DIPARTIMENTO FARMACEUTICO
INTERAZIENDALE - Direttore: PAOLA SCANAVACCA
Coordinamento di Farmacovigilanza
Farmacovigilanza
La segnalazione delle sospette reazioni indesiderate
a farmaci nella provincia di Ferrara
anno 2010
Redazione a cura di:
Responsabili di Farmacovigilanza
Angela Benini - Rossella Carletti
Direttori di U.O.
Anna Campi - Paola Scanavacca
Con la collaborazione di:
Marcella Barotto - Anna Bin - Sofia Castellani
Marcello Delfino - Daniela Fedele - Anna Marra
Pubblicazione realizzata a cura
dell’Ufficio Stampa e Comunicazione
Azienda USL Ferrara
2010
FARMACOVIGILANZA
Si ringraziano i Professionisti Sanitari che hanno inviato segnalazioni
di sospette reazioni indesiderate a farmaci durante l’anno 2010
Azienda USL di Ferrara
MEDICI DEI SERVIZI TERRITORIALI
Raffaella Bivi, Annalisa Califano, Renato Cardelli,
Massimo Cornale, Chiara Cuoghi, Aldo De Togni,
Angela Garbini, Monica Mascellani, Annamaria Mallia,
Patrizia Mazzi, Giuliana Mengoli, Marina Merli, Rita Previato.
MEDICI DEI PRESIDI OSPEDALIERI
Pier Luigi Ballardini, Cristiana Ciccoli De Felice, Stefania
Guarino, Cristina Host, Bruno Lenzi, Laura Malagutti,
Yasmina Modena, Luigi Maria Piacentini.
MEDICI DI MEDICINA GENERALE
Marco Artioli, Adalberto Cavallari, Giorgio Cavazzini, Paola
Loretta Codeluppi, Federico Finatti, Antonio Fornasari,
Fabio Magri, Flavio Mantovani, Pier Paolo Mazzucchelli,
Giovanna Pennacchio, Lina Sabbioni.
PEDIATRI DI LIBERA SCELTA
Gabriele Guerzoni.
INFERMIERI
Roberta Romagnoli, Gabriele Rodondi.
Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara
MEDICI OSPEDALIERI E UNIVERSITARI:
Giuseppe Atti, Andrea Bergamini, Paolo Bertolazzi,
Gabriella Borsetti, Roberta Burnelli, Luisa Maria Caniatti,
Francesco Cavazzini, Stefano Ceruti, Matteo Colina,
Rosario Cultrera, Chiara Delli Gatti, Paola De Paris,
Maria Alessandra Di Stefano, Paolo Fabi,
Massimo Gallerani, Rita Gamberini, Monica Indelli,
Massimiliano Lanza, Elisa Misurati, Yasmina Modena,
Pierluigi Moranti, Sabrina Moretti, Maurizio Moroni,
Alfredo Negri, Melissa Padovan, Leonella Perini, Rita
Previati, Maria Antonietta Proto, Rocco Quatrale,
Alessandra Santini, Anna Scotti, Maria Chiara Sensi,
Loredana Simone, Fotini Sioulis, Monica Sprocati,
Giorgio Squarzoni, Franco Tomasi, Benedetta Urbini,
Chella Vavalle, Amedeo Zurlo.
1
2010
INDICE
Introduzione
pag.
4
Analisi delle segnalazioni
pag.
6
I nostri progetti di Farmacovigilanza attiva
in ospedale e nel territorio
pag. 15
Il caso clinico: news in tema di sicurezza
dei farmaci nelle segnalazioni
dei Professionisti Sanitari della provincia
di Ferrara
pag. 33
- Sospetta frattura atipica da alendronato
pag. 34
- Finasteride e carcinoma mammario
pag. 37
Modulo per la segnalazione di sospetta
reazione indesiderata a farmaci (ADR)
pag. 41
FARMACOVIGILANZA
3
4
FARMACOVIGILANZA
2010
INTRODUZIONE
La Farmacovigilanza è un aspetto fondamentale della
tutela della salute, tanto fondamentale quanto, spesso,
sottovalutato, lo dimostra il fatto che ancora oggi l’Italia
è ben al di sotto del tasso di segnalazione stabilito
dall’Organizzazione Mondiale della Sanità - OMS (30
segnalazioni/100.000 abitanti).
La Farmacovigilanza è per molti aspetti il solo mezzo
che abbiamo per controllare il comportamento di un
farmaco una volta che è entrato nell’impiego clinico
corrente, vista anche la difficoltà attuale nel condurre
studi postmarketing, di Fase IV.
Il sistema della segnalazione spontanea rimane il
caposaldo della Farmacovigilanza e molte delle misure regolatorie adottate (esempio: restrizioni nell’utilizzo di un farmaco, ritiro dal commercio, introduzione di
particolari precauzioni d’uso) hanno origine proprio
dalle segnalazioni dei medici e degli altri professionisti sanitari.
La Farmacovigilanza deve essere intesa come un
sistema dinamico ed attivo, in grado di identificare precocemente gli eventuali problemi di sicurezza legati
alle terapie farmacologiche; all’interno di questo sistema è fondamentale la condivisione di informazioni,
metodologie e percorsi, per una continua ed attenta
sorveglianza dei rischi noti e potenziali dei farmaci.
Per raccogliere ed analizzare le informazioni che provengono dalla segnalazione spontanea, nel 2001 è
stata attivata la Rete Nazionale di Farmacovigilanza
(RNF). Alla RNF (che contiene il data base delle segnalazioni italiane) possono accedere i Responsabili di
Farmacovigilanza delle Regioni, delle ASL, delle
Aziende Ospedaliere, degli Istituti di Ricovero e Cura a
Carattere Scientifico (IRCCS) e delle Aziende Farmaceutiche. La RNF ha permesso di creare un sistema di
2010
collaborazione tra l’AIFA e i Responsabili territoriali che
ha portato al miglioramento delle attività di Farmacovigilanza (dalla raccolta delle segnalazioni spontanee
alle comunicazioni delle nuove prove sulla sicurezza
dei farmaci).
