nab-paclitaxel:
La pratica clinica
Il carcinoma mammario
metastatico oggi
Malgrado i progressi compiuti nell’ambito del
trattamento delle pazienti affette da carcinoma
mammario metastatico, esistono necessità mediche non
ancora soddisfatte, fra cui:
• Tassi più alti di sopravvivenza globale, dato che la
maggior parte delle pazienti manifesta una progressione
della malattia, malgrado le terapie disponibili in
commercio
• Compromissione minore della qualità di vita durante il
trattamento, in associazione a un aumento del livello di
soddisfazione della paziente
Il carcinoma mammario
metastatico oggi
Malgrado i progressi compiuti nell’ambito del
trattamento delle pazienti affette da carcinoma
mammario metastatico, esistono necessità mediche non
ancora soddisfatte, fra cui:
• Miglioramento dell’indice terapeutico, aumentando
l’efficacia e riducendo la tossicità dei farmaci
• Migliore comprensione dei profili delle pazienti, terapie
appropriate, specialmente con molecole nuove
Obiettivi del trattamento in MBC
N1
Cure
No single drug or combination
cures MBC
N2
Prolong Survival
Few drugs or combinations have
proved the capacity to prolong
overall survival of MBC
N3
Improve QoL
Hormones better therapeutic index
than Chemotherapy
Chemo combos more effective, but
more toxic than single agent
Targeted treatment improve Chemo
Palliative Symptom relief
Prevent complications of MBC
Minimize AEs from treatments
Informazioni necessarie per la scelta del
trattamento
• Età e comorbidità
• Estensione della Malattia
• Organi Coinvolti
• Caratteristiche Biologiche (neoplasia primaria e/o
metastasi): ER, PgR, HER2
• DFS
• Precedenti trattamenti
• Preferenze della paziente
Survival of Patients with Metastatic
Breast Cancer 1974 - 2000
1.0
30
.8
No. Drugs Available
25
1995-2000
1990-1994
.6
1985-1989
.4
1980-1984
20
15
10
5
.2
1974-1979
0
1950s 1960s 1970s 1980s 1990s
0.0
0
12
24
36
48
60
Months
Giordano SH, et al, Cancer 100:44-52, 2004
Caratterizzazione Biologica e
Carcinoma Mammario
Metastatico
Metastatic Behavior of Breast Cancer Subtypes
• 3726 patients
• Median follow-up time 14.8 years
• Diagnosed between 1986 and 1992
• Referred to the British Columbia Cancer Agency
• Archive Tissue Available
H Kennecke, JCO 2010
Metastatic Behavior of Breast Cancer
Subtypes
ER/PR
Ki67
HER2
EGFR and CK
5/6
Luminal A
ER and/or PR < 14%
positive
negative
-
Luminal B
ER and/or PR > 14%
positive
negative
-
Luminal/HER2
ER and/or PR positive
positive
-
HER2 enriched
negative
-
positive
-
Basal Like
negative
-
negative
EGFR and/or CK
5/6 positive
TN non basal
negative
-
negative
EGFR and CK 5/6
negative
H Kennecke, JCO 2010
Metastatic Behavior of Breast Cancer
Subtypes
Ten-year
Survival
Median Duration
of Survival from
mts (years)
15-year distant
relapse rate
Luminal A
70%
2.2
27.8%
Luminal B
54.4%
1.6
42.9%
Luminal/HER2
46.1%
1.3
47.9%
HER2 enriched
48.1%
0.7
51.4%
Basal Like
52.6%
0.5
43.1%
TN non basal
62.6%
0.9
35.1%
H Kennecke, JCO 2010
Metastatic Behavior of Breast Cancer
Subtypes
Frequency among pts who developed mts(%)
Brain
Liver
Lung
Bone
Distant
Nodes
Pleura
/peritoneum
Luminal A
7.6
28.6
23.8
66.6
15.9
28.2
Luminal B
10.8
32.0
30.4
71.4
23.3
35.2
Luminal/HER2
15.4
44.4
36.8
65.0
22.2
34.2
HER2 enriched
28.7
45.6
47.1
59.6
25.0
31.6
Basal Like
25.2
21.4
42.8
39.0
39.6
29.6
TN non basal
22.0
32.1
35.8
43.1
35.8
28.4
Pearson’s Chi-square test showed p <0.001 in all cases
H Kennecke, JCO 2010
Le Linee-Guida: nab-paclitaxel e
altri taxani
• Paclitaxel viene raccomandato in prima linea in monoterapia o in
associazione a bevacizumab
• Raccomandato anche l’utilizzo di nab paclitaxel alla posologia di
100-150 mg/m2 ev ai giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni, o alla
posologia di 260 mg/m2 ev ogni 21 giorni
• Terapia di prima linea con paclitaxel settimale in
monoterapia, paclitaxel associato ad antraciclina
(doxorubicina, epirubicina), a gemcitabina,
vinorelbina o carboplatino.
