino utilizzato in prima linea (Livello di evidenza II). Alcuni ritengono tuttavia che per definire una recidiva come platino-sensibile sia necessario un intervallo libero da platino ³ 12 mesi;
questi Autori consigliano pertanto di trattare con un farmaco diverso dal platino le pazienti con intervallo libero
compreso tra 6 e 12 mesi.
Nelle pazienti con progressione tardiva e con buon PS pu˜ trovare indicazione un tentativo di citoriduzione secondaria al momento della diagnosi di recidiva ovvero dopo chemioterapia di seconda linea, se alle indagini di
diagnostica per imaging (ecografia, CT, ecc.) la recidiva appare localizzata (pelvi, linfonodi, milza) e non • presente ascite.
La citoriduzione chirurgica secondaria offre un vantaggio in termini di sopravvivenza se asporta tutto il tumore
macroscopicamente visibile (Livello di evidenza V)
Le ricerche nel settore della biologia molecolare e della genomica saranno molto importanti per lÕidentificazione di nuovi
bersagli molecolari per terapie mirate individuali.
6.3.3 Trattamento palliativo
Il trattamento palliativo pu˜ qualche volta rappresentare lÕunica opzione possibile in pazienti con carcinoma
ovarico recidivante, soprattutto in quelle con occlusione intestinale. Il trattamento di questa complicanza in pazienti pesantemente pretrattate • un problema clinico molto complesso. La chirurgia pu˜ essere presa in considerazione a scopo palliativo in casi accuratamente selezionati, soprattutto quando il quadro occlusivo persiste
dopo 7-10 giorni di terapia conservativa e lÕaspettativa di vita • superiore ai due mesi. Non vi • accordo in letteratura sui criteri clinici in grado di identificare le pazienti che possano beneficiare dellÕapproccio chirurgico. Fattori prognostici sfavorevoli per la chirurgia includono la presenza di una carcinomatosi peritoneale diffusa con
disturbi della motilitˆ intestinale, sedi multiple di ostruzione parziale (documentate con indagini radiologiche),
masse addominali palpabili, mestatasi epatiche, diffusione extra-addominale di malattia, ascite, o etˆ > 65 anni
con cachessia. Krebs e Goplerud hanno proposto uno score prognostico basato su sei parametri (etˆ, stato nutrizionale, stato tumorale, ascite, pregressa chemioterapia, pregressa radioterapia) che pu˜ aiutare il clinico nella
selezione delle pazienti idonee per la chirurgia (Livello di evidenza V).
Qualora non sia eligibile per un approccio chirurgico palliativo, la paziente dovrebbe essere sottoposta ad un
trattamento conservativo con drenaggio nasogastrico, nutrizione parenterale e trattamento farmacologico con
diversi agenti, quali la morfina, il butil-bromuro di ioscina, lÕaloperidolo e lÕoctreotide, da scegliere in base al
quadro clinico. La gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) pu˜ essere utile per la palliazione dellÕocclusione di tenue in pazienti terminali.
6.4 FOLLOW-UP
Le pazienti con assenza di malattia clinica dopo il completamento della terapia di prima linea (con o senza consolidamento/mantenimento) vengono sottoposte ad un follow-up periodico, che prevede controlli clinici (esame obiettivo generale, visita ginecologica), sierologici (CA 125, CA 19-9 e/o CEA nellÕistotipo mucinoso) ed ultrasonografici (ecografia addomino-pelvica, eventuale ecografia trans-vaginale nelle pazienti sottoposte a chirurgia conservativa) ogni 3 mesi nei primi due anni, ogni 4 mesi nel terzo anno, ogni 6 mesi nel quarto-quinto
anno, ed ogni anno successivamente.
LÕRx torace viene eseguito ogni 6 mesi nei primi due anni e ogni anno successivamente.
La CT addomino-pelvica pu˜ essere eseguita ad intervalli periodici, ad esempio annuali, in pazienti asintomatiche, ovvero pu˜ essere utilizzata in pazienti con sospetto clinico, sierologico od ecografico di ripresa di malattia.
Ulteriori indagini (PET, colonscopia, ecc.) vengono eseguite su indicazione clinica. La PET potrebbe essere particolarmente utile in pazienti con elevazione asintomatica del CA 125 e con negativitˆ delle metodiche radiologiche ed ecografiche tradizionali.
194
CARCINOMA OVARICO
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1.
2.
3.
4.
195
CARCINOMA OVARICO
6.6 APPENDICE
6.6.1 Classificazione isto-patologica
I tumori epiteliali dellÕovaio devono essere classificati secondo la nomenclatura istologica dellÕOrganizzazione
Mondiale della Sanitˆ (WHO) 1973.
Tumore sieroso:
Ð Cistoadenoma benigno
Ð Tumore a malignitˆ borderline
Ð Cistoadenocarcinoma
Tumore mucinoso:
Ð Cistoadenoma benigno
Ð Tumore a malignitˆ borderline
Ð Cistoadenocarcinoma
Tumore endometrioide:
Ð Cistoadenoma benigno
Ð Tumore a malignitˆ borderline
Ð Cistoadenocarcinoma
Tumore a cellule chiare:
Ð Tumore benigno
Ð Tumore a malignitˆ borderline
Ð Cistoadenocarcinoma
Tumore di tipo Brenner:
Ð Tumore benigno
Ð Tumore a malignitˆ borderline
Ð Tumore maligno
Ð Tumore a cellule transizionali
Carcinoma indifferenziato:
Ð Tumore maligno di natura epiteliale che • troppo scarsamente differenziato per essere attribuito a qualunque
altro gruppo
Tumore epiteliale misto:
Ð Tumore composto da due o pi• dei cinque principali istotipi (che devono essere specificati)
6.6.2 Classificazione in stadi
Il carcinoma dellÕovaio deve essere stadiato chirurgicamente secondo la nomenclatura della FIGO (Rio de Janeiro 1988).
Carcinoma dellÕovaio: nomenclatura FIGO
Stadio I
Tumore limitato alle ovaie.
Ia
Tumore limitato ad un ovaio; assenza di vegetazioni sulla superficie esterna; capsula integra; assenza di ascite contenente cellule neoplastiche; citologia peritoneale negativa.
Ib
Tumore limitato ad entrambe le ovaie; assenza di vegetazioni sulla superficie esterna; capsula integra; assenza di ascite contenente cellule neoplastiche; citologia peritoneale negativa.
Ic
Tumore allo Stadio Ia o Ib, ma con vegetazioni sulla superficie di una o entrambe le ovaie o con
capsula rotta o con ascite contenente cellule neoplastiche o con citologia peritoneale positiva.
Stadio II
Il tumore, che interessa una o entrambe le ovaie, • esteso allÕutero, alle salpingi o ad altre strutture pelviche.
IIa
Diffusione e/o metastasi allÕutero e/o alle salpingi.
IIb
Diffusione ad altri tessuti pelvici.
IIc
Tumore in Stadio IIa o IIb, ma con vegetazioni sulla superficie di una o entrambe le ovaie o con
capsula rotta o con ascite contenente cellule neoplastiche o con citologia peritoneale positiva.
196
CARCINOMA OVARICO
Stadio III
Il tumore interessa una o entrambe le ovaie, con impianti peritoneali confermati istologicamente
al di fuori della pelvi e/o con linfonodi retroperitoneali o inguinali positivi. Il tumore • limitato
alla pelvi, ma • presente una diffusione neoplastica confermata istologicamente allÕintestino tenue o allÕomento. La presenza di metastasi superficiali epatiche fa classificare il tumore allo Stadio III.
IIIa
Il tumore • macroscopicamente limitato alla pelvi ed i linfonodi sono negativi, ma sono presenti
impianti microscopici confermati istologicamente sulla superficie peritoneale addominale o allÕintestino tenue o al mesentere.
IIIb
Il tumore interessa una o entrambe le ovaie ed i linfonodi sono negativi, ma sono presenti impianti macroscopici confermati istologicamente sulla superficie peritoneale addominale di diametro inferiore ai 2 cm.
IIIc
Sono presenti impianti peritoneali di diametro superiore ai 2 cm al di fuori della pelvi e/o linfonodi retroperitoneali o inguinali positivi.
Stadio IV
Il tumore interessa una o entrambe le ovaie con metastasi a distanza. Se • presente versamento
pleurico, questo deve essere citologicamente positivo per classificare il tumore allo Stadio IV. La
presenza di metastasi parenchimali epatiche fa classificare il tumore allo Stadio IV.
6.6.3 Algoritmi terapeutici
Trattamento chirurgico di una tumefazione ovarica sospetta apparentemente confinata alla(e) gonade (i)
i) Prelievo liquido ascitico o lavaggio peritoneale per esame citologico
ii) Asportazione della tumefazione à esame istologico estemporaneo
Tumore benigno
Tumore borderline
ITA-SOB*
o
Chirurgia*
conservativa
Stadiazione1 + ITA -SOB*
o
Stadiazione1 + chirurgia*
conservativa
Carcinoma
Stadiazione2 + ITA-SOB*
o
Stadiazione2 + chirurgia*
conservativa
* a seconda dellÕetˆ e del desiderio di prole.
Stadiazione1: omentectomia, biopsie peritoneali, appendicectomia (istotipo mucinoso).
Stadiazione2: omentectomia, biopsie peritoneali, appendicectomia, exeresi dei linfonodi pelvici/aortici omolaterali.
ITA-SOB = isterectomia totale e salpingo-ooforectomia bilaterale.
Terapia adiuvante nel carcinoma ovarico in stadio iniziale (FIGO Ia-IIa)
Stadio
Trattamento adiuvante
Ia-Ib-G1, non cellule chiare
Stadiazione completa
Nessun ulteriore trattamento
Ia-Ib-G2, non cellule chiare
Stadiazione completa
Nessun ulteriore trattamento o chemioterapia adiuvante
Ia-Ib-G1-2, non cellule chiare
Stadiazione incompleta
Ristadiazione chirurgica o chemioterapia adiuvante
Ia-Ib G3
Ic-IIa, qualunque G
cellule chiare, qualunque sottostadio
Chemioterapia adiuvante
Chemioterapia: CBDCA AUC 5-6 ogni 3 settimane X 4-6 cicli oppure TAX 175 mg/m2 + CBDCA AUC 5-6 ogni 3 settimane
X 4-6 cicli
G = grado; CBDCA = carboplatino; AUC = area sotto la curva; TAX = taxolo.
197
CARCINOMA OVARICO
Strategia terapeutica di prima linea nel carcinoma ovarico avanzato
Stadio FIGO IIB-IV
A) Citoriduzione chirurgica primaria (terapia standard)
Malattia residua
² 1 cm
TAX+CBDCA* X 6
TAX+CBDCA* X 3
Second- look (opzionale)
citoriduzione secondaria
Risposta obiettiva/malattia stabile
Chirurgia dÕintervallo
> 1cm
TAX+CBDCA* X 3
TAX+CBDCA* X 3
Progressione
2a linea chemioterapica
B) Chemioterapia neoadiuvante (casi selezionati)
TAX+CBDCA* X 3 > citoriduzione chirurgica
Risposta obiettiva/malattia stabile
Citoriduzione chirurgica > TAX+CBDCA * X 3
TAX+CBDCA* X 3
Tentativo di citoriduzione chirurgica > 2a linea chemioterapica
Progressione
2a linea chemioterapica
*TAX 175 mg/m2 + CBDCA AUC 5-6 ogni 3 settimane; TAX = taxolo; CBDCA = carboplatino; AUC = area sotto la curva.
198
CARCINOMA OVARICO
Strategia terapeutica nel carcinoma ovarico avanzato dopo il trattamento di prima linea
Rivalutazione clinica, sierologia e radiologica (± rivalutazione chirurgica)
Risposta completa
Risposta parziale
Follow-up
Consolidamento
Malattia stabile
o progressione
MR microscopica
no MR macroscopica
dopo citoriduzione secondaria
(risposta completa ÒconvertedÓ)
MR macroscopica
TAX settimanale
TAX settimanale
o Terapia di II linea
Terapia di II linea
MR = malattia residua; TAX = taxolo.
6.6.4. Algoritmo diagnostico
Raccomandazioni
Tumefazione ovarica
sospetta
Grado delle raccomandazioni
Visita
A
Eco addome + endovaginale
A
CA 125
A
AFO, HCG etˆ adolescenziale
A
TC/RMN
B
Gastroscopia
C
Colonscopia
C
Clisma opaco
C
TC = tomografia computerizzata; RMN = risonanza magnetica nucleare.
6.6.5. Livelli di evidenza nellÕalgoritmo terapeutico
Stadio
Raccomandazioni
Livello di
evidenza
IV
Grado delle
raccomandazioni
A
Ia-Ib G1
Non cellule chiare
Stadiazione completa
Nessuna terapia adiuvante
Ia-Ib G2
Non cellule chiare
Stadiazione completa
Nessuna terapia adiuvante o
IV
B
CT adiuvante x 4-6 cicli
IV
B
Ia-Ib G1-2
Non cellule chiare
Stadiazione incompleta
Ristadiazione chirurgica o
IV
B
CT adiuvante x 4-6 cicli
IV
B
Ia-Ib G3
Ic-IIa qualunque G
Cellule chiare
Qualunque sottostadio
CT adiuvante x 4-6 cicli
II
A
IIb-IV
CT x 6 cicli
I
A
CT = chemioterapia.
199
CARCINOMA OVARICO
6.6.6. Algoritmo follow-up
Raccomandazioni
Grado delle raccomandazioni
Visita, CA 125, Ecografia
¥ ogni 3 mesi x 1-2 anni
¥ ogni 4 mesi x 3 anni
¥ ogni 6 mesi x 4-5 anni
¥ ogni 12 mesi x 1-2 anni
A
Rx torace
¥ ogni 6 mesi x 1-2 anni
¥ ogni 12 mesi successivamente
B
TC
¥ annuale
C
PET
¥ in caso di elevazione asintomatica del CA 125
C
TC = tomografia computerizzata; RMN = risonanza magnetica nucleare.
6.6.7 Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni*
Livelli di evidenza
Descrizione
I
Prove ottenute da pi• studi clinici e/o da revisioni sistematiche di studi randomizzati
II
Prove ottenute da un solo studio randomizzato di disegno adeguato
III
Prove ottenute da studi di coorte non randomizzati con controlli concorrenti o storici o loro metanalisi
IV
Prove ottenute da studi retrospettivi tipo caso-controllo o loro metanalisi
V
Prove ottenute da studi di casistica (Òserie di casiÓ) senza gruppo di controllo
VI
Prove basate sullÕopinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti come indicato in
Linee Guida o Consensus Conference, o basate su opinioni dei membri del gruppo di lavoro
responsabile di queste Linee Guida
Grado delle
raccomandazioni
Descrizione
A
LÕesecuzione di quella particolare procedura o test diagnostico • fortemente raccomandata.
Indica una particolare raccomandazione sostenuta da prove scientifiche e di buona qualitˆ,
anche se non necessariamente di tipo I o II
B
Si nutrono dei dubbi sul fatto che quella particolare procedura o intervento debba essere sempre
raccomandata, ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata
C
Esiste una sostanziale incertezza a favore o contro la raccomandazione di eseguire la procedura o
lÕintervento
D
LÕesecuzione della procedura non • raccomandata
E
Si sconsiglia fortemente lÕesecuzione della procedura
* Tratto da ÒLinee guida per neoplasie della mammellaÓ a cura di AIOM (www.aiom.it).
