Regione del Veneto
Istituto Oncologico Veneto
Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico
Attività
Clinico-Scientifica
2005-2007
Istituto Oncologico Veneto – IRCCS
Via Gattamelata 64
35128 Padova,
Tel 049-8215774
Email: [email protected]
Web: www.ioveneto.it
PRESENTAZIONE DEL COMMISSARIO STRAORDINARIO
1
PRESENTAZIONE DEL DIRETTORE SCIENTIFICO
3
ORGANIGRAMMA
5
DIREZIONE GENERALE
7
Prevenzione e Protezione
Qualità e Accreditamento
Comunicazione/Marketing
Relazioni Sindacali e Valutazione
DIREZIONE SCIENTIFICA
13
Comitato Tecnico Scientifico
Amministrazione della Ricerca
Biblioteca
Laboratori
Sperimentazioni Cliniche e Biostatistica
La Rete Oncologica Veneta
DIREZIONE SANITARIA
27
Ufficio Relazioni con il Pubblico
Servizio Infermieristico
Infermieri di Ricerca
Formazione e Comunicazione Scientifica
DIREZIONE AMMINISTRATIVA
33
Affari Generali
Bilancio e Programmazione Finanziaria
Controllo di Gestione
Amministrazione del Personale
COMITATO ETICO
39
REGISTRO TUMORI DEL VENETO
45
UNITÀ OPERATIVE
49
AREA DEI SERVIZI
51
Cardiologia
Unità Galenica Farmacia
Psico Oncologia
AREA DI CHIRURGIA ONCOLOGICA
59
Chirurgia Oncologica
Endoscopia Diagnostica e Operativa
Centro Multidisciplinare Melanoma
AREA DI RADIO ONCOLOGIA
67
Radioterapia e Medicina Nucleare
Radiodiagnostica Oncologica
Senologia
Fisica Sanitaria
AREA ONCOLOGICA CLINICA E SPERIMENTALE
81
Oncologia Medica 1
Oncologia Medica 2
Anatomia Patologica
Immunologia e Diagnostica Molecolare Oncologica
ATTIVITÀ CLINICA IN CIFRE
ATTIVITÀ DI RICERCA
97
105
Linea n. 1: Epidemiologia, fattori di rischio e prevenzione
Linea n. 2: Oncogenesi
Linea n. 3: Valutazione del rischio genetico
Linea n. 4: Ricerca di nuovi marcatori molecolari a scopo diagnostico,
prognostico e predittivo della risposta
Linea n. 5: Ottimizzazione delle tecniche diagnostiche e strumentali e della
indicazione alla chirurgia
Linea n. 6: Innovazioni nel campo della chemioterapia e della radioterapia
Linea n. 7: Oncologia geriatrica
Linea n. 8: Immunologia dei tumori e approcci terapeutici innovativi
Linea n. 9: Analisi biostatistica e supporto informatico
Linea n. 10: Integrazione dei servizi sanitari e socio-sanitari e valutazione della
qualità di vita e delle cure
ATTIVITÀ FORMATIVE
179
Eventi formativi
Scuola di specializzazione in Oncologia
Scuola di specializzazione in Radioterapia
Scuola di specializzazione in Radiodiagnostica
Dottorato di Ricerca in Oncologia e Oncologia Chirurgica
PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE
197
PRESENTAZIONE DEL COMMISSARIO STRAORDINARIO
L’Istituto Oncologico Veneto, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, avviato
con la Legge Regionale n° 26 del 22 dicembre 2005, dopo questa fase di avvio,
rappresenta una realtà scientifica e sanitaria di sicura importanza per la città di
Padova e per la Regione del Veneto.
Nato per realizzare nei fatti una rete oncologica che coinvolgesse tutte le realtà
regionali, ha certamente profuso lo sforzo maggiore in questi primi anni nel rafforzare
la struttura clinico scientifica della propria sede, dovendo anche procedere alla
ristrutturazione, all’adeguamento ed allo sviluppo di uno stabilimento ospedaliero, sì
prestigioso, ma anche bisognoso di urgenti interventi, non sempre agevoli in una
realtà attentamente vigilata dalla Sovraintendenza ai Beni Architettonici ed
Ambientali.
L’avere anche mantenuto un sostanziale equilibrio economico nei primi bilanci di
esercizio, rappresenta per noi motivo di grande soddisfazione.
