Aggiornamenti
scientifici
di NAB-paclitaxel
nel MBC in
monoterapia
NAB-paclitaxel: elevata efficacia grazie
all’innovativo meccanismo d’azione
Clinical
Benefit
Greater
efficacy7
Implications
Higher drug in the tumor1,2,5
TumorTargeted
MoA
Higher
administered dose 1,2
Active method
of transport1,5
Tumor
selectivity3-6
Higher tumor
uptake5
NAB-paclitaxel: favorevole profilo di tollerabilità
grazie all’innovativo meccanismo d’azione
Clinical
Benefit
Well
tolerated7
Implications
Less drug exposure to
healthy tissue2,5
TumorTargeted
MoA
Albumin: natural
transporter1
Tumor selectivity 2-5
Rapid clearance6
Studi con NAB-paclitaxel in monoterapia con schedula
settimanale: dati di efficacia e tollerabilità
Jackisch C et al., Breast Care (Basel). 2012 Apr;7(2):137-143)
NAB-paclitaxel: lo studio randomizzato
di Fase III CA 012
Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol. 2005;23(31): 7794-7803.
Disegno dello studio
nab-Paclitaxel 260 mg/m2
IV over 30 min q3w
No standard premedication
1:1 Randomization
N = 460
Conventional paclitaxel 175 mg/m2
IV over 3 hrs q3w
Standard premedication with
dexamethasone and antihistamines
• Primary endpoint: overall response rate per Response
Evaluation Criteria In Solid Tumors
• Secondary endpoints:
– Time to tumor progression
– Overall survival
IV, intravenous; q3w, every 3 weeks.
1. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31): 7794-7803.
NAB-paclitaxel prolunga significativamente la
sopravvivenza complessiva
1.00
NAB-paclitaxel 260 mg/m2 q3w (n = 131)
Probability of Survival
Conventional paclitaxel 175 mg/m2 q3w (n = 136)
+9.7
0.75
settimane
Median = 56.4 weeks
HR = 0.73, P = .024
0.50
Median = 46.7 weeks
0.25
0
0
24
48
72
96
120
144
Weeks
Patients > first line treatment
HR, hazard ratio; OS, overall survival; q3w every 3 weeks.
1. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794-7803.
TTP significativamente più lungo rispetto
a paclitaxel convenzionale
Proportion not progressed
1.00
NAB-paclitaxel (n = 229)
Conventional paclitaxel (n = 224)
0.75
+6.1
settimane
P = .006
HR = 0.75
0.50
Median = 23.0 weeks
0.25
Median =
16.9 weeks
0
0
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
104
112
120
Weeks
Note: P-value from log-rank test
• NAB-paclitaxel is associated with a significantly longer TTP
than conventional paclitaxel
HR, hazard ratio; MBC, metastatic breast cancer; TTP, time to tumor progression.
1. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):7794-7803.
ORR statisticamente superiore anche nei
sottogruppi di pazienti trattate con NABpaclitaxel
P = .029
NAB-paclitaxel
Conventional paclitaxel
P = .006
42%
27%
27%
13%
P = .001
Patients (n)
97
89
132
136
33%
P = .002
19%
P = .002
18%
Patients (n)
229
34%
34%
34%
P < .001
19%
19%
225
Patients (n)
176
175
176
182
199
193
ORR, overall response rate.
1. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31): 7794-7803.
Caratteristiche basali: siti metastatici
NAB-paclitaxel
Paclitaxel
n=229
n=225
53
53
Liver
40%
43%
Lung
32%
35%
LN, soft tissue only
16%
13%
Abdominal
4%
3%
Bone involvement
6%
6%
Unknown
1%
0%
Mean Age (yr)
Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794-7803.
Caratteristiche basali: terapie precedenti
NAB-paclitaxel
n=229
Paclitaxel
n=225
Antracicline-adiuvante e/o metastatico
77%
78%
Antracicline per malattia metastatica
50%
58%
Nessuna
1 regime
42%
41%
2 regimi
>2 regimi
10%
7%
40%
43%
16%
2%
Precedente CT per malattia metastatica:
Oltre il 40% delle pazienti dello studio registrativo
era in prima linea di trattamento
Più dell’80% delle pazienti dello studio registrativo
era in prima e seconda linea di trattamento
Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794-7803
Favorevole profilo di sicurezza con NABpaclitaxel rispetto a paclitaxel convenzionale
Selected adverse events, %
Hematologic
Neutropenia
Thrombocytopenia
Anemia
Febrile neutropenia
Non-hematologic
Sensory neuropathy
Fatigue
Myalgia
Vomiting
Edema
Hypersensitivity
Median time to improvement of SN
to grade ≤ 2 (days)
NAB-Paclitaxel
260 mg/m2 q3w
(n = 226)
Grade 3
Grade 4
Conv paclitaxel
175 mg/m2 q3w
(n = 222)
Grade 3
Grade 4
P value
25
<1
<1
<1
9
0
<1
<1
32
<1
0
<1
22
0
<1
0
< .001
NS
NS
NS
10
8
7
3
0
0
0
<1
0
<1
0
0
2
3
2
1
<1
1
0
<1
0
0
0
0
< .001
NS
NS
.002
NS
NS
Table adapted from Davidson 20101
conv, conventional; MBC, metastatic breast cancer; NS, not statistically
significant; q3w, every 3 weeks; SN, sensory neuropathy.