200
CAPITOLO 7
RACCOMANDAZIONI CLINICHE PER IL
CARCINOMA ENDOMETRIALE
Coordinatore: Angiolo Gadducci
Ginecologia e Ostetricia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
Hanno collaborato alla stesura e revisione:
Cognome e Nome
Aiosa Carlo
Amoroso Domenico
Baglioni Tiziana
Bardazzi Nara
Barsanti Gemma
Bernardeschi Paolo
Berti Leonardo
Cariti Giuseppe
Cianci Claudia
Ciatto Stefano
Confortini Massimo
Cristini Giorgio
Di Giacomo Anna Maria
Fabrini Maria Grazia
Filippeschi Marco
Galardi Alessandra
Gentili Cesare
Marchionni Mauro
Massi Gianbattista
Mazzocchi Bruno
Mazzucchelli Giorgio
Mignogna Marcello
Petraglia Felice
Pirtoli Luigi
Rafanelli Paola
Raspollini Maria
Santopietro Rosa
Savino Luciano
Taddei Gian Luigi
Vezzani Enola
Villanucci Alessandro
Specialitˆ
Oncologia
Oncologia
Oncologia
Ginecologia
Oncologia
Oncologia
Ginecologia
Ginecologia
Oncologia
Radiologia
Biologia molecolare
Ginecologia
Oncologia
Radioterapia
Ginecologia
Radioterapia
Anatomia patologica
Ginecologia
Ginecologia
Oncologia
Ginecologia
Radioterapia
Ginecologia
Radioterapia
MMG
Anatomia patologica
Anatomia patologica
Ginecologia
Anatomia patologica
Radioterapia
Oncologia ginecologica
Ente di Appartenenza
ASL 12 Versilia
ASL 12 Versilia
ASL 7 Siena
ASL 4 Prato
ASL 2 Lucca
ASL 11 Empoli
ASL 10 Firenze
ASL 8 Arezzo
AOU Pisa
CSPO Firenze
CSPO Firenze
ASL 8 Arezzo
AOU Siena
AOU Pisa
ASL 11 Empoli
AOUC Firenze
ASL 12 Versilia
AOUC Firenze
AOUC Firenze
ASL 9 Grosseto
ASL 9 Grosseto
ASL 2 Lucca
AOU Siena
AOU Siena
ASL 10 Firenze
AOUC Firenze
AOU Siena
ASL 3 Pistoia
AOUC Firenze
ASL 3 Pistoia
AOUC Firenze
AOUC = Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi Ð Firenze; AOU Pisa = Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana;
AOU Siena = Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese; ASL = Azienda Sanitaria Locale; CSPO = Centro per lo Studio e la
Prevenzione Oncologica Ð Firenze; MMG = Medico di Medicina Generale
201
CARCINOMA ENDOMETRIALE
7.1 INTRODUZIONE
Il carcinoma endometriale • il quarto tumore per incidenza nella popolazione femminile dellÕUnione Europea,
dopo il carcinoma della mammella, del colon-retto e del polmone, del corpo uterino, dello stomaco e dellÕovaio.
Sono state descritte due varianti anatomo-cliniche di questa neoplasia. Il carcinoma endometrioide (Tipo I) •
estrogeno-dipendente, insorge frequentemente su unÕiperplasia endometriale ed ha una prognosi generalmente
favorevole, mentre il carcinoma non endometrioide (Tipo II), comprendente gli istotipi sieroso-papillifero e a
cellule chiare, non • estrogeno-dipendente, insorge su un endometrio atrofico, pu˜ spesso associarsi ad una lesione superficiale dellÕendometrio detta Òcarcinoma endometriale intraepitelialeÓ, colpisce soggetti pi• anziani,
ha unÕaggressivitˆ biologica elevata ed una prognosi sfavorevole. Anche la patogenesi molecolare di queste neoplasie • completamente diversa. Gli estrogeni giocano un ruolo fondamentale nella patogenesi dei tumori di Tipo I, che rappresentano oltre lÕ80% dei casi di carcinoma endometriale.
I fattori di rischio comprendono il menarca precoce, la menopausa tardiva, la nulliparitˆ, le disfunzioni ovariche
(quali la sindrome dellÕovaio policistico), il diabete, lÕipertensione, lÕobesitˆ, la terapia estrogenica sostitutiva
non bilanciata e lÕuso del tamoxifene.
Viceversa i contraccettivi orali riducono il rischio di questa neoplasia di circa il 40% per un uso di 1-2 anni e del
60% per un uso di almeno 10 anni.
Il carcinoma endometriale viene diagnosticato generalmente in stadio iniziale ed ha una buona sopravvivenza.
7.2 DIAGNOSI
7.2.1 Screening
Non ci sono molte esperienze di screening del carcinoma endometriale probabilmente per il fatto che la patologia, pur frequente, ha una bassa letalitˆ, la comparsa sintomatica (stillicidio) essendo in genere associata a malattia in Stadio I, facilmente guaribile con lÕisterectomia.
Tentativi di screening su popolazione non selezionata mediante citologia vaginale o endometriale non hanno
dato risultati accettabili in passato, soprattutto per la bassa sensibilitˆ. Analogo destino ha avuto lÕipotesi di uno
screening mediante ecografia trans-vaginale su popolazione sana asintomatica.
LÕipotesi di uno screening per il carcinoma endometriale si • recentemente riaffacciata alla ribalta perchŽ sono
stati identificati gruppi a rischio elevato di malattia tra i soggetti trattati per carcinoma mammario e in trattamento con tamoxifene. Il rischio in questi soggetti • aumentato di circa 4-5 volte: il test di screening proposto •
stato lÕecografia trans-vaginale, il criterio diagnostico lo spessore della rima endometriale che, almeno nei soggetti con stillicidio ematico, sembra essere significativamente correlato con la presenza di carcinoma.
Le esperienze di screening hanno dimostrato molto chiaramente che i soggetti in trattamento con tamoxifene
manifestano molto spesso un apparente ispessimento degli echi endometriali decisamente sospetto, spesso con
aspetti di disomogeneitˆ (microcistici, fibrosi) del tutto suggestivi di carcinoma endometriale. La verifica a tappeto di questi quadri mediante revisioni di cavitˆ o isterectomia ha dimostrato che nella stragrande maggioranza si tratta in realtˆ di quadri atrofici, con un ispessimento e ipertrofia delle ghiandole del connettivo subendometriale, assolutamente privo di significato patologico, che peraltro simula allÕecografia quadri decisamente sospetti di tipo neoplastico. In definitiva il tamoxifene induce quadri ecografici falsi positivi in base ai quali suggerisce un elevato tasso di accertamenti invasivi inutili. A fronte di tale inconveniente si aggiunge il fatto che i pochi carcinoma endometriali osservati in questi soggetti si manifestano come carcinomi di intervallo sintomatici,
tra due controlli ecografici annuali. Per tale evidenza non appare logica lÕindicazione di uno screening ecografico per il carcinoma endometriale nei soggetti in trattamento con tamoxifene, che dovrebbero pi• logicamente
sottostare ad accertamenti solo in caso di stillicidio ematico.
LÕipotesi di screening per carcinoma endometriale di soggetti postmenopausali asintomatici appare altrettanto
poco percorribile: anche se in postmenopausa la rima • il pi• delle volte atrofica, il cut-off di normalitˆ si pone
abitualmente a 4-5 mm. Con questo limite, che comunque risulta assai poco specifico e comporterebbe lÕapprofondimento invasivo di un eccesso di soggetti sani, la sensibilitˆ per carcinoma non • molto elevata. In base
a tale evidenza non esiste al momento alcuna ragione di raccomandare lo screening di popolazione per il carcinoma endometriale con qualsivoglia test di screening.
7.2.2 Anatomia patologica
La presenza di atipie nucleari non coerenti con il grado architetturale aumenta il G1 e il G2 di una unitˆ. NellÕadenocarcinoma sieroso papillare e nel carcinoma a cellule chiare ha la prevalenza il grading nucleare. Gli adenocarcinoma con differenziazione squamosa sono graduati secondo il grading nucleare della componente ghiandolare.
202
CARCINOMA ENDOMETRIALE
Entro 24 ore dallÕintervento tutto il materiale di exeresi chirurgica deve essere inviato in formalina tamponata al
10% allÕAnatomia Patologica senza effettuare tagli del pezzo operatorio o prelievi di lesione o tessuto macroscopicamente indenne.
Un eventuale prelievo citologico (es. lavaggio peritoneale) deve essere inviato immediatamente a fresco allÕAnatomia Patologica, oppure messo nellÕapposito liquido fissativo per la citologia su strato sottile e consegnato allÕAnatomia Patologica entro 24 ore.
Il patologo provvederˆ alle seguenti fasi:
1. descrizione macroscopica del materiale di exeresi chirurgica;
2. campionamento che preveda i seguenti prelievi:
a) ovaio destro, ovaio sinistro con le tube;
b) parete anteriore a tutto spessore (dallÕendometrio alla sierosa);
c) parete posteriore a tutto spessore (dallÕendometrio alla sierosa);
d) parete laterale sinistra a tutto spessore (dallÕendometrio alla sierosa);
e) parete laterale destra a tutto spessore (dallÕendometrio alla sierosa);
f) regione istmica;
g) cervice (eso- ed endocollo);
h) margine di resezione vaginale quando presente;
i) tutti i linfonodi inviati;
3. diagnosi istopatologica con indicazione del:
a) tipo istologico;
b) grado di differenziazione;
c) presenza o assenza di invasione delle strutture linfo/ematiche miometriali;
d) massima invasione miometriale espressa in percentuale;
e) presenza o assenza di infiltrazione cervicale;
f) presenza o assenza di invasione metastatica linfonodale;
g) presenza o assenza di invasione metastatica annessiale.
7.2.3 Iter diagnostico
La diagnosi di carcinoma endometriale deve essere eseguita istologicamente su prelievo bioptico sotto isteroscopia preferibilmente in narcosi, o, qualora non sia possibile eseguire lÕisteroscopia, su materiale raccolto con raschiamento frazionato della cavitˆ uterina.
Tale esame istologico deve specificare lÕistotipo (endometrioide o Tipo I, non-endometrioide o Tipo II) e il grado
istologico.
LÕecografia trans-vaginale permette una valutazione accurata della rima endometriale, e pu˜ evidenziare segni
sospetti per la presenza di un carcinoma, quali lÕaumento di spessore, la perdita di ecogenicitˆ e la vacuolizzazione dellÕendometrio, ovvero la scomparsa o lÕinterruzione dellÕalone periendometriale.
Se lo spessore dellÕendometrio • inferiore a 4 millimetri, il rischio di lesioni iperplastiche o neoplastiche • molto
basso; tuttavia nelle pazienti sintomatiche in postmenopausa lÕesame ecografico non pu˜ sostituire lÕisteroscopia poichŽ vi • la possibilitˆ che un carcinoma endometriale di Tipo II insorga su un endometrio atrofico.
7.2.4 Stadiazione
Per quanto riguarda il work-up preoperatorio, la paziente deve eseguire una Rx torace e unÕecografia addomino-pelvica per escludere i rari casi di pazienti con evidenza clinica di diffusione a distanza (Stadio IV clinico).
La TC e/o la RMN possono essere utilizzate per valutare lÕinfiltrazione miometriale, lÕinteressamento cervicale,
lo stato linfonodale e lÕeventuale presenza di malattia peritoneale ed epatica.
La RMN si • dimostrata pi• affidabile della TC soprattutto per quanto riguarda la valutazione dellÕinfiltrazione
miometriale.
Il ricorso a queste indagini • comunque opzionale. Ulteriori indagini (cistoscopia, colonscopia, ecc.) sono eseguite su indicazione clinica.
Il sistema di stadiazione FIGO 1988 prevede unÕaccurata valutazione anatomo-chirurgica al posto di quella clinica. Pertanto, le pazienti con carcinoma endometriale devono essere sottoposte a terapia primaria chirurgica,
ad eccezione di quelle che presentano alla valutazione iniziale una diffusione istologicamente confermata alla
vescica e/o al retto (Stadio IV) o presentano metastasi a distanza, ad esempio lesioni polmonari.
In un numero piccolo di casi, le pazienti con carcinoma endometriale non possono essere sottoposte a trattamento chirurgico neppure per via vaginale per lÕetˆ o le scadenti condizioni generali, e vengono quindi indirizzate ad un trattamento radiante con intento radicale o palliativo. In questi casi la malattia dovrebbe essere stadiata clinicamente secondo la classificazione FIGO 1971.
203
CARCINOMA ENDOMETRIALE
7.3 TERAPIA
7.3.1 Terapia integrata
7.3.1.1 Carcinoma endometriale di tipo I
7.3.1.1.1 Chirurgia
Le pazienti devono essere sottoposte a laparotomia, washing peritoneale con esame citologico, isterectomia totale extrafasciale, annessiectomia bilaterale, ed eventuale exeresi di linfonodi pelvici e lombo-aortici. La frequenza di metastasi linfonodali pelviche e lombo-aortiche • funzione del grado istologico (4 e 2%, rispettivamente, per il grado G1, e 30 e 17%, rispettivamente, per il grado G3) e dellÕinvasione miometriale (1 e 1% per
lÕM0, e 32 e 16%, rispettivamente per lÕM2).
é riconosciuto il valore prognostico dello stato linfonodale, mentre • ancora incerto il ruolo terapeutico della linfadenectomia. Pertanto vi • ancora discussione in Letteratura sui criteri in base ai quali viene posta indicazione
alla linfadenectomia e sul tipo di linfadenectomia da praticare. La linfadenectomia pu˜ essere sistematica (almeno 25 linfonodi pelvici e 15 lombo-aortici) o selettiva (con asportazione di linfonodi sospetti alle indagini di imaging preoperatorio o alla valutazione intraoperatoria). In attesa dei risultati dei due studi clinici randomizzati
italiani (LINCE e ILIADE) sul significato della linfadenectomia sistematica pelvica ± lombo-aortica nel carcinoma endometriale, lÕexeresi linfonodale • indicata in pazienti di etˆ < 75 anni e con buon performance status (PS)
che hanno:
¥ linfonodi sospetti alle indagini di imaging preoperatorio o alla valutazione intraoperatoria;
¥ neoplasia apparentemente limitata al corpo uterino di grado istologico G3 (valutabile sulla biopsia alla diagnosi) o con infiltrazione miometriale > 50% (valutata con RMN o ecografia endovaginale e preoperatoria o
con valutazione intraoperatoria al congelatore);
¥ neoplasia con interessamento macroscopico della cervice uterina (in questi casi pu˜ essere utilizzata lÕisterectomia radicale classe II di Piver al posto dellÕisterectomia extrafasciale).
La citoriduzione chirurgica sembra di beneficio nelle pazienti con carcinoma endometriale avanzato, ed in particolare un debulking ottimale, con raggiungimento di una malattia residua < 1 cm, sembra essere un fattore prognostico indipendente di sopravvivenza associato ad una morbiditˆ accettabile (Livello di evidenza V).