Oggi possiamo iniziare, e guardare con fiducia, la seconda fase dello sviluppo
dell’Istituto, che si realizzerà: a) con il completamento, nell’arco massimo di un
triennio, di quanto previsto dal piano degli investimenti tecnico-edilizi, già approvato;
b) con la piena realizzazione delle collaborazioni di ricerca e di assistenza con le
strutture oncologiche della Regione del Veneto, nelle quali sono già operativi su
specifici progetti di ricerca ricercatori dipendenti dello IOV, e delle Regioni limitrofe; c)
con l’ulteriore sviluppo delle attività scientifiche già in atto con i principali IRCCS
oncologici nazionali, anche grazie alla rete di Alleanza contro il Cancro; d) con la
estensione dei rapporti di collaborazione internazionale, sia in tema di ricerca, sia in
tema di aiuto e cooperazione con Paesi in via di sviluppo, in particolare del continente
Africano, obiettivo per il quale si sta per realizzare un apposito ufficio.
Sul piano assistenziale l’Istituto implementerà il Registro Oncologico Regionale ed altri
registri di alcune condizioni preneoplastiche con il fine di monitorare il fenomeno della
oncogenesi a livello regionale. La gestione della assistenza ospedaliera sarà realizzata
secondo il principio della dipartimentalizzazione. La oncologia internistica continuerà
ad operare su tutte le neoplasie, mentre la Chirurgia Oncologica sarà mirata ad alcuni
tumori di largo impatto sociale, mammella, coloretto, melanomi etc, e ad alcuni settori
di nicchia nei quali lo IOV vanta competenze specifiche riconosciute a livello nazionale
ed internazionale, come le neoplasie epatiche, esofagee, tiroidee.
L’Istituto continuerà a dotarsi delle attrezzature tecnologicamente più innovative, al
fine di offrire la diagnostica e la terapia più innovative ed anche al fine di contribuire a
stilare le linee guida di applicazione delle innovazioni stesse.
Ultimo ma non meno ambizioso obiettivo sarebbe la possibilità di realizzare una
collaborazione organica, in armonia anche con le eventuali indicazioni del Ministero
della Salute, con strutture sanitarie del Sud del nostro Paese, in maniera tale da
perseguire un vero tessuto di omogenei livelli di qualità di assistenza e di ricerca sul
territorio nazionale.
1
Tutto questo comporterà un grandissimo sforzo che non potrà che partire da un solido
rafforzamento del nostro Istituto sia sul piano tecnologico sia, ancor più, su quello
della qualità, continuità ed umanità delle cure: è un obiettivo che non riteniamo
impossibile, considerato il forte aiuto che ci è sinora venuto, e ci continua a venire,
dalle Istituzioni Pubbliche e Private della nostra Regione, dal Ministero della Salute,
ma, soprattutto, dai cittadini, che già hanno dimostrato con le loro significative
contribuzioni, e in particolare quelle relative al 5x1000, che ci hanno collocato al 11°
posto su scala nazionale già in questi primi due anni, quanto essi abbiano a cuore
l’esistenza ed il progresso dell’Istituto Oncologico Veneto.
Il Commissario Straordinario
Prof. Pier Carlo Muzzio
2
PRESENTAZIONE DEL DIRETTORE SCIENTIFICO
Questo volume compare a tre anni dalla nascita dell'Istituto Oncologico Veneto (IOV), e
vuole rappresentare un primo bilancio di un triennio di avvio della attività,
un'occasione di presentazione alla comunità scientifica degli IRCCS, ma anche un
momento di riflessione per noi che nello IOV da sempre operiamo. Dopo anni di attesa,
il Ministero della Salute e la Regione del Veneto hanno finalmente autorizzato la
nascita di un IRCCS pubblico deputato a coniugare la cura dei malati e la ricerca sui
tumori in un'unica struttura che concentrasse le migliori competenze già esistenti,
permettendo un dialogo e una compenetrazione ottimale tra la realtà clinica e quella di
laboratorio. Si parla spesso oggi di ricerca "traslazionale", riferendosi alla necessità
che le ricerche svolte in laboratorio si trasferiscano rapidamente al letto del malato; è
vero però che si deve verificare anche il percorso inverso, con i campioni del paziente
che tornano al laboratorio per essere analizzati con gli strumenti più avanzati della
ricerca, allo scopo di illuminare e indirizzare le scelte terapeutiche dei medici. Il poter
avere in una stessa struttura, continuamente a contatto tra loro, clinici e laboratoristi,
così come è in un IRCCS che fa della cura e della ricerca la propria ragione di vita, non
può che rendere più facile questo circuito virtuoso fatto di sempre maggiori
conoscenze e quindi di sempre migliore efficacia terapeutica.