Per permettere la condivisione di informazioni di sicurezza e per aumentare la possibilità di identificare in
maniera precoce i segnali d’allarme, è stato creato un
unico data base europeo delle reazioni avverse, denominato Eudravigilance. I due sistemi sono attualmente
collegati per lo scambio di informazioni in tema di
Farmacovigilanza e delle conoscenze sul rischio da farmaci.
Si prevede che la rete europea Eudravigilance sarà
ulteriormente potenziata come punto unico di raccolta
delle segnalazioni e fonte di informazioni, in seguito al
recepimento delle recenti normative disposte dall’UE
(Direttiva 2010/84 e Regolamento 1235/2010).
Nella nostra provincia il Coordinamento di Farmacovigilanza Interaziendale si è impegnato per diffondere la
cultura della segnalazione tra i professionisti sanitari e,
in generale, la cultura della Farmacovigilanza, mettendo a punto un sistema di supporto informativo ed informatico alla segnalazione che ha avuto un indiscutibile
successo e che ha contribuito ad elevare il nostro tasso
di segnalazione ad un valore superiore a quello regionale e nazionale (50,7/100.000 abitanti). Questo deve
essere per tutti noi un riconoscimento ed uno stimolo,
soprattutto per il ruolo che svolgiamo come professionisti delle Aziende sanitarie della provincia di Ferrara in
questo importante capitolo della tutela della salute.
FARMACOVIGILANZA
5
6
FARMACOVIGILANZA
2010
ANALISI DELLE SEGNALAZIONI
L’OMS indica come Gold Standard per un sistema di
Farmacovigilanza efficiente, un tasso di segnalazione
pari a 30 segnalazioni ogni 100.000 abitanti. In provincia di Ferrara il Gold Standard è stato ampiamente
superato, nonostante si registri nel 2010 un decremento rispetto al 2009, determinato, in particolare, da una
specifica area (vaccini pediatrici).
Nel Grafico 1 sono riportati i valori del tasso di segnalazione della provincia di Ferrara, regionale e nazionale.
Grafico 1
Tasso di segnalazione in italia, regione Emilia-Romagna e provincia di Ferrara.
2010
Nella Tabella 1 è riportato il tasso di segnalazione dei
presidi ospedalieri della provincia di Ferrara.
In questo contesto, il Gold Standard OMS è di 25
segnalazioni/100000 giornate di degenza e si può notare nel corso dell’ultimo triennio un progressivo avvicinamento al Gold Standard.
Tabella 1
Tasso di segnalazione dei Medici Ospedalieri.
Nel 2010 la maggior parte delle schede di sospetta
ADR sono prevenute da medici ospedalieri Grafico 2, in
incremento se confrontate a quelle del 2009 Grafico 3.
Una consistente diminuzione ha riguardato le segnalazioni a vaccini da pediatri di comunità, attribuibile alla
conclusione del progetto di Farmacovigilanza attiva
finalizzato al monitoraggio delle potenziali reazioni
avverse al vaccino HPV (impiegato per la prima volta
nella campagna vaccinale 2008-2009).
FARMACOVIGILANZA
7
8
FARMACOVIGILANZA
2010
Grafico 2
Percentuale segnalazioni per fonte provincia di Ferrara anno 2010.
Grafico 3
Fonti di segnalazione provincia di Ferrara anni 2009-2010.
2010
FARMACOVIGILANZA
Grafico 4
Andamento del numero di segnalazioni a farmaci e vaccini nella provincia di
Ferrara.
I dati del Grafico 4 riportano le segnalazioni a farmaci e vaccini a partire dal novembre 2001, data di istituzione della RNF.
Per quanto riguarda le segnalazioni per sesso/età, si conferma l’andamento degli anni precedenti che vede prevalere le segnalazioni di
ADR nel sesso femminile Grafico 5, pur evidenziandosi, nel 2010, un
incremento di segnalazioni inerenti il sesso maschile.
L’età maggiormente coinvolta è quella da zero a 3 anni; la diminuzione relativa alla fascia 10-19 anni, è dovuta alla conclusione del progetto di Farmacovigilanza attiva per il monitoraggio delle potenziali ADR
al vaccino HPV, menzionato in precedenza.
9
10
FARMACOVIGILANZA
2010
Grafico 5
Numero di segnalazioni per sesso e fascia di età, provincia di Ferrara, anno 2010.
La gravità delle segnalazioni
di sospetta reazione avversa
Secondo l’OMS in un sistema di farmacovigilanza efficace, almeno il
30% delle segnalazioni deve riguardare ADR gravi.
Si riporta nella Tabella 2, l’andamento delle segnalazioni di sospetta
ADR grave nell’anno 2010: si è registrata, per la provincia di Ferrara,
una percentuale di ADR gravi pari al 26,4%, valore vicino a quello del
Gold Standard.
Per quanto riguarda l’Azienda USL, a fronte di un calo del numero totale di ADR, si è avuto un incremento delle segnalazioni di ADR gravi
rispetto all’anno 2009.
Per l’Azienda Ospedaliera, si è avuto un andamento opposto, pur
mantenendo una percentuale di ADR gravi superiore al Gold Standard
dell’OMS.
2010
FARMACOVIGILANZA
Tabella 2
ADR gravi nell’Azienda Ospedaliero-Universitaria e nei Presidi Ospedalieri AUSL.
Secondo la normativa vigente (L. 95/2003), una reazione viene definita grave quando:
• è fatale,
• ha provocato o prolungato l’ospedalizzazione,
• ha provocato invalidità grave o permanente,
• ha messo in pericolo la vita del paziente,
• ha provocato anomalie congenite e difetti alla nascita in neonati le
cui madri avevano assunto i farmaci sospetti in gravidanza.
Peraltro è auspicabile segnalare tutte le ADR clinicamente rilevanti,
come previsto da apposito campo di inserimento nella RNF.
Devono essere segnalate tutte le reazioni avverse gravi ed inattese
(non riportate nella scheda tecnica del farmaco).
Inoltre vanno segnalate tutte le reazioni avverse, anche quelle non
gravi ed attese, per i vaccini e per i farmaci sottoposti a monitoraggio
intensivo. A quest’ultima categoria appartengono i farmaci di nuova
registrazione o quelli di uso consolidato, per i quali siano state autorizzate nuove indicazioni o formulazioni. L’AIFA pubblica periodicamente
l’elenco dei farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo
(http://www.agenziafarmaco.gov.it).
11
12
FARMACOVIGILANZA
2010
L’accesso al Pronto Soccorso indica di norma una reazione che ha avuto una sua rilevanza clinica ed è per
questo che va considerata come un’ospedalizzazione.
I criteri per considerare l’accesso al PS come ospedalizzazione sono:
• Il ricovero o proposta di ricovero del paziente.
• Il trattamento farmacologico i.m. o e.v. in PS.
• La permanenza del paziente in PS per un periodo prolungato (4 ore) per necessità di trattamento e/o osservazione e non per tempi di attesa.
E’ possibile indicare la segnalazione come non grave
se, dalle informazioni presenti sulla scheda, si evince in
modo chiaro che l’accesso al Pronto Soccorso è immotivato.
La Tabella 3 riporta il dettaglio delle reazioni avverse
gravi segnalate nella provincia di Ferrara nell’anno
2010.
2010
FARMACOVIGILANZA
Tabella 3
Dettaglio delle sospette ADR gravi nella provincia di Ferrara anno 2010.
**
continua a pag. 12
>>>
13
14
FARMACOVIGILANZA
2010
segue da pag. 11
>>>
** Questa ADR ha portato all’aggiornamento della scheda tecnica per le specialità medicinali contenenti
Finasteride.
2010
I NOSTRI PROGETTI DI FARMACOVIGILANZA
ATTIVA IN OSPEDALE E NEL TERRITORIO
Il Ministero della Salute promuove, già dal 2008, iniziative finalizzate a migliorare le conoscenze sul rapporto
beneficio – rischio per farmaci nella fase di post-marketing. In tale contesto, sono stati attivati progetti di
Farmacovigilanza che hanno coinvolto le Aziende
Sanitarie delle Regioni.
L’obiettivo principale è quello di migliorare la qualità e la
sicurezza delle terapie farmacologiche, soprattutto nel
caso di terapie che vengono prescritte per la prima
volta e che si affiancano all’uso cronico di altri farmaci.
Nella provincia di Ferrara sono stati attivati progetti finalizzati allo studio delle ADR e alla valutazione dell’uso di
farmaci in ospedale e nel territorio.
Nell'occasione della pubblicazione di questo opuscolo,
vengono illustrati di seguito i primi risultati dei progetti
ottenuti nel corso del 2010.
Monitoraggio epidemiologico di reazioni
ed eventi avversi da farmaci in Pronto Soccorso
Molti eventi avversi correlati all’uso di farmaci non vengono identificati fino a quando il paziente non li segnala ad un medico e, spesso, il primo contatto per tali
segnalazioni è rappresentato dal Pronto Soccorso (PS)
ospedaliero; di conseguenza, il PS costituisce un osservatorio primario per il monitoraggio delle ADR provenienti dal territorio e riveste un ruolo fondamentale nella
classificazione della gravità degli eventi.
L’obiettivo primario del progetto è di analizzare gli
accessi al PS attribuibili ad ADR/ADE nell’Azienda
FARMACOVIGILANZA
15
16
FARMACOVIGILANZA
2010
Ospedaliero-Universitaria di Ferrara, valutandone tipo,
frequenza ed eventuale prevedibilità, classi farmacologiche maggiormente responsabili di tali eventi, tipologia
della popolazione coinvolta. Allo stesso tempo, il progetto è volto ad aumentare la sensibilità negli operatori
del PS alla segnalazione, così da creare un osservatorio su ADR/ADE che causano il ricorso alle strutture
ospedaliere.
I pazienti principalmente coinvolti nella segnalazione di
ADR nel periodo febbraio–novembre 2010 sono di
sesso femminile (84,8%) Grafico 6, con un’incidenza di
ADR/ADE per 1000 accessi al PS pari a 1,2.
Grafico 6
Segnalazioni per sesso.
2010
Grafico 7
Segnalazioni per fascia di età.
Il ricorso al PS interessa maggiormente la popolazione
adulta con età inferiore a 65 anni (63,6%), Grafico 7 ed
al 27,3% dei casi segnalati è stato assegnato un codice triage giallo Grafico 8. Considerando la definizione
di gravità della reazione secondo le Linee Guida
dell’AIFA, le ADR gravi registrate in PS hanno raggiunto il 48%: tra queste, l’87,5% ha richiesto ospedalizzazione, mentre il 12,5% ha messo in pericolo la vita del
paziente Grafico 9.
FARMACOVIGILANZA
17
18
FARMACOVIGILANZA
2010
Grafico 8
Segnalazioni per gravità di accesso al PS (codice triage).
BIANCO
3,0%
GIALLO
27,3%
VERDE
69,7%
Grafico 9
Gravità delle reazioni.
2010
Da un’attenta analisi dei dati, il 24,2% degli eventi è
stato giudicato potenzialmente evitabile per pregressa
sensibilità del soggetto (precedenti allergie o reazioni
allo stesso farmaco) o per interazioni tra farmaci
Grafico 10. La politerapia rappresenta, infatti, una delle
cause di accesso al PS tanto che quasi la metà dei
pazienti (48,5%) analizzati stava assumendo un numero di farmaci superiore a 2 al momento dell’insorgenza
dell’evento, con una media di 2,9 farmaci per paziente
Grafico 11.
Grafico 10
Giudizio sull’evitabilità dell’ADR.
INCERTA
18,2%
EVITABILE
24,2%
NON EVITABILE
57,6%
FARMACOVIGILANZA
19
20
FARMACOVIGILANZA
2010
Grafico 11
Numero di farmaci assunti per paziente.
Raggruppando le segnalazioni pervenute secondo la
classificazione SOC (System Organ Class), si osserva
una netta prevalenza delle patologie della cute e del
sottocutaneo (24 segnalazioni), a cui seguono i disturbi del sistema immunitario Grafico 12. Come riporta la
Tabella 4, i principi attivi che hanno maggiormente contribuito all’insorgenza di ADR appartengono alla classe
degli antibiotici e degli analgesici.
2010
Grafico 12
Tipologia di reazione secondo la classificazione SOC.
Tabella 4
I primi 3 principi attivi responsabili di ADR.
FARMACO
N. SEGNALAZIONI
Diclofenac
3
Amoxicillina / Acido clavulanico
2
Moxifloxacina
2
Oltre a confermare come il PS rappresenti effettivamente un osservatorio fondamentale per la rilevazione di
ADR/ADE, in questa fase preliminare il progetto ha permesso di valorizzare la peculiarità di quest’area, in
quanto si è potuta rilevare una maggiore sensibilizzazione alla segnalazione dei medici delle Unità
FARMACOVIGILANZA
21
22
FARMACOVIGILANZA
2010
Operative di Pronto Soccorso e Medicina d’UrgenzaEmergenza dell’Azienda Ospedaliera; questo si è concretizzato in un notevole incremento del numero di
segnalazioni di ADR e nel progressivo coinvolgimento
dei segnalatori in una rete permanente di farmacovigilanza, con rapida messa a disposizione dei risultati del
sistema.
Bibliografia
– Carrasco-Garrido P, et al. Trends of adverse drug reactions related-hospitalizations in Spain
(2001-2006). BMC Health Serv Res. 2010;10:287-293.
– Yee JL et al. Drug-related emergency department visits in an elderly veteran population. Ann
Pharmacother. 2005;39:1990-1995.
– Wu TY, Jen MH, Bottle A, Molokhia M, Aylin P, Bell D, Majeed A. Ten-year trends in hospital
admissions for adverse drug reactions in England 1999-2009. J R Soc Med. 2010;103:239250.
2010
FARMACOVIGILANZA
Le interazioni tra farmaci (IF) nei pazienti cronici.
Analisi delle prescrizioni farmaceutiche con
l’impiego di banche dati nell'AUSL di Ferrara.
Al fine di contribuire al miglioramento dell’appropriatezza prescrittiva e ad integrazione dei dati di prescrizione farmaceutica, è stata condotta un'analisi retrospettiva relativa al periodo 2009 - 2010, rivolta alla riduzione delle "potenziali" interazioni farmacologiche (IF)
note (presenti nella scheda tecnica dei farmaci ed in
letteratura). L’analisi dei dati potrà consentire ai prescrittori di individuare i pazienti a maggior rischio di IF
e di minimizzare i rischi delle terapie. Sono state rilevate tutte le IF controindicate, maggiori, moderate e
minori(*). Data la loro severità, sono state esaminate in
particolare le interazioni controindicate e maggiori.
(*) Controindicata - l'interazione è da evitare.
Maggiore - l'interazione può essere una minaccia per la vita e/o richiedere
intervento medico per ridurre o prevenire seri effetti avversi.
Moderata - l’interazione può produrre un aggravamento delle condizioni del
paziente e/o richiedere una modifica della terapia.
Minore - l’interazione può avere effetti clinici limitati. Le manifestazioni possono includere un incremento della frequenza o della gravità degli effetti avversi ma generalmente non è richiesta una rilevante modifica della terapia.
(Micromedex Drug-Reax ® di THOMSON REUTERS)
E' stato effettuato il record linkage della banca dati
delle prescrizioni farmaceutiche con la banca dati
delle interazioni farmacologiche Micromedex DrugReax® di THOMSON REUTERS.
In particolare, nel 2010 è stato ampliato l'archivio delle
prescrizioni farmaceutiche territoriali AFT (ricette SSN)
inserendo anche i dati relativi alla distribuzione per
conto (DPC) ed all'erogazione diretta (ED) (Azienda
USL e Azienda Ospedaliera) Grafico 13.
23
24
FARMACOVIGILANZA
2010
Ai fini della rilevazione delle potenziali IF, sono state considerate esclusivamente quelle relative ai farmaci consegnati dalle farmacie ospedaliere in ED e dalle farmacie
aperte al pubblico, nell’arco di 30 giorni.
Dall'esame dei dati del 2010 risulta che:
• sul totale delle IF rilevate, il 77,3% è di IF moderate, il 17,8% di IF maggiori, il 4,5% di IF minori e lo
0,4% di IF controindicate Grafico 14;
• sul totale dei pazienti coinvolti nelle IF rilevate, il
36,7% è potenzialmente a rischio di IF maggiori e
l’1,9% è potenzialmente a rischio di IF controindicate
Grafico 15;
• secondo la classificazione ATC1, i farmaci coinvolti
nel maggior numero di IF sono quelli dei gruppi: C
Apparato cardiovascolare (35,2%), N Sistema nervoso centrale (24,1%), B Sangue ed organi emopoietici (20,9%), M Sistema muscolo-scheletrico (5,9%);
Grafico 13
Integrazione di banche dati per la rilevazione delle potenziali interazioni (IF) note.
2010
Grafico 14
Tipologia delle IF rilevate - 2010.
Grafico 15
Pazienti potezialmente coinvolti in IF - 2010.
FARMACOVIGILANZA
25
26
FARMACOVIGILANZA
2010
Grafico 16
Politerapia per fasce di età nella popolazione ≥ 65 anni - 2010.
• il 40,7% degli anziani ≥ 65 anni è in terapia con 4 o
più farmaci, quindi a maggior rischio di insorgenza di
IF e di sviluppare una reazione avversa a farmaci
(ADR) Grafico 16.
Il dato su cui focalizzare l’attenzione è la percentuale di
IF maggiori (17,8%) che possono mettere a rischio la
vita del paziente.
Poichè l'archivio delle IF rilevate è molto vasto, è stato
elaborato un elenco in formato elettronico delle sole IF
controindicate e maggiori (anno 2010).
2010
FARMACOVIGILANZA
L'elenco è a disposizione a richiesta ed è consultabile
nel sito web AUSL di Farmacovigilanza all’indirizzo:
http://www.ausl.fe.it/azienda/dipartimenti/
farmaceutico/farmacovigilanza/farmacovigilanza
o nel sito web AUSL dedicato alla Medicina Generale,
al link Farmacovigilanza.
Inoltre, per mettere a disposizione del prescrittore uno
strumento tecnico, consultabile, finalizzato a migliorare l'appropriatezza della terapia, è stato predisposto
un tabulato personalizzato per medico e paziente con
indicate le potenziali IF controindicate e maggiori
(anno 2010). Il report è relativo ai soli pazienti cronici
in terapia con 7 o più farmaci, quindi ad alto rischio di
sviluppare ADR.
Per fornire ai MMG informazioni più aggiornate sui
pazienti critici, nel corso del 2011 saranno predisposti
tabulati trimestrali personalizzati per medico e paziente nei quali lo studio delle interazioni sarà incentrato
sulla popolazione assistita di ipertesi, di diabetici e sui
pazienti con asma e BPCO.
Bibliografia
– Fux R, Greiner D, Geldmacher M, Mörike K, Gleiter CH. Multiple drug prescribing by general practitioners in a German region: implications for drug interactions and patient safety. Int
J Clin Pharmacol Ther 2006; 44: 539-547.
– Onder G, Petrovic M, Tangiisuran B, et al. Development and validation of a score to assess
risk of adverse drug reactions among in-hospital patients 65 years or older: the gerontonet
ADR risk lscore. Arch Intern Med 2010; 170:1142-8.
– Whinner H. Reazioni indesiderate a farmaci nell'anziano. Adverse Drug Reaction 2006;
170:681-684.
27
28
FARMACOVIGILANZA
2010
Politerapia ed eventuali rischi: il caso delle interazioni tra FANS, ACE - inibitori (o sartani) + Diuretici
(Triple Whammy - TW).
Una delle problematiche connesse all’impiego di politerapie in pazienti cronici, è l’insufficienza renale iatrogena nota come Triple Whammy (TW).
Questa definizione è stata impiegata, per la prima
volta, da ricercatori australiani per descrivere la potenziale reazione avversa che può manifestarsi in pazienti in trattamento farmacologico con: Fans (o inibitori
Cox 2), Diuretici ed ACE - inibitori (o Sartani).
Maggiormente a rischio sono gli anziani, fisiologicamente più “vulnerabili”.
Da un punto di vista strettamente farmacologico le
molecole coinvolte nel TW agiscono, con meccanismi
differenti, sul sistema di filtrazione glomerulare.
In particolare, gli ACE inibitori, inibendo la conversione
dall’angiotensina I in angiotensina II (forma attiva), possono ridurre o abolire la filtrazione glomerulare, inducendo insufficienza renale grave e progressiva, soprattutto in pazienti che già presentano una ridotta funzionalità renale (soggetti anziani).
I sartani, agendo direttamente sul recettore dall’angiotensina II, hanno il medesimo profilo di rischio a carico
del meccanismo di filtrazione glomerulare.
I FANS e gli inibitori delle Cox - 2 inibiscono la sintesi
delle Prostaglandine (PG) che, a loro volta, hanno un
ruolo fondamentale nell’assicurare un’adeguata perfusione renale, soprattutto in presenza di patologie concomitanti, come lo scompenso cardiaco.
Le problematiche legate a TW, quindi, sono riconducibili all’alterazione di una serie di meccanismi fisiologi-
2010
FARMACOVIGILANZA
ci: inibizione, a livello del glomerulo, del tono sia del
sistema arteriolare afferente (controllato dalle PG) che
di quello delle arteriole efferenti (modulato dall’angiotensina).
I diuretici, infine, determinano una riduzione del volume plasmatico e, di conseguenza, una ridotta perfusione renale.
Il progetto è stato anticipato da uno studio-pilota, retrospettivo, condotto nel 2008 in collaborazione con i
medici della Medicina di Gruppo Estense di Ferrara.
Per l’estrazione dei dati relativi ai farmaci interagenti,
abbiamo consultato la banca-dati delle prescrizioni
farmaceutiche territoriali (flusso AFT – Assistenza
Farmaceutica Territoriale).
Lo studio pilota ha coinvolto 6000 assistiti ed ha evidenziato che 510 pazienti risultavano potenzialmente a
rischio di sviluppare TW.
La verifica delle diagnosi di dimissione, attraverso l’archivio provinciale dei DRG(*), ha evidenziato che, tra i
510 pazienti, si erano verificati 49 ricoveri per eventi di
tipo cardiovascolare, di cui:
• 10.2% per insufficienza renale.
• 24.48% per scompenso cardiaco.
(*) Il rekord-linkage dei dati di prescrizione farmaceutica territoriale con l'archivio
provinciale dei DRG è stato eseguito dall’U.O. Sistema Informativo,
Committenza e Mobilità - AUSL Fe.
29
30
FARMACOVIGILANZA
2010
Il progetto attuale, sempre incentrato sulla medesima
Medicina di Gruppo, ha esteso l’analisi agli anni 2009 2010.
Tramite la consultazione banca dati AFT, si è provveduto ad individuare:
• quali e quanti pazienti, sopra i 65 anni di età, risultano potenzialmente esposti a TW;
• se vi siano state modifiche nelle prescrizioni in seguito alle segnalazioni derivanti dallo studio pilota;
• se vi siano state ospedalizzazioni correlabili a TW
(consultazione Banca dati DRG provinciale).
Il numero dei pazienti in carico alla Medicina di Gruppo
al 2010 è di 7541 unità.
L’analisi dei dati di prescrizione farmaceutica ha dimostrato che 858 pazienti sono potenzialmente a rischio
di sviluppare TW.
Questi ultimi, in particolare, hanno età superiore ai 65
anni, quindi possono essere esposti maggiormente ad
insorgenza di reazioni avverse, sia per le condizioni
fisiologiche dell’età, sia per la frequente assunzione
cronica di più farmaci Grafico 16.
I dati di ospedalizzazione per patologia correlabile a
TW sono stati analizzati considerando la popolazione
complessiva di pazienti ricoverati negli anni 2008,
2009 e 2010.
Successivamente sono stati presi in considerazione i
possibili ricoveri riconducibili a TW: all’interno di quest’ultima popolazione, sono stati individuati, in collaborazione con i medici della Medicina di Gruppo che ha
aderito allo studio, i pazienti che possono aver sviluppato TW. In particolare, si è riscontrato che, nell’anno
2010
FARMACOVIGILANZA
Grafico 17
Ricoveri da TW vs ricoveri per scompenso cardiaco/insufficienza renale nella
Medicina di Gruppo Estense.
2008, su 97 ricoveri per insufficienza renale
penso cardiaco, 31 ricoveri potevano essere
cibili a TW (32%).
Nel 2009, su 81 ricoveri, 20 potevano essere
cibili a TW (24.69%).
Nel 2010, su 97 ricoveri, 22 potevano essere
cibili a TW (22.68%) Grafico 17.
e scomriconduriconduricondu-
Per il futuro, il progetto si svilupperà coinvolgendo
reparti di geriatria/lungodegenza presenti negli ospedali periferici.
Interesse è anche rivolto alle Residenze Sanitarie
Assistite (RSA), presso le quali si pensa di verificare le
prescrizioni che possano indurre TW.
31
32
FARMACOVIGILANZA
2010
Un importante sviluppo riguarda l’ampliamento del progetto, che verrà esteso alla popolazione dell’intera provincia di Ferrara per la rilevazione di tutti i pazienti
potenzialmente a rischio di TW. Inoltre, sarà valutato se
le cause dei ricoveri siano riconducibili all’ADR in studio tramite la consultazione delle cartelle cliniche dei
pazienti.
Bibliografia
– ADRAC. ACE inhibitor, diuretic and NSAID: a dangerous combination. Aust Adv Drug React
Bull 2003; 22: 14-15.
– ADRAC. Thomas M. Diuretics, ACE inhibitors and NSAIDs - the triple whammy. MJA 2000;
172: 184-5.
– Boyd IW, Mathew TH, Thomas MC. COX-2 inhibitors and renal failure: the triple whammy revisited. MJA 2000; 173: 274 (corr. MJA 2000; 173: 504).
– Katarzyna K, et al. Drug combinations and impaired renal function – the “triple whammy”.
British Journal of Clinical Pharmacology 2004; 59:239-243.
– Lapi F, Vannacci A, Mugelli A. Attenzione al Triple Whammy! Una patologia iatrogena ancora sottovalutata. G Gerontol 2007; 55: 62-64.
– Levato F, Catapano L, Campi A, Benini A. Insufficienza renale iatrogena – Triple Whammy.
Esperienze in un setting di medicina generale. Relazione presentata al 63° congresso nazionale FIMMG – Metis, 5-12 ottobre 2008.
– Topliss D., Gold M, Beware the triple whammy! ADRAC. Aust Adv Drug Reactions Bull 2006;
Oct 25.18.
2010
FARMACOVIGILANZA
News in tema di sicurezza
dei farmaci nelle segnalazioni
dei Professionisti Sanitari
della provincia di Ferrara
Un caso locale di
sospetta frattura atipica
patologica diafisi femore
Dott.ssa Anna Scotti
Finasteride e carcinoma
mammario nell’uomo.
Prima segnalazione di
sospetta ADR in Italia.
Dott. Pier Paolo Mazzucchelli
33
34
FARMACOVIGILANZA
2010
Un caso locale di sospetta frattura atipica
patologica diafisi femore
Segnalazione di sospetta reazione avversa pervenuta dalla Dott.ssa Anna Scotti
U.O. Medicina Fisica Riabilitativa A.O.U. Arcispedale S.Anna Ferrara
La reazione di sospetta reazione
avversa riguarda una paziente di
79 anni affetta da osteoporosi, diagnosticata nel 2003 e da allora in
trattamento con alendronato al dosaggio di 70 mg alla settimana.
Dopo un periodo di alcuni mesi di
dolore riferito al terzo medio della
coscia bilateralmente, che aumentava con il carico, nel Giugno 2010
la paziente ha riportato una frattura
diafisaria del femore destro mentre
scendeva le scale. La frattura si
presentava scomposta con accavallamento dei monconi ed ha necessitato un trattamento in trazione
seguito da intervento chirurgico di
osteosintesi con chiodo T2 bloccato. Durante il ricovero la paziente è
stata sottoposta a consulenza endocrinologica ed accertamenti per
sospetta frattura patologica che
hanno mostrato normali valori di
paratormone, vitamina D, calcio
plasmatici, ormoni tiroidei, anche i
livelli di ANA ed anti DNA ed antimitocondrio risultavano nella norma.
Escludendo altre cause di frattura
patologica è stata, quindi, sospesa
la somministrazione di alendronato.
La paziente è stata inoltre sottoposta a scintigrafia bifasica dei femori che ha mostrato un focale accumulo al terzo medio della diafisi femorale sinistra sul profilo corticale
esterno. Tale zona di ipercaptazione corrispondeva alla RMN con
mezzo di contrasto, ad una minima
irregolarità corticale senza alterazioni focali.
L’alendronato è un bifosfonato che
agisce come inibitore specifico del
riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti senza effetto diretto
sulla formazione dell’osso.
L’alendronato si localizza in maniera preferenziale nei siti di riassorbimento attivo. E’ impiegato nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale, riducendo il rischio di
fratture vertebrali e dell’anca.
Il trattamento prolungato con bifosfonati e la soppressione del turnover osseo può influenzare la capacità di rimodellamento dell’osso,
portando all’accumulo di micro
danni e compromettendo la struttura dell’osso. Un certo numero di
case report ha suggerito che tratta-
2010
menti prolungati con bifosfonati potrebbero essere associati con fratture del femore atipiche, con un
meccanismo d’azione non del tutto
noto. Si definiscono tali le fratture
subtrocanteriche, caratterizzate da
rima trasversa ed obliqua, ispessimento della corticale con restringimento del canale midollare, aumentata radiopacità della corticale
ed avvengono spesso in seguito a
traumi a bassa energia. Si tratta di
fratture molto rare che rappresentano <1% di tutte le fratture dell’anca
e del femore. Queste fratture possono essere complete o incomplete e anche bilaterali. Molti pazienti
riportano un dolore prodromico nell’area colpita, settimane-mesi prima
che si verifichi la frattura completa
e sembrano correlate ad una terapia prolungata con bifosfonati.
Una recente analisi post-hoc ha valutato l’effetto dei bifosfonati sulle
fratture sottotrocanteriche o diafisarie del femore riesaminando i casi
provenienti da tre ampi RCT, di cui
due valutavano l’uso di alendronato orale ed uno l’uso di acido zoledronico che hanno incluso più di
14000 pazienti con oltre 51000 anni-persona di follow-up corrispondenti ad oltre 10 anni di trattamento. I dati provenienti dai 3 RCT indicano che il rischio di fratture sottotrocanteriche o diafisarie del femo-
FARMACOVIGILANZA
re associato all’impiego dei bifosfonati è estremamente basso, anche
nelle donne con osteoporosi trattate fino a 10 anni. Non è stato evidenziato un aumento del rischio
associato con l’impiego di alendronato o di acido zoledronico per 3-4
anni e con alendronato per terapie
a lungo termine, tuttavia lo studio
non aveva una potenza sufficiente
per trarre conclusioni definitive.
Nel marzo 2010 la FDA ha notificato i primi risultati della revisione di
tutti i case report e studi disponibili dichiarando di non aver individuato un aumento del rischio delle
donne in terapia con bifosfonati.
E’ stata condotta, inoltre, una revisione sistematica di case report e
case series, per valutare la potenziale predisposizione di alcuni pazienti alle fratture atipiche femorali
in corso di trattamento con bifosfonati. I risultati della revisione hanno
evidenziato che le fratture atipiche
femorali compaiono ad ogni età
con una età media di 68 anni, il dolore prodromico di durata e severità variabili e le fratture possono
comparire spontaneamente anche
in assenza di traumi a bassa energia. L’ispessimento corticale non è
da attribuirsi all’utilizzo dei bifosfonati ma è un fattore predisponente
alle fratture atipiche. Sebbene le
fratture atipiche siano comparse
35
36
FARMACOVIGILANZA
2010
maggiormente in soggetti che facevano uso di alendronato, ciò è
da attribuire non ad una specifica
attività di questo bifosfonato ma ad
un maggior utilizzo di esso. La revisione ha evidenziato che circa la
metà dei pazienti ha avuto una frattura atipica dopo 5 anni di trattamento ed un quarto dopo 3 anni.
L’utilizzo di glucocorticoidi ed inibitori di pompa protonica è stato associato con un aumentato rischio di
frattura.
Nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) è riportata per
l’alendronato, al 01 aprile 2011,
una reazione avversa relativa a frattura patologica (quella segnalata).
Nella banca dati inglese MHRA
(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency) sono riportate 2 segnalazioni di frattura
patologica correlabili all'impiego di
alendronato (al 24 febbraio 2011).
Applicando l’algoritmo di Naranjo
per l’attribuzione del nesso di causalità, emerge una relazione farmaco-reazione di tipo probabile.
L’EMA con un comunicato stampa
del 15 aprile 2011 in seguito ad
una revisione di sicurezza della
classe dei bifosfonati, ha concluso
che le rare fratture atipiche del femore sono un effetto di classe di tali farmaci.
Bibliografia
– Black DM et al. Bisphosphonates and fractures of subtrochanteric or dyaphyseal femur. N
Engl J Med 2010.
– Giusti A. et al. Atypical fractures of the femur and bisphosphonates therapy A systematic
review of case/case series studies. Bone 47 (2010) 169-180.
– http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ucm213437.htm
– Product Information: FOSAMAX(R) oral tablets, solution, alendronate sodium oral tablets,
solution. Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, 2010.
2010
FARMACOVIGILANZA
Finasteride e carcinoma mammario nell’uomo.
Prima segnalazione di sospetta ADR in Italia.
Segnalazione pervenuta dal Dott. Pier Paolo Mazzucchelli
Medico di Medicina Generale Distretto Ovest - AUSL Ferrara
La segnalazione di sospetta reazione avversa carcinoma mammario nell’uomo, riguarda un paziente
di 84 anni affetto da Iperplasia
Prostatica Benigna (IPB) in terapia
con Finasteride alla dose di 5
mg/die.
Il paziente risulta affetto inoltre da
demenza senile tipo Alzheimer,
malattia da reflusso gastroesofageo (GERD), tolleranza al glucosio
ridotta e cardiopatia ischemica ed
è in trattamento con acido acetilsalicilico 100 mg cpr, isosorbide-5mononitrato 50 mg cps a rilascio
prolungato, tamsulosina cloridrato
0.4 mg cps, sucralfato 1 g, prulifloxacina 600 mg, pramipexolo 0.18
mg.
La diagnosi di IPB e l’inizio del trattamento con Finasteride (Finastid®) avvengono nel mese di
Dicembre 2001.
Nel mese di Agosto 2007 viene
riscontrato un tumore alla mammella, curato con mastectomia
totale. Tuttavia il paziente continua
ad assumere Finasteride.
Finasteride è un farmaco indicato
per il trattamento ed il controllo
dell’Iperplasia Prostatica Benigna
(IPB) (Scheda tecnica Finastid®).
Agisce inibendo selettivamente la
5-alfa-reduttasi, enzima intracellulare che metabolizza il testosterone
trasformandolo in diidrotestosterone (DHT), molecola a maggiore
attività androgenica.
Il carcinoma alla mammella nell’uomo è una patologia molto rara con
un’incidenza stimata nella popolazione generale di 1 caso ogni
100.000 persone-anno. In letteratura sono presenti alcuni casi di
ginecomastia e carcinoma alla
mammella in pazienti maschi trattati con Finasteride.
E’ noto che l’aumento del rapporto
tra concentrazione di estrogeni e
androgeni è associato ad un
aumentato rischio di carcinoma
alla mammella in entrambi i sessi. Il
meccanismo farmacodinamico
attraverso cui agisce la Finasteride
potrebbe rendere plausibile l’associazione farmaco-reazione avversa: l’inibizione della 5-alfa-reduttasi, infatti, oltre ad abbassare i livelli di diidrotestosterone, provoca un
aumento delle concentrazioni di
37
38
FARMACOVIGILANZA
2010
testosterone ed estradiolo.
Secondo quanto riportato dal Drug
Safety Update, a Novembre 2009,
in tutto il mondo, erano stati segnalati 50 casi di carcinoma alla mammella in pazienti maschi che assumevano 5 mg/die di Finasteride
per il trattamento dell’IPB e 3 casi
in pazienti maschi che assumevano 1 mg/die di Finasteride per il
trattamento dell’alopecia di tipo
androgenetico.
Tuttavia, secondo gli autori del bollettino, i risultati degli studi clinici
presenti in letteratura non mostrerebbero un aumento significativo
del rischio di insorgenza di carcinoma mammario fra i trattati per
più di un anno con Finasteride (7,8
per 100 000 pazienti-anno (95 %
CI 3,7-16,4) rispetto ai trattati con
placebo (3,8 per 100.000 pazienti
anno (1,2-11,9).
Inoltre, in seguito all’uso off label
del farmaco nelle donne, sono stati
registrati altri 4 casi di cancro al
seno (1 con la dose di 5 mg e 3
con quella da 1 mg). Nelle donne,
il tempo di esordio è stato più
breve che negli uomini (da 6 mesi
ad 1 anno), suggerendo che nel
sesso femminile, rispetto a quello
maschile, sono sufficienti dosi inferiori, somministrate per periodi più
limitati, per raggiungere gli stessi
livelli di rischio di sviluppare carci-
noma mammario.
Da una ricerca condotta nella
banca dati biomedica Micromedex, emerge che la relazione
fra assunzione di Finasteride e
insorgenza di carcinoma alla mammella nei pazienti maschi è sconosciuta ma non può essere esclusa.
Infatti, in uno studio comparativo
controllato con placebo in cui venivano coinvolti 3047 uomini per una
durata di 4-6 anni, si sono verificati quattro casi di carcinoma della
mammella fra i trattati con 5 mg di
Finasteride e nessun caso fra coloro che assumevano placebo. In un
altro studio analogo della durata di
4 anni, al contrario, sono emersi
due casi di carcinoma della mammella fra i trattati con placebo e
nessuno fra coloro che assumevano Finasteride.
Nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza, questa è la prima
segnalazione di carcinoma mammario in paziente maschio trattato
con Finasteride (al 14-04-2011).
Applicando l’algoritmo di Naranjo
per l’attribuzione del nesso di causalità, emerge una relazione farmaco-reazione di tipo probabile.
Nelle schede tecniche che accompagnano i farmaci contenenti
Finasteride attualmente in commercio in Italia, tale reazione avversa è riportata fra gli effetti indeside-
2010
rati noti (aggiornamento RCP del
29-04-2010).
Le varie fonti di documentazione
raccomandano di avvertire i pazienti di segnalare al proprio medi-
FARMACOVIGILANZA
co curante qualsiasi cambiamento
a livello dei tessuti mammari, come
noduli, dolore e secrezioni dei
capezzoli.
Bibliografia
– Gradishar WJ, et al. Diseases of the breast. 2nd ed. Philadelphia 2000; 661-7.
– Green L et al. Gynecomastia and breast cancer during finasteride therapy.N Engl J Med 1996;
335:823.
– MHRA, Drug safety update 3, (5) December 2009.
– MHRA Public assessment report, December 2009. The risk of male breast cancer with finasteride. www.mhra.gov.uk (accesso del 13.07.2010).
– Roussouw JE et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal
women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial.
JAMA 2002; 288 (£): 321-33.
39
2010
FARMACOVIGILANZA
Compila la scheda in ogni sua parte
41
42
FARMACOVIGILANZA
Note
2010
2010
FARMACOVIGILANZA
Note
43
44
FARMACOVIGILANZA
Note
2010