• Le Linee-guida ESMO suggeriscono anche
l’impiego del nuovo farmaco nab-paclitaxel
Nell’aggiornamento 2010 delle linee guida AIOM nab paclitaxel è stato
inserito tra i farmaci molto attivi in monoterapia; si sottolinea infatti
che nab paclitaxel ha dimostrato di migliorare significativamente la
percentuale di risposte obiettive, TTP e OS nelle donne con
carcinoma mammario metastatico rispetto a paclitaxel disciolto in
solvente
Linee-Guida AIOM e nab-paclitaxel
Tra le più recenti novità terapeutiche, le
Linee Guida AIOM citano nab-paclitaxel:
• “Nab-paclitaxel, una formulazione di
paclitaxel a nanoparticelle legate ad
albumina senza solventi chimici e che
pertanto non richiede una premedicazione,
ha migliorato significativamente la
percentuale di risposte obiettive, il tempo
alla progressione e la sopravvivenza globale
rispetto a paclitaxel in uno studio di fase III”
NCCN: Linee-guida MBC
No compelling evidence that combination regimens are superior to
sequential agents
HER2 -
HER2 +
16 preferred single agents/combinations
listed with no sequencing guidance
Relatively clearer guidance for
HER2+ patients
Anthracyclines
Taxanes
Doxorubicin
Paclitaxel
Pegylated
Liposomal
Doxorubicin
Albumin-bound
Paclitaxel
Epirubicin
Docetaxel
Antimetabolites
Capecitabine
Gemcitabine
Herceptin +
Paclitaxel +/Carboplatin
Herceptin +
Docetaxel
Combo/Other
Vinorelbine
AC
DC
FAC/CAF
AT
GP
FEC
CMF
Other
Bevacizumab
First Line
(Herceptin Naïve)
Herceptin +
Vinorelbine
Herceptin +
Capecitabine
HERCEPTIN
Exposed
Capecitabine +
lapatinib
Herceptin +
Capecitabine
Herceptin +
lapatinib
Herceptin + HER2recommended
therapy
NCCN: nab-paclitaxel tra le
monochemioterapie raccomandate
in prima linea
Taxanes
Sequential
preferred
nab-paclitaxel e Tecnologia nab™
“nab-paclitaxel non è semplicemente
un altro taxano: è la prima chemioterapia target
che rappresenta un passo avanti per il
trattamento delle pazienti affette
da carcinoma mammario metastatico”
Piccart M., nab™-Paclitaxel: A Targeted Chemotherapy to Improve Outcomes in Metastatic Breast Cancer, APJOH 2009.
nab-paclitaxel:
una chemioterapia mirata
• il nab-paclitaxel, grazie alla tecnologia
nab sfrutta le proprietà peculiari di
trasporto dell’albumina (gp60, CAV-1 e
SPARC) per rilasciare alte concentrazioni
di farmaci direttamente nel tumore
Citotossico:
paclitaxel
130
nm
Albumina
Dissociazione in singoli
complessi paclitaxel-albumina
nab-paclitaxel: meccanismo d’azione
nab-paclitaxel è la prima nano-chemioterapia target1
Dissociazione in singoli
complessi di paclitaxel albumina
Legame recettoriale attivo e mirato tra paclitaxel
albumina e recettori gp60, con attivazione di
caveolina-1
Incremento della transcitosi attraverso le
membrane cellulari endoteliali
Incremento dell’accumulo a livello tumorale di
paclitaxel albumina attraverso il legame con la
proteina SPARC
1. Piccart M., APJOH 2009.
Differenze tra nab-paclitaxel e gli altri taxani
Parametri
Paclitaxel
Docetaxel
nab-paclitaxel
Formulazione
Cremophor e Ethanol
Tween 80 e Ethanol
Solvent free
Corticosteroidi
Corticosteroidi
Non richiesta
Solvente
Premedicazione
Antistaminici
H2 Antagonisti
Dose & efficacia
Più basse dosi richieste
Più basse dosi richieste
Più alte dosi
possibili
Reazioni
Secondarie a solvente
Secondarie a solvente
Ridotte
Tempo di Infusione
3 ore
1 ora
~30 minuti
IV tubing
Non-PVC tubing
Non-PVC tubing
PVC or non-PVC
tubing
Ipersensitività
nab-paclitaxel, da febbraio 2011 anche
in Italia
Testo testo
1 febbraio 2011
TUMORE DEL SENO, APPROVATA LA RIMBORSABILITÀ DI PACLITAXEL ALBUMINA
È disponibile anche in Italia paclitaxel albumina (nab-paclitaxel, formulazione di paclitaxel legato
all’albumina in nanoparticelle privo di solventi) per il trattamento del tumore metastatico della
mammella in pazienti adulte nelle quali il trattamento di prima linea per la malattia metastatica ha
fallito e la terapia standard, contenente antraciclina, non è indicata. Il farmaco è già stato
approvato dall’EMA e il regime di rimborsabilità (in fascia H) è stabilito nella Gazzetta Ufficiale del
14 ottobre 2010. Il nuovo farmaco è soggetto a prescrizione limitativa, utilizzabile esclusivamente
in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile (OSP) al dosaggio unico di 100 mg.
GU nab-paclitaxel (14/10/2010)
Nuova GU nab-paclitaxel (13/05/2011)
nab-paclitaxel: Indicazioni a
confronto USA – EU - Italia
nab-paclitaxel is indicated for the treatment of breast
cancer after failure of combination chemotherapy for
metastatic disease or relapse within 6 months of adjuvant
chemotherapy. Prior therapy should have included an
anthracycline unless clinically contraindicated
nab-paclitaxel monotherapy is indicated for the
treatment of metastatic breast cancer in adult patients
who have failed first-line treatment for metastatic disease
and for whom standard, anthracycline containing therapy
is not indicated
La monoterapia con nab-paclitaxel è indicata nel
trattamento del tumore metastatico della mammella in
pazienti adulti che hanno fallito il trattamento di prima linea
per la malattia metastatica e per i quali la terapia standard,
contenente antraciclina, non è indicata
Studi in malattia metastatica
Studio
Braccio
Sperimentale
Braccio
Standard
Endpoint
Pazienti
Gradishar,
NAB-P;
260 mg/mq q3W
Paclitaxel
175 mg/mq q3w
ORR
1-2+ linea trattamento;
Antracicline pretrattamento
No pretrattamento taxani
NAB-P
300 mg/mq q3w
100 mg/mq 3q4w
150 mg/mq 3q4w
Docetaxel
100mg/mq q3w
ORR
1 linea;
Nessun pretrattamento;
Adiuvante un anno prima
NAB-P
150 mg/mq qw
+ Bevacizumab
Paclitaxel
90 mg/mq qw
+ Bevacizumab
PFS
Localmente avanzato;
1 linea metastatico
Fase III
Gradishar,
Fase II rand
CALGB/
NCCTG
Fase III
Ixabepilone
16 mg/mq qw
+ Bevacizumab
nab-Paclitaxel - studi di
combinazione
Dual
Phase II
open-label
n=50
first-line
+ gemcitabine
Roy et al. Ann Oncol 2009;20:449–
453
Phase II
n=50
first-line
+ capecitabine
Somer et al. Presented at ASCO
Meeting 2007; Abstract 1053
Phase II
Dose comparison
Target n=225
first-line
+ bevacizumab
Conlin et al. Presented at ASCO
2009; Abstract 1006
Phase II
n=50
first-line
+ bevacizumab
Danso et al. Presented at ASCO
Meeting 2008; Abstract 1075
Retrospective
subgroup analysis
n=40
heavily pretreated
+ bevacizumab
Link et al. Clin Breast Cancer
2007;7: 779–783
Phase II
n. 72
first line
+ trastuzumab
Mirtsching et al. Clin Breast Cancer
2011; 1-8
Phase II
n=25
first-line
+ gemcitabine + bevacizumab
Lobo, Gluck et al. Breast Cancer
Res 2010; 123: 427-435
Phase II
Target n=50
HER2+ve
+ carboplatin + trastuzumab
Conlin et al. Clin Breast Cancer
2010; 281-7
Triple
*nab-paclitaxel monotherapy is indicated for the treatment of metastatic breast cancer in adult patients who have failed first-line treatment for
metastatic disease and for whom standard, anthracycline containing therapy is not indicated. The recommended dose of nab-paclitaxel is 260
mg/m2 administered intravenously over 30 minutes every nab-paclitaxel is not approved for use in combination chemotherapy
nab-paclitaxel in MBC –
Synoptic Table
Conlin
N
Conlin
Lobo
Roy
Somer
50
73
78
29
50
50
100 q1w
260 q3w
130 q1w
150 q2w
125 q1w
125 q1w
Carbo Her
Bev
Bev
Gem Bev
Gem
Xel
Age
52.0
< 65
< 65
54.0
56.0
59.0
ORR
63%
44%
46%
75.9%
50%
60.9%
CR
9%
1%
1%
27.6%
8%
4.3%
PR
54%
43%
45%
48.3%
42%
56.5%
PFS
16.6 mo
NR
NR
10.4 mo
7.9 mo
270 days
TTP
NR
7.7 mo
9.0 mo
NR
NR
NR
OS
NR
NR
NR
Not reached
Not reached
Not reached
mg/m2
Partner Drug
Toxicities (Grade 3 + 4 only)
ANC
50%
2% FN
0% FN
1%
55%
10%
PLT
3%
NR
NR
1%
12%
NR
PN
3%
30%
39%
1%
6%
NR
Fatigue
16%
16%
17%
0%
29%
9%
*nab-paclitaxel monotherapy is indicated for the treatment of metastatic breast cancer in adult patients who have failed first-line treatment for
metastatic disease and for whom standard, anthracycline containing therapy is not indicated. The recommended dose of nab-paclitaxel is 260
mg/m2 administered intravenously over 30 minutes every 3 weeks. nab-paclitaxel is not approved for use in first-line chemotherapy, weekly
regimen or combination chemotherapy
Posizionamento
di nab-paclitaxel
Proposte
HER2 positivity as a major driver in the
Decision Making Process
HER2 +/ HR -
Green BOX =
interesting results
for nab-paclitaxel
Blue BOX = nabpaclitaxel as studied
in the Gradishar
Trial and interesting
results for
combinations
Prev adjuvant
Trastuzumab
NO Prev adjuvant
Trastuzumab
Taxane (incl nabpaclitaxel) or
Vinorelbine
+Trastuzumab
Taxane (incl nabpaclitaxel) or
Vinorelbine
+Trastuzumab
Lapatinib and
Capecitabine
Lapatinib and
Capecitabine
HER2 positivity as a major driver in
the Decision Making Process
HER2 +/ HR +
Prev
NO Prev
adjuvant T
adjuvant T
Green BOX =
interesting results
for nab-paclitaxel
Blue BOX = nabpaclitaxel as studied
in the Gradishar
Trial and interesting
results for
combinations
Taxane (incl nabpaclitaxel) or
Vinorelbine +T
Anti-HE2 and
Aromatase
Inhibitor
Taxane (incl nabpaclitaxel) or
Vinorelbine +T
Anti-HER2 and
Aromatase
Inhibitor
Lapatinb and
Capecitabine
Taxane (incl nabpaclitaxel) or
Vinorelbine + T
Lapatinib and
Capecitabine
Taxane (incl nabpaclitaxel) or
Vinorelbine + T
Anti HER2 + CT
Anti HER2 + CT
Anti -HER2
combinations
Anti -HER2
Combinations
HER2 negativity corresponds to a major
heterogeneity
HER2 -
HR+
Amenable
with HT
Sequential
Lines of HT
HR-
Candidate
for CT
The dilemma of choosing CT for
HER2-/HR+
Green BOX = interesting results for nabpaclitaxel
Blue BOX = nab-paclitaxel as studied in the
Gradishar Trial and interesting results for
combinations
HER2 -/ HR +/
Candidate for
Chemotherapy
* Adjuvant Taxane stopped at least 6 months
before ** If not previously employed in first line
Rapid Control of the
Disease Growth is Needed
No Adjuvant CT or
CMF
Adjuvant
Anthracyclines
Anthra/taxane
Anthracycline
Taxane (incl nab-paclitaxel)
+/- Antimetabolite
Taxane (incl nab-paclitaxel) +/Antimetabolite
Anthracyclines rechallenge
Taxane (incl nab-paclitaxel) + Beva
Capecitabine and/or Vinorelbine
nab-paclitaxell
nab-paclitaxel
Capecitabine and /or
Vinorelbine **
Antrhacycline Rechallenge
nab-paclitaxel
Capecitabine and or Vinorelbine **
Rapid Control of the Disease
Growth is NOT Needed
Adjuvant
Anthracyclines and
Taxanes
Anthacycline Rechallenge
Taxane Rechallenge (+/- Beva)
Capecitabine and or Vinorelbine
nab-paclitaxel (+/-Beva)*
Anthacycline Rechallenge
nab-paclitaxel
Capecitabine and or
Vinorelbine**
The dilemma of choosing CT for
HER2-/HR+
HER2 -/ HR +/
Candidate for
Chemotherapy
Green BOX =
interesting
results for
nabpaclitaxel
Blue BOX =
nabpaclitaxel as
studied in the
Gradishar
Trial and
interesting
results for
combinations
Rapid Control of the
Disease Growth is
NOT Needed
No Adjuvant
CT or CMF
MonoCT (anthra,
taxane*, vinorelbine,
capecitabine)
nab-paclitaxel
MonoCT (nabpaclitaxel,
vinorelbine,
capecitabine)**
Adjuvant
Anthracyclines
MonoCT (taxane,
vinorelbine,
capecitabine)
nab-paclitaxel
MonoCT (nab-paclitaxel,
vinorelbine,
capecitabine)**
Rapid Control of
the Disease
Growth is Needed
Adjuvant
Anthracyclines and
Taxanes
* Adjuvant
MonoCT (vinorelbine,
capecitabine)
nab-paclitaxel*
Taxane
stopped at
least 6
months
before
MonoCT (nab-paclitaxel,
vinorelbine,
capecitabine)**
** If not
previously
employed in
first line
“Triple Negative” MBC
* Adjuvant
Taxane
stopped at
least 6
months
before
** If not
previously
employed in
first line
Blue BOX
=
nabpaclitaxel as
studied in the
Gradishar
Trial and
interesting
results for
HER2 -/ HR-
No adjuvant
CT or CMF
Anthra/taxane
Anthracycline
Taxane (incl nabpaclitaxel) +/Antimetabolite
nab-paclitaxel
Capecitabine and
/or Vinorelbine **
Adjuvant
Anthracyclines
Taxane (incl nab-paclitaxel) +/Antimetabolite
Anthracyclines rechallenge
Taxane (incl nab-paclitaxel) +
Beva
Capecitabine and/or Vinorelbine
nab-paclitaxel
Antrhacycline Rechallenge
nab-paclitaxel
Capecitabine and or
Vinorelbine **
Adjuvant Anthhracyclines
and Taxanes
Anthacycline Rechallenge
Taxane Rechallenge (+/Beva)
Capecitabine and or
Vinorelbine
nab-paclitaxel (+/-Beva)*
Anthacycline
Rechallenge
nab-paclitaxel
Capecitabine and or
Vinorelbine**
Dose Raccomandata
nab-paclitaxel 260 mg/m2 IV
in 30 minuti ogni 3 settimane
Ogni flacone contiene 100mg nab-paclitaxel
e 900mg albumina umana
nab-paclitaxel:
NO SCHEDA
AIFA
nab-paclitaxel:
modalità di somministrazione
Informazioni per
la somministrazione
• La soluzione ricostituita è una soluzione lattescente
omogenea
• Stabilità 8 ore (temperatura ambiente o refrigerata)
• Infusione in 30 minuti; set d’infusione solo con normali
soluzioni saline