La nascita di un IRCCS oncologico pubblico in una realtà quale quella padovana e
veneta, dove l'Oncologia ha da tempo caratteri di eccellenza ed è trasversalmente
distribuita tra professionalità e competenze diverse, laboratoristiche, mediche e
chirurgiche, non può considerarsi un'operazione semplice. La filosofia che anima
l'intervento dello IOV è quella di contribuire ad ottimizzare le risorse già presenti nel
territorio, catalizzando processi virtuosi e implementando sinergie che stenterebbero
altrimenti a nascere. Da questa filosofia discendono due tipi di scenari diversi ma
complementari: da un lato assorbire nello IOV "nicchie" di eccellenza oncologica già
definite su temi ben precisi (i tumori eredo-familiari ne sono un esempio emblematico),
dall'altro proporsi come maglia essenziale di una "rete" oncologica estesa al Veneto ed
in continuo dialogo con gli altri network oncologici regionali e nazionali, condividendo
progetti di ricerca, percorsi diagnostici, protocolli di terapia. I vantaggi di lavorare in
rete? Il primo e il più evidente è quello di poter raccogliere rapidamente e studiare
casistiche di pazienti sufficientemente numerose: sappiamo oggi che per poter validare
un approccio diagnostico o terapeutico innovativo è necessario studiare larghe coorti
di pazienti. Il secondo, e forse il più importante, è che la qualità delle cure oncologiche
abbia lo stesso elevato standard in qualsiasi ospedale, e che ogni paziente abbia la
possibilità di accedere a strumenti di diagnosi e terapia che per il loro costo
impongono una centralizzazione in uno o pochi centri. Nonostante la sua giovane età,
lo IOV è già ben radicato nella realtà oncologica nazionale, in particolare per quanto
riguarda la capacità di integrare la propria progettualità con quella degli altri IRCCS
oncologici e di altre Istituzioni pubbliche, attraendo risorse sempre maggiori da
agenzie pubbliche e private.
In questi anni, lo IOV ha fatto molto, e molto bene, sotto la guida del suo primo
Direttore Scientifico, gettando le basi del proprio sviluppo, alla ricerca di un non
sempre facile equilibrio tra tutte le strutture che operano nella sanità pubblica
regionale. Ma proprio la vicinanza con queste realtà dà a tutti noi (e in particolare a
me, che ho recentemente "raccolto il testimone" e mi preparo alla responsabilità della
Direzione Scientifica per il prossimo quinquennio) la tranquillità di poter proseguire la
nostra missione nella maniera migliore: l'attività di formazione alla ricerca, ad
3
esempio, uno dei requisiti fondamentali di un IRCCS, è enormemente facilitata dalla
contiguità con l'Università, a cui parte del personale IOV fa riferimento. Nei nostri
laboratori e reparti lavorano decine di giovani ricercatori, tra laureandi, borsisti,
assegnisti, specializzandi, dottorandi di ricerca e quant'altro, che sono la migliore
promessa e garanzia di una crescita futura, scientifica e professionale. Questa è la
speranza e il progetto dello IOV, questa la filosofia che ci anima.
Il Direttore Scientifico
Prof. Alberto Amadori
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Organigramma
Direttore Generale – Commissario
Straordinario
Collegio Sindacale
Direttore Scientifico
STAFF DIREZIONE
Collegio di Direzione
Consiglio dei Sanitari
Prevenzione e Protezione
Qualità
Comitato etico
Registro tumori
Comunicazione e Marketing
Comitato Tecnico Scientifico
AREA SERVIZI DI STAFF
Amministrazione della ricerca
Sistema bibliotecario
Comitato Tecnico
Scientifico
Controllo di Gestione
INDIRIZZO E COORDINAMENTO
RICERCA
Relazioni sindacali
e valutazione
Sperimentazioni cliniche e
biostatistica
Direttore
Amministrativo
Direttore Sanitario
Ufficio Relazioni
con il Pubblico
Servizio Infermieristico
Formazione del Personale
Direzione Medica
di Presidio
Infermieri di Ricerca Clinica
AREA DEI SERVIZI
Laboratorio Analisi
Satellite
AREA GIURIDICA
AREA ECONOMICA
Medicina del Lavoro
Cardiologia
Chirurgia Oncologica
Terapia Antalgica e
Prog. Territorio
Day Surgery
Affari Generali
Bilancio e
Programmazione
Finanziaria
Personale
Informatica
Farmacia
Libera Professione
Tecnico
Psico Oncologia
Acquisti e Logistica
AREA DI CHIRURGIA
ONCOLOGICA
Anestesia
T.I.P.O.
Endoscopia Operativa
AREA DI RADIO
ONCOLOGIA
Radioterapia
con medicina nucleare
e Ce Mu RNI
Radiodiagnostica
Oncologica
Senologia
Fisica Sanitaria
AREA DELL’ONCOLOGIA
CLINICA
E SPERIMENTALE
Oncologia Medica 1
Oncologia Medica 2
Anatomia Patologica
Immun. e Diagnostica
Molecolare Oncologica
Centro Regionale
Melanoma
5
Direzione Generale
7
Direzione Generale
Commissario straordinario: Prof. Pier Carlo Muzzio
Tel.: 049-8215774
e-mail: [email protected]; [email protected]
MISSION
Alla Direzione Generale è assegnata la responsabilità della gestione ordinaria e
straordinaria dell’Istituto.
La Direzione Generale coordina e dirige l'attività dei seguenti servizi:
PREVENZIONE E PROTEZIONE
Responsabile: Salvatore D’Amico
Le funzioni assegnate sono:
Collaborare con la Direzione Generale all’elaborazione dei piani e programmi
per il miglioramento della sicurezza e della salute dei lavoratori;
Collaborare con le strutture committenti nel fornire alle imprese appaltatrici e
ai lavoratori autonomi dettagliate informazioni sui rischi specifici esistenti
nell’ambiente in cui sono destinati ad operare e sulle misure di prevenzione e
di emergenza adottate in relazione alla propria attività.
Il Servizio è inoltre preposto (ex art.9 D.Lgs. 626/94):
all’individuazione dei fattori di rischio, alla valutazione dei rischi e
all’individuazione delle misure per la sicurezza e la salubrità degli ambienti di
lavoro, nel rispetto della normativa vigente sulla base della specifica
conoscenza dell’organizzazione aziendale;
ad elaborare, per quanto di competenza, le misure preventive e protettive e i
sistemi di protezione individuale, nonché i sistemi di controllo di tali misure;
ad elaborare le procedure di sicurezza per le varie attività aziendali;
a proporre i programmi di informazione e formazione dei lavoratori;
a partecipare alle consultazioni in materia di tutela della salute e di sicurezza;
a fornire ai lavoratori le informazioni in merito:
o ai rischi per la sicurezza e la salute connessi alle attività, alle misure e
alle attività di protezione e prevenzione adottate
o ai rischi specifici cui sono esposti in relazione all’attività svolta
o alle normative di sicurezza e alle disposizioni aziendali in materia
o ai pericoli connessi all’uso delle sostanze e dei preparati pericolosi
o alle procedure che riguardano il pronto soccorso, la lotta antincendio,
l’evacuazione dei lavoratori
o ai compiti del responsabile dei servizi di prevenzione e protezione e del
medico competente
o ai nominativi dei lavoratori preposti all’attuazione delle misure di
prevenzione e comunque di gestione dell’emergenza;
a visitare, assieme al medico competente, gli ambienti di lavoro almeno due
volte l’anno;
a partecipare alla programmazione del controllo dell’esposizione e a fornire al
medico competente i livelli di esposizione professionale individuali dei
lavoratori esposti agli agenti chimici pericolosi per la salute, che rispondono ai
criteri per la classificazione come molto tossici, tossici, nocivi, sensibilizzanti,
irritanti, tossici per il ciclo riproduttivo.
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Tutte le attività vengono attualmente gestite come Servizio Interaziendale con l'ULSS
16 e l'Azienda Ospedaliera di Padova.
QUALITÀ E ACCREDITAMENTO
Responsabile: Dott.ssa Daniela Chiusole
Le funzioni assegnate sono:
Garantire l’implementazione, la valutazione, la misurazione l’aggiornamento e
la gestione del sistema della qualità aziendale promuovendo e coordinando le
iniziative in materia previste;
Promuovere e diffondere all’interno dell’Istituto, in collaborazione con la
“Formazione e Aggiornamento del Personale”, la cultura e i metodi per il
miglioramento continuo della qualità;
Curare la progettazione e le attività inerenti l’ottenimento dell’accreditamento
istituzionale;
Favorire e sviluppare l'integrazione delle attività ordinarie e progettuali che
vengono svolte per migliorare i processi aziendali;
Assicurare la predisposizione e l’aggiornamento della Carta dei Servizi
aziendale.
COMUNICAZIONE/MARKETING
Responsabile: Dott. Bruno Bandoli
Le funzioni assegnate sono:
Curare i rapporti con la stampa, nonché la promozione e il coordinamento della
corretta circolazione delle informazioni e comunicazioni istituzionali, interne ed
esterne;
Provvedere alla divulgazione di comunicati stampa e all’organizzazione di
conferenze stampa, garantendo un’adeguata presenza sui mezzi di
informazione;
Curare la gestione e lo sviluppo del sito web aziendale, offrendo agli utenti
informazioni aggiornate sull’assistenza sanitaria erogata nonché sullo stato
della ricerca scientifica, anche con il supporto di rassegne stampa tematiche e
la produzione di opuscoli;
Redigere il calendario delle iniziative scientifiche, provvedendo alla concessione
del patrocinio e del logo aziendale, nonché assegnando eventuali spazi
disponibili per attività seminariali;
Promuovere e sviluppare iniziative finalizzate all’integrazione tra lo IOV e il
territorio, creando le condizioni favorevoli per ottenere elargizioni da parte di
soggetti pubblici e privati;
Curare la programmazione e organizzazione, adeguata al particolare contesto
etico, di manifestazioni e altre iniziative volte a far meglio conoscere lo IOV e, in
particolare, la struttura di assistenza e ricerca ivi operante;
Svolgere attività di coordinamento operativo con la neo costituita Associazione
“Il Faro per lo IOV” realizzata dall’ASCOM Padova e dai Ricercatori IOV per la
ricerca e la raccolta di fondi a sostegno dell’Istituto Oncologico Veneto, creando
così nuove opportunità e sinergie con il Servizio nella programmazione e
organizzazione integrata degli eventi destinati alla raccolta fondi.
RELAZIONI SINDACALI E VALUTAZIONE
Responsabile: Sig.ra Laura Scappin
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Le funzioni assegnate sono:
Definire e gestire in collaborazione con le altre strutture coinvolte e il Nucleo di
Valutazione metodologie, strumenti e processi di sviluppo delle risorse umane
(valutazione delle posizioni, delle prestazioni individuali, piani retributivi, di
incentivazione e di carriera);
Supportare, su richiesta, la Direzione nelle relazioni con le OO.SS.;
Redigere, sulla base della normativa contrattuale vigente e dell'organizzazione
dell'Istituto, i contratti individuali di lavoro.
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Direzione Scientifica
13
Direzione Scientifica
Direttore Scientifico: Prof. Ermanno Ancona, Medico-Chirurgo
Tel.: 049-8211240
Fax: 049-663395
e-mail: [email protected]
Laureato con lode in Medicina e Chirurgia nel 1965.
Specialista in Chirurgia Generale, Chirurgia Toracica,
Anestesia e Rianimazione. Nel novembre 1966 è diventato
Assistente Volontario, di nomina Rettoriale, presso l'Istituto
di Patologia Chirurgica dell'Università di Padova, diretto dal
Prof. G. Pezzuoli. Dal maggio 1970 Assistente universitario
di Ruolo presso l'Istituto di Anatomia Chirurgica, diretto dal
Prof. Peracchia. Da Maggio 1973 aiuto di ruolo. Nel maggio 1971 ha conseguito la
libera Docenza in Chirurgia Sperimentale. Nel 1980 diviene Professore Associato di
Semeiotica Chirurgica presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia di Padova, nel 1986
diviene Professore di prima fascia.
E' titolare del corso di Chirurgia Generale per il Corso di Laurea in Medicina e
Chirurgia. Insegna nelle Scuole di Specializzazione di Chirurgia Generale ( 2^ scuola) e
Anestesia e Rianimazione.
Direttore della Clinica Chirurgica 3^ di Padova. Dal 1987 è responsabile primariale
della Divisione Chirurgica connessa all'Istituto. Dal 1988 è responsabile del Centro
Trapianti di Rene e di Pancreas dell'ospedale di Padova. E' stato direttore del
Dipartimento Trapianti dello stesso ospedale nel 1996 -97. Direttore del Dipartimento
di Scienze Mediche e Chirurgiche. E' Direttore del Centro Regionale Veneto per lo
Studio delle Malattie dell'Esofago.
Presidente del Comitato Scientifico del “Consorzio IOV”.
E' stato Consigliere di Amministrazione dell'Università di Padova e, nel 1992-93
Prorettore della stessa Università.
E' Membro del Consiglio Direttivo della SICE (Società Italiana di Chirurgia
Endoscopica e Mininvasiva). E' stato Presidente della GEEMO (Group d'Etude
Européen pour les Maladies de l'Oesophage). E' membro dell'ESA (European Surgical
Association). Fellow dell'American College of Surgeons. E' socio dell'ESOT (European
Society of Organ Transplantation). E' stato rappresentante italiano dell'ISDE
(International Society of Diseases of the Esophagus).
E' redattore di numerose riviste nazionali ed internazionali.
E' autore di 6 monografie, di oltre 500 pubblicazioni a stampa e di 186 abstracts
inerenti la Microchirurgia sperimentale e clinica, la patologia neoplastica e funzionale
dell'esofago, la chirurgia laparoscopica ed i trapianti di rene e pancreas.
MISSION
La Direzione Scientifica promuove e coordina la ricerca clinica e sperimentale
dell’Istituto.
In aderenza al mandato della Giunta Regionale del Veneto, promuove lo sviluppo delle
collaborazioni scientifiche a livello di tutta la regione e integra le attività di ricerca
clinica e sperimentale condotte nelle diverse realtà provinciali in un programma
unitario condiviso.
Attività
Nel triennio 2005-07 si è provveduto a costituire il primo nucleo della rete scientifica
utilizzando i finanziamenti della Regione per la Ricerca Finalizzata, i finanziamenti del
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Ministero della Salute per la Ricerca Corrente e Finalizzata ed i finanziamenti elargiti
da Enti Pubblici e Privati.
Le linee di ricerca dell’Istituto per il triennio 2006-2008 sono così programmate:
1: Epidemiologia, fattori di rischio e prevenzione
Responsabile: Zambon Paola, Di Maggio Cosimo
Registro tumori del Veneto: studi epidemiologici analitici e descrittivi; campagne per la
prevenzione primaria; monitoraggio e valutazione degli screening oncologici
strumentali e clinico-strumentali.
2: Oncogenesi
Responsabile: De Rossi Anita, Ciminale Vincenzo, Rugge Massimo
Retrovirus e virus umani nell'oncogenesi, con particolare riferimento alle proteine che
mediano la trasformazione neoplastica e alle interazioni di proteine virali con
pathways di signalling intracellulare; interazioni tra proteine di virus erpetici (EBV,
HHV-8) e proteine di HIV; modelli animali di linfomagenesi umana da virus erpetici;
studio della sequenza metaplasia-displasia-cancro nell'esofago di Barrett.
3: Valutazione del rischio genetico
Responsabile: D'Andrea Emma
Studi sulla eredo-familiarità nelle neoplasie di mammella, ovaio, prostata, melanoma,
apparato digerente e tiroide; identificazione e definizione dei prodotti di geni mutati
(quali BRCA, CDKN2 etc.); relazioni tra gene di p53 ed altri oncogeni ed
oncosoppressori; attivazione trascrizionale di geni per citochine in neoplasie
pancreatiche, tiroidee, esofagee, gastrointestinali.
4: Ricerca di nuovi marcatori molecolari a scopo diagnostico, prognostico e
predittivo della risposta
Responsabile: Nitti Donato
Implementazione di piattaforme di genomica funzionale, proteomica e fosfoproteomica
per studi su campioni di tumore e liquidi biologici nei tumori gastrointestinali,
urologici, nel melanoma e nei sarcomi delle parti molli; alterazioni citogenetiche e
molecolari in neoplasie cerebrali; marcatori prognostici nelle malattie linfoproliferative
croniche; sviluppo di marcatori non invasivi per il monitoraggio delle neoplasie; studio
della telomerasi come marcatore molecolare di neoplasia; nuovi marcatori molecolari
di risposta alla terapia nel carcinoma dell'esofago, rene e prostata.
5: Ottimizzazione delle tecniche diagnostiche e strumentali e della indicazione
alla chirurgia
Responsabile: Muzzio Pier Carlo, Ancona Ermanno
Ottimizzazione di indagini strumentali quali la mammografia, la PET, la TAC/PET, la
RMN e l'ecografia nella diagnosi e nella valutazione d'efficacia della terapia; endoscopia
ed ecoendoscopia per la valutazione neoplastica morfo-volumetrica; sviluppo di
software per l'analisi volumetrica di immagