NAB-paclitaxel, un
innovativo
meccanismo
d’azione
NAB-paclitaxel: la prima nano-chemioterapia
target
Il mondo in nanoscala
Acqua Glucosio Anticorpo Virus
Batterio Cellula tumorale Un punto
Pallina da tennis
Nanometri
Proteine
Albumina = 5 nm
Emoglobina = 6,5 nm
Nanodispositivi:
Nanopori
Dendrimeri
Nanotubi
Punti quantici
Nanogusci
Nanoparticelle
Tecnologia nab™
~130 nm
Globuli rossi
GR = 8000 nm
Capello umano =
100.000 nm
NAB-paclitaxel: limitata dimensione dell’ area
di distribuzione
NAB-paclitaxel:
dimensione
media di 130 nm
determinata dalla
deviazione del
raggio laser
dinamico
Desai N. et al. The APPS Journal, Vol. 14, No. 2, June 2012
NAB-paclitaxel dalla Crio-microscopia
elettronica
Le immagini
cryo-TEM
dimostrano la
forma sferica e la
dimensione
delle
nanoparticelle di
nab-paclitaxel
Desai N. et al. The APPS Journal, Vol. 14, No. 2, June 2012
Struttura generale di una nanoparticella
INTERNO:
• uno o più farmaci
• alcuni mezzi di contrasto
• alcuni agenti per il superamento
delle biobarriere (es.: permeation
enhancer, capaci di forzare le
giunzioni endoteliali)
SUPERFICIE:
• Agenti di targeting biomolecolare
(es.: anticorpi)
• alcuni agenti per il superamento
delle biobarriere o per l’effetto
“stealth” (es.: polietilenglicole)
From: M. Ferrari, “Cancer Nanotechnology: opportunities and challenges”, Nat Rev Cancer. 2005 Mar;5(3):161-71
NAB-paclitaxel: la prima nano-chemioterapia
target veicolata dall‘albumina
molecola singola di
NAB-paclitaxel
complesso di
NAB-paclitaxel
dimensioni 4-14 nm
albumina
paclitaxel
dimensioni 130 nm
• Una singola molecola di albumina può legarsi fino a 6 o 7 molecole di paclitaxel5
1. Desai et al. SABCS. 2004 [Abstract 1071].
2. Kratz et al. J Control Release. 2008;132(3):171-183.
3. Peters,Jr. Serum albumin. Adv Protein Chem. 1985;37:161-245.
4. Desai. Drug Delivery Report. 2008;Winter 2007/2008(16):35-41.
5. Paal et al. Eur J Biochem. 2001;268:2187-2191.
La piattaforma nab sfrutta le proprietà naturali
dell’albumina
• L’albumina è un carrier naturale per il
trasporto delle molecole idrofobiche
nell’organismo
• Acidi grassi, ormoni, vitamine ecc. sono
trasportati dall’albumina
• NAB-paclitaxel utilizza le vie di trasporto
naturali dell’albumina (gp60 and SPARC) per
raggiungere i tumori
• I tumori hanno un elevato uptake metabolico
di albumina
Purcell et al. Biochim Biophys Acta 2000;1478:61–68
Paal et al. Eur J Biochem 2001;268:2187–2191
NAB-paclitaxel: meccanismo d’azione unico
2
ed innovativo
. Legame dei complessi
paclitaxel albumina su
specifici recettori delle
cellule endoteliali, che
porta ad un incremento
della transcitosi
1. Somministrazione
seguita da una rapida
dissociazione in
singoli complessi di
paclitaxel albumina
5.
Induzione di
apoptosi delle
cellule tumorali
3.
Transcitosi
attiva attraverso
le membrane
endoteliali
nell’interstizio
del tumore
SPARC, secreted protein acidic and rich in cysteine.
4.
Legame della proteina
SPARC con il complesso
paclitaxel-albumina che libera il
paclitaxel e lo rende
disponibile a diffondersi nella
cellula tumorale
Investigation of the functional importance of SPARC with respect to nab-paclitaxel is ongoing.
NAB-paclitaxel ha una cinetica lineare e
garantisce un’attività antitumorale dosedipendente
• Cremophor EL, il solvente utilizzato per paclitaxel
convenzionale, forma micelle che intrappolano
paclitaxel nel plasma
• L’intrappolamento nelle micelle spiega il profilo
farmacocinetico non-lineare e la perdita dell’attività
antitumorale dose-dipendente di paclitaxel
Large micelle
=
Control plasma
Plasma + conventional
paclitaxel
Rispetto a paclitaxel convenzionale, NAB-paclitaxel ha una farmacocinetica lineare
Conv Paclitaxel: 3-hour infusion
nab-Paclitaxel: 30-minute infusion
1.Hamad & Moghimi. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5:205–219. 2. Sparreboom et al. Cancer Res. 1999;59(7):1454-1457. 3. Van Tellingen et al. Br J Cancer.
