FARMACOVIGILANZA
DEPAKIN 200 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI
DEPAKIN 500 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI
DEPAKIN 200 MG/ML SOLUZIONE ORALE
DEPAKIN 400 MG/4 ML POLVERE E SOLVENTE
PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
Variazioni degli stampati relativamente agli aspetti della sicurezza
Le modifiche agli stampati sono conseguenti alla “Determinazione V&A/P/24700 (codice pratica
N1B/2015/515) dell’11 marzo 2015” dell’Agenzia Italiana del Farmaco, pubblicata in G.U. Foglio
delle inserzioni n. 38 del 2 aprile 2015.
Tali variazioni sono state oggetto di una Nota Informativa Importante distribuita a dicembre 2014 a
medici e personale sanitario selezionati; il materiale educazionale citato è stato distribuito a gennaio
2015.
Di seguito sono evidenziate le variazioni introdotte nella versione attuale dell’RCP e messe a confronto
con la versione precedente.
Depakin
RCP versione precedente
(novembre 2014)
Paragrafo
Depakin
RCP versione attuale
(marzo 2015)
4.2 Posologia e
modo di
somministrazione
(---)
Bambine, adolescenti, donne in età fertile
e donne in gravidanza
Depakin
deve
essere
iniziato
e
supervisionato da uno specialista esperto
nella gestione dell’epilessia. Il trattamento
deve essere iniziato solo se gli altri
trattamenti sono inefficaci o non tollerati
(vedere paragrafo 4.4 e 4.6) e i benefici e i
rischi
devono
essere
attentamente
riconsiderati durante regolari rivalutazioni
del trattamento. Preferibilmente, Depakin
deve essere prescritto in monoterapia e alla
dose minima efficace, se possibile come
formulazione a rilascio prolungato per
evitare alti picchi di concentrazioni
plasmatiche. La dose giornaliera deve
essere divisa in almeno due singole dosi.
4.4 Avvertenze
speciali e
precauzioni
d’impiego
- Donne in età fertile (vedere paragrafo
4.6)
Questo medicinale non deve essere usato in
donne in età fertile, a meno che non sia
chiaramente necessario (cioè in situazioni
in cui altri trattamenti siano inefficaci o
non tollerati) e solo dopo una valutazione
molto attentamente volta a stabilire se i
benefici derivanti dal suo utilizzo superino i
rischi di anomalie congenite al feto.
Bambine/Adolescenti/Donne
in
età
fertile/Gravidanza:
Depakin non deve essere utilizzato in
bambine, adolescenti, in donne in età fertile
e donne in gravidanza, a meno che i
trattamenti alternativi siano inefficaci o non
tollerati, a causa del suo elevato potenziale
teratogeno e del rischio di disturbi dello
sviluppo in neonati esposti in utero al
valproato.
1
Questa valutazione deve essere fatta prima
che Depakin sia prescritto per la prima
volta, o quando una donna in età fertile in
trattamento con Depakin pianifichi una
gravidanza.
I rischi e benefici devono essere
attentamente riconsiderati durante regolari
rivalutazioni del trattamento, in pubertà e
con urgenza quando una donna in età fertile
trattata con Depakin pianifica o inizia una
gravidanza.
Le donne in età fertile devono usare un Le donne in età fertile devono usare una
contraccettivo
efficace
durante
il forma di contraccezione efficace durante il
trattamento.
trattamento ed essere informate dei rischi
associati all’uso di Depakin durante la
gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
- Donne in età fertile (vedere paragrafo
4.6)
Tutte le donne con epilessia e in età fertile Il prescrittore deve accertarsi che alla
devono essere informate in modo adeguato paziente siano fornite informazioni
riguardo ai rischi associati alla gravidanza. complete sui rischi nonché i materiali
pertinenti, come un opuscolo informativo
per la paziente, al fine di aiutare la sua
comprensione dei rischi.