223
793
.0284
1. Davidson. EJC Supplements. 2010;8(1):11-18
2. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):7794-7803.
3. Cortes et al. EJC Supplements. 2010;8(1):1-10.
4. Celgene Corporation. Data on file [CA 012 CSR].
Rapido miglioramento della neuropatia
sensoriale con NAB-paclitaxel
+
Percentuale di casi non risolti
1,00
NAB-paclitaxel (n=24)
+
+ Censurato
+
0,75
+
0,50
22 giorni (IC 95%), 17-22): tempo
mediano di miglioramento con
NAB-paclitaxel vs 79 giorni con
paclitaxel convenzionale
0,25
0,00
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Miglioramento dal grado 3 ai gradi 1 o 2 (giorni)
Gradishar et al. J Clin Oncol 2005; 23:7794-803
Lo studio di Fase II randomizzato CA 024
Disegno dello studio in prima linea metastatica
Arm A: NAB-paclitaxel
300 mg/m2 q3w
n = 76
Arm B: NAB-paclitaxel
100 mg/m2 qw 3/4
n = 76
Randomization
Arm C: NAB-paclitaxel
150 mg/m2 qw 3/4
n = 74
Arm D: Docetaxel 100 mg/m2 q3w
n = 74
• Primary endpoint: ORR
• Secondary endpoints: DCR, PFS, DoR, OS, Safety
DCR, disease control rate (stable disease ≥ 16 weeks + CR + PR); DoR,
duration of response; MBC, metastatic breast cancer; ORR, overall
response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival;
qw 3/4, first 3 of 4 weeks; q3w, every 3 weeks.
1. Gradishar et al. ASCO Breast Cancer Symposium. 2011 [Abstract 275].
2. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2009;27(22):3611-3619.
Caratteristiche basali delle pazienti
Gradishar WJ et al. Clinical Breast Cancer, 2012
NAB-paclitaxel - analisi di efficacia: Overall Survival per
braccio di studio
Kaplan–Meier
estimates for overall
survival (as assessed
by local investigators
for each treatment
arm).
Abbreviations: HR
hazard ratio; OS
overall survival; Pts
patients; q3w every
3 weeks; qw 3/4 first
3 of 4 weeks.
Gradishar WJ et al. Clinical Breast Cancer, 2012
Overall Survival nelle pazienti trattate in
prima linea con NAB-paclitaxel vs docetaxel
NAB-paclitaxel
300 mg/m2
q3w
(n = 76)
NAB-paclitaxel
100 mg/m2
qw 3/4
(n = 76)
HR, hazard ratio; NS, not statistically significant; OS, overall survival; qw
3/4, first 3 of 4 weeks.
NAB-paclitaxel
150 mg/m2
qw 3/4
(n = 74)
P value
HR
Overall: .047
C vs B: .008
C vs D: NS
—
0.575
0.686
Docetaxel
100 mg/m2
q3w
(n = 74)
1. Gradishar et al. ASCO Breast Cancer Symposium. 2011 [Abstract 275].
Best Response con NAB-paclitaxel
NAB-paclitaxel
300 mg/m2 q3w
(n = 76)
Ciclo alla
100 mg/m2 qw 3/4
(n = 76)
Docetaxel
150 mg/m2 qw 3/4 100 mg/m2 q3w
(n = 74)
(n = 74)
Pairwise
P value*
A vs. B: < .001
4 (3-21)
2 (2-8)
2 (2-15)
5 (2-18)
Best Response
A vs. C: < .001
B vs. C: < .001
Mediana
C vs. D: < .001
(Range)
q3w, every 3 weeks; qw ¾ = first 3 of 4 weeks
•Based on Kruskall-Wallis test
• Based on investigator assessment of patients who confirmed response
• Ottenimento di una risposta più rapida con NABpaclitaxel
Gradishar WJ et al. Clinical Breast Cancer, 2012
San Antonio 2012
Analisi retrospettiva di efficacia e sicurezza in
pazienti con fattori prognostici sfavorevoli (DFI ≤
2 anni o malattia viscerale) trattati in prima linea
negli studi Gradishar et al. 2005 (CA012)* e
Gradishar et al. 2009 (CA024)
*40% dei pazienti arruolati nello studio CA012
ORR nelle pazienti con fattori prognostici
sfavorevoli
• Nab-paclitaxel in prima linea ha dimostrato di avere un’elevata
efficacia clinica nelle pazienti con carcinoma mammario e
metastasi viscerali dominanti o breve intervallo libero da malattia
O’Shaughnessy et al, Poster P1-12-07, San Antonio 2012
PFS nelle pazienti con fattori prognostici
sfavorevoli (valutazione dello sperimentatore)
O’Shaughnessy et al, Poster P1-12-07, San Antonio 2012
OS nelle pazienti con fattori prognostici
sfavorevoli
O’Shaughnessy et al, Poster P1-12-07, San Antonio 2012
Conclusioni
I vantaggi del trattamento con Nab-paclitaxel, mostrati nella
popolazione generale degli studi CA012 e CA024, sono stati
osservati anche nei pazienti con fattori prognostici sfavorevoli.
Nab-paclitaxel ha dimostrato una marcata attività clinica nei
pazienti con malattia viscerale o breve DFI.
O’Shaughnessy et al, Poster P1-12-07, San Antonio 2012
November 2007
• NAB-p 100 or 125 mg/m2 qw
• MBC w measurable disease
• PD on taxanes or relapse within 12 months from
adjuvant taxanes
Caratteristiche basali delle pazienti
Blum et al. Clin Breast Cancer. 2007;7:850–856
Caratteristiche basali delle pazienti
La maggior parte delle pazienti aveva ricevuto tre linee di terapia con taxani
per la malattia metastatica. Al trattamento con Nab-paclitaxel sono state
randomizzate anche pazienti HER2positive non più in trattamento con
trastuzumab.
Blum et al. Clin Breast Cancer. 2007;7:850–856
Risultati di efficacia: tassi di risposta
Blum et al. Clin Breast Cancer. 2007;7:850–856
Conclusioni
NAB-paclitaxel, somministrato nelle pazienti con carcinoma della
mammella metastatico precedentemente trattate con taxani e con
una mediana di 3 trattamenti precedenti
• Determina malattia stabile ≥ 16 settimane nel 31% dei casi
• Risulta ben tollerato
• Mediamente è stato possibile somministrare 5 cicli
• Non causa reazioni di ipersensibilità
• Determina una minima mielosoppressione
• Causa una bassa percentuale di interruzione del trattamento
per neuropatia periferica
Analisi post-hoc degli studi di Fase III e Fase II
L’analisi post-hoc, in cui sono state indagate l’efficacia e la
tollerabilità delle diverse schedule con cui è stato impiegato NABpaclitaxel negli studi randomizzati, ha evidenziato che:
• NAB-paclitaxel è più efficace dei taxani convenzionali
(paclitaxel e docetaxel) anche in schedula settimanale
(150 e 100 mg/m2)
• rappresenta una promettente prima linea di trattamento
anche nelle pazienti anziane (> 65 anni)
Aapro M et al, The Breast 2011
NAB-paclitaxel
Grazie all’innovativo meccanismo d’azione, NAB-paclitaxel ha
un’efficacia superiore e un profilo di tollerabilità più favorevole
rispetto ai taxani convenzionali
Rispetto a paclitaxel, NAB-paclitaxel
• prolunga significativamente l’OS (56,4 vs 46,7 settimane; p=0,024)
• prolunga significativamente il TPP (23 vs 16,9 settimane; p=0,006)
• aumenta significativamente l’ORR (27% vs 13%; p=0,006)
• non richiede premedicazione
• registra un rapido miglioramento delle neuropatia sensoriale (22 vs
79 giorni)
Aggiornamento RCP
Vecchia versione
Nuova versione
E’stato differenziato
il nome del
principio attivo!!!
Dalle evidenze cliniche, algoritmo per l’uso di NABpaclitaxel in MBC dalla 1° linea in poi: flessibilità di
dosaggio e schedula per un approccio personalizzato
• 150 mg: 1° linea, in monoterapia, solo in pazienti con PS buono;
• 125 mg: 1° linea, in regime di combinazione, oppure monoterapia in pazienti con PS scadente,
oppure in 2° linea o successive, in monoterapia, nei pazienti con PS buono
• 100 mg: in 2° linea e successive, in monoterapia, in pazienti con PS scadente
(*bevacizumab 10 mg/kg days 1/15, trastuzumab 4 mg loading dose and 2 mg/kg weekly; + data
with capecitabine and gemcitabine from phase II trials).