In pazienti giudicate non operabili per la via addominale (obesitˆ o patologie associate) ovvero in pazienti anziane lÕintervento chirurgico pu˜ essere rappresentato dalla colpoisterectomia totale con annessiectomia bilaterale, eventualmente associata a linfadenectomia pelvica con la tecnica di Mitra. Del resto, studi retrospettivi della scuola fiorentina e della scuola milanese non hanno evidenziato differenze di sopravvivenza tra le pazienti
trattate per la via addominale e quelle trattate per la via vaginale (Livello di evidenza V).
In casi accuratamente selezionati • possibile effettuare la linfadenectomia pelvica per via laparoscopica. LÕuso
routinario dellÕisterectomia vaginale laparo-assistita con linfadenectomia pelvica non • consigliabile, finchŽ non
saranno disponibili dati sulla sopravvivenza libera da recidiva e sulla sopravvivenza globale da ampi studi prospettici randomizzati.
Sul pezzo operatorio lÕanatomo-patologo deve specificare: tipo istologico, grado istologico, invasione miometriale, invasione degli spazi vascolo-linfatici, coinvolgimento cervicale, coinvolgimento degli annessi, citologia
peritoneale, stato linfonodale.
Lo studio di variabili biologiche (K-ras, pTEN, βcatenina, instabilitˆ dei microsatelliti, p53, erb-B2,) • oggetto di
ricerca clinica. Lo stato dei recettori per gli estrogeni (RE) e per il progesterone (RP) pu˜ essere richiesto dal clinico, soprattutto in previsione di una terapia ormonale.
7.3.1.1.2 Terapia post-chirurgica
Secondo le linee guida della Societˆ Italiana di Oncologia Ginecologica (SIOG) i fattori prognostici sui quali decidere il trattamento adiuvante in pazienti con malattia apparentemente confinata al corpo uterino comprendono lÕetˆ, il PS, la patologia concomitante il grado istologico, lÕinvasione miometriale e lo stato linfonodale.
Per quanto riguarda lÕormonoterapia adiuvante, lÕanalisi cumulativa di 4351 pazienti incluse in 6 studi clinici
ha dimostrato che la terapia progestinica non riduce significativamente il rischio di recidiva (RR = 0.81, IC
95% = 0.65-1.01) e di morte per tumore (RR = 0.88, IC 95% = 0.71-1.1), mentre aumenta il rischio di morte per
altra causa (RR = 1.33, IC 95% = 1.02-1.73). Pertanto la terapia con progestinici non migliora la sopravvivenza
globale (RR = 1.05, IC 95%= 0.88-1.24), e non ha alcuna indicazione quale trattamento adiuvante (Livello di
evidenza I).
La citologia peritoneale di per sŽ non viene mai considerata come un elemento sul quale decidere un trattamento adiuvante, anche se a rigore fa stadio (FIGO IIIa). Lo stato linfonodale se non noto viene assimilato al
negativo.
204
CARCINOMA ENDOMETRIALE
7.3.1.1.2.1 RADIOTERAPIA
La radioterapia esterna con alte energie sulla pelvi • il trattamento adiuvante pi• utilizzato, in grado di ridurre
le recidive loco-regionali senza tuttavia migliorare significativamente la sopravvivenza globale (Livello di evidenza II).
La radioterapia esterna pelvica • indicata in:
a) pazienti con tumore pT1 di etˆ > 75 anni che hanno gravi patologie concomitanti con stato linfonodale positivo, infiltrazione miometriale > 50% e grado G2 o G3, indipendentemente dalla citologia peritoneale;
b) pazienti con tumore pT1 di etˆ > 75 anni che non hanno gravi patologie concomitanti con:
¥ stato linfonodale positivo; oppure
¥ stato linfonodale negativo o sconosciuto con infiltrazione miometriale > 50%, indipendentemente dal grado
istologico e dalla citologia peritoneale;
c) pazienti con tumore pT1 di etˆ < 75 anni con:
¥ stato linfonodale positivo; oppure
¥ stato linfonodale negativo o sconosciuto e infiltrazione miometriale > 50% e/o grado G3, indipendentemente dalla presenza di patologie concomitanti e dalla citologia peritoneale;
d) pazienti di etˆ < 75 anni con stato linfonodale negativo o sconosciuto e con tumore pT2a e invasione miometriale > 50% o con grado G3, ovvero con tumore pT2b, indipendentemente dalla presenza di patologie concomitanti e dalla citologia peritoneale;
e) pazienti di etˆ < 75 anni con stato linfonodale negativo o sconosciuto con tumore in pT3b, indipendentemente
dal grado istologico, dallÕinvasione miometriale, dalla citologia peritoneale e dalla presenza di patologia concomitante;
f) in pazienti di etˆ < 75 anni con stato linfonodale negativo o sconosciuto, infiltrazione miometriale < 50%, grado G1 o G2, con positivitˆ degli spazi linfo-vascolari, la radioterapia esterna pelvica adiuvante • unÕopzione
da discutere con la paziente.
In pazienti con carcinoma endometriale in Stadio pT1 a rischio intermedio (G3 e/o M2) con linfonodi istologicamente negativi dopo linfadenectomia pelvica e lombo-aortica sistematica • possibile non effettuare la radioterapia esterna pelvica con stretto follow-up.
La brachiterapia endocavitaria sulla cupola vaginale pu˜ essere somministrata dopo la radioterapia esterna pelvica in casi selezionati di pazienti con diffusione istmica o in Stadio IIb o IIIb. é oggetto di discussione la possibilitˆ di utilizzare la brachiterapia sulla cupola vaginale nelle pazienti a rischio intermedio con linfonodi istologicamente negativi dopo linfadenectomia sistematica.
Nel caso di residuo di malattia • consigliato un supplemento di dose con brachiterapia o con radioterapia esterna conformazionale 3D a seconda della sede e delle caratteristiche del residuo.
La radioterapia adiuvante sulla pelvi con alte energie prevede una dose totale di focolaio di 45-50 Gy in 5-7 settimane con frazionamento convenzionale con quattro campi.
LÕirradiazione dellÕarea lombo-aortica pu˜ essere presa in considerazione in pazienti con positivitˆ linfonodale
pelvica, specie se plurima, o lombo-aortica. Questo trattamento prevede una dose a focolaio di 45 Gy in 5-7 settimane.
La brachiterapia utilizza tecniche remote loading e pu˜ essere effettuata con regime LRD o HDR o PDR (dosi di
15-20Gy).
In pazienti non operabili neppure per la via vaginale la brachiterapia endocavitaria pu˜ essere utilizzata come
trattamento esclusivo oppure associata alla radioterapia esterna pelvica (dosi personalizzate in rapporto allÕintento del trattamento).
7.3.1.1.2.2 CHEMIOTERAPIA
LÕefficacia della chemioterapia adiuvante nel carcinoma endometriale di Tipo I non • stata ancora ben definita.
La chemioterapia adiuvante pu˜ essere presa in considerazione:
¥ nelle pazienti con diffusione della neoplasia alla sierosa uterina o agli annessi (Stadio IIIa);
¥ nelle pazienti con metastasi linfonodali pelviche, specie se plurime, o con metastasi linfonodali lombo-aortiche (Stadio IIIc).
In questi casi la chemioterapia (x 3 cicli) pu˜ precedere la radioterapia esterna con alte energie. Non • tuttavia
ancora accertato se la chemio-radioterapia sequenziale dia un vantaggio rispetto alla radioterapia da sola
quale trattamento adiuvante di queste pazienti. é attualmente in corso uno studio clinico randomizzato italiano (ILIADE) su questo argomento;
¥ la chemioterapia adiuvante pu˜ inoltre essere presa in considerazione in pazienti con neoplasia in Stadio IIIa
per sola citologia peritoneale, specie se di grado G3, in giovane etˆ (< 70 anni), con buon PS e senza patologie
associate. La decisione va presa caso per caso, facendo presente alla paziente che: a) il significato prognostico
indipendente della citologia peritoneale nel carcinoma endometriale • incerto; b) non vi • nessuna dimostrazione che la chemioterapia adiuvante sia di vantaggio per tali pazienti; c) la citologia peritoneale di per sŽ non
205
CARCINOMA ENDOMETRIALE
viene considerata come un elemento sul quale decidere un trattamento adiuvante, anche se a rigore fa stadio
(FIGO IIIa), nelle linee guida proposte dalla SIOG;
¥ la chemioterapia • indicata nelle pazienti con metastasi intra-addominali o a distanza (Stadio IVb).
La chemioterapia pu˜ utilizzare uno dei seguenti regimi:
¥ epirubicina 80 mg/m2 + cisplatino 60-75 mg/m2 ogni tre settimane;
¥ taxolo 175 mg/m2 + epirubicina 80 mg/m2 + cisplatino 60-75 mg/m2 ogni tre settimane;
¥ taxolo 175 mg/m2 + carboplatino AUC 5 ogni tre settimane.
Un recente studio statunitense ha dimostrato che lÕaggiunta del taxolo alla combinazione doxorubicina + cisplatino migliora significativamente la percentuale di risposte obiettive, la sopravvivenza libera da progressione e la
sopravvivenza globale di pazienti con carcinoma endometriale avanzato (Livello di evidenza II)
7.3.1.1.3. Terapia delle pazienti in Stadio clinico IVa
Le pazienti con neoplasia endometriale infiltrante la vescica e/o il retto (Stadio IVa) vengono trattate con radioterapia esterna pelvica ± brachiterapia, eventualmente preceduta da tre cicli di chemioterapia neoadiuvante secondo gli schemi sopra riportati. La chirurgia eviscerativa (exenteratio anteriore, posteriore o totale) pu˜ essere
presa in considerazione in casi accuratamente selezionati di pazienti con recidiva/persistenza pelvica centrale
dopo radioterapia, in assenza di metastasi linfonodali pelviche plurime o lombo-aortiche o metastasi a distanza.
7.3.1.1.4 Stadio IVb clinico
In presenza di lesioni a distanza alla stadiazione pre-operatoria la paziente riceve 3-5 cicli di chemioterapia
secondo uno dei regimi sopra riportati. In caso di risposta, pu˜ essere presa in considerazione lÕisterectomia
totale con annessiectomia bilaterale a scopo palliativo. La radioterapia pu˜ essere praticata su specifica indicazione clinica a scopo palliativo. LÕormonoterapia pu˜ essere utilizzata in pazienti con positivitˆ dei recettori
steroidei.
7.3.1.2 Carcinoma endometriale di tipo II
7.3.1.2.1 Chirurgia
Le pazienti devono essere sottoposte a laparotomia, washing peritoneale con esame citologico, isterectomia totale con asportazione di colletto vaginale ed annessiectomia bilaterale, preferibilmente associata a stadiazione
chirurgica intensiva comprendente exeresi di linfonodi pelvici e lombo-aortici, omentectomia e biopsie peritoneali multiple.
In presenza di malattia peritoneale macroscopica, • indicata, quando possibile, una citoriduzione chirurgica (Livello di evidenza V).
7.3.1.2.2 Trattamento post-chirurgico
Il trattamento post-chirurgico, quando indicato, • rappresentato dalla chemioterapia secondo uno degli schemi
sopra riportati.
La chemioterapia • indicata in:
a) pazienti con tumore pT1 di etˆ < 75 anni, ovvero di etˆ > 75 anni senza patologia concomitante associata, che
presentino linfonodi positivi (Stadio IIIc), indipendentemente dal grado istologico, dallÕinvasione miometriale e dalla citologia peritoneale;.
b) pazienti di etˆ < 75 anni, con stato linfonodale negativo o sconosciuto, con tumore pT1b o pT1c, indipendentemente dal grado, dalla patologia associata e dalla citologia peritoneale;
c) pazienti di etˆ < 75 anni con stato linfonodale negativo o sconosciuto, con tumore pT2a o pT2b anche con invasione miometriale < 50%, indipendentemente dal grado, dalla patologia associata e dalla citologia peritoneale;
d) pazienti di etˆ > 75 anni, con stato linfonodale negativo o sconosciuto, con tumore pT1b- pT1c, ovvero pT2apT2b anche con invasione miometriale < 50%, senza patologia associata, indipendentemente dal grado e dalla
citologia peritoneale;
e) pazienti che presentano diffusione alla sierosa uterina o agli annessi (Stadio IIIa) o metastasi intra-addominali
206
CARCINOMA ENDOMETRIALE
o a distanza (Stadio IVb). La chemioterapia adiuvante pu˜ essere presa in considerazione in pazienti con neoplasia in Stadio IIIa per sola citologia peritoneale, se di etˆ < 75 anni e prive di patologie associate;
f) pazienti in Stadio IIIb. In questi casi la chemioterapia pu˜ essere seguita da radioterapia esterna pelvica ± brachiterapia.
Il tipo di chemioterapia (carboplatino AUC 5 o i regimi polichemioterapici riportati nel paragrafo 7.3.1.1.2.2
verrˆ deciso sulla base dellÕetˆ, del PS e dellÕeventuale patologia associata.
Nelle pazienti con malattia in Stadio III-IV e di etˆ > 75 anni la terapia pu˜ essere individualizzata, tenendo in
particolare considerazione la patologia concomitante.
7.3.1.2.3 Terapia delle pazienti in stadio clinico IVa
Le pazienti con neoplasia infiltrante la vescica e/o il retto (Stadio IVa) vengono trattate con chemioterapia neoadiuvante per 3-5 cicli secondo gli schemi sopra riportati, seguita da radioterapia esterna pelvica ± brachiterapia. La chirurgia eviscerativa (exenteratio anteriore, posteriore o totale) pu˜ essere presa in considerazione in
casi accuratamente selezionati di pazienti con recidiva/persistenza pelvica centrale dopo chemio-radioterapia
sequenziale o radioterapia esclusiva, in assenza di metastasi linfonodale pelviche plurime o lombo-aortiche o
metastasi a distanza.
7.3.1.2.4 Terapia delle pazienti in Stadio IVb clinico
In presenza di lesioni a distanza alla stadiazione pre-operatoria, la paziente riceve 3-5 cicli di chemioterapia secondo uno dei regimi sopra riportati. In caso di risposta, pu˜ essere presa in considerazione lÕisterectomia totale
con annessiectomia bilaterale a scopo palliativo. La radioterapia pu˜ essere praticata su specifica indicazione
clinica a scopo palliativo. LÕormonoterapia pu˜ essere utilizzata in pazienti con positivitˆ dei RP.
7.3.2 Trattamento delle recidive
Il trattamento delle recidive dipende dalla sede e dal precedente trattamento, oltre che dallÕetˆ e dal PS.
In pazienti non precedentemente sottoposte a radioterapia adiuvante, la recidiva vaginale isolata viene trattata
con percentuali di cura soddisfacenti con la radioterapia esterna pelvica seguita da brachiterapia endocavitaria
o interstiziale, mentre la recidiva pelvica centrale o laterale pu˜ essere trattata con limitate possibilitˆ di controllo con la radioterapia esterna pelvica, eventualmente preceduta da chemioterapia a base di platino. La chirurgia
eviscerativa pu˜ rappresentare lÕunica opzione terapeutica per pazienti accuratamente selezionate con recidiva
pelvica centrale isolata che hanno esaurito le altre modalitˆ di trattamento. Tuttavia questa chirurgia ultraradicale pu˜ essere presa in considerazione molto raramente per lÕetˆ delle pazienti, lÕhabitus costituzionale, il PS e
le patologie associate. Le pazienti devono essere sottoposte ad un accurato work-up pre-operatorio, comprendente cistoscopia, rettoscopia, urografia, CT e/o RM, ed eventualmente la PET. La chirurgia eviscerativa deve
essere effettuata in centri di riferimento specializzati, che dispongano di idonee competenze chirurgiche anche
per la fase ricostruttiva (anastomosi colorettale bassa con suturatrici meccaniche, diversioni urinarie continenti
con reservoir colico, impiego di lembi miocutanei, ecc.). Le pazienti candidate alla chirurgia eviscerativa possono ricevere anche un trattamento chemioterapico neoadiuvante o adiuvante.
Le pazienti con recidiva a distanza devono ricevere chemioterapia a base di platino. I progestinici possono rappresentare una valida alternativa terapeutica in pazienti con tumori ben differenziati, ad alto contenuto di RP e
con lungo intervallo libero da malattia. LÕimpiego di altri agenti ormonali, quali gli inibitori della aromatasi di
terza generazione (letrozolo) ed i nuovi SERM (arzoxifene), • ancora da considerarsi sperimentale. La chirurgia,
eventualmente dopo un trattamento sistemico, pu˜ essere presa in considerazione in casi accuratamente selezionati di metastasi isolate (metastasi linfonodali o polmonari).
La radioterapia esterna con intento palliativo pu˜ essere utilizzata in pazienti con metastasi ossee, linfonodali o
cerebrali.
7.4 FOLLOW-UP
Non cÕ• nessun accordo in Letteratura sugli esami da eseguire nella sorveglianza delle pazienti con carcinoma
endometriale. Alcuni lavori hanno recentemente analizzato una grande quantitˆ di informazioni sul follow-up e
sulla diagnosi di recidiva nelle pazienti con malattia clinicamente iniziale. Le percentuali di recidiva variavano
dallÕ11 al 19% circa, e la maggior parte delle ricadute interessava sedi a distanza e si sviluppava entro 2-3 anni
dal trattamento primario. Un programma di follow-up intensivo non sembra migliorare la sopravvivenza delle
207
CARCINOMA ENDOMETRIALE
pazienti con carcinoma endometriale, poichŽ le recidive sono prevalentemente a distanza, e quindi generalmente non recuperabili dalla terapia di salvataggio (Livello di evidenza V).
Il programma di follow-up dovrebbe essere modulato in base al rischio di recidiva.
Le pazienti con neoplasia a basso rischio (carcinoma endometrioide in Stadio Ia, grado G1-2, o in Stadio Ib Grado
G1) dovrebbero essere sottoposte a controllo semestrale nei primi 2 anni, e annuale successivamente, comprendente accurata anamnesi, esame obiettivo generale, visita ginecologica e PAP test. é opzionale lÕeffettuazione di
una Rx torace e di unÕecografia addomino-pelvica una volta lÕanno nei primi tre anni. Altre indagini sono utilizzate su indicazione clinica.
In pazienti con neoplasia a rischio medio o alto (carcinoma endometrioide in Stadio Ia Grado G3 o in Stadio Ib
Grado G2.-3 o in Stadio ³ Ic indipendentemente dal grado, ovvero carcinoma di Tipo II indipendentemente dallo
stadio) • indicato un controllo quadrimestrale nei primi due anni, semestrale dal terzo al quinto anno, e annuale
successivamente, comprendente accurata anamnesi, esame obiettivo generale, visita ginecologica, dosaggio del
CA 125, PAP test, ed ecografia addomino-pelvica. LÕRx torace • eseguita una volta lÕanno, altre indagini sono effettuate su indicazione clinica.
7.5 BIBLIOGRAFIA DI RIFERIMENTO
1. Bremond A, Bataillard A, Thomas L, et al, Groupe de travail FNCLCC: Standards, options and recommendations 2000: non
metastatic endometrial cancer. Bull Cancer 2002; 89: 697-706.
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4. Creasman WT, Odicino F, Massoineuve Beller U, et al: Carcinoma of the corpus uteri. J Epidemiol Biostat 2001; 6: 45-86.
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stage-1 endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. PORTEC Study Group. Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma. Lancet 2000; 355: 1404-11.
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Medicina oncologica, VII edizione. Milano, Casa Editrice Masson, 2003; 1083- 143.
7. Fleming GF, Brunetto VL, Cella D, et al: Phase III trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filgrastim in
advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2004; 22: 2159-66.
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10. Martin-Hirsch PL, Jarvis G, Kitchener H, Lilford R: Progestagens for endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev 2000;
2: CD001040.
11. Morrow CP, Bundy BN, Kurman RJ, et al: Relationship between surgical-pathological risk factors and outcome in clinical stage I
and II carcinoma of the endometrium: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1991; 40: 55-65.
12. Nag S, Erickson B, Parikh S, Gupta N, Varia M, Glasgow G: The American Brachytherapy Society recommendations for highdose-rate brachytherapy for carcinoma of the endometrium. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 779-90.
13. Pustilnik T, Burke TW: Adjuvant chemotherapy for high-risk endometrial cancer. Semin Radiat Oncol 2000; 10: 23-8.
14. Rotman M, Aziz H, Boronow R: Insights in para-aortic radiation therapy for endometrial carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol
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15. Seago DP, Raman A, Lele S: Potential benefit of lymphadenectomy for the treatment of node-negative locally advanced uterine cancers. Gynecol Oncol 2001; 83: 282-5.
16. Shumsky AG, Brasher PMA, Stuart GCE, Nation JG: Risk-specific follow-up for endometrial carcinoma patients. Gynecol Oncol 1997; 65: 379-82.
17. Societˆ Italiana di Ginecologia Oncologica: Manuale di ginecologia oncologica. Torino, UTET, 1998.
18. Tavassoli FA: WHO. Tumours of the breast and female genital organs. Lyon, Deville Editors, 2003.
19. Trope C, Kristensen G: Current status of chemotherapy in gynecologic cancer. Semin Oncol 1997; 24: S15-S22
20. Trope C, Kristensen GB, Abeler VM: Clear-cell and papillary serous cancer: treatment options. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2001; 15: 433-46.
PROTOCOLLI DI RIFERIMENTO
Linee guida della Societˆ Italiana di Ginecologia Oncologica sul trattamento adiuvante del carcinoma dellÕendometrio pT1.
Societˆ Italiana di Ginecologia Oncologica: Manuale di ginecologia oncologica. 1998.
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FŽdŽration Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer: Standards, options and Recommendations 2000 for the management of patients with endometrial cancer (non-metastatic). 2002.
5. American College of Obstetricians and Gynecologists WomenÕs Health Care Physicians: Ovarian, endometrial, and colorectal cancers. 2004.
6. Linee Guida AIRO 2004.
1.
2.
3.
4.
208
CARCINOMA ENDOMETRIALE
7.6 APPENDICE
7.6.1 Classificazione istologica
La classificazione istologica del carcinoma endometriale deve seguire la classificazione WHO:
¥ adenocarcinoma endometriode
Ð variante con differenziazione squamosa
Ð variante villoghiandolare
Ð variante secernente
Ð variante a cellule ciliate
¥ adenocarcinoma mucinoso
¥ adenocarcinoma sieroso
¥ adenocarcinoma a cellule chiare
¥ adenocarcinoma di tipo misto
¥ carcinoma a cellule squamose
¥ carcinoma a cellule transizionali
¥ carcinoma a piccole cellule
¥ carcinoma indifferenziato
Grado di differenziazione
¥ G1: elevato grado di differenziazione
¥ G2: medio grado di differenziazione
¥ G3: basso grado di differenziazione
Il grado di differenziazione dellÕadenocarcinoma • G1 se il pattern di crescita non squamoso o modulare • ² 5%,
• G2 se • 6-50%, • G3 se • > 50%.
7.6.2 Classificazione in stadi
Stadiazione FIGO del carcinoma endometriale (Rio de Janeiro, 1988)
Stadio
Ia
Tumore confinato allÕendometrio (Grado 1, 2 o 3)
Ib
Infiltrazione miometriale inferiore al 50% (Grado 1, 2 o 3)
Ic
Infiltrazione miometriale uguale o superiore al 50% (Grado 1, 2 o 3)
IIa
Interessamento delle ghiandole endocervicali (Grado 1, 2 o 3)
IIb
Interessamento dello stroma cervicale (Grado 1, 2 o 3)
IIIa
Il tumore invade la sierosa del corpo uterino e/o gli annessi e/o la citologia peritoneale • positiva (Grado 1, 2 o 3)
IIIb
Presenza di metastasi vaginali (Grado 1, 2 o 3)
IIIc
Presenza di metastasi ai linfonodi pelvici e/o para-aortici (Grado 1, 2 o 3)
IVa
Invasione della mucosa vescicale e/o rettale (Grado 1, 2 o 3)
IVb
Presenza di metastasi a distanza, incluse le metastasi intra-addominali e/o ai linfonodi inguinali (Grado 1, 2 o 3)
209
CARCINOMA ENDOMETRIALE
7.6.3 Algoritmi terapeutici
Chirurgia del carcinoma endometriale
Istotipo Endometrioide
Istotipo non-endometrioide
Laparotomia, washing peritoneale,
ITA-SOB *
Laparotomia, washing peritoneale, ITA+ SOB*
Omentectomia + biopsie peritoneali + dissezione
linfonodale pelvica ± para-aortica
Linfonodi sospetti alla valutazione
pre- o intra-operatoria o
No
G1-2 e
M0-1
No linfadenectomia
S“ *
G3 o
M2
linfadenectomia
pelvica ± para-aortica
*isterectomia radicale classe II di Piver in pazienti con interessamento cervicale macroscopico.
ITA + SOB = isterectomia addominale totale con ovaro-salpingectomia bilaterale; G1 = Grado 1; G2 = Grado 2; G3 = Grado 3;
M0 = tumore limitato allÕendometrio; M1 = invasione < ½ miometrio; M2 = invasione ³ ½ miometrio.
Trattamento postoperatorio del carcinoma endometriale di tipo endometrioide: Stadio chirurgico I- II
Stadio Ia, qualunque grado, qualunque etˆ
Stadio Ib G1-G2, qualunque etˆ
Stadio IIa G1-2, M0-1, qualunque etˆ
Stadio Ib G3 > 75 anni
Stadio IIa G3, M0-1, > 75 anni
]
Stadio Ic, qualunque grado, qualunque etˆ
Stadio IIa, M2, qualunque grado, qualunque etˆ
Stadio Ib G3, < 75 anni
Stadio IIa G3 o, M2, < 75 anni
Stadio IIb, qualunque grado, qualunque etˆ
nessun trattamento adiuvante
]
radioterapia esterna pelvica
radioterapia esterna pelvica ± brachiterapia
G1 = Grado 1; G2 = Grado 2; G3 = Grado 3; M0 = tumore limitato allÕendometrio; M1 = invasione < ½ miometrio; M2 = invasione ³ ½ miometrio.
210
CARCINOMA ENDOMETRIALE
Trattamento postoperatorio del carcinoma endometriale di tipo endometrioide: Stadio chirurgico III-IV
Stadio IIIa
i) Sierosa uterina /
interessamento annessiale
Radioterapia esterna pelvica
o
Chemioterapia seguita da radioterapia esterna pelvica
ii) Citologia peritoneale positiva
Chemioterapia
o
Follow-up
Stadio IIIb
Radioterapia esterna pelvica + brachiterapia
Stadio IIIc
Radioterapia esterna pelvica ± aortica
o
chemioterapia seguita da radioterapia esterna pelvica ± aortica
Stadio IVa
Radioterapia esterna pelvica ± brachiterapia
o
Chemioterapia seguita da radioterapia esterna pelvica ± brachiterapia
o
Exenteratio pelvica (casi accuratamente selezionati)
Stadio IVb
Chemioterapia seguita da ITA+ SOB se il tumore • responsivo ± progestinici
(se il tumore • RP +)
ITA + SOB = isterectomia addominale totale con ovaro-salpingectomia bilaterale; RP = recettori per il progesterone.
Trattamento postoperatorio del carcinoma non-endometrioide dellÕendometrio
Stadio Ia
Stadio Ib-IIb, > 75 anni, patologia associata
Nessun ulteriore trattamento
Stadio Ib ÐIIb, < 75 anni
Stadio Ib ÐIIb, > 75 anni, no patologia associata
Chemioterapia
Stadio IIIa
Chemioterapia
StadioIIIb
Chemioterapia ± radioterapia esterna pelvica (± brachiterapia)
Stadio IIIc
Chemioterapia
Stadio IVa
Chemioterapia seguita da radioterapia esterna pelvica ± brachiterapia
Exenteratio pelvica (casi accuratamente selezionati)
Stadio IVb
Chemioterapia seguita da ITA + SOB se il tumore • responsivo
ITA + SOB = isterectomia addominale totale con ovaro-salpingectomia bilaterale.
7.6.4. Algoritmo diagnostico
Raccomandazioni
Grado delle raccomandazioni
Visita
A
Isteroscopia
A
Rx torace
A
Ecografia addominale/transvaginale
B
TC/RMN
B
Cistoscopia
C
Rettoscopia
C
Marker (CA 125)
C
TC = tomografia computerizzata; RMN = risonanza magnetica nucleare
211
CARCINOMA ENDOMETRIALE
7.6.5 Livelli di evidenza nellÕalgoritmo terapeutico tumori Tipo I
Stadio
Raccomandazioni
Rischio
basso
Stadio Ia, Ib, G1-2
Rischio
intermedio
Stadio Ib G3, Ic
Nessun trattamento
Livello
di evidenza
III
Grado delle
raccomandazioni
A
II
A
Stadio IIa G1-2 M0-1
RTE
Stadio IIa G3 o M2
Stadio IIb
Rischio
alto
Stadio IIIa
(sierosa uterina, annessi)
RTE /
II
A
CT-RTE
VI
C
Stadio IIIb
RTE + BCT /
II
A
CT-RTE + BCT
VI
C
RTE /
II
A
CT-RTE
VI
C
CT
VI
A
Stadio IIIc
Stadio IV
RTE = radioterapia esterna con alte energie; BCT = brachiterapia; CT = chemioterapia.
7.6.6 Livelli di evidenza nellÕalgoritmo terapeutico tumori Tipo II
Stadio
Raccomandazioni
Stadio Ia
Nessun trattamento
Stadio ³ Ib
CT x 4-6 cicli
CT = chemioterapia
212
Livello di
evidenza
VI
VI
Grado delle
raccomandazioni
B
B
CARCINOMA ENDOMETRIALE
7.6.7 Algoritmo follow-up
Stadio
Raccomandazioni
Basso
Visita
¥ sogni 6 mesi x 1-2 anni
¥ ogni 12 mesi oltre 2 anni
Medio-alto
Grado delle
raccomandazioni
A
Pap-test
¥ ogni 6 mesi x 1-2 anni
¥ ogni 12 mesi oltre 2 anni
B
Rx torace
¥ ogni 12 mesi per 1-3 anni
B
Eco addomino-pelvica
¥ ogni 12 mesi per 1-3 anni
B
Visita
¥ ogni 4 mesi x 1-2 anni
¥ ogni 6 mesi x 3-4 anni
¥ ogni 12 mesi oltre 5 anni
A
Pap-test
¥ ogni 4 mesi x 1-2 anni
¥ ogni 6 mesi x 3-4 anni
¥ ogni 12 mesi oltre 5 anni
A
CA 125
¥ ogni 4 mesi x 1-2 anni
¥ ogni 6 mesi x 3-4 anni
¥ ogni 12 mesi oltre 5 anni
B
Eco addomino-pelvica
¥ ogni 4 mesi x 1-2 anni
¥ ogni 6 mesi x 3-4 anni
¥ ogni 12 mesi oltre 5 anni
B
Rx torace
¥ ogni 12 mesi
B
TC
¥ ogni anno
C
TC = tomografia computerizzata.
213
CARCINOMA ENDOMETRIALE
7.6.8 Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni*
Livelli di evidenza
Descrizione
I
Prove ottenute da pi• studi clinici e/o da revisioni sistematiche di studi randomizzati
II
Prove ottenute da un solo studio randomizzato di disegno adeguato
III
Prove ottenute da studi di coorte non randomizzati con controlli concorrenti o storici o loro metanalisi
IV
Prove ottenute da studi retrospettivi tipo caso-controllo o loro metanalisi
V
Prove ottenute da studi di casistica (Òserie di casiÓ) senza gruppo di controllo
VI
Prove basate sullÕopinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti come indicato in
Linee Guida o Consensus Conference, o basate su opinioni dei membri del gruppo di lavoro
responsabile di queste Linee Guida
Grado delle
raccomandazioni
Descrizione
A
LÕesecuzione di quella particolare procedura o test diagnostico • fortemente raccomandata.
Indica una particolare raccomandazione sostenuta da prove scientifiche e di buona qualitˆ,
anche se non necessariamente di tipo I o II
B
Si nutrono dei dubbi sul fatto che quella particolare procedura o intervento debba essere sempre
raccomandata, ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata
C
Esiste una sostanziale incertezza a favore o contro la raccomandazione di eseguire la procedura o
lÕintervento
D
LÕesecuzione della procedura non • raccomandata
E
Si sconsiglia fortemente lÕesecuzione della procedura
* Tratto da ÒLinee guida per neoplasie della mammellaÓ a cura di AIOM (www.aiom.it).
214
CAPITOLO 8
RACCOMANDAZIONI CLINICHE PER IL
CARCINOMA CERVICALE
Coordinatore: Angiolo Gadducci
Ginecologia e Ostetricia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
Hanno collaborato alla stesura e revisione:
Cognome e Nome
Aiosa Carlo
Amoroso Domenico
Baglioni Tiziana
Bardazzi Nara
Barsanti Gemma
Bernardeschi Paolo
Berti Leonardo
Cariti Giuseppe
Cianci Claudia
Ciatto Stefano
Confortini Massimo
Cristini Giorgio
Di Giacomo Anna Maria
Fabrini Maria Grazia
Filippeschi Marco
Galardi Alessandra
Gentili Cesare
Marchionni Mauro
Massi Gianbattista
Mazzocchi Bruno
Mazzucchelli Giorgio
Mignogna Marcello
Petraglia Felice
Pirtoli Luigi
Rafanelli Paola
Raspollini Maria
Santopietro Rosa
Savino Luciano
Taddei Gian Luigi
Vezzani Enola
Villanucci Alessandro
Specialitˆ
Oncologia
Oncologia
Oncologia
Ginecolgia
Oncologia
Oncologia
Ginecologia
Ginecologia
Oncologia
Radiologia
Biologia molecolare
Ginecologia
Oncologia
Radioterapia
Ginecologia
Radioterapia
Anatomia patologica
Ginecologia
Ginecologia
Oncologia
Ginecologia
Radioterapia
Ginecologia
Radioterapia
MMG
Anatomia Patologica
Anatomia Patologica
Ginecologia
Anatomia Patologica
Radioterapia
Oncologia ginecologica
Ente di Appartenenza
ASL 12 Versilia
ASL 12 Versilia
ASL 7 Siena
ASL 4 Prato
ASL 2 Lucca
ASL 11 Empoli
ASL 10 Firenze
ASL 8 Arezzo
AOU Pisa
CSPO Firenze
CSPO Firenze
ASL 8 Arezzo
AOU Siena
AOU Pisa
ASL 11 Empoli
AOUC Firenze
ASL 12 Versilia
AOUC Firenze
AOUC Firenze
ASL 9 Grosseto
ASL 9 Grosseto
ASL 2 Lucca
AOU Siena
AOU Siena
ASL 10 Firenze
AOUC Firenze
AOU Siena
ASL 3 Pistoia
AOUC Firenze
ASL 3 Pistoia
AOUC Firenze
AOUC = Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi Ð Firenze; AOU Pisa = Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana;
AOU Siena = Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese; ASL = Azienda Sanitaria Locale; CSPO = Centro per lo Studio e la
Prevenzione Oncologica Ð Firenze; MMG = Medico di Medicina Generale
215
CARCINOMA CERVICALE
8.1 INTRODUZIONE
Il carcinoma della cervice uterina • il settimo tumore per incidenza (4% nella popolazione femminile dellÕUnione Europea, preceduto dal carcinoma della mammella, del colon-retto, del polmone, del corpo uterino, dello
stomaco e dellÕovaio), mentre rappresenta ancora la neoplasia pi• frequente in alcune aree non industrializzate
di Africa, Asia e America Latina. é stato calcolato che uno screening citologico almeno una volta nella vita • stato effettuato almeno nel 40-50% delle donne adulte nei paesi sviluppati ed in meno del 5% di quelle dei paesi in
via sviluppo. La mortalitˆ per questa neoplasia in una popolazione mai sottoposta a screening citologico • pari a
30/100.000 donne, mentre si riduce a 4/100.000 donne in una popolazione sottoposta a screening. Pertanto la
costante riduzione dellÕincidenza e della mortalitˆ per carcinoma cervicale nei paesi a pi• elevato livello sociosanitario • dovuta agli indubbi successi conseguiti dalla diagnosi precoce e preclinica.
Il carcinoma a cellule squamose rappresenta oltre il 90% delle neoplasie che insorgono nella cervice uterina,
mentre lÕadenocarcinoma incide per lÕ8-10%.
Il carcinoma cervicale generalmente origina dalla zona di trasformazione con un tempo di progressione dalle lesioni intracervicali a quelle invasive generalmente dellÕordine di molti anni. é stato ipotizzato che gli HPV oncogeni agiscano a livello dellÕepitelio metaplastico della zona di trasformazione inducendo una lesione squamosa
intraepiteliale di basso grado (low-grade squamous intraepithelial lesion [SIL] o cervical intraepithelial neoplasia [CIN]-1) che pu˜ successivamente evolvere in una lesione di alto grado (high-grade SIL o CIN II-III). Un ruolo fondamentale in questo processo • svolto dai virus HPV oncogeni, il cui DNA viene integrato nel genoma cellulare e porta a perdita di funzione di geni onco-soppressori, quali il gene p53 e il gene del retinoblastoma. Si
verifica pertanto la selezione di cloni cellulari dotati di capacitˆ invasiva, verosimilmente con lÕintervento di altri fattori (infezione da HVS-2, deficit immunitario, fumo di sigaretta). Secondo i dati della 18th International Papilloma Conference 2000, 10 dei pi• comuni HPV genitali sono da considerarsi oncogeni per lÕ uomo (HPV 16,
18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58, 59).
8.2 DIAGNOSI
8.2.1 Screening
Nonostante non esistano studi prospettici controllati, lÕefficacia dello screening per il carcinoma cervicale • sufficientemente verificata in base a studi caso controllo e a confronti geografici in presenza e assenza di screening.
Esiste unanime consenso sulla opportunitˆ dello screening di popolazione che • infatti raccomandato dai principali consessi scientifici e attuato quale pratica corrente di sanitˆ pubblica in tutto il mondo.
LÕunica metodologia di screening verificata efficace • la citologia cervico-vaginale. La metodologia pi• comunemente raccomandata prevede lÕuso di spatola di Ayre e Cytobrush, in quanto questa sembra la metodologia di
prelievo pi• efficace.
La popolazione elegibile allo screening • rappresentata dalle donne dai 25 ai 65 anni di etˆ, anche se recentemente si • messa in discussione lÕopportunitˆ di continuare ad invitare i soggetti con pi• strisci negativi oltre i 50-60
anni che mostrano un rischio di manifestare un carcinoma invasivo nella vita residua pressochŽ irrilevante.
La frequenza ideale dello screening • stata definita in base a studi caso controllo di costo/efficacia. La frequenza
triennale mostra il rapporto costo beneficio maggiore, consentendo unÕefficacia molto elevata (sostanzialmente
non inferiore allo screening annuale) e una riduzione grossolana dei costi. I costi non sono solo quelli economici
ma comprendono lÕelevato numero di lesioni displastiche non evolutive e autorisolventesi (almeno lÕ80% dei
CIN2 non sono evolutivi) che, nellÕipotesi di uno screening annuale o biennale, comporterebbero livelli di sovradiagnosi e sovratrattamento tanto inaccettabili quanto inutili.
La classificazione pi• recentemente raccomandata a livello internazionale • il Sistema Bethesda edizione 2001
(TBS2001). Anche se si tratta di una classificazione di recente impiego, che pu˜ richiedere una fase di apprendimento e di confronto con quelle precedentemente in uso (ad es. TBS1991) nei diversi centri, si raccomanda che
fin dÕora nel referto, oltre a quello secondo la classificazione in uso, il citologo indichi, in linea di massima, a
quale categoria TBS2001 corrisponde la diagnosi.
LÕavvio al secondo livello di screening (colposcopia) • raccomandato per le alterazioni citologiche che siano associate ad un valore predittivo positivo per la lesione obiettivo (CIN2 o >) almeno del 5%. Per tale motivo la
classe citologica che comporta lÕavvio al secondo livello • L-SIL e, purchŽ verificato in base al valore predittivo,
le categorie ASCUS versus SIL o ASC-H. Per le alterazioni minori, quali ASCUS versus reattive o ASC-US, la
raccomandazione pi• comune • quella di verificare la persistenza o meno con un controllo citologico nel tempo
(6 mesi) essendo verificato che nella maggior parte dei casi (> 80%) lÕalterazione citologica non persiste. Peraltro
la verifica che in una minoranza dei casi con ASC non persistente • tuttavia presente CIN2 ha suggerito diverse
forme di triage alla colposcopia dei casi ASC versus reattive o ASC-US, in primis il test HPV che, sia pure meno
specifico, sembra essere decisamente pi• sensibile.
216
CARCINOMA CERVICALE
Obiettivo dello screening • lÕidentificazione e il trattamento del CIN2 o >. Per lesioni < CIN2 non viene comunemente raccomandato il trattamento per il bassissimo rischio (< 5%) di progressione, anche se: a) lÕalternativa dei
controlli periodici ravvicinati; b) la frequente persistenza di CIN; c) la frequente indicazione al trattamento del
CIN di basso grado persistente rendono il trattamento unÕalternativa spesso meno stressante per la donna.
Negli ultimi anni sono state poste in essere diverse metodologie applicabili allo screening che necessitano ancora di una valutazione non tanto di efficacia (lo screening classico • giˆ massimamente efficace), quanto di costo/beneficio.
CITOLOGIA IN FASE LIQUIDA
Il materiale prelevato • stoccato in provetta e processato in modo da ottenere pi• preparati citologici, ÒripulitiÓ
della contaminazione ematica e di detriti, con cellule giustapposte in monostrato:
a) il sistema richiede un adattamento del lettore in quanto il quadro appare decisamente diverso dalla striscio
classico, ed • quindi necessario un breve training per consentire la curva di apprendimento;
b) la lettura risulta verosimilmente pi• rapida;
c) mentre non pare dimostrato che lÕaccuratezza diagnostica sia aumentata, ma sostanzialmente comparabile al
PAP test classico, • certamente ridotto il tasso di inadeguati;
d) il sistema consente di ottenere preparati in monostrato; • il presupposto ideale per lÕapplicazione delle metodologie di analisi di immagine mediante computer;
e) il sistema consente di ottenere un numero elevato di preparati (ad es. per altre colorazioni) e comunque consente la conservazione nel tempo e lÕesecuzione differita di altri test (ad es. test HPV), che altrimenti richiederebbero il richiamo della donna per un nuovo prelievo.
Il sistema appare complessivamente pi• vantaggioso del PAP test convenzionale, mentre il limite maggiore • legato al suo costo (essenzialmente per il costo del liquido di conservazione), ancora molto elevato. Peraltro, il suo
uso • generalizzabile ad altri ambiti citologici (mammella, tiroide, escreato, urine, liquidi effusivi): e anche in
considerazione che lÕaumento di consumi dovrebbe condizionare una riduzione dei costi, il passaggio a questa
tecnica • fortemente incoraggiato.
LETTURA AUTOMATICA
Recentemente sono state introdotte metodologie che si basano sullÕanalisi di immagine mediante computer, con
selezione di immagini digitali, refertazione a monitor e classificazione da parte del computer in gradi di sospetto diagnostico. LÕanalisi dei risultati sperimentali finora disponibili non • molto convincente, i costi dei sistemi
sono molto elevati:
a) la frazione di casi nei quali ci si pu˜ limitare allÕinterpretazione del computer soprassedendo alla lettura ottica convenzionale • piuttosto limitata;
b) la frazione di casi per i quali il computer richiede la lettura convenzionale • molto elevata;
c) il grading diagnostico fornito dal computer non • molto affidabile;
d) il rapporto costo beneficio • difficile da raggiungere, anche con carichi di lavoro pi• elevati di quelli che la macchina consente di processare sulla base dellÕevidenza esistente non sembra che i sistemi di analisi computerizzata della citologia cervicale siano affidabili e il loro impiego corrente nello screening appare ancora prematuro.
TEST HPV
LÕinfezione HPV • la causa principale del cervicocarcinoma ed • presente nella maggioranza delle displasie evolutive. LÕidea di rimpiazzare la citologia, pur essendo in corso studi prospettici, • al momento improponibile in
quanto:
a) i costi del test HPV sono elevati;
b) il test HPV • meno specifico della citologia;
c) la maggiore sensibilitˆ per CIN • in gran parte sostenuta da sovradiagnosi con conseguente sovratrattamento;
d) non • chiara lÕentitˆ dellÕimpatto psicologico negativo conseguente alla comunicazione di una positivitˆ HPV
(malattia sessualmente trasmessa);
e) non sono state sperimentate le eventuali modalitˆ di impiego (da solo o con citologia, frequenza, test unico o
ripetuto per verificare la persistenza).
In sostanza non • ancora definito se e come il test HPV entrerˆ nel processo di screening e il suo ruolo al momento resta confinato agli studi sperimentali. Al momento, quindi, non esiste alcuna indicazione alla pratica
corrente dello screening impiegando come test di screening il test HPV. Esiste invece evidenza scientifica abbastanza convincente ed • possibile lÕimpiego del test HPV:
a) nel triage alla colposcopia dei casi con citologia a basso valore predittivo (tipicamente ASCUS, ASCUS vs
reattive, ASC-US): in questo sottogruppo la stragrande maggioranza dei soggetti che presentano un CIN2 >
sono HPV positivi;
b) nel follow-up dei casi di CIN2 > trattata: la maggioranza dei casi di recidiva avviene in soggetti con test HPV
positivo persistente. I soggetti HPV negativi/negativizzati con citologia e colposcopia negativa hanno un rischio irrilevante di manifestare una recidiva e possono essere reinseriti nel normale regime di screening.
217
CARCINOMA CERVICALE
Recentemente • stata introdotta una nuova metodologia che, anzichŽ il DNA, ricerca lÕRNA del virus HPV. Si
tratta di una metodica studiata finora su casistiche assai limitate, che necessita di materiale fresco o congelato, e
che richiederˆ ancora unÕimportante fase di studio. In tal senso • auspicabile che, a livello toscano, eventualmente centralizzato, si costituisca una banca biologica di materiale biologico, bioptico o chirurgico congelato
che consenta, in seguito, valutazione comparative.
8.2.2 Diagnosi clinica
Il cervico-carcinoma in fase preinvasiva o invasiva iniziale • asintomatico. La sintomatologia compare quando la
neoplasia penetra profondamente nello stroma, ed anche allora • aspecifica, ed • rappresentata dalla perdita
ematica extramestruale, per lo pi• saltuaria. Il sanguinamento postcoitale, da alcuni considerato patognomonico,
• in realtˆ riscontrato soprattutto nelle forme esofitiche ed • in genere un sintomo assai tardivo. La sintomatologia si fa pi• consistente nelle fasi avanzate di malattia, allorchŽ compaiono manifestazioni legate ai fenomeni della necrosi tumorale (cerviciti purulente, leuco-xantorrea maleodorante) e alla compressione e o infiltrazione delle
strutture adiacenti, quali i plessi nervosi (algie pelviche, ipogastriche, lombosacrali o glutee), gli ureteri (idroureteronefrosi, coliche renali, insufficienza renale), vescica (fistola vescico-vaginale) e retto (fistola retto-vaginale).
Il sospetto diagnostico di un carcinoma cervicale viene pertanto posto in genere sulla base di un referto sospetto
o francamente positivo allÕesame citologico, pi• che sulla comparsa dei sintomi.
Il carcinoma invasivo preclinico non • visibile ad occhio nudo; esso pu˜ essere sospettato allÕesame colposcopico, ma la diagnosi • soltanto istologica. Il carcinoma invasivo clinico • una lesione visibile dallÕocchio e palpabile dal dito esploratore nella maggior parte dei casi. La colposcopia • utile in questo caso, oltre che per mirare la
biopsia, per valutare lÕestensione della neoplasia sulla portio e sulle pareti vaginali.
Pertanto la diagnosi di carcinoma cervicale invasivo deve essere eseguita sulla base di un esame bioptico mirato
(neoplasia clinicamente evidente) o di una conizzazione (lesione preclinica). Il curretage endocervicale • indicato nelle forme endofitiche.
Nessun esame radiologico • necessario per la diagnosi del carcinoma della cervice uterina.
8.2.3 Anatomia patologica
Le modalitˆ di stadiazione differiscono sostanzialmente tra lo Stadio Ia e gli altri. Nel primo, la definizione dello stadio si basa esclusivamente sullÕesame anatomo-patologico della conizzazione, negli altri stadi la definizione dellÕestensione della malattia si basa essenzialmente sullÕesame clinico. Un accurato esame ginecologico con esplorazione
rettale deve essere eseguito da medici esperti; la visita in anestesia pu˜ essere utile quando la neoplasia sembra superare i limiti della cervice uterina. é indicata inoltre lÕesecuzione di Rx torace, eco addome, cistoscopia e rettoscopia. Esami opzionali sono rappresentati dalla CT, dalla RM e dallÕecografia trans-rettale. I reperti ottenuti con queste ultime indagini non dovrebbero modificare la stadiazione clinica. La RM • un metodo di imaging pi• attendibile
della CT nella stadiazione del carcinoma cervicale. Lo stroma cervicale normale appare in RM come un anello ipointenso; lÕinterruzione segmentarla di questo anello • suggestiva di una diffusione della malattia al parametrio.
LÕurografia, pur essendo prevista di routine dalla FIGO, pu˜ essere riservata ai casi con evidenza ecografia o CT
di dilatazione delle vie urinarie. Analogamente, secondo alcuni Autori, la cistoscopia e la rettoscopia andrebbero riservate a pazienti con neoplasie clinicamente voluminose o nelle quali le altre indagini radiologiche (RM,
CT) hanno evidenziato un sospetto di interessamento di vescica o retto.
Particolarmente difficoltosa pu˜ essere la corretta valutazione clinica della diffusione parametriale di malattia.
Vanno classificati in Stadio IIb i casi in cui il parametrio sia indurito, retratto o fisso, ma non nodulare, mentre
vanno considerati in Stadio IIIb i casi in cui si riscontrino nodularitˆ parametriali vicine alla parete pelvica ovvero
si evidenzi una continuitˆ neoplastica fino alla parete pelvica. La presenza di unÕidroureteronefrosi o di un rene
escluso conseguente ad interessamento dellÕuretere da parte del tumore fa classificare la neoplasia in Stadio IIIb.
Il sospetto di interessamento della mucosa vescicale o rettale alle indagini endoscopiche deve essere confermato
con esame istologico su biopsia.
Lo stadio deve essere definito clinicamente prima di qualunque terapia. Quando vi sia un dubbio, • mandatorio
classificare lo neoplasia allo stadio inferiore.
8.3 TERAPIA
8.3.1 Terapia integrata
La paziente deve essere adeguatamente informata delle alternative terapeutiche esistenti, quando disponibili, di
cui le devono essere spiegati i risultati, le complicanze precoci e le sequele tardive. La paziente deve essere opportunamente coinvolta nellÕalbero decisionale.
218
CARCINOMA CERVICALE
8.3.1.1 Stadio Ia
La diagnosi di carcinoma cervicale in Stadio Ia deve essere sempre posta con la conizzazione, che deve essere
eseguita con ansa diatermica o laser (la lama fredda dovrebbe essere riservata a casi particolari), e non con la
semplice biopsia cervicale eseguita sotto colposcopia. I coni dovrebbero avere i margini inchiostrati ed essere
orientati per quadrante. I margini possono essere interessati; se un margine • compromesso (endocervicale, esocervicale, profondo) dovrebbe esser specificato, ed analogamente se un margine non • valutabile bisognerebbe
chiarirne la ragione (ad esempio, infatti lÕelettrocauterizzazione pu˜ precludere la valutazione dello stato dei
margini). Dovrebbe essere specificata anche la gravitˆ del precursore morfologico (focale o diffuso) che eventualmente interessi un margine di resezione del cono. Nel referto isto-patologico devono essere specificati anche
la profonditˆ di infiltrazione stromale, lÕestensione orizzontale della neoplasia e lo stato degli spazi vascolo-linfatici (invasione venosa/linfatica assente, presente, indeterminata).
Nel sottostadio Ia1 il rischio di metastasi linfonodali, soprattutto se gli spazi vascolo-linfatici sono negativi, •
praticamente nullo. Se la paziente • giovane, desiderosa di prole, disponibile ad un accurato follow-up, e i margini e lÕapice del cono sono negativi, la conizzazione • una terapia adeguata (Livello di evidenza V). Negli altri
casi • indicata unÕisterectomia totale extrafasciale, associata a linfadenectomia pelvica, anche eseguita per via laparoscopica, solo in presenza di positivitˆ degli spazi vascolo-linfatici.
Nel sottostadio Ia2 il rischio di metastasi linfonodali • intorno al 5-6%. La conizzazione, associata ad una linfadenectomia pelvica eseguita anche per via laparoscopica, pu˜ essere utilizzata in casi molto selezionati, che soddisfano i criteri sopra riportati (Livello di evidenza VI). Negli altri casi • indicata unÕisterectomia radicale classe II
di Piver con linfadenectomia pelvica.
Pu˜ trovare uno spazio terapeutico anche lÕisterectomia radicale per via vaginale secondo Schauta, eventualmente associata a linfadenectomia pelvica secondo Mitra o eseguita per via laparoscopica (Livello di evidenza VI).
8.3.1.2 Stadio Ib1-IIa < 4 cm
La terapia dipende dallÕetˆ, dal performance status (PS), dalla patologia associata e dallÕorientamento di scuola.
La paziente deve essere valutata congiuntamente dal ginecologo e dal radioterapista al momento della diagnosi
per meglio stabilire il comportamento pi• idoneo nel singolo caso.
La chirurgia radicale e la radioterapia esclusiva ottengono risultati sostanzialmente sovrapponibili in termini di
sopravvivenza, ma si diversificano per le sequele iatrogene (Livello di evidenza II).
Le complicanze postoperatorie precoci sono rappresentate soprattutto dalle emorragie, dagli eventi trombo-embolici, dalle infezioni, dallÕileo e dalle fistole urinarie, mentre quelle tardive comprendono il linfedema agli arti
inferiori, le alterazioni della continenza vescicale e la stenosi ureterale. Le complicanze post-radioterapiche precoci includono la cistite e la proctite acuta, mentre quelle tardive sono rappresentate dalla fibrosi pelvica, dalla
stenosi vaginale con dispareunia o impossibilitˆ ai rapporti, dalla stenosi ureterale e dalle turbe del transito intestinale fino alla occlusione.
Le complicanze del trattamento del carcinoma cervicale dovrebbero essere classificate secondo il glossario italofrancese.
8.3.1.2.1 Chirurgia
LÕisterectomia radicale classe II-III di Piver con linfadenectomia pelvica • utilizzabile soprattutto in pazienti di
etˆ < 70 anni, con buon PS, prive di significative patologie associate, ed • comunque consigliabile in presenza di
condizioni (malattia infiammatoria pelvica, colite ulcerosa, morbo di Chron e diverticolosi grave) che controindichino la radioterapia. LÕisterectomia pu˜ essere presa in considerazione anche in casi selezionati di donne > 70
anni in ottime condizioni generali.
LÕisterectomia radicale classe II e quella classe III di Piver si sono dimostrate ugualmente efficaci in questo stadio di malattia, ma lÕintervento di classe II si associa ad una ridotta incidenza di complicanze tardive, soprattutto di tipo urologico (Livello di evidenza II).
é importante verificare lÕadeguatezza dei margini di resezione chirurgica, essendo la radicalitˆ dellÕintervento
un importante fattore prognostico.
LÕesame istopatologico del pezzo operatorio deve riportare una serie di fattori prognostici a carico del T (entitˆ
di invasione dello stroma cervicale, diametro tumorale, stato degli spazi vascolo-linfatici, diffusione parametriale, diffusione vaginale, margini di resezione chirurgica, diffusione al corpo uterino) o dellÕN, la cui valutazione •
essenziale per lÕeventuale scelta di una terapia adiuvante postoperatoria. Il significato della presenza nei linfonodi regionali di cellule tumorali isolate o in aggregati di dimensioni < 0,2 mm (isolated tumor cells) identificate
con tecniche speciali (valutazione delle citocheratine mediante immunoistochimica o analisi molecolare) • ancora incerto. In Letteratura non vi • attualmente consenso su come queste pazienti dovrebbero essere trattate (a
differenza del carcinoma della mammella). Attualmente questi casi vengono classificati come N+, con una nota
che specifica come le cellule sono state identificate.
219
CARCINOMA CERVICALE
8.3.1.2.2 Terapia adiuvante
In presenza di una positivitˆ dei linfonodi pelvici • indicata una radioterapia esterna con alte energie sulla pelvi
(50 Gy, con frazionamento convenzionale, somministrati con tecnica a 4 campi conformata 3D) concomitante
con la somministrazione di cisplatino 40 mg/m2 settimanale (Livello di evidenza II). Qualora i linfonodi pelvici
siano negativi • indicata una radioterapia esterna sulla pelvi in presenza di interessamento microscopico dei parametri, positivitˆ dei margini di resezione chirurgica e diametro tumorale valutato sul pezzo operatorio > 4 cm;
questo trattamento adiuvante pu˜ anche essere indicato in presenza di positivitˆ degli spazi vascolo-linfatici o
di infiltrazione dello stroma cervicale superiore al 50% (Livello di evidenza II). La radioterapia esterna pelvica
pu˜ essere seguita dalla brachiterapia in presenza di interessamento vaginale (Stadio IIa clinico o patologico). In
casi particolari pu˜ essere presa in considerazione la radioterapia esterna con alte energie sulla pelvi concomitante con la somministrazione di cisplatino 40 mg/m2 settimanale anche in pazienti con linfonodi negativi ma
con fattori di rischio sul T.
I criteri per la terapia adiuvante dopo isterectomia radicale sono indipendenti dallÕistotipo.
8.3.1.2.3 Radioterapia esclusiva
Quando si opta per il trattamento radiante esclusivo, questo deve comprendere la radioterapia esterna con alte
energie sulla pelvi (45 Gy, con frazionamento convenzionale, somministrati con tecnica a 4 campi conformata
3D) associata a brachiterapia endocavitaria (HDR 500 cGy x 4-5 sedute; LDR/PDR 35 Gy in 24-36 ore). La brachiterapia prevede tecniche di remote loading e pu˜ essere effettuata con regime LDR, HDR, PDR. Gli applicatori possono essere personalizzati tipo Chassagne o standard. I volumi, la geometria delle sorgenti, il calcolo del
piano di trattamento, la prescrizione della dose seguono regole comuni per tutti e tre i regimi. Il documento di
riferimento • lÕICRU report 38. é auspicabile che la durata del trattamento sia compresa tra 8 e 10 settimane.
8.3.1.3 Stadio Ib2, IIa > 4 cm, IIb iniziale (interessamento del terzo mediale del parametrio)
Esistono due alternative terapeutiche rappresentate dalla chemio/radioterapia concomitante esclusiva e dalla
chemioterapia neoadiuvante seguita da isterectomia radicale. La paziente deve essere valutata congiuntamente
dal ginecologo e dal radioterapista al momento della diagnosi per meglio stabilire il comportamento pi• idoneo
nel singolo caso.
8.3.1.3.1 Chemio/radioterapia concomitante
La chemio/radioterapia concomitante • ritenuta il trattamento standard nei paesi anglosassoni, sulla base di
una serie di studi randomizzati statunitensi pubblicati nel 1999 (Livello di evidenza I). Una meta-analisi dei 19
trial controllati randomizzati sulla chemio/radioterapia nel carcinoma cervicale condotti tra il 1981 e il 2000 e
comprendenti complessivamente 4580 pazienti, ha dimostrato che questa modalitˆ terapeutica dˆ un beneficio
assoluto del 16% in termini di sopravvivenza libera da progressione e del 12% in termini di sopravvivenza globale rispetto alla radioterapia da sola (Livello di evidenza I). La chemio/radioterapia riduce significativamente
sia le recidive locali (odds ratio [OR] = 0,61, p < 0,0001) sia le recidive a distanza (OR = 0,57, p < 0,0001).
La chemioterapia neoadiuvante seguita dalla chirurgia • stata ampiamente utilizzata in Argentina ed in Italia
con buoni risultati terapeutici (Livello di evidenza II). é in corso uno studio randomizzato del Gruppo di Ginecologia Oncologica dellÕEORTC che confronta queste due modalitˆ terapeutiche.
Il trattamento chemio-radiante esclusivo prevede una radioterapia esterna sulla pelvi con alte energie concomitante alla somministrazione di cisplatino 40 mg/m2 settimanale seguita da brachiterapia. Le modalitˆ tecniche della
radioterapia sono sovrapponibili a quanto riportato nel paragrafo 8.3.1.2.3. La chemioterapia concomitante alla radioterapia pu˜ anche prevedere lÕassociazione di taxolo 30 mg/m2 settimanale + cisplatino 40 mg/m2 settimanale.
8.3.1.3.2 Chemioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia
La chemioterapia neoadiuvante prevede lÕutilizzo di un regime a base di cisplatino per tre cicli. In pazienti con
istotipo a cellule squamose • consigliabile lÕassociazione ifosfamide 5000 mg/m2 + MESNA 5000 mg/m2 + taxolo 175 mg/m2 + cisplatino 75 mg/m2 (regime TIP) ovvero lÕassociazione taxolo 175 mg/m2 + cisplatino 75
mg/m2 (regime TP) ogni tre settimane. In uno studio randomizzato italiano, il regime TIP si • dimostrato superiore alla combinazione di ifosfamide 5000 mg/m2 + MESNA 5000 mg/m2 + cisplatino 75 mg/m2 (Livello di
evidenza II). In pazienti con ipersensibilitˆ al taxolo si pu˜ usare il cisplatino in associazione con lÕifosfamide o
con il 5-fluorouracile.
Se lÕistotipo della neoplasia • un adenocarcinoma, • indicata lÕassociazione epirubicina 80 mg/m2 + taxolo 175
220
CARCINOMA CERVICALE
mg/m2 + cisplatino 75 mg/m2 (regime TEP) ovvero lÕassociazione epirubicina 80 mg/m2 + cisplatino 75 mg/m2
(regime EP) ogni tre settimane.
LÕintervento chirurgico, che deve essere programmato entro 3-5 settimane dallÕultimo ciclo di chemioterapia,
deve consistere nellÕisterectomia radicale classe III-IV di Piver con linfadenectomia pelvica. La linfadenectomia
lombo-aortica deve essere eseguita in casi accuratamente selezionati (positivitˆ dei linfonodi lombo-aortici allÕimaging preoperatorio o alla palpazione intraoperatoria).
Un eventuale trattamento adiuvante post-operatorio (radioterapia esterna pelvica da sola o radioterapia esterna
pelvica concomitante a chemioterapia con cisplatino) viene deciso sulla base dellÕesame istopatologico del pezzo
operatorio, secondo gli stessi criteri utilizzati per la scelta del trattamento adiuvante dopo chirurgia radicale primaria nello Stadio Ib1-IIa < 4 cm (vedi paragrafo 8.3.1.2.2).
8.3.1.4 Stadio IIb distale, IIb bulky, III
é indicata una chemio/radioterapia concomitante con alte energie sulla pelvi eventualmente seguita da brachiterapia con le modalitˆ giˆ indicate nel paragrafo 8.3.1.2.3: la dose somministrata con la tecnica a fasci esterni
pu˜ essere aumentata se la risposta della neoplasia non consente la realizzazione di una geometria soddisfacente con la brachiterapia.
8.3.1.5 Stadio IVa
Valgono le stesse indicazioni dello Stadio IIb distale, IIb bulky e III. In casi accuratamente selezionati pu˜ essere
presa in considerazione la chirurgia eviscerativa in prima istanza, eventualmente preceduta da chemioterapia
neoadiuvante.
8.3.1.6 Stadio IVb
é indicato un trattamento con cisplatino in monochemioterapia o in regime di combinazione, eventualmente seguito da radioterapia o chirurgia palliativa.
8.3.2 Terapia delle complicanze
8.3.2.1 Fistole urinarie
Le fistole urinarie sono principalmente rappresentate da quelle ureterali, che insorgono in circa lÕ1-2% delle pazienti sottoposte ad isterectomia radicale principalmente a causa della devascolarizzazione del tratto iuxta-vescicale dellÕuretere. Questa complicanza dˆ segno di sŽ in genere con perdita incontrollabile di urine dopo 2-3
settimane dallÕintervento. LÕaccertamento definitivo richiede lÕurografia. La terapia consiste nellÕincannulamento dellÕuretere con stent doppio-J che viene lasciato in situ per 8-10 settimane. Se tale procedura non • applicabile o non risolve il problema, • necessario lÕintervento chirurgico con reimpianto in vescica.
Le fistole vescicali, che compaiono nellÕ0,5%, dei casi, vanno trattate chirurgicamente.
8.3.2.2 Idroureteronefrosi
Idroureteronefrosi mono- o bilaterale pu˜ riscontrarsi sia alla diagnosi (carcinoma in Stadio IIIb) sia in presenza
di malattia recidivante dopo chirurgia e/o radioterapia. Gli stent endoureterali a doppio J, o, qualora questi non
fossero applicabili, la nefrotomia percutanea eco-guidata sono le procedure utilizzabili per il trattamento di questa complicanza.
La normalizzazione della funzione renale in una paziente non pretrattata pu˜ consentire la fattibilitˆ della strategia terapeutica programmata (chemio/radioterapia concomitante, chemioterapia neoadiuvante).
In presenza di malattia recidivante • difficile che si riescano a posizionare gli stent endoureterali ed • molto pi•
frequente il ricorso alla nefrotomia percutanea. La mancata normalizzazione della funzione renale dopo la derivazione urinaria • spesso dovuta ad unÕatrofia post-ostruttiva del rene.
Gli stent ureterali possono inoltre essere utilizzati temporaneamente per il trattamento delle complicanze
ostruttive del reservoir colico continente dopo chirurgia eviscerativa.
8.3.3 Trattamento delle recidive
Il trattamento delle recidive dipende dalla sede e dal precedente trattamento, oltre che dallÕetˆ e dal PS della paziente.
Il trattamento pu˜ essere curativo nel caso di una recidiva vaginale isolata o di una recidiva pelvica centrale.
221
CARCINOMA CERVICALE
La brachiterapia endocavitaria e/o interstiziale, associata a radioterapia esterna pelvica, viene utilizzata nella
recidiva vaginale isolata in una paziente non precedentemente irradiata.
In pazienti con recidiva pelvica centrale dopo chirurgia radicale esclusiva pu˜ essere utilizzata la chemio/radioterapia concomitante, o, in casi particolari, la chirurgia eviscerativa. QuestÕultima rappresenta lÕunica possibilitˆ
terapeutica in pazienti con recidiva pelvica centrale dopo radioterapia o dopo chemio/radioterapia concomitante esclusiva.
La chirurgia eviscerativa deve essere riservata a pazienti con malattia pelvica centrale in assenza di diffusione
extra-pelvica e/o di metastasi linfonodali multiple o non resecabili (Livello di evidenza V). La comparsa di
linfedema spiccato agli arti inferiori, dolore lombo-sciatalgico e stenosi ureterale spesso indicano la presenza
di una malattia pelvica non resecabile in maniera radicale. Le pazienti devono essere sottoposte ad un accurato work-up pre-operatorio, comprendente cistoscopia, rettoscopia, urografia, CT e/o RM, ed eventuale biopsia del linfonodo scalenico. La PET pu˜ essere utilizzata per meglio valutare adenomegalie lombo-aortiche
di dubbio significato. Soprattutto in pazienti con notevoli esiti fibrotici da radioterapia, lÕintervento pu˜ essere preceduto da unÕesplorazione laparoscopica o laparotomia per meglio verificare il possibile raggiungimento di una radicalitˆ chirurgica. La chirurgia eviscerativa deve essere effettuata in centri di riferimento specializzati, che dispongano anche di idonee competenze chirurgiche per la fase ricostruttiva (anastomosi colorettale bassa con suturatici meccaniche, diversioni urinarie continenti con reservoir colico, impiego di lembi
miocutanei, ecc.).
Le pazienti candidate alla chirurgia eviscerativa possono ricevere anche un trattamento chemioterapico neoadiuvante o adiuvante.
Le pazienti con recidiva pelvica laterale dopo chirurgia radicale devono essere trattate con chemio/radioterapia
concomitante.
Le pazienti con recidiva pelvica laterale dopo chemio-radioterapia concomitante o radioterapia esclusiva hanno
una prognosi infausta. In questi casi pu˜ essere utilizzata una chemioterapia a scopo palliativo. In casi accuratamente selezionati pu˜ essere presa in considerazione una radioterapia intraoperatoria (IORT).
Le pazienti con recidiva a distanza vengono generalmente trattate con chemioterapia. La chirurgia pu˜ essere
presa in considerazione in casi accuratamente selezionati di recidiva linfonodale isolata o di metastasi polmonare isolata. La radioterapia pu˜ essere utilizzata, da sola o in associazione alla chemioterapia, in pazienti con recidiva linfonodale para-aortica o con metastasi ossee.
8.4 FOLLOW-UP
Le pazienti sottoposte a chirurgia conservativa per carcinoma cervicale in Stadio Ia1 e Ia2 devono essere sottoposte a controllo trimestrale nei primi due anni, quadrimestrale nel terzo anno, semestrale nel quarto-quinto anno,
e annuale successivamente, comprendente accurata anamnesi, esame obiettivo generale, visita ginecologica,
PAP test e colposcopia. Una Rx torace ed unÕecografia addomino-pelvica con cadenza annuale sono indicate in
pazienti con positivitˆ degli spazi vascello-linfatici. Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica.
Le pazienti sottoposte a chirurgia demolitiva per carcinoma cervicale in Stadio Ia1 e Ia2 devono essere sottoposte
a controllo quadrimestrale nei primi due anni, semestrale fino al quinto anno, e annuale successivamente, comprendente accurata anamnesi, esame obiettivo generale, visita ginecologica, PAP test e colposcopia. Una Rx torace e unÕecografia addomino-pelvica con cadenza annuale sono indicate in pazienti con positivitˆ degli spazi
vascello-linfatici. Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica.
Le pazienti con carcinoma cervicale invasivo in Stadio Ib1-IIa < 4 cm sottoposte a isterectomia radicale o in Stadio Ib2-IIb prossimale sottoposte a chemioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia radicale + radioterapia e/o
chemio/radioterapia adiuvante devono essere sottoposte a controllo trimestrale nei primi due anni, quadrimestrale nel terzo anno, semestrale nel quarto-quinto anno, e annuale successivamente, comprendente accurata
anamnesi, esame obiettivo generale, visita ginecologica, Pap-test e colposcopia. LÕecografia deve essere eseguita
ogni sei mesi nei primi due anni e poi annualmente, per evidenziare precocemente lÕinsorgenza di unÕidrouretonefrosi (sequela iatrogena, recidiva pelvica con coinvolgimento ureterale). LÕRx torace deve essere eseguita annualmente. La CT o la RM possono essere utilizzate routinariamente con periodicitˆ annuale nei primi tre anni,
oppure riservate ai casi sospetti sulla base dellÕanamnesi o dellÕesame ginecologico. Ulteriori indagini devono
essere eseguite su indicazione clinica.
Le pazienti con carcinoma in Stadio Ib1-IIa < 4 cm sottoposte a radioterapia esclusiva e quelle in Stadio Ib2-IVa
sottoposte a chemioradioterapia concomitante esclusiva in risposta completa al termine del trattamento devono
essere sottoposte a controllo trimestrale nei primi due anni, quadrimestrale nel terzo anno, semestrale nel quarto-quinto anno, e annuale successivamente, comprendente accurata anamnesi, esame obiettivo generale, visita
ginecologica, PAP test e colposcopia. LÕecografia deve essere eseguita ogni sei mesi nei primi due anni e poi annualmente, per evidenziare precocemente lÕinsorgenza di unÕidrouretonefrosi. La RM e/o la CT devono essere
eseguite a distanza di 2-3 mesi dalla fine del trattamento e quindi annualmente o con una frequenza maggiore a
222
CARCINOMA CERVICALE
seconda dello stadio di malattia e del rischio di recidiva. LÕRx torace deve essere eseguita annualmente. Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica.
Il dosaggio periodico dei marcatori tumorali (SCC per il carcinoma a cellule squamose, CA125 e CEA per lÕadenocarcinoma) • opzionale.
8.5 BIBLIOGRAFIA DI RIFERIMENTO
1. American College of Obstetricians and Gynecologists: ACOG practice bulletin. Diagnosis and treatment of cervical carcinomas. Number 35, May 2002. American College of Obstetricians and Gynecologists. Int J Gynaecol Obstet 2002; 78: 79-91.
2. Advisory Committe on Cancer Prevention: Recommendation on cancer screening in the European Union. EJC 2000; 36: 1473-8.
3. Benedet JL, Odicino F, Maisonneuve P, et al: Carcinoma of the cervix uteri. J Epidemiol Biostat 2001; 6: 5-44.
4. Benedetti-Panici P, Greggi S, Colombo A, et al: Neoadjuvant chemotherapy and radical surgery versus exclusive radiotherapy in
locally advanced squamous cell cervical cancer: results from the Italian multicenter randomized study. J Clin Oncol 2002; 20: 17988.
5. Bulgaresi P, Cariaggi MP, Carozzi FM, et al: Conventional Pap smear and liquid-based cervical cytology smear: comparison from
the same patient. Tumori 2002; 88: 288-90.
6. Creasman WT, Zaino RJ, Major FJ, DiSaia PJ, Hatch KD, Homesley HD: Early invasive carcinoma of the cervix (3 to 5 mm invasion): risk factors and prognosis. A Gynecologic Oncology Group study. Am J Obstet Gynecol 1998; 178: 62-5.
7. De Palo G: Neoplasie del tratto genitale inferiore femminile. In: Bonadonna G, Robustelli della Cuna G, Valagussa P (eds):
Medicina oncologica, settima edizione. Milano, Casa Editrice Masson, 2003; 1083- 143.
8. Green JA, Kirwan JM, Tierney Jf, et al: Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of
the uterine cervix: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2001; 358: 781-6.
9. Kurman RJ (ed): BlausteinÕs pathology of the female genital tract, 5th ed. New York, Springer-Verlag, 2002.
10. Landoni F, Maneo A, Colombo A, et al: Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer.
Lancet 1997; 350: 535-40.
11. Landoni F, Maneo A, Cormio G, et al: Class II versus class III radical hysterectomy in stage IB-IIA cervical cancer: a prospective
randomized study. Gynecol Oncol 2001; 80: 3-12.
12. Lukka H, Hirte H, Fyles A, et al: Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative Gynecology Disease Site Group. Concurrent
cisplatin-based chemotherapy plus radiotherapy for cervical cancer - a meta-analysis. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2002; 14: 203-12.
13. Morris M, Eifel PJ, Lu J, et al: Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for
high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340: 1137-43.
14. Perez CA, Grigsby PW, Castro-Vita H, Lockett MA: Carcinoma of the uterine cervix. Impact of prolongation of overall treatment
time and timing of brachytherapy on outcome of radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32: 1275-88.
15. Resbeut M, Fondrinier E, Fervers B, et al, FŽderation Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer, SociŽtŽ Fran•aise
dÕOncologie Gynecologique, FŽdŽration Hospitali•re de France, Federation de Cancerologie des CHR & U: Standards, options and recommendations for the management of invasive cervical cancer patients (non metastastic). Bull Cancer 2003; 90: 333-46.
16. Rose PG: Chemoradiotherapy for cervical cancer. Eur J Cancer 2002; 38: 270-8.
17. Societˆ Italiana Oncologia Ginecologica: Manuale di ginecologia oncologica. Torino, UTET, 1998.
18. Thomas GM: Adjuvant therapy after primary surgery for stage I-IIA carcinoma of the cervix. J Natl Cancer Inst Monogr 1996;
21: 77-83.
19. Zanetta G, Fei F, Mangioni C: Chemotherapy with paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin for the treatment of squamous cell cervical
cancer: the experience of Monza. Semin Oncol 2000; 27 (Suppl 1): 23-7.
20. Zola P, Magistris A, Landoni F, et al: The role of the French-Italian glossary of complications in the outcome evaluation of cervical
cancer treatment: an Italian multicentric study. Crit Rev Oncol Hematol 2003; 48: 317-21.
PROTOCOLLI DI RIFERIMENTO
1. Societˆ Italiana di Ginecologia Oncologica: Manuale di ginecologia oncologica. 1998.
2. Annual report 24. FIGO. 2001.
3. SocietŽ Fran•aise dÕOncologie Gynecologique, Federation Hospitali•re de France, Federation de Cancerologie des CHR &
U: Standards, options and recommendations for the management of invasive cervical cancer patients (non metastastic). 2002.
4. American College of Obstetricians and Gynecologists: ACOG practice bulletin. Diagnosis and treatment of cervical
carcinomas. Number 35, May 2002.
5. Linee Guida AIRO 2004.
223
CARCINOMA CERVICALE
8.6 APPENDICE
8.6.1 Classificazione istologica
La classificazione istologica del carcinoma cervicale e dei suoi precursori deve seguire la classificazione WHO.
TUMORI EPITELIALI E LESIONI CORRELATE
Lesioni squamose
¥ Lesioni intraepiteliali squamose (displasia-carcinoma in situ; cervical intraepithelial neoplasia (CIN):
Ð Displasia lieve (CIN1)
Ð Displasia moderata (CIN2)
Ð Displasia grave (CIN3)
Ð Carcinoma in situ (CIN3)
¥ Carcinoma squamoso
Ð Cheratinizzante
Ð Non cheratinizzante
Ð Verrucoso
Ð Condilomatoso
Ð Papillare
Ð Linfoepitelioma-like
Lesioni ghiandolari
¥ Lesione intraepiteliale ghiandolare
Ð Adenocarcinoma in situ
Adenocarcinoma
¥ Mucinoso (endocervicale, intestinale)
¥ Endometroide
¥ Cellule chiare
¥ Sieroso
¥ Mesonefrico
Altri tumori epiteliali
¥ Carcinoma adenosquamoso
¥ Carcinoma a cellule glassate
¥ Carcinoma adenoide cistico
¥ Carcinoma basale adenoide
¥ Tumore carcinoide
¥ Carcinoma a piccole cellule
¥ Carcinoma indifferenziato
GRADO ISTOLOGICO
Per il grading del carcinoma invasivo sono stati suggeriti 3 gradi:
¥ Gx il grado di differenziazione non pu˜ essere accertato
¥ G1 ben differenziato
¥ G2 moderatamente differenziato
¥ G3 scarsamente differenziato
A differenza del carcinoma cervicale squamoso, molti Autori graduano lÕadenocarcinoma cervicale sulla base
della sua architettura (ghiandolare e papillare versus le aree solide) e sulla base dei quadri nucleari:
¥ G1 piccola componente solida e lieve atipia nucleare
¥ G2 intermedio tra 1 e 3
¥ G3 aspetto solido e grave atipia nucleare.
Tumori con nessuna differenziazione o differenziazione minima (carcinoma indifferenziato secondo WHO) sono classificati come Grado 4.
224
CARCINOMA CERVICALE
8.6.2 Classificazione in stadi
La stadiazione della neoplasia deve seguire la nomenclatura della FIGO (Montreal 1994)
Stadio 0
Stadio I
Carcinoma in situ
Il carcinoma • confinato alla cervice uterina (non si dovrebbe tenere conto dellÕestensione al corpo uterino)
Ia
Carcinoma invasivo, diagnosi solo microscopica. Tutte le lesioni macroscopicamente evidenti Ð anche se con
invasione superficiale Ð rientrano nello stadio Ib
Ia1
Invasione stromale in profonditˆ minore di 3,0 mm ed estensione orizzontale massima di 7,0 mm
Ia2
Invasione stromale fra 3,0 mm e 5,00 mm ed estensione orizzontale massima di 7,00 mm
Ib
Lesione clinicamente visibile limitata alla cervice o lesione microscopicamente di dimensione maggiore
dello stadio Ia2
Ib1
Lesione clinicamente visibile di dimensione massima di 4,0 cm
Ib2
Lesione clinicamente visibile di dimensione massima oltre i 4 cm
Stadio II
Tumore che si estende oltre lÕutero, ma non alla parete pelvica o al terzo inferiore della vagina
IIa
Nessun interessamento parametriale
IIb
Interessamento parametriale
Stadio III
Tumore che si estende alla parete pelvica e/o invade il terzo inferiore della vagina e/o determina
idronefrosi o esclusione funzionale del rene
IIIa
Invasione del terzo inferiore della vagina, non estensione alla parete pelvica
IIIb
Estensione alla parete pelvica e/o idronefrosi o esclusione funzionale del rene
Stadio IV
Il carcinoma si • esteso oltre la pelvi o ha interessato la mucosa della vescica o del retto. Un edema
bolloso non permette di attribuire il tumore allo Stadio IV
IVa
Diffusione agli organi adiacenti
IVb
Diffusione agli organi a distanza
8.6.3 Algoritmi terapeutici
Carcinoma microinvasivo: opzioni terapeutiche
S“ à conizzazione; linfadenectomia pelvica laparoscopica se ISVL
Stadio Ia1 à desiderio di prole
No > isterectomia totale extrafasciale; linfadenectomia pelvica se ISVL
S“ à conizzazione + linfadenectomia pelvica laparoscopica
Stadio Ia2 à desiderio di prole
No > isterectomia radicale Piver II + linfadenectomia pelvica
ISVL = infiltrazione spazi vascolo-linfatici.
225
CARCINOMA CERVICALE
Carcinoma cervicale in Stadio Ib1-IIa < 4 cm. Opzioni terapeutiche
N+ à chemio/radioterapia concomitante pelvica
A) Isterectomia radicale classe II (-III)
di Piver + linfadenectomia pelvica
nessun trattamento adiuvante
Nradioterapia esterna pelvica* se:
Ð interessamento microscopico dei parametri
Ð cut-through
Ð diametro tumorale sul pezzo operatorio > 4 cm
Ð ISVL (opzionale)
Ð invasione stroma cervicale > 50% (opzionale)*
B) Radioterapia esterna pelvica + brachiterapia
* chemio-radioterapia concomitante in casi selezionati.
ISVL = infiltrazione spazi vascolo-linfatici.
Carcinoma cervicale in Stadio Ib2, IIa > 4 cm, IIb iniziale. Opzioni terapeutiche
A) Chemio/radioterapia concomitante pelvica a base di cisplatino seguita da brachiterapia
B) Chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino* seguita da isterectomia radicale classe III-IV di Piver + linfadenectomia
pelvica (+ linfadenectomia lombo-aortica in casi selezionati)
* carcinoma a cellule squamose: cisplatino + taxolo ± ifosfamide oppure cisplatino + ifosfamide o 5-fluororuracile; adenocarcinoma: cisplatino + epirubicina ± taxolo
Carcinoma cervicale in Stadio IIb ÒdistaleÓ, III, IVa. Opzioni terapeutiche
A) Chemio/radioterapia concomitante pelvica a base di cisplatino seguita da brachiterapia (se il tumore • responsivo alla radioterapia esterna)
B) Eviscerazione pelvica in pazienti accuratamente selezionate con malattia in Stadio IVa
Carcinoma cervicale: Stadio IVb. Opzioni terapeutiche
Cisplatino in monochemioterapia o in regime di combinazione seguito da radioterapia o chirurgia palliativa individualizzata.
226
CARCINOMA CERVICALE
8.6.4 Algoritmo diagnostico
Stadio
Raccomandazioni
Preclinico
(Ia)
Visita
Clinico iniziale
(Ib1- IIa < 4 cm)
Clinico avanzato
(Ib2- IIa > 4 cm)
Grado delle
raccomandazioni
A
Colposcopia, biopsia
A
Conizzazione
A
Visita
A
Colposcopia, biopsia
A
Rx torace
A
Eco addome
B
TC/RMN
B
Urografia
B
Cistoscopia
B
Rettoscopia
B
Visita in narcosi
B
Clisma opaco
C
Marker (SCC, CA 125, CEA)
C
PET
D
Visita
A
Colposcopia, biopsia
A
Rx torace
A
TC/RMN
A
Eco addome
C
Cistoscopia
A
Rettoscopia
A
Visita in narcosi
B
Urografia
B
Clisma opaco
C
Marker (SCC, CA 125, CEA)
C
PET
D
TC = tomografia computerizzata; RMN = risonanza magnetica nucleare; PET = tomografia ad emissione di positroni.
8.6.5 Livelli di evidenza nellÕalgoritmo terapeutico
Stadio
Raccomandazioni
Ia1
Conizzazione
Livello di
evidenza
V
Grado delle
raccomandazioni
B
Isterectomia Piver I
V
B
Conizzazione + linfadenectomia
VI
C
Isterectomia Piver II
V
B
Isterectomia Piver II-III ± RTE o CT/RTE (fattori di rischio)
II
A
RTE pelvica + BCT
II
A
CT/RTE concomitante + BCT
I
A
NACT/Isterectomia Piver III-IV
II
A
IIIa-IIIb
CT/RTE concomitante + BCT
I
A
IVa
CT/RTE concomitante + BCT
I
A
NACT + evisceratio
VI
D
CT/RTE o chirurgia individualizzata
VI
B
Ia2
Ib1-IIa < 4 cm
Ib2-IIb distale
IVb
RTE = radioterapia esterna con alte energie; CT = chemioterapia; BCT = brachiterapia; NACT = chemioterapia neoadiuvante.
227
CARCINOMA CERVICALE
8.6.6 Algoritmo follow-up
Stadio
Preclinico
(Ia)
Raccomandazioni
Chirurgia conservativa
Chirurgia
demolitiva
Visita, colposcopia, pap-test
¥ ogni 3 mesi x 1-2 anni
¥ ogni 4 mesi x 3 anni
¥ ogni 6 mesi x 4-5 anni
¥ ogni 12 mesi oltre 5 anni
Grado delle
raccomandazioni
A
Rx torace, eco addome se LVSI+
¥ ogni anno
B
Visita, colposcopia, pap-test
¥ ogni 4 mesi x 1-2 anni
¥ ogni 6 mesi x 3-4-5 anni
¥ ogni 12 mesi oltre 5 anni
A
Rx torace, eco addome se LVSI+
¥ ogni anno
Clinico iniziale
(Ib1-IIa < 4 cm)
Isterectomia radicale
Radioterapia esclusiva
228
Visita, colposcopia, pap-test
¥ ogni 3 mesi x 1-2 anni
¥ ogni 4 mesi x 3 anni
¥ ogni 6 mesi x 4-5 anni
¥ ogni 12 mesi oltre 5 anni
A
Rx torace
¥ ogni anno
B
Eco addome
¥ ogni 6 mesi x 1-2 anni
¥ poi annuale
B
TC/RMN
¥ ogni anno x 1-3 anni
C
SCC, CA 125
¥ ogni 6 mesi
C
Visita, colposcopia, pap-test
¥ ogni 3 mesi x 1-2 anni
¥ ogni 4 mesi x 3 anni
¥ ogni 6 mesi x 4-5 anni
¥ ogni 12 mesi oltre 5 anni
A
Rx torace
¥ ogni anno
B
Eco addome
¥ ogni 6 mesi x 1-2 anni
¥ poi annuale
B
TC/RMN
¥ dopo 2-3 mesi dalla fine del trattamento
e dopo ogni anno
¥ ogni anno x 1-3 anni
A
SCC, CA 125
¥ ogni 6 mesi
C
CARCINOMA CERVICALE
8.6.6 Algoritmo follow-up (continua)
Stadio
Ib2-IIb distale
Ib2-IV
Raccomandazioni
NACT + Piver III-IV
CT/RTE concomitante
Visita, colposcopia, pap-test
¥ ogni 3 mesi x 1-2 anni
¥ ogni 4 mesi x 3 anni
¥ ogni 6 mesi x 4-5 anni
¥ ogni 12 mesi oltre 5 anni
Grado delle
raccomandazioni
A
Rx torace
¥ ogni anno
B
Eco addome
¥ ogni 6 mesi x 1-2 anni
¥ poi annuale
B
TC/RMN
¥ ogni anno x 1-3 anni
C
SCC, CA 125
¥ ogni 6 mesi
C
Visita, colposcopia, pap-test
¥ ogni 3 mesi x 1-2 anni
¥ ogni 4 mesi x 3 anni
¥ ogni 6 mesi x 4-5 anni
¥ ogni 12 mesi oltre 5 anni
A
Rx torace
¥ ogni anno
B
Eco addome
¥ ogni 6 mesi x 1-2 anni
¥ poi annuale
B
TC/RMN
¥ ogni anno x 1-3 anni
C
SCC, CA 125
¥ ogni 6 mesi
C
LSVI = invasione spazi vascolo linfatici; TC = tomografia computerizzata; RMN = risonanza magnetica nucleare; NACT =
chemioterapia neoadiuvante; CT = chemioterapia; RTE = radioterapia esterna con alte energie.
229
CARCINOMA CERVICALE
8.6.7 Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni*
Livelli di evidenza
Descrizione
I
Prove ottenute da pi• studi clinici e/o da revisioni sistematiche di studi randomizzati
II
Prove ottenute da un solo studio randomizzato di disegno adeguato
III
Prove ottenute da studi di coorte non randomizzati con controlli concorrenti o storici o loro metanalisi
IV
Prove ottenute da studi retrospettivi tipo caso-controllo o loro metanalisi
V
Prove ottenute da studi di casistica (Òserie di casiÓ) senza gruppo di controllo
VI
Prove basate sullÕopinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti come indicato in
Linee Guida o Consensus Conference, o basate su opinioni dei membri del gruppo di lavoro
responsabile di queste Linee Guida
Grado delle
raccomandazioni
Descrizione
A
LÕesecuzione di quella particolare procedura o test diagnostico • fortemente raccomandata.
Indica una particolare raccomandazione sostenuta da prove scientifiche e di buona qualitˆ,
anche se non necessariamente di tipo I o II
B
Si nutrono dei dubbi sul fatto che quella particolare procedura o intervento debba essere sempre
raccomandata, ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata
C
Esiste una sostanziale incertezza a favore o contro la raccomandazione di eseguire la procedura o
lÕintervento
D
LÕesecuzione della procedura non • raccomandata
E
Si sconsiglia fortemente lÕesecuzione della procedura
* Tratto da ÒLinee guida per neoplasie della mammellaÓ a cura di AIOM (www.aiom.it).
230