1999;81(2):330-335. 4. Winer et al. J Clin Oncol. 2004;22(11):2061-2068.
NAB-paclitaxel: maggiore biodisponibilità di
principio attivo rispetto a paclitaxel
convenzionale
• nab-Paclitaxel’s
10X higher maximal
plasma
concentration of
free paclitaxel1 may
contribute to higher
tumor accumulation2
• Upon infusion,
paclitaxel exits
Cremophor micelles
slowly compared
with the
dissolution of
nab-paclitaxel
1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205.
2. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.
Nab-paclitaxel sfrutta le proprietà dell’albumina per
potenziare la captazione selettiva e l’accumulo di
farmaco nel sito tumorale
L’ effettiva concentrazione di farmaco rappresenta una priorità terapeutica per le differenti
caratteristiche biologiche e patologiche dei tumori
Desai N. et al. The APPS Journal, Vol. 14, No. 2, June 2012
NAB-paclitaxel: aumento del 33% della
concentrazione intratumorale di farmaco rispetto
a paclitaxel convenzionale
8
Concentration
(µg paclitaxel/g)
7
6
nab-Paclitaxel
Conv Paclitaxel
5
4
Tumor AUC nab-Paclitaxel =
1.33 × Conv Paclitaxel
P < .0001 ANOVA
3
2
0.01
0.1
1
10
100
Hours
• Dose of both nab-paclitaxel and conventional paclitaxel = 20 mg/kg dose of paclitaxel; experiments in human
breast tumor xenografts in nude mice.
ANOVA, analysis of variance; AUC, area under the curve;
conv, conventional.
1. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.
NAB-paclitaxel vs paclitaxel convenzionale:
maggiore selettività tumorale
Relative concentration
(nab-paclitaxel/Conventional paclitaxel)
1.5
NAB-paclitaxel
1.0
> paclitaxel conv
NAB-paclitaxel = paclitaxel conv
NAB-paclitaxel < paclitaxel conv
0.5
0
• Comparative tissue distribution (ratio) of radiolabeled drug in mice
bearing human breast tumor xenografts 1 hour after dose.1,2
1. Hawkins et al. AACR. 2003. Poster 1189.
2. Scheff . Community Oncol. 2008;5(7 suppl 8):7-13.
NAB-paclitaxel: accumulo preferenziale nei
tessuti tumorali rispetto ai tessuti sani
Relative concentration
(nab-paclitaxel/Conventional paclitaxel)
• nab-Paclitaxel demonstrates greater tumor selectivity compared with conventional
paclitaxel in this preclinical model1,2
1.5
NAB-paclitaxel
> paclitaxel conv
NAB-paclitaxel = paclitaxel conv
1.0
NAB-paclitaxel < paclitaxel conv
0.5
0
• Comparative tissue distribution (ratio) of radiolabeled
drug in mice bearing human breast tumor xenografts 1
hour after dose.1,2
1. Hawkins et al. AACR. 2003. Poster 1189.
2. Scheff . Community Oncol. 2008;5(7 suppl 8):7-13.
NAB-paclitaxel vs paclitaxel convenzionale:
elevata selettività e maggior accumulo nelle
cellule tumorali
• Consente di ottenere concentrazioni più elevate di paclitaxel libero
• Trae maggior vantaggio dalla transcitosi per raggiungere elevate
concentrazioni nell’interstizio tumorale
• Interagisce con SPARC attraverso l’albumina, aumentando la
concentrazione di NAB-paclitaxel nell’interstizio tumorale
Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12(4):1317-1324. Scheff. Community Oncol. 2008;5(7 suppl 8):7-13. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205.
Kratz et al. J Control Release. 2008;132(3):171-183. Desai et al. Transl Oncol. 2009;2(2):59-64.
NAB-paclitaxel: un passo avanti nel tumore
metastatico della mammella
NAB-paclitaxel
• Utilizza l’albumina come carrier naturale
• Incrementa la transcitosi attiva attraverso il legame
gp60/caveolina-1
• Aumenta del 33% la concentrazione intratumorale di
paclitaxel
Le funzioni della proteina SPARC
• SPARC, conosciuta anche come osteonectina o BM40, è una glicoproteina capace
di interagire con le proteine della matrice extracellulare1
• Le funzioni normali di SPARC includono rimodellamento tessutale, angiogenesi e
sviluppo embrionale1
• Nei tessuti sani, l’espressione di SPARC è stata rilevata nell’osso e nei tessuti che
vanno incontro a sviluppo, rimodellamento e riparazione2
The crystal structure of SPARC3
SPARC, secreted protein acidic and rich in cysteine.
1. Watkins et al. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005;72(4):267-272.
2. Porter et al. J Histochem Cytochem. 1995;43:791-800.
3. Protein Database - SPARC.
http://www.pdb.org/pdb/explore/jmol.do?structureId=1BMO&bionumber=1. Accessed
16 November 2011.
Ruolo chiave di SPARC nelle metastasi
tumorali e nel legame dell’albumina ai tumori
• SPARC è regolata con meccanismi da VEGF e TGF-b1
• Media il passaggio dell’espressione da E-caderina a N-caderina con il successivo
aumento della migrazione cellulare e della capacità invasiva.
• È implicata nei meccanismi di evasione dei tumori, inibendo la sorveglianza del sistema
immunitario, promuovendo l’angiogenesi e l’aggressività delle cellule metastatiche
Motamed, K., 1999. Intl. J Biochem. Cell Biology. 31, 1363-1366; Brekken e Sage. 2002. Matrix Biol. 8, 816-27; Podhajcer et al. 2008. Cancer Metastasis Rev.
27, 691-705
SPARC nella linea cellulare di carcinoma
mammario umano MX-1
MX-1 Staining for Surface proteins, SPARC is
present on MX-1 surface
MX-1 Confocal sectioning showing surface
membrane associated SPARC
Desai et al., SABCS 2004
L’aumentata espressione di SPARC è un
fattore prognostico negativo in molti tumori
Glioblastoma
Overexpression in juxtratumoral perivascular cells
but not non-malignant brain vessels1
Head & Neck Cancer
High/Marker of poor prognosis2
Non-Small Cell Lung Cancer
High/Marker of poor prognosis3
Meningioma
A diagnostic marker for invasive meningiomas
regardless of grade8
Tongue Carcinoma
A diagnostic marker for invasive meningiomas
regardless of grade9
Esophageal Cancer
High/Marker of poor prognosis10
Multiple Myeloma
High levels of SPARC mRNA compared
with non-malignant cell lines4
Pancreatic Cancer
Peritumoral fibroblast expression of SPARC a poor
prognostic factor5
Hepatocellular Carcinoma
Overexpression by stromal myofibroblasts
correlates well with angiogenesis & tumor
progression6
Prostate Carcinoma
High levels of SPARC mRNA & protein as a marker
of metastatic foci7
Breast Cancer
High/Marker of poor prognosis; shows positive
correlation with stage & grade11
Bladder Cancer
High/Marker of poor prognosis12
Cervical Carcinoma
High/Marker of poor prognosis13
Melanoma
High/Marker of poor prognosis14
SPARC, carcinoma mammario, prognosi
Breast Cancer Samples= 120
Normal Breast Tissue= 32
Overall Survival
Nottingham Prognostic Index
& SPARC expression
Watkins G, et al. Prostaglandins, Leukotiens, Essential Fatty Acids. 2005; 72:267-72
SPARC e NAB-paclitaxel sono presenti nelle
stesse cellule nel microambiente tumorale
• L’albumina si accumula nei tumori2
• L’accumulo di albumina nei tumori può essere mediato da SPARC1,2
– SPARC mostra un’alta affinità per l’albumina3
– Nei modelli tumorali, la colorazione per albumina e SPARC mostra la
stessa distribuzione1
Albumina
SPARC
Sono in corso studi sull’importanza funzionale di SPARC rispetto a NAB-paclitaxel.
SPARC, secreted protein acidic and rich in cysteine.
1. Trieu et al. SKCC. 2007 [Abstract 53].
2. Kratz et al. J Control Release. 2008;132(3):171-183.
3. Sage et al. J Biol Chem. 1994;259(6):3993-4007.
Aggiornamento RCP
Vecchia versione
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E’stato differenziato
il nome del principio
attivo!!!
Aggiornamento RCP
Vecchia versione
Proprio per il fatto che sono due farmaci
diversi, che uno non vale l’altro, è stato
ribadito ANCHE nel paragrafo 4.2 che NON
DEVE ESSERE SOSTITUITO con altri
taxani
Nuova versione
Aggiornamento RCP
Vecchia versione
E’ stato esplicitato che non ci
sono rilevanti tossicità, e
quindi controindicazioni, nella
popolazione anziana!!!
Nuova versione