ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI
Conferenza di consenso
Quale informazione per la donna in menopausa
sulla terapia ormonale sostitutiva?
COMITATO PROMOTORE
Progetto PartecipaSalute
Paola Mosconi, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano
Roberto Satolli, Agenzia di Giornalismo Scientifico Zadig, Milano
Alessandro Liberati. Centro Cochrane Italiano, Milano
Sistema Nazionale Linee Guida
Alfonso Mele, Epidemiologia Clinica e Linee Guida-CNESPS, Istituto Superiore di Sanità,
Roma
Serena Donati, Salute delle donne e dell’età evolutiva-CNESPS, Istituto Superiore di Sanità,
Roma
COMITATO TECNICO-SCIENTIFICO
Alberto Donzelli, ASL Città di Milano, Milano
Maria Font, Dialogo sui farmaci, Verona
Brunello Gorini, Federazione Italiana Medici di Famiglia, Treviso
Luisa Ronchi, ASL Città di Milano, Movimento Consumatori, Milano
Carlo Schweiger, Divisione di Cardiologia Riabilitativa, Rho (Mi)
Ludovica Tagliabue, Altroconsumo, Milano
Paolo Zola, Cattedra Ginecologia Oncologica, Ospedale Mauriziano, Torino
CENTRO DI COORDINAMENTO
Paola Mosconi, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Cinzia Colombo, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Gianna Costa, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Il presente progetto ha ricevuto il sostegno della Compagnia di San Paolo di Torino
Milano, luglio 2007
1
Background e razionale
Negli ultimi anni la pubblicazione e l'analisi dei risultati di grandi trial clinici internazionali sulla
terapia ormonale sostitutiva (TOS) ha generato in Italia un ventaglio di posizioni e di
raccomandazioni, espresse da diverse istituzioni o società scientifiche, spesso in disaccordo tra loro
e talvolta in contrasto con i dati della letteratura.
Anche associazioni di cittadini/pazienti e gruppi organizzati per promuovere la salute femminile
hanno prodotto materiale divulgativo, i cui messaggi sono spesso in contraddizione rispetto alle
conoscenze disponibili.
E' probabile perciò che la singola donna riceva oggi informazioni contrastanti sui benefici e sui
rischi della TOS sia dalla consultazione del proprio medico di famiglia e dei vari specialisti
ospedalieri ed extra ospedalieri, sia dai messaggi divulgativi ad essa dedicati. Ciò può rendere
difficile il diritto di compiere scelte consapevoli per la propria salute.
Per fare il punto delle prove disponibili riguardo all’uso della TOS, per conoscere i bisogni
informativi delle donne e per valutare la qualità dell’informazione rivolta ai medici e soprattutto alla
popolazione femminile, il progetto PartecipaSalute e il Sistema nazionale linee guida dell’Istituto
Superiore di Sanità stanno promuovendo una Conferenza di consenso dal titolo ―Quale
informazione per la donna in menopausa sulla terapia ormonale sostitutiva?‖.
Analisi cronologica della letteratura sulla terapia ormonale sostitutiva
I primi studi di tipo osservazionale sulla terapia ormonale sostitutiva a lungo termine, pur con
alcune contraddizioni, nell’insieme deponevano per un evidente e marcato beneficio della terapia
estrogenica sostitutiva dopo la menopausa. A seconda dei casi, era stata osservata una riduzione di
infarti miocardici dal 40% al 70% ed anche una minore mortalità cardiovascolare, in assenza di
chiari effetti preventivi sull’ictus (tuttavia occasionalmente segnalati). I benefici apparivano limitati
al periodo di assunzione della TOS. L’altro effetto favorevole era la riduzione dell’osteoporosi e
quindi delle fratture osteoporotiche, che risultavano complessivamente dimezzate.
Accanto ai benefici si evidenziarono anche i rischi: essenzialmente un incremento di incidenza del
carcinoma mammario, che nei diversi studi risultava variare tra il 30% e il 60% in dipendenza
principalmente della durata della TOS1,2 e dell’età della donna. Trattamenti di durata inferiore ai 5
anni, specie nelle donne fino a 55 anni di età, mostravano comunque rischi molto contenuti e spesso
non significativi, inoltre il rischio tendeva ad annullarsi alla sospensione della terapia.
La TOS nelle donne non isterectomizzate richiede comunque l’associazione di un progestinico per
bilanciare il rischio di carcinoma endometriale3 e quindi gli effetti degli estrogeni risultavano
difficilmente separabili da quelli del progestinico. Diversi studi sembravano tuttavia confermare che
l’aggiunta del progestinico non aveva un impatto negativo di rilievo sulla protezione
cardiovascolare4,5.
La possibile prevenzione del rischio cardiovascolare, e di entità così rilevante, portò alla diffusione
della TOS in tutto il mondo occidentale, sia pure con grandi differenze tra un paese e l’altro e allo
sviluppo di enormi interessi professionali e commerciali, realizzando così uno degli interventi su
persone sane di più ampia portata di tutta la storia della medicina. Poche voci dissonanti
emergevano nel ricordare che la possibilità di un errore di selezione non poteva essere esclusa6 e
che la valutazione del bilancio rischio-beneficio avrebbe dovuto essere comunque fatta sulla base
delle incidenze relative dei tumori mammari e della cardiopatia ischemica.
Un’incertezza particolare riguardava paesi come l’Italia, dove il carcinoma mammario è un rischio
di entità analoga a quello di cardiopatia coronarica e la TOS poteva risultare più dannosa che utile,
perché anche ammettendo il massimo beneficio ipotizzabile sull’infarto, l’incremento dei tumori
mammari lo avrebbe bilanciato o superato7. In Italia in realtà le donne trattate sono sempre state
una percentuale relativamente bassa e solo eccezionalmente i trattamenti si prolungavano oltre i 2-3
anni. Le migliori linee guida prevedevano la raccomandazione di informare le donne sulle
incertezze esistenti, rimettendo a loro la decisione8 e facendo così della decisione della donna
informata la strategia portante.
2
Una metanalisi pubblicata su Annals of Internal Medicine contemporaneamente allo studio WHI (il
primo trial randomizzato conclusosi nel 2002), ha infine rivisto tutti gli studi osservazionali
precedenti, in base ai quali si erano accumulati gli indizi di efficacia preventiva della TOS in ambito
cardiovascolare9. La metanalisi, che non includeva lo studio WHI pubblicato solo due settimane
prima, dimostrò che in effetti i risultati della TOS sul rischio vascolare erano nulli, inficiati proprio
da quell’errore di selezione che molti avevano ritenuto insufficiente a spiegare la riduzione di
cardiopatia ischemica osservata nelle donne che assumevano estrogeni a lungo termine. Secondo
questa metanalisi, non si era tenuto nel dovuto conto in particolare l’effetto delle diverse condizioni
socioeconomiche e del diverso grado di istruzione delle donne trattate, che erano quindi a rischio
notevolmente più basso già in partenza, e non per effetto degli estrogeni. La terapia veniva più
facilmente proposta a donne in buona salute, e più frequentemente sospesa in caso di insorgenza di
malattia, cosa che determina un apparente e ingannevole vantaggio delle utilizzatrici correnti di
estrogeni rispetto a coloro che li avevano assunti in passato (errore con conseguenze gravi se nelle
conclusioni degli studi le precedenti utilizzatrici vengono abbinate alle non utilizzatrici). Inoltre le
donne che assumevano estrogeni avevano uno stile di vita diverso e più sano, erano più magre e
avevano una maggiore probabilità, rispetto alle non trattate, di ricevere cure mediche per gli
eventuali fattori di rischio vascolare di cui fossero portatrici o che fossero insorti nel corso del
trattamento. Infatti nella metanalisi si evidenzia una lieve riduzione di mortalità vascolare a fronte
di un lieve aumento di incidenza di cardiopatie e ictus. Un editoriale apparso sulla stessa rivista
s’intitolava ―Come abbiamo potuto sbagliarci così?‖10.
Il Million Women Study
Si tratta di un monitoraggio osservazionale su oltre un milione di donne (la metà circa assumeva
estrogeni) condotto in Gran Bretagna in donne di 50-64 anni, seguite tra il 1996 e il 2001, che ha
riguardato il carcinoma mammario11. In questo studio l’incidenza del tumore risulta aumentata del
66% nelle donne che assumevano estrogeni (non in quelle che li avevano assunti in passato), e la
mortalità specifica è aumentata del 22%, smentendo che i tumori insorgenti durante la TOS siano
gravati da minore mortalità. L’aumento di incidenza riguarda gli estrogeni orali da soli (+30%), gli
estroprogestinici (+100%) e il tibolone (+45%) ed è in tutti i casi statisticamente significativo.
Riguardo alle modalità di somministrazione l’aumento di incidenza è distribuito così: +32% per gli
orali, +24% per i transdermici e +65% per gli impianti (in Italia pochissimo usati).
Da notare che il Million Women è uno studio osservazionale e non un trial, quindi i dati che ne
derivano sono da prendere con cautela. Tuttavia le dimensioni dello studio sono ragguardevoli e i
problemi metodologici non sono perciò di sufficiente rassicurazione. Secondo gli autori, nel Regno
Unito in 10 anni e nelle donne tra 50 e 64 anni, si sono avuti 20.000 tumori del seno indotti dagli
estrogeni, 2.000 in più all'anno.
Lo studio randomizzato HERS
Il primo vero segnale di allarme sulla terapia ormonale sostitutiva derivò nel 1998 dallo studio
HERS12. Si tratta di un trial clinico randomizzato condotto in donne affette da cardiopatia
ischemica, sottoposte a TOS o trattamento con placebo. Il razionale dello studio sta nel fatto che in
soggetti a rischio maggiore di un determinato evento (in questo caso un nuovo infarto o la morte da
causa cardiovascolare) dovrebbe essere più facile verificare l'effetto protettivo di un trattamento
efficace. L’HERS è stato effettuato su 2.763 donne cardiopatiche di età media 67 anni. Lo studio
venne pubblicato nel 1998 dopo un follow up di 4.6 anni e nel 2002 dopo 6.8 anni. Dopo 4.6 anni
non fu evidenziato alcun effetto protettivo degli estrogeni sull’infarto e sulla mortalità per
cardiopatia ischemica, che tendevano anzi ad aumentare nel primo anno di trattamento, sia pure in
modo non statisticamente significativo.
Delle due pubblicazioni relative al follow up prolungato a 6.8 anni, il primo lavoro13 prende in
esame gli esiti cardiovascolari e i risultati confermano che la TOS non può essere praticata a scopo
preventivo nelle donne cardiopatiche. Non si riducono infatti gli infarti, gli ictus, gli interventi di
rivascolarizzazione, i ricoveri per angina instabile o scompenso, né la mortalità vascolare e tali
risultati non si modificano tenendo conto di possibili variabili confondenti e dell’uso di statine. Da
notare che il risultato negativo si è manifestato nonostante il miglioramento, verosimilmente dovuto
3
agli estrogeni, del quadro lipidico, che ha fatto rilevare una riduzione del 25% del colesterolo LDL
e un aumento del 10% dell’HDL nelle donne che assumevano estrogeni.
Il secondo lavoro prende invece in esame esiti non cardiovascolari (mortalità totale, interventi di
chirurgia biliare, eventi tromboembolici venosi, tumori e fratture)14 e ne risulta che il
tromboembolismo venoso e la chirurgia biliare aumentano complessivamente e in modo
significativo, mentre non si osserva un aumento di tumori né una riduzione di fratture (per questi
due ultimi esiti lo studio era comunque di dimensioni troppo limitate per osservare differenze). La
mortalità totale aumenta nelle donne cardiopatiche trattate con estroprogestinici, ma non in modo
statisticamente significativo.
Lo studio randomizzato WHI
A distanza di due sole settimane dalla pubblicazione degli ultimi due lavori HERS, giungono nel
2002 i risultati dello studio WHI, Women’s Health Iniziative15. Si tratta di uno studio randomizzato,
effettuato su 16.608 donne in buona salute di 50-79 anni di età. La durata prevista dello studio era
di circa 8 anni, al termine dei quali si sarebbero tratte le conclusioni confrontando gli effetti nei due
gruppi di donne. Lo studio è stato invece interrotto in anticipo, non appena è divenuto chiaro che gli
svantaggi prevalevano sui benefici e la sua prosecuzione non avrebbe più potuto modificare i
risultati. Nei circa 5 anni precedenti all’interruzione del WHI, gli eventi principali avuti nelle donne
che assumevano estrogeni e progesterone sono stati:
aumento del 29% di cardiopatie coronariche, pari a circa 7 casi in più/anno su 10.000 donne
aumento del 26% di tumori del seno, pari a circa 8 casi in più/anno su 10.000 donne
aumento del 41% di ictus cerebrale, pari a circa 8 casi in più/anno su 10.000 donne
aumento del 113% di tromboembolie polmonari, pari a circa 8 casi in più/anno su 10.000 donne
I vantaggi sono stati invece:
diminuzione del 34% delle fratture dell’anca, pari a circa 5 casi in meno/anno su 10.000 donne
diminuzione del 37% dei tumori del colon, pari a circa 6 casi in meno/anno su 10.000 donne
Non sono state osservate differenze significative di mortalità nei due gruppi di donne.
Dall’esame dei dati, i valori espressi in percentuale possono dare un’impressione preoccupante, ma
i numeri assoluti per 10.000 donne chiariscono che si tratta di rischi modesti e non è quindi
giustificato un allarmismo (per la singola donna, ma sul piano della popolazione il discorso cambia
completamente). Nel complesso si ha, nell’arco di 5 anni, un effetto avverso grave all’incirca ogni
100 donne di 60 anni, e ogni 1.000 donne di 50 anni16. Tuttavia è innegabile che ci si trova di fronte
all’opposto di quanto si sperava di poter dimostrare: la terapia a base di estrogeni associati a
progestinici, pur riducendo le fratture e i tumori del colon, nel complesso presenta più rischi che
benefici. I rischi rilevati nel WHI sono modesti per la singola donna che assume la TOS, ma sono
stati anche mitigati da:
interruzione precoce dello studio per motivi ―etici‖, quando cioè un maggior danno appariva
assai probabile con la prosecuzione del trial;
analisi secondo il metodo dell’intenzione di trattare, che tende a minimizzare gli effetti della
terapia perché computa come se fossero state regolarmente trattate anche le donne che in realtà
non l’hanno assunta per tutta la durata o nelle dosi previste (il 42% delle donne che dovevano
assumere estrogeni e progestinico hanno interrotto l’assunzione nel corso dello studio, contro il
38% di quelle che assumevano placebo).
I risultati della ricerca non sono applicabili a trattamenti di breve durata effettuati per ridurre i
sintomi della menopausa, né ai trattamenti effettuati a donne più giovani di 50 anni, ad esempio per
una menopausa precoce: in questi casi i vantaggi possono essere superiori ai rischi. Il braccio del
WHI nelle donne isterectomizzate, in trattamento estrogenico senza l’aggiunta del progestinico,
documenta invece un aumento degli ictus cerebrali (circa il 40%) e conferma la riduzione delle
fratture senza nessun effetto significativo sugli altri esiti (tumori mammari, cardiopatia ischemica e
tromboembolie)17. Il dato sembrerebbe indicare che la componente di maggiore rilievo negativo
nella TOS sia il progestinico. Ma se è vero che vi sono meno danni, il bilancio di un aumento di
ictus contro una riduzione di fratture è poco appetibile nelle donne isterectomizzate, mentre nelle
non isterectomizzate è impossibile utilizzare il solo estrogeno (salvo che per periodi molto brevi).
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Tabella 1 Risultati complessivi dello studio WHI
Oggetto e referenza bibliografica
Eventi maggiori complessivi
Writing Group for the Women's Health Initiative
Investigators. Risks and Benefits of Estrogen Plus
Progestin in Healthy Postmenopausal Women: Principal
Results From the Women's Health Initiative Randomized
Controlled Trial. JAMA 2002;288:321-33.
Eventi cardiovascolari
The Women’s Health Initiative Investigators. Estrogen plus
Progestin and the Risk of Coronary Heart Disease. N Engl
J Med 2003;349:523-34.
Ictus cerebrale
The Women's Health Initiative: A Randomized Trial. Effect
of Estrogen Plus Progestin on Stroke in Postmenopausal
Women. JAMA 2003;289:2673-84.
Women's Health Initiative Steering Committee. Effects of
conjugated equine estrogen in postmenopausal women
with hysterectomy: the Women’s Health Initiative
randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1704-12.
Trombosi venosa profonda
Women's Health Initiative Investigators. Estrogen plus
progestin and risk of venous thrombosis. JAMA
2004;292:1573-80
Fratture ossee
The Women's Health Initiative Investigators. Effects of
Estrogen Plus Progestin on Risk of Fracture and Bone
Mineral Density. JAMA 2003;290:1729-38
Qualità della vita
The Women’s Health Initiative Investigators. Effects of
Estrogen plus Progestin on Health-Related Quality of Life.
N Engl J Med 2003;348:1839-54.
The Women’s Health Initiative Investigators. Effects of
Coniugated Equine Estrogen on Health-Related Quality of
Life in Postmenopausal Women With Hysterectomy. Arch
Intern Med 2005; 165: 1976-86.
Demenza e deterioramento cognitivo minore
The Women's Health Initiative Memory Study: A
Randomized Controlled Trial. Estrogen Plus Progestin and
the Incidence of Dementia and Mild Cognitive Impairment
in Postmenopausal Women. JAMA 2003;289:2651-62.
Funzioni cognitive globali
The Women's Health Initiative Memory Study: A
Randomized Controlled Trial. Effect of Estrogen Plus
Progestin on Global Cognitive Function in Postmenopausal
Women. JAMA 2003;289:2663-72.
Incidenza di tumori mammari, stadio e diagnosi
The Women's Health Initiative Investigators. The Women's
Health Initiative Randomized Trial. Influence of Estrogen
Plus Progestin on Breast Cancer and Mammography in
Healthy Postmenopausal Women. JAMA 2003;289:324353.
Tumori ginecologici e manovre diagnostiche
The Women's Health Initiative Investigators. Effects of
Estrogen Plus Progestin on Gynecologic Cancers and
Associated Diagnostic Procedures: The Women's Health
Initiative Randomized Trial. JAMA 2003;290:1739-1748.
Tumori del colon
The Women’s Health Initiative Investigators. Estrogen plus
Progestin and Colorectal Cancer in Postmenopausal
Women. N Engl J Med 2004;350:991-1004.
Sintomi
Ockene JK et al. Symptom Experience After Discontinuing
Use of Estrogen Plus Progestin. JAMA 2005; 294:183-93.
Conclusioni degli studi
Dati statisticamente significativi: cardiopatia ischemica +29%; carcinoma
mammario +26%; ictus cerebrale +41%; embolie polmonari +113%;
cancro colorettale -37%; fratture dell’anca -34%. Complessivamente i
rischi dell’uso di estrogeni combinati a progestinici eccedono i benefici
nell’arco di 5 anni, in donne sane in menopausa. La mortalità
complessiva non varia. Il profilo rischio-beneficio non risponde a quanto
richiesto per una valido trattamento di prevenzione primaria di patologie
croniche, e i risultati indicano che la terapia non deve essere iniziata o
continuata per la prevenzione cardiovascolare.
Gli estrogeni associati a progestinico non conferiscono una protezione
cardiaca e possono aumentare il rischio di cardiopatia ischemica nelle
donne dopo la menopausa in buona salute, specialmente nel primo
anno di trattamento. Questa terapia non deve essere prescritta per la
prevenzione cardiovascolare.
Gli estrogeni associati a progestinico aumentano il rischio di ictus nelle
donne in buona salute dopo la menopausa. L’incremento del rischio
attribuibile agli estroprogestinici risulta presente in tutti i sottogruppi
esaminati.
Medesimo risultato nel braccio delle isterectomizzate in sola terapia
estrogenica
Gli estrogeni associati a progestinico si associano ad un raddoppio del
rischio di trombosi venosa profonda, e aumentano il rischio associato ad
età, sovrappeso, obesità e fattore V di Leiden.
Gli estrogeni associati a progestinico aumentano la densità ossea e
riducono il rischio di fratture (11,1% vs 8,6%) nelle donne in buona
salute dopo la menopausa. La riduzione del rischio si manifesta in tutti i
sottogruppi di donne esaminate. Se si considerano globalmente gli
effetti della terapia ormonale su altri importanti esiti patologici, non c’è
un beneficio netto neppure in donne ad alto rischio di fratture.
Nessun significativo effetto sulla percezione di salute in generale,
vitalità, salute mentale, sintomi di depressione, soddisfazione sessuale.
In questo studio, gli estrogeni associati a progestinico non hanno un
effetto significativo sulla qualità della vita correlata alla salute.
Nelle donne in postmenopausa con precedente isterectomia, gli
estrogeni equini coniugati non hanno alcun effetto clinicamente
significativo sulla qualità della vita.
Gli estrogeni associati a progestinico aumentano il rischio di probabile
demenza nelle donne in postmenopausa di 65 anni o più. Inoltre non
prevengono il declino cognitivo minore (si tratta di 23 casi/anno in più di
probabile demenza ogni 10.000 donne di >65 anni)
Tra le donne in menopausa di 65 anni o più, gli estrogeni associati a
progestinico non migliorano le funzioni cognitive rispetto al placebo. La
maggioranza delle donne non ha in questo ambito effetti avversi
rilevanti rispetto al placebo, ma un piccolo gruppo di donne subisce un
declino cognitivo clinicamente significativo.
Gli estrogeni associati a progestinico in un tempo relativamente breve
aumentano l’incidenza di carcinoma mammario, che viene diagnosticato
ad uno stadio più avanzato rispetto alle donne che assumevano
placebo, inoltre aumentano la percentuale di donne con mammografie
anormali. Questi risultati suggeriscono che la terapia estroprogestinica
può stimolare lo sviluppo di tumori mammari e nasconderne la diagnosi.
La terapia con estrogeni associati a progestinico può aumentare il
rischio di tumore ovarico, mentre non differisce dal placebo l’incidenza di
tumori endometriali. L’accettabilità è ulteriormente ridotta dal carico di
biopsie endometriali per accertare la causa di sanguinamenti uterini (il
33% delle donne trattate contro il 6% del gruppo placebo). 248 donne
trattate sono state isterectomizzate, contro 183 del gruppo placebo.
Gli estrogeni associati a progestinico in 5 anni si associano ad una
riduzione del rischio di cancro del colon-retto del 37%. Tuttavia questi
tumori vengono diagnosticati ad uno stadio più avanzato rispetto alle
donne che non assumono estrogeni e progestinici (diffusione ai linfonodi
regionali o metastasi a distanza nel 76% dei casi contro il 48%), forse
perché sanguinamenti rettali sono scambiati per vaginali.
Più della metà delle donne con sintomi vasomotori al momento della
randomizzazione nello studio WHI riportano la presenza degli stessi
sintomi dopo l'interruzione del trattamento.
5
HERS e WHI sono stati giudicati di importanza storica non solo per aver messo fine all’incertezza
sull’effettivo valore della terapia sostitutiva, ma anche e soprattutto per aver riproposto la fallacia
delle deduzioni provenienti da studi osservazionali, non randomizzati e non sperimentali, anche
quando la loro mole è davvero notevole ed anche quando in apparenza nessun errore di selezione
sembra così rilevante da poter giustificare risultati univocamente e fortemente favorevoli. Le
conclusioni sul ridotto rischio vascolare derivavano verosimilmente dalla selezione di donne a
basso rischio, con stili di vita migliori e maggiore attenzione alla salute. Già in passato si erano fatti
inviti alla cautela per questi motivi, ma negli ultimi anni la terapia ormonale sostitutiva era divenuta
una proposta di routine offerta a pressoché tutte le donne, indipendentemente da qualsiasi
valutazione del rischio, dall’età e dai disturbi della menopausa, tanto che negli USA oltre un terzo
delle donne assumeva estrogeni dopo la menopausa.
Le critiche allo studio WHI
Lo studio WHI è stato criticato in Italia, soprattutto dai ginecologi, principalmente perché includeva
donne in media più anziane di quelle che normalmente assumono estrogeni associati a progestinici
per la menopausa nel nostro Paese e inoltre perché vi sarebbe stata una maggiore presenza di donne
a rischio vascolare. La tabella 2 riassume le principali critiche che sono state fatte (spesso sulla
stampa divulgativa diretta al pubblico) e le risposte che possono essere date a ciascuna di esse sulla
base della letteratura esaminata.
Le obiezioni relative all’età e al rischio vascolare hanno ricevuto risposta: è vero che nello studio
WHI l’età di inclusione andava da 50 a 79 anni (in media era di 63 anni), però l’analisi dei dati
dello studio dimostra che i risultati, in termini di rischio relativo, sono indipendenti dall’età delle
donne, dal peso, dalla pressione arteriosa, dal diabete e dalle diverse altre situazioni considerate,
anche se in termini assoluti sono evidentemente diversi. Peraltro, ammettendo l’obiezione, si
dovrebbe presumere che nelle donne più giovani anche i vantaggi sulle fratture da osteoporosi e
sulla prevenzione dei tumori del colon sarebbero in assoluto minori, perché si tratta di patologie a
rischio fortemente crescente con l’età e non comuni nei primi anni della menopausa.
Tabella 2 Principali critiche avanzate in Italia allo studio WHI
Obiezioni al WHI
I rischi emersi nel WHI non si applicano alle donne
italiane che si trattano in età più giovane
Molte donne erano a rischio cardiovascolare
(trattate con statine, ASA, spesso in sovrappeso) e
non sarebbero state trattate in Italia
Il vantaggio sulle fratture è stato trascurato
I dati del WHI non si possono applicare al
trattamento con estrogeni transdermici (sono stati
usati estrogeni coniugati per via orale)
Non si è osservata alcuna differenza di mortalità
Non si è tenuto conto della qualità della vita delle
donne trattate
Gli estrogeni possono rallentare il declino cognitivo
I dati non si applicano a donne isterectomizzate
che vengono trattate solo con estrogeni
Le donne trattate con estrogeni vengono
sorvegliate meglio delle altre rispetto al rischio
mammario, e i tumori mammari che insorgono
durante la terapia ormonale sono meno aggressivi
Osservazioni
Nello studio WHI non si è rilevata dalle analisi statistiche nessuna interazione
tra età ed effetti avversi della terapia ormonale sostitutiva
Le donne incluse nello studio erano considerate “in buona salute”. Non si è
rilevata dalle analisi statistiche nessuna interazione tra pressione arteriosa,
diabete, peso corporeo ed effetti avversi della TOS. L’assunzione di terapie
(statine, ipotensivi, aspirina) negli USA è molto più ampia che da noi e riduce il
rischio vascolare.
Si tratta di una frattura di femore in meno ogni 2.000 donne trattate per un anno.
Nelle donne più giovani tale vantaggio è verosimilmente inesistente. La
riduzione delle fratture osteoporotiche richiede comunque trattamenti di durata
molto lunga (>8-10 anni) e si perde nell’età in cui le fratture sono più comuni.
Si tratta di un’illazione, peraltro smentita dai dati osservazionali del Million
Women Study, in cui il rischio mammario si manifesta con tutti i prodotti a base
di estrogeni (anche se sembra minore con quelli transdermici)
Lo studio è stato interrotto anticipatamente per motivi etici quando è divenuto
chiaro che i rischi superavano i benefici e un vantaggio con l’uso degli estrogeni
non era più ipotizzabile. Gli eventi osservati sono comunque importanti
Analisi successive alla pubblicazione dei primi dati del WHI, hanno dimostrato
che la qualità della vita, correlata a patologie o meno, non migliora affatto con
gli estrogeni, salvo nelle donne con sintomi climaterici, per le quali l’utilità della
terapia è indiscussa. Risultato analogo nello studio HERS
Analisi successive alla pubblicazione dei primi dati del WHI, hanno dimostrato
che l’incidenza di demenza aumenta in modo statisticamente significativo, e il
declino cognitivo minore non è influenzato (salvo in una piccola minoranza di
donne in cui peggiora)
Il primo studio WHI ha considerato solo il trattamento combinato, ma anche il
trial parallelo nelle donne isterectomizzate e trattate solo con estrogeni è stato
poi interrotto anticipatamente per un profilo cardiovascolare negativo (maggiore
incidenza di ictus) nelle donne trattate
Nello studio WHI, il monitoraggio non differiva nel gruppo trattato e in quello
placebo. E’ provato che la terapia estrogenica rende più difficile la diagnosi di
neoplasia mammaria, che non viene scoperta con la mammografica in fase così
precoce come nelle donne non trattate, e non ha una prognosi migliore.
6
Pubblicazioni successive del WHI
I moltissimi dati prodotti dal WHI sono stati oggetto di pubblicazioni successive alla prima, che
hanno esaminato più in dettaglio il rischio di ictus, quello di fratture, di demenza, di deterioramento
cognitivo minore, di tumori mammari, la qualità della vita, il rischio di essere sottoposte a
procedure invasive per sospetta neoplasia uterina, e così via. All’inizio da questi numerosi ulteriori
lavori (la tabella a pagina 5 ne riassume alcuni tra i più significativi) è emerso un profilo di rischio
della terapia sostitutiva ancora peggiore di quello iniziale.
Più recentemente sono state pubblicate analisi secondarie sui dati dello studio WHI, dalle quali
emerge un profilo meno negativo per quanto riguarda il rischio cardiovascolare se la terapia
ormonale sostitutiva è iniziata precocemente dopo l'esordio della menopausa 18 . Queste analisi
hanno portato alcuni commentatori a proporre una ―timing hypothesis‖, cioè l'ipotesi che gli
estrogeni siano protettivi solo prima che i danni dell'aterosclerosi si siano instaurati.
Sempre nel 2007, inoltre, sono stati pubblicati dati sul calo d'incidenza dei tumori della mammella,
come conseguenza del minor uso della terapia ormonale sostitutiva dopo la pubblicazione e la
divulgazione del WHI19 e dati sull'aumentato rischio di cancro all'ovaio per le donne che usano la
TOS 20.
La gestione delle controversie e le conferenze di consenso
Controversie e variabilità nella pratica clinica, pur essendo costanti sul piano storico e geografico,
sono universalmente considerate dannose per la credibilità della medicina e di chi la esercita. I
medici hanno sempre cercato modi opportuni per gestire le controversie al letto del malato, sui
giornali scientifici, nelle aule universitarie, nelle sale congressuali. Negli ultimi cinquant’anni il
processo attraverso cui si evolve il consenso medico sulle questioni controverse si è però
notevolmente complicato e arricchito, soprattutto grazie alla nascita e alla diffusione della
sperimentazione clinica.
Sino a che le divergenze erano fondate soprattutto su opinioni, sostenute da esperienza e acume
clinico, il consenso si fondava su un criterio gerarchico ("il maestro ha sempre ragione"), mentre la
divergenza prendeva la forma di una dialettica tra scuole di pensiero. Negli ultimi decenni, lo
sviluppo della sperimentazione clinica mette in crisi quel modello, sostituendo la forza delle prove a
quella delle opinioni. Non conta più chi sostiene qualcosa, ma in base a quali elementi lo afferma:
lo studente può sfidare il professore (almeno in teoria) e all’ideologia delle scuole si sostituisce
l’empirismo dei dati sperimentali. I quali a loro volta sono sempre provvisori e rivedibili, via via
che nuove prove sperimentali si aggiungono: per fare fronte al compito di un'integrazione e
revisione permanente dei dati si sono sviluppati strumenti come le metanalisi e le revisioni
sistematiche e istituzioni come la collaborazione Cochrane e i giornali di pubblicazione secondaria.
I dati empirici inoltre sono sempre parziali e spesso non univoci rispetto alle decisioni cliniche che
dovrebbero indirizzare. Nel tentativo di raggiungere la massima uniformità di orientamento, quindi,
si sono messi a punto altri strumenti, come le linee guida e le conferenze di consenso21.
Il metodo delle conferenze di consenso, inizialmente messo a punto dai National Institutes of Health
(NIH) statunitense e successivamente ripreso e utilizzato con modifiche e aggiustamenti sia da
agenzie di technology assessment di vari paesi sia da società scientifiche e singoli gruppi
professionali, consiste nella stesura di raccomandazioni da parte di una giuria al termine di una
presentazione e consultazione di esperti che sintetizzano le conoscenze scientifiche su un dato
argomento22,23. La giuria, composta da specialisti e non specialisti (solitamente coordinata da un
presidente non esperto del settore) ascolta le relazioni di esperti su domande o aspetti controversi
della malattia o della procedura in questione. I risultati prodotti da gruppi di lavoro definiti dal
comitato promotore, quali l'analisi critica della letteratura assieme ad altri aspetti come la
informazione disponibile o l’opinione di gruppi target, permette alla giuria un confronto tra prove
disponibili e pareri o relazioni degli esperti. La presentazione di questi risultati si svolge
pubblicamente alla presenza di esperti, di rappresentanti di cittadini e/o pazienti e della comunità
scientifica per consentire un dibattito pubblico. Al termine la giuria si riunisce e, a porte chiuse,
definisce le risposte sui quesiti principali per una presentazione pubblica.
7
I limiti principali di questo approccio sono:
la limitatezza del numero dei quesiti affrontabili;
la mancanza, spesso, di una revisione sistematica delle prove disponibili;
il peso dato al parere degli esperti;
il tempo generalmente limitato per la redazione di raccomandazioni da parte della giuria.
A questi limiti, che sono stati ampiamente e ripetutamente analizzati nella letteratura specializzata,
si è tentato di porre rimedio negli ultimi anni strutturando in modo più rigoroso sia la scelta dei
temi, sia le modalità di preparazione della Conferenza di consenso. Pur non esistendo una rassegna
aggiornata dei diversi metodi utilizzati a livello internazionale24, oggi nella programmazione delle
conferenze di consenso si dà più spazio al lavoro preliminare e si commissionano documenti
preparatori, talvolta anche nel formato di revisioni sistematiche di letteratura. Inoltre, a Conferenza
di consenso conclusa, si lascia più tempo per ricevere commenti da parte di tutte le parti interessate
alle deliberazioni della giuria.
In Italia, sebbene il modello prevalente di Conferenza di consenso sia ancora quello un po' veloce e
implicito quanto a regole di organizzazione e realizzazione, vi sono stati alcuni esempi di iniziative
organizzate secondo regole e metodi codificati, come per esempio le conferenze di consenso del
Consiglio nazionale delle ricerche sul "Follow up nel tumore alla mammella"25 oppure la recente
Conferenza di consenso sulla "Riabilitazione del traumatizzato cranico"26, come pure la Conferenza
di consenso dell'Istituto Superiore di Sanità sulla "Gestione intraospedaliera del personale HBsAg o
anti-HCV positivo"27.
Temi della Conferenza di consenso
Per la realizzazione della Conferenza di consenso sulla TOS sono stati identificati dal Comitato
Promotore alcuni temi/domande di interesse da discutere e quindi da sottoporre ai Gruppi di lavoro
e alla Giuria.
 Quali vantaggi produce la TOS su: sintomi del climaterio, qualità della vita, soddisfazione
sessuale, umore, altre misure di benessere fisico e psichico?
 Quali svantaggi produce la TOS su: tumori femminili, infarti, ictus, trombosi ed embolie,
incontinenza urinaria, memoria e capacità mentali?
 La TOS può essere usata per la prevenzione di malattie tipiche della terza età?
 In quali donne è consigliabile iniziare una TOS?
 Quanto deve durare la terapia e quando deve essere interrotta?
 Quando agli estrogeni deve essere associato il progestinico e perché?
 E' vero che i cerotti o alcuni nuovi prodotti sono più sicuri delle vecchie pillole?
 Quali farmaci o rimedi di diversa natura si possono consigliare in alternativa alla TOS?
 Quali sono i temi per cui vi è maggior rischio di variabilità e di incoerenza dell'informazione
fornita alle donne sulla TOS?
 Quali provvedimenti possono essere consigliati per ridurre variabilità e incoerenza?
 Quali aree di incertezza meritano un approfondimento con future ricerche?
Inoltre, la Conferenza di consenso sulla TOS potrà dare spunti per costruire un modello di
informazione per il pubblico sull’uso appropriato dei farmaci.
Le domande a cui la Giuria dovrà rispondere
La Giuria, sulla base del materiale prodotto dai gruppi di lavoro e della discussione svolta durante la
Conferenza di consenso, dovrà elaborare un documento conclusivo per rispondere alle seguenti
domande:
● Per quali scopi si può consigliare la TOS, a quali donne, per quanto tempo?
● Quali aspetti della menopausa possono essere divulgati come problemi di salute?
● Su quali alternative, soprattutto non farmacologiche, è utile maggior informazione:
- per i sintomi
- per la prevenzione cardiovascolare
8
●
●
●
- per la prevenzione delle fratture
- per la prevenzione di tumori
Per quali quesiti è utile maggiore ricerca?
Quali bisogni informativi hanno le donne?
Come si può interpretare criticamente l’informazione su questo tema? Quali rischi comporta
una cattiva informazione rivolta al pubblico e ai medici? Come evitarli?
Iter della Conferenza di consenso
Di seguito sono riportate le tappe della Conferenza di consenso il cui Centro di coordinamento ha
sede presso l'Istituto Mario Negri.
Il Comitato Promotore (CP) promuove la Conferenza di consenso (CC) e ha responsabilità di
ideazione, programmazione e organizzazione; propone i temi delle domande della CC e
identifica i gruppi di lavoro che vengono discussi con il Comitato Tecnico-Scientifico. Svolge
inoltre il supporto metodologico ai gruppi di lavoro.
La Giuria è multidisciplinare ed è nominata dal CP in accordo con il Comitato TecnicoScientifico. Il Presidente della giuria, in accordo alla metodologia della CC, è un non esperto del
settore. Ogni componente deve dichiarare il proprio potenziale conflitto di interessi come da
allegato 1. Compiti della Giuria sono:
- redigere un regolamento di discussione, nel quale siano definite a priori la metodologia e le
procedure che la Giuria applicherà al proprio interno, compresa la composizione del
Comitato di Scrittura
- leggere e valutare con gli altri componenti della Giuria i documenti prodotti dai gruppi di
lavoro e consegnati un mese prima della celebrazione della CC
- assistere alla discussione pubblica di tali documenti al momento della celebrazione della CC
- discutere e scrivere la bozza del documento di consenso da presentare alla fine della
riunione di celebrazione della CC
- stilare, entro quaranta giorni dalla conclusione della CC, il documento finale da pubblicare.
•
Per raccogliere i dati da presentare alla Giuria, il CP costituirà due gruppi di lavoro – uno clinico,
l’altro sull’informazione – e condurrà un’indagine ad hoc su conoscenze, attitudini e pratiche
della popolazione femminile. Di seguito i gruppi di lavoro con i rispettivi obiettivi e componenti,
e una breve descrizione dell’indagine.
GRUPPO DI LAVORO CLINICO (GLC)
Questo gruppo di lavoro dovrà fornire il quadro delle prove disponibili a proposito di:
1. Quali sono gli effetti sintomatici della TOS su:
disturbi del climaterio
qualità della vita
soddisfazione sessuale
tono dell'umore
2. Quali sono gli effetti preventivi della TOS su:
accidenti cardiovascolari
demenza
incontinenza urinaria
fratture delle ossa
tumore dell'intestino
3. Quali sono i rischi/svantaggi della TOS su:
tumore del seno, tumore del corpo dell’utero
cardiovascolare
4. Per quali donne è consigliabile la TOS, quando e per quanto tempo
5. Vi sono differenze di efficacia e sicurezza per le diverse associazioni di ormoni, le
formulazioni e le vie di somministrazione?
9
Quali trattamenti alternativi alla TOS (farmacologici e non) sono disponibili a fini:
sintomatici
preventivi
7. Quali aree di incertezza meritano approfondimenti di ricerca.
8. Se e come i conflitti di interesse hanno influenzato i risultati degli studi: analisi degli studi
pubblicati negli ultimi cinque anni con valutazione della presenza della dichiarazione dei
conflitti di interesse e della eventuale correlazione tra conflitti di interesse e conclusioni
degli studi.
GRUPPO DI LAVORO INFORMAZIONE
Questo gruppo di lavoro si strutturerà in due sezioni che dovranno fare una revisione narrativa
delle informazioni relative a:
1.
menopausa: in cosa consiste? come si manifesta? è una malattia?
2.
terapia ormonale sostitutiva: che cosa è? per quali scopi è stata proposta (sintomatici e
preventivi)? vantaggi e svantaggi/rischi e benefici (informazione prima e dopo studio WHI)
3.
risultati dello studio WHI (dall’estate 2002): quali vantaggi e svantaggi produce la TOS in
campo preventivo? quando la si può usare e per quanto tempo?
4. studi e analisi successive: a quali tipi di donne e a quali tipi di TOS si applicano i risultati del
WHI? quali alternative (farmaci e altro) sono disponibili per gli scopi sintomatici e
preventivi? quale ricerca è ancora necessaria per rispondere alle domande? quali conflitti di
interesse emergono nelle fonti di informazione?
Sezione Consumer (GLCon), composto anche da rappresentanti dell’associazionismo, che
condurrà una revisione narrativa delle informazioni fornite al pubblico femminile tramite
opuscoli e note informative, compresi siti internet dedicati, prodotti da associazioni di
volontariato, istituti di ricerca, aziende farmaceutiche o parafarmaceutiche, ecc.
Sezione Media (GLM), composto da giornalisti, che dovrà produrre una revisione narrativa
delle informazioni fornite da un campione selezionato di testate divulgative e medicospecialistiche dirette alla popolazione e ai medici/operatori sanitari. L'analisi riguarderà le
informazioni diffuse, prima e dopo l'estate del 2002 e reperite negli archivi storici delle riviste
selezionate.
6.
INDAGINE AD HOC SU CONOSCENZE, ATTITUDINI E PRATICHE
L’indagine su un campione rappresentativo di donne (età 40-60 anni) sarà condotta tramite una
intervista vis-à-vis su conoscenze, attitudini-preferenze e pratiche rispetto alla menopausa e alla
terapia ormonale sostitutiva. L’indagine sarà svolta in diverse ASL del territorio nazionale grazie
alla collaborazione degli operatori dei consultori familiari. Vedi dettaglio sul protocollo di lavoro
a pagina 13.
Il CP diffonde, tramite siti e altri strumenti (ad esempio lettera di invito ad hoc), un Bando di
interesse - rivolto a società scientifiche, associazioni sanitario-scientifiche, associazioni di
cittadini & pazienti (elenco a pagina 13), istituzioni del Servizio sanitario ai livelli nazionale e
regionali, aziende farmaceutiche eccetera – invitando tutti gli aventi causa a manifestare il
proprio interesse per l'iniziativa, a produrre documentazione per i gruppi di lavoro, nonché a
proporre la propria partecipazione alle giornate di celebrazione della CC (incontro e discussione
pubblica). I gruppi di lavoro saranno disponibili per una audizione di coloro che risponderanno
al Bando di interesse. Celebrazione della CC: il CP organizzerà due giornate di incontro e
discussione pubblica nel corso delle quali verranno presentati e discussi i documenti dei gruppi
di lavoro e dell’indagine nonché dato spazio alla pubblica discussione.
Al termine della CC quando sarà disponibile il documento di consenso finale, sarà attivata
un’intensa campagna di divulgazione dei risultati che coprirà sia la stampa medica specialistica
con diffusione in lingua inglese, sia la stampa divulgativa italiana specialistica e laica.
10
Tempistica e operatività
Fase di preparazione: il CP attraverso riunioni e audio conferenze e il coinvolgimento del Gruppo di
studio mette a punto il protocollo del progetto e ne studia la fattibilità, valutando altresì possibili
altri sostenitori. Il progetto si articolerà con la tempistica sotto riportata.
Mesi Aprile-Maggio-Giugno 07
Riunioni, audio conferenze di preparazione tra CP e Comitato di studio
Messa a punto del Bando di Interesse (CP)
Creazione sul sito www.partecipasalute.it, www.pnlg.it e www.epicentro.iss.it/default.asp di
una directory di presentazione e aggiornamento del progetto (CP)
Mese Giugno 07
Riunione con CP e comitato di studio
Nomina della Giuria (CP)
Mesi Luglio 07
Identificazione delle domande, creazione dei gruppi di lavoro (CP; Comitato studio, Giuria)
Mesi Settembre 07-Gennaio 08
Lavoro nei gruppi, raccolta e analisi dati (GL)
Discussione regolamento di lavoro/valutazione (Giuria)
Mese Marzo 08
Consegna dei documenti alla giuria (via posta)
Mese Aprile 08 o Maggio 08 [ipotesi da verificare 16-17 maggio 2008]
Celebrazione della Conferenza di consenso attraverso un convegno di due giorni, sede Torino
Presentazione risultati preliminari della giuria in una conferenza stampa
Mese Luglio 08
Definizione del documento finale della CC (Giuria)
Definizione strategia di pubblicazione e disseminazione delle raccomandazioni
(CP, Giuria, GL)
Attività post Conferenza di consenso
Programma per la diffusione e promozione delle raccomandazione della CC
Si prevedono due differenti modalità di diffusione dei risultati:
A. con coinvolgimento di gruppi di giornalisti fin dall’avvio dei lavori della CC, conferenza stampa
di presentazione dei risultati della CC, diffusione sulla stampa, pubblicazioni su siti internet,
pubblicazione a livello scientifico, coinvolgimento delle associazioni di donne.
B. attraverso la preparazione di materiale informativo sull’uso della terapia ormonale sostitutiva da
distribuire in accordo a specifici contatti con ASL o altri interlocutori: in generale alla popolazione
femminile, a tutte le donne in età 40-60 anni che si sottopongono a pap-test, mammografia o
colonscopia nell’ambito delle attività di screening organizzato, nelle farmacie, nei servizi
territoriali, nei punti nascita, nelle scuole ecc.
Programmi di monitoraggio dell’impatto della CC
In considerazione dei tempi di svolgimento del progetto, del budget disponibile, delle difficoltà
registrate in letteratura per misurare l’effetto prima-dopo in tempi brevi dei risultati ottenuti da una
CC e delle difficoltà di fare interventi di formazione sulla popolazione misurabili in termini di
variazioni delle prescrizioni, il Comitato Promotore propone che la valutazione dell’impatto sia
misurata attraverso l’informazione che si rende disponibile per il pubblico.
Si propone pertanto un’analisi dell’impatto sui mezzi di informazione: saranno valutati tutti gli
articoli pubblicati dopo CC sulla stampa per il pubblico in generale (quotidiani, giornali di salute,
giornali femminili in accordo elenco Eco della Stampa) e su una selezione della stampa medicodivulgativa.
Il CP valuterà inoltre la fattibilità di organizzare nelle ASL partecipanti alla indagine CAP un
programma di promozione ad hoc con una seconda indagine volta a rilevare l’impatto
dell’intervento.
11
Protocollo dell’indagine su conoscenze, attitudini, pratiche
L’obiettivo consiste nel rilevare conoscenze, atteggiamenti e comportamenti sulla menopausa
intervistando donne di età compresa tra 40 e 60 anni. L’indagine sarà coordinata dall’Istituto
Superiore di Sanità in collaborazione con il Comitato promotore. Lo studio, di tipo trasversale,
riguarda campioni probabilistici di donne di età compresa tra 40 e 60 anni residenti in 7 ASL di 6
regioni distribuite sull’intero territorio nazionale. Le ASL non sono state selezionate con metodi di
campionamento, ma si basano sulla loro adesione volontaria al progetto di ricerca. Il campione non
si può pertanto considerare rappresentativo dell’intera realtà nazionale. Al fine di poter raggiungere
una precisione sufficiente delle stime (precisione del 7% su prevalenze del 50%) è stato previsto un
campione di circa 200 soggetti per ASL che permetterà ad ogni referente di ricavare dalla ricerca un
quadro rappresentativo della propria realtà locale. Le ASL potenzialmente interessate a partecipare
al progetto sono: ASL 4 Enna (Sicilia); ASL 5 Collegno - Torino (Piemonte); ASL (Marche); ASL
RMH (Lazio); ASL Pescara (Abruzzo); ASL 2 Perugia (Umbria).
La selezione del campione verrà effettuata con estrazione sistematica a partire dalle liste
anagrafiche di popolazione o, in caso di indisponibilità delle stesse, dalle liste delle assistite. Le
interviste verranno effettuate al domicilio delle donne campionate da parte del personale dei
consultori familiari (ostetriche, assistenti sanitarie, assistenti sociali) delle ASL aderenti
all’indagine. Le intervistatrici seguiranno un corso di formazione sulla metodologia delle indagini
campionarie con particolare riferimento alle visite domiciliari e alla somministrazione dei
questionari, alla menopausa e alla TOS.
Il questionario coprirà gli aspetti di conoscenza, atteggiamento e comportamento relativi alla
menopausa e alla TOS. Le domande saranno chiuse e pre-codificate e il tempo medio di
somministrazione sarà di circa 20 minuti.
La raccolta dei dati inizierà ad ottobre 2007 e richiederà circa 4 mesi, tutti i questionari verranno
quindi inviati all’Istituto Superiore di Sanità dove si procederà alla codifica, all’inserimento dei
dati su supporto magnetico e ai normali controlli di qualità prima di procedere all’analisi dei dati.
Elenco società scientifiche e associazioni sanitarie e di consumatori/pazienti
I presidenti delle seguenti società e associazioni saranno contattati e invitati attraverso il
Bando di interesse a manifestare il proprio interesse per l'iniziativa, a produrre
documentazione per i gruppi di lavoro e a partecipare alla celebrazione della Conferenza.
Ginecologici consultoriali (AGICO), Ginecologici extraospedalieri (AGEO), Ginecologi ospedalieri
(AOGOI), Ginecologi universitari (AGUI), Società di Ginecologia della Terza Età (SIGITE),
Società Italiana di Ginecologia e Ostetricia (SIGO), Società Italiana di Oncologia Ginecologica
(SIOG), Società della Menopausa (SIM), Federazione Nazionale Collegi Ostetriche (FNCO),
Federazione Italiana di Sessuologia Scientifica (FISS), Società Italiana di Psicologia, Associazione
Italiana di Oncologica Medica (AIOM), Associazione Nazionale Cardiologi Extraospedalieri
(ANCE), Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO), Federazione Italiana
di Cardiologia (FIC)
Società Italiana di Cardiologia (SIC), Società Italiana di Reumatologia (SIR), Società Italiana di
Neurologia (SIN)
Società Italiana di Ortopedia e Traumatologia, Società Italiana di Statistica Medica ed
Epidemiologia Clinica, Società Italiana di Ecografia Ostetrico-Ginecologia, Associazione Italiana di
Epidemiologia (AIE), Cerchi, Andria, Syrio.
Elenco associazioni cittadini & pazienti
Forum italiano di EUROPADONNA (e le associazioni ad essa federate), Onda, Federconsumatori,
Tribunale per i diritti del malato, Altroconsumo, Vita di donna, Casa Internazionale della Donna.
12
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13