4.6 Fertilità,
gravidanza e
allattamento
(---)
In particolare, il prescrittore deve accertarsi
che la paziente comprenda:
• La natura e la portata dei rischi
dell’esposizione in gravidanza, in
particolare i rischi teratogeni e i rischi
relativi a disturbi dello sviluppo.
• La necessità di utilizzare una forma di
contraccezione efficace.
• La necessità di un regolare riesame del
trattamento.
• La necessità di consultare rapidamente il
suo medico se pensa di iniziare una
gravidanza o che vi sia la possibilità di
una gravidanza.
(---)
Nelle donne che stanno pianificando una
gravidanza, occorre fare il possibile per
passare a un trattamento alternativo
appropriato prima del concepimento, se
possibile (vedere paragrafo 4.6).
(---)
La terapia con valproato deve essere
proseguita solo dopo una rivalutazione dei
benefici e dei rischi del trattamento con
valproato per la paziente da parte di un
medico esperto nella gestione dell’epilessia.
Donne in età fertile
Le donne con epilessia di qualsiasi tipo e in
età fertile devono essere informate del
rischio e dei benefici dell’uso di valproato
durante la gravidanza. A causa dei rischi
potenziali per il feto, si devono valutare i
benefici dell’utilizzo di valproato rispetto ai
rischi. Quando si ritiene necessario il
trattamento con valproato si devono mettere
Depakin non deve essere usato in bambine,
in adolescenti, in donne in età fertile e donne
in gravidanza a meno che gli altri trattamenti
siano inefficaci o non tollerati. Le donne in
età fertile devono usare una forma di
contraccezione
efficace
durante
il
trattamento. Nelle donne che stanno
pianificando una gravidanza, occorre fare il
possibile per passare a un trattamento
2
in atto precauzioni per minimizzare il alternativo
appropriato
potenziale rischio teratogeno (vedere concepimento, se possibile.
paragrafo di seguito “In considerazione dei
dati
soprariportati”).
(solo
nella
formulazione iniettiva)
prima
del
Gravidanza
Gravidanza
L’esperienza nel trattamento di madri
epilettiche permette di descrivere i rischi
dell’utilizzo di valproato durante la
gravidanza come di seguito riportato:
Rischio associato all'epilessia e agli
antiepilettici:
Nei figli di madri epilettiche trattate con
antiepilettici durante la gravidanza, il tasso
globale di malformazioni risulta 2-3 volte
superiore rispetto al tasso normale (circa
3%).
È stato riportato un aumento del numero di
bambini con malformazioni nel caso di
terapie con più farmaci. Le malformazioni
riscontrate più frequentemente sono
cheiloschisi
e
malformazioni
cardiovascolari.
Molto raramente sono stati riportati ritardi
nello sviluppo di bambini nati da madri
epilettiche. Non è possibile distinguere
quanto dipenda da fattori genetici, sociali,
ambientali, dal fatto che la madre sia
epilettica o dai trattamenti antiepilettici.
Nonostante questi potenziali rischi, non si
deve decidere l'interruzione improvvisa
della terapia antiepilettica che può
condurre ad un notevole aumento degli
attacchi epilettici con serie conseguenze sia
per la madre che per il feto.
informazioni integrate nei punti
sottostanti
Rischio associato a crisi epilettiche
Durante
la
gravidanza,
attacchi
tonico-clonici e lo stato di male epilettico
con ipossia nella madre sono associati ad un
particolare rischio di morte per la madre e
per il feto.
Rischio associato al sodio valproato
Il valproato è l’antiepilettico di scelta in
pazienti con alcuni tipi di epilessia come
quella generalizzata con o senza mioclono o
fotosensibilità. Per l’epilessia parziale il
valproato dovrebbe essere usato solo in casi
resistenti ad altri trattamenti.
Nell'animale: nel topo, nel ratto e nel
coniglio sono stati dimostrati effetti
teratogeni.
Rischio di esposizione in gravidanza legato
al valproato
eliminati
3
Nell'uomo: l’assunzione di valproato in
gravidanza, in particolare nei primi 3 mesi,
può causare un aumento del rischio di
malformazioni al nascituro.
Sia la monoterapia con valproato che la
politerapia con valproato sono associate a
esiti anomali della gravidanza. Dati
disponibili suggeriscono che la politerapia
antiepilettica che include valproato è
associata a un rischio più alto di esito
anomalo della gravidanza rispetto alla
monoterapia
con
valproato.
(solo
formulazione orale)
I dati risultanti da una meta-analisi (che
includeva studi coorte e registri) hanno
mostrato un’incidenza di malformazioni
congenite del 10,73% (95% CI: 8,16 –
13,29) nei bambini nati da donne
epilettiche esposte al valproato in
monoterapia durante la gravidanza.
eliminato
Sia il valproato in monoterapia che il
valproato in politerapia sono associati a
esiti anomali della gravidanza. I dati
disponibili suggeriscono che la politerapia
antiepilettica che include il valproato è
associata a un rischio accresciuto di
malformazioni congenite rispetto al
valproato in monoterapia.
Malformazioni congenite
I dati derivati da una meta-analisi (che
includeva registri e studi di coorte) hanno
dimostrato che il 10,73% dei figli di donne
epilettiche esposte a valproato in
monoterapia in gravidanza soffrono di
malformazioni congenite (IC al 95%: 8,16
-13,29). Esiste un rischio maggiore di
malformazioni importanti rispetto alla
popolazione generale, per la quale il rischio
è pari a circa il 2-3%.
I dati disponibili indicano una dose Il rischio dipende dalla dose ma non può
dipendenza di questo effetto.
essere stabilita una dose soglia al di sotto
della quale non esiste alcun rischio.
Rispetto al trattamento con altri farmaci
antiepilettici, nei figli nati da madri con
epilessia e trattate con valproato i dati
disponibili suggeriscono un aumento
nell’incidenza di malformazioni minori o
maggiori che comprendono difetti del tubo
neurale,
difetti
craniofacciali,
malformazioni agli arti, malformazioni
cardiovascolari e anomalie multiple che
coinvolgono diversi sistemi corporei
(comprese ipospadia e dismorfia facciale).
L’uso del valproato è associato con difetti
del tubo neurale con incidenza dall’1% al
2%. (solo formulazione orale)
I dati disponibili dimostrano un’accresciuta
incidenza di malformazioni maggiori e
minori. I tipi di malformazioni più comuni
includono difetti del tubo neurale,
dismorfismo facciale, labiopalatoschisi,
craniostenosi, difetti cardiaci, renali e
urogenitali, difetti a carico degli arti
(inclusa l’aplasia bilaterale del radio) e
anomalie multiple a carico dei vari sistemi
dell’organismo.
Alcuni dati suggeriscono un’associazione
tra l’esposizione al valproato in utero e il
rischio di ritardo nello sviluppo, in
particolare del QI verbale, nei bambini nati
da madri con epilessia e trattate con
valproato.
Il ritardo dello sviluppo è frequentemente
associato a malformazioni e/o fisionomie
dismorfiche. E’ comunque difficile stabilire
la relazione causale con possibili fattori
confondenti come QI materno o paterno
Disturbi dello sviluppo
I dati hanno dimostrato che l’esposizione a
valproato in utero può avere effetti avversi
sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini
esposti. Il rischio sembra dipendere dalla
dose ma, in base ai dati disponibili, non può
essere stabilita una dose soglia al di sotto
della quale non esiste alcun rischio. Il
preciso periodo di gestazione a rischio per
tali effetti non è certo e la possibilità di
rischio nell’intero corso della gravidanza
4
basso, altri fattori genetici, sociali, non può essere esclusa.
ambientali e scarso controllo delle crisi Gli studi su bambini in età prescolare
epilettiche materne durante la gravidanza.
esposti in utero a valproato dimostrano che
fino al 30-40% manifesta ritardi nella fase
iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e
camminare in ritardo, minori capacità
intellettive, scarse capacità di linguaggio
(parlare e comprendere) e problemi di
memoria.
Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei
bambini in età scolare (6 anni) con
anamnesi di esposizione a valproato in
utero era in media inferiore di 7-10 punti
rispetto a quello dei bambini esposti ad altri
antiepilettici. Sebbene non possa essere
escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi
sono evidenze nei bambini esposti al
valproato che il rischio di compromissione
intellettiva possa essere indipendente dal QI
materno.
Esistono dati limitati sugli esiti a lungo
termine.
Sono stati segnalati disturbi dello spettro
autistico in bambini esposti al valproato I dati disponibili dimostrano che i bambini
nell’utero.
esposti al valproato in utero sono a maggior
rischio di disturbi dello spettro autistico (tre
volte circa) e di autismo infantile (cinque
volte circa) rispetto alla popolazione
generale di studio.
Dati limitati suggeriscono che i bambini
esposti al valproato in utero potrebbero
avere una maggiore probabilità di
sviluppare sintomi del disturbo da deficit di
attenzione
e
iperattività
(attention
deficit/hyperactivity disorder, ADHD).
Sia la monoterapia con valproato che la
politerapia con valproato sono associate a
esiti anomali della gravidanza. Dati
disponibili suggeriscono che la politerapia
antiepilettica che include valproato è
informazioni integrate nei punti
associata a un rischio più alto di esito
sottostanti
anomalo della gravidanza rispetto alla
monoterapia
con
valproato.
(solo
formulazione iniettiva)
Bambine, adolescenti e donne in età fertile
(vedere sopra e il paragrafo 4.4)
Il valproato durante la gravidanza
dovrebbe
essere
prescritto
come
monoterapia alla più bassa dose efficace, in
dosi frazionate e se possibile in forme a
rilascio prolungato.
La dose giornaliera deve essere data in
diverse piccole dosi durante tutta la
giornata nelle donne che potrebbero
restare incinte e certamente tra il giorno 20
e 40 dopo il concepimento. Inoltre, le
concentrazioni plasmatiche devono essere
regolarmente monitorate, considerando la
informazioni integrate nei punti
sottostanti
5
possibilità di fluttuazioni considerevoli che
si possono verificare durante la gravidanza
anche con un dosaggio costante.
Esiti anomali della gravidanza tendono ad
essere associati con dosi giornaliere più
alte e con elevate dosi per ogni
somministrazione. È stato dimostrato che
valori elevati di picco plasmatico ed elevate
quantità per ciascuna somministrazione
sono associate con difetti del tubo neurale.
L’incidenza dei difetti del tubo neurale
aumenta con l’incremento del dosaggio,
specialmente al di sopra di 1000 mg/die.
L’integrazione dietetica con acido folico
prima della gravidanza, può ridurre
l’incidenza dei difetti del tubo neurale nei
neonati di donne ad alto rischio. Le
pazienti
dovrebbero
prendere
in
considerazione di assumere 5 mg di acido
folico al giorno quando pianificano una
gravidanza.
Nelle donne che diventano gravide devono
essere condotte indagini diagnostiche
durante la gravidanza come ad esempio
ecografie o altre tecniche appropriate.
In considerazione dei dati sopra riportati
Questo medicinale non deve essere usato
durante la gravidanza e in donne in età
fertile, a meno che non sia chiaramente
necessario (cioè in situazioni in cui altri
trattamenti siano inefficaci o non tollerati)
e solo dopo una valutazione molto
attentamente volta a stabilire se i benefici
derivanti dal suo utilizzo superino i rischi
di anomalie congenite al feto Questa
valutazione deve essere fatta prima che
Depakin sia prescritto per la prima volta, o
quando una donna in età fertile in
trattamento con Depakin pianifichi una
gravidanza. Le donne in età fertile devono
usare un contraccettivo efficace durante il
trattamento.
Se una donna pianifica una
gravidanza o è in stato di gravidanza, la
terapia con DEPAKIN deve essere
rivalutata per qualsiasi indicazione.
La terapia con valproato non deve
essere interrotta senza una rivalutazione
del rischio/beneficio. Se dopo un’attenta
valutazione dei rischi/benefici, si deve
continuare il trattamento con DEPAKIN
durante la gravidanza, si raccomanda di
ricorrere alla monoterapia alla dose
giornaliera minima efficace. È preferibile
la somministrazione in diverse dosi durante
informazioni integrate nei punti
sottostanti
Se una donna desidera pianificare una
gravidanza
 Durante la gravidanza, le crisi
tonico-cloniche materne e lo stato epilettico
con ipossia possono comportare un
particolare rischio di decesso per la madre e
il feto.
 Nelle donne che stanno pianificando
una gravidanza o che sono in gravidanza la
terapia a base di valproato deve essere
rivalutata
 Nelle donne che stanno pianificando
una gravidanza, occorre fare ogni sforzo
possibile per passare a un trattamento
alternativo
appropriato
prima
del
concepimento, se possibile.
La terapia con valproato non deve essere
interrotta senza una rivalutazione dei
benefici e dei rischi del trattamento con
valproato per la paziente da parte di un
medico esperto nella gestione dell’epilessia.
Se, a fronte di un’attenta valutazione dei
rischi e dei benefici, il trattamento con
valproato viene continuato durante la
gravidanza, si raccomanda di:
- Usare la dose efficace minima e
dividere la dose giornaliera di valproato in
6
la giornata. L’uso di una formulazione a
rilascio prolungato può essere preferibile a
ogni altra forma di trattamento. La dose
giornaliera deve essere data in diverse
piccole dosi durante tutta la giornata nelle
donne che potrebbero restare incinte e
certamente tra il giorno 20 e 40 dopo il
concepimento. Inoltre, le concentrazioni
plasmatiche devono essere regolarmente
monitorate, considerando la possibilità di
fluttuazioni considerevoli che si possono
verificare durante la gravidanza anche con
un dosaggio costante.
Esiti anomali della gravidanza tendono ad
essere associati con dosi giornaliere più
alte e con elevate dosi per ogni
somministrazione. È stato dimostrato che
valori elevati di picco plasmatico ed elevate
quantità per ciascuna somministrazione
sono associate con difetti del tubo neurale.
L’incidenza dei difetti del tubo neurale
aumenta con l’incremento del dosaggio,
specialmente al di sopra di 1000 mg/die.
diverse piccole dosi da assumere nel corso
della giornata. L’uso di una formulazione a
rilascio prolungato può essere preferibile
rispetto
al
trattamento
con
altre
formulazioni per evitare alti picchi di
concentrazioni plasmatiche. La dose
giornaliera deve essere data in diverse
piccole dosi durante tutta la giornata nelle
donne che potrebbero restare incinte e
certamente tra il giorno 20 e 40 dopo il
concepimento. Inoltre, le concentrazioni
plasmatiche devono essere regolarmente
monitorate, considerando la possibilità di
fluttuazioni considerevoli che si possono
verificare durante la gravidanza anche con
un dosaggio costante.
eliminato
Il ricorso ad un supplemento di folato
deve iniziare prima della gravidanza e a
idonei dosaggi (5 mg/die) che possono
minimizzare il rischio di malformazioni a
livello di tubo neurale.
- L’integrazione di acido folico prima
della gravidanza potrebbe ridurre il rischio
di difetti del tubo neurale comune a tutte le
gravidanze. Tuttavia, le prove disponibili
non suggeriscono che prevenga i difetti o le
malformazioni
alla
nascita,
dovute
all’esposizione al valproato.
Deve essere istituito un monitoraggio
specialistico prenatale per rilevare
l'eventuale presenza di anomalie nella
chiusura del tubo neurale o di un’altra
malformazione.
- Istituire un monitoraggio prenatale
specializzato al fine di rilevare la possibile
insorgenza di difetti del tubo neurale o altre
malformazioni.
Rischio nel neonato
Sono stati riportati casi molto rari di
sindrome emorragica in neonati le cui
madri hanno assunto valproato durante la
gravidanza. Questa sindrome emorragica è
correlata
a
trombocitopenia,
ipofibrinogenemia e/o alla diminuzione di
altri fattori della coagulazione. Sono stati
riportati anche casi di afibrinogenemia che
possono essere fatali.
Tuttavia questa sindrome deve essere
distinta da quella legata alla diminuzione
dei fattori vitamina K dipendenti indotta
dal fenobarbital e dagli induttori
enzimatici.
Rischi per il neonato
- Molto raramente, sono stati segnalati
casi di sindrome emorragica in neonati le
cui madri hanno assunto valproato in
gravidanza. Tale sindrome emorragica è
correlata
a
trombocitopenia,
ipofibrinogenemia e/o a una riduzione di
altri fattori della coagulazione. È stata
segnalata anche afibrinogenemia che
potrebbe essere fatale. Tuttavia, questa
sindrome deve essere distinta dalla
diminuzione dei fattori della vitamina K
indotta da fenobarbital e induttori
enzimatici.
7
Pertanto nei neonati devono essere
controllati: conta piastrinica, livello
plasmatico del fibrinogeno, test di
coagulazione e fattori della coagulazione.
Sono stati segnalati sintomi di astinenza nei
neonati di madri trattate con acido
valproico.
Di conseguenza, occorre esaminare nei
neonati la conta piastrinica, il livello di
fibrinogeno plasmatico, i
test
di
coagulazione e i fattori della coagulazione.
Sono stati segnalati casi di ipoglicemia nei - Sono stati segnalati casi di ipoglicemia
neonati le cui madri hanno preso valproato in neonati le cui madri hanno assunto
durante il terzo trimestre di gravidanza.
valproato nel terzo trimestre di gravidanza.
Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo nei - Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo
neonati le cui madri hanno preso valproato in neonati le cui madri hanno assunto
durante la gravidanza.
valproato durante la gravidanza.
Nei neonati le cui madri hanno assunto il
valproato durante l’ultimo trimestre di
gravidanza può presentarsi sindrome da
sospensione del farmaco (come agitazione,
irritabilità, ipereccitabilità, nervosismo,
ipercinesia, disturbi del tono muscolare,
tremore,
convulsioni
e
disturbi
dell’alimentazione).
- Può insorgere sindrome da astinenza (ad
es., in particolare, agitazione, irritabilità,
iper-eccitabilità, nervosismo, ipercinesia,
disturbi della tonicità, tremore, convulsioni
e disturbi alimentari) in neonati le cui madri
hanno assunto valproato nell’ultimo
trimestre di gravidanza.
Allattamento
Il valproato è escreto nel latte materno.
L’uso di valproato da parte della madre
può causare effetti indesiderati nel lattante;
pertanto è necessario decidere se
interrompere l’allattamento o il trattamento
con
il
medicinale,
tenendo
in
considerazione l’importanza del farmaco
per la madre.
Allattamento
Il valproato viene escreto nel latte umano
con una concentrazione che va dall’1% al
10% dei livelli sierici materni. Nei neonati
allattati al seno di donne trattate sono stati
osservati disturbi ematologici (vedere
paragrafo 4.8).
Occorre
decidere
se
interrompere
l’allattamento al seno o interrompere la
terapia/astenersi dalla terapia con Depakin
tenendo in considerazione il beneficio
dell’allattamento per il bambino e il
beneficio della terapia per la donna.
(---)
Fertilità
Sono stati segnalati amenorrea, ovaio
policistico e livelli aumentati di testosterone
nelle donne che utilizzano valproato
(vedere
paragrafo
4.8).
La
somministrazione di valproato può inoltre
compromettere la fertilità negli uomini
(vedere paragrafo 4.8). Casi clinici indicano
che le disfunzioni della fertilità sono
reversibili
dopo
l’interruzione
del
trattamento.
8
4.8 Effetti
collaterali
- Patologie congenite, familiari e - Patologie congenite, familiari e
genetiche (vedere paragrafo 4.6)
genetiche
Rischio teratogeno (vedere paragrafo 4.6)
Malformazioni congenite e disturbi dello
sviluppo (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo
4.6).
9