Jackisch C et al.,
Breast Care (Basel). 2012 Apr;7(2):137-143
San Antonio 2012
Disegno dello Studio
Ciruelos E. et al. SABCS 2012
Ciruelos E. et al. SABCS 2012
Studio randomizzato in aperto di fase II in
pazienti HER2 negative mai precedentemente
trattate per la malattia metastatica
Obiettivo dello studio: caratterizzare la
neurotossicità in base al Total Neuropathy
Score (TNS) e alle modifiche elettromiografiche
Arruolamento iniziato nel dicembre 2012
Ciruelos E. et al. SABCS 2012
Obiettivo dell’analisi è determinare la
frequenza dell’espressione di SPARC nei
differenti sottotipi di tumore della mammella e
valutare il valore predittivo di risposta alla
terapia dopo la chemioterapia neoadiuvante
con antracicline/taxani nei partecipanti dello
studio Gepar-Trio
Untch M. et al. SABCS 2012
Correlazione tra espressione di SPARC e pCR
Untch M. et al. SABCS 2012
Conclusioni
SPARC è espresso in tutti i sottotipi biologici del
carcinoma della mammella
SPARC è iperespresso nei tumori triplo negativi
L’espressione di SPARC può fornire quindi
informazioni predittive di risposta alla chemioterapia
neoadiuvante
Nello Studio Gepar-Septo è stata pianificata l’analisi
prospettica dell’espressione di SPARC poiché SPARC
è una proteina legata all’albumina e potrebbe mediare
l’accumulo intratumorale di Nab-paclitaxel
Untch M. et al. SABCS 2012
Un’elevata correlazione di SPARC è stata osservata nei
tumori luminali A, nei tumori piccoli, nei tumori ER+ e a
basso grado istologico.
L’elevata espressione di SPARC è associata ad una breve
RFS e ad una risposta sfavorevole alla terapia neoadiuvante
nelle pazienti con BC HER2+.
Questi risultati potrebbero essere rilevanti nello sviluppo
clinico dei composti legati all’albumina, poiché si ritiene
che l’espressione di SPARC possa identificare le pazienti
che traggono il maggior beneficio dal trattamento con
questi farmaci.
Azim H. et al. SABCS 2012
Aspetti farmacoeconomici
Lo Studio Costanza
Lazzaro C et al. EBCC-8 Vienna 2012
Lo Studio Costanza: analisi di
costo-efficacia italiana
• Presentato all’ EBCC di Vienna 2012
• Lo studio, che ha coinvolto 5 centri italiani
di riferimento per il trattamento del MBC, ha
raccolto i dati dei costi sanitari correlati alla
terapia con nab-paclitaxel e con paclitaxel
convenzionale
Risultati: costo per QALY
Programmi
sanitari
Costi totali
(€ 2011)
QALYs
Costi incrementali
QALYs
incrementali
Rapporto costoefficacia
incrementale
Paclitaxel
convenzionale
11.554#
0,640
-
-
-
NAB-paclitaxel
14.342 #
0,805
2.788
0,165
16.903^
# Sono stati considerati i prezzi ex-factory di NAB-paclitaxel e di Paclitaxel generico come da G.U.
* Fattore G per Gruppo di lavoro Associazione Italiana di Economia Sanitaria (AIES). Proposta di linee guida per la valutazione economica degli
interventi sanitari in Italia. PharmacoEconomics – Italian Research Articles 2009; 11: 83-89
Il rapporto costo-efficacia incrementale indica che un QALY guadagnato avviando
la paziente ad NAB-paclitaxel anziché a paclitaxel convenzionale, costa al SSN
€16.903
Le recenti linee guida italiane considerano costo-efficace un programma sanitario
con costo per QALY incrementale compreso tra €25.000 e €40.000*
Lazzaro C et al. EBCC-8 Vienna 2012
Lo studio Costanza
Lazzaro C et al. EBCC-8 Vienna 2012
Lo studio Costanza – key points
+ 2 mesi di QALY
- 59% di tempo in ospedale per le
pazienti
- 50% di costi di premedicazione,
somministrazione e post-medicazione
Costo per QALY di € 16.903
50
NAB-paclitaxel
• E’ la prima nano-chemioterapia target nel trattamento del
carcinoma mammario metastatico
– Utilizza l’albumina come carrier naturale
– Si accumula preferenzialmente nel tessuto tumorale rispetto a
quello sano
– Aumenta del 33% la concentrazione intratumorale rispetto a
paclitaxel convenzionale a parità di dosaggio
• Ha dimostrato una superiore efficacia rispetto a paclitaxel
convenzionale in termini di SOPRAVVIVENZA, TTP e ORR
• Mostra un profilo di sicurezza favorevole
– Non richiede premedicazione
– Registra un rapido miglioramento della neuropatia sensoriale (22
vs. 79 giorni)
• Garantisce una maggior flessibilità di impiego (dosaggi e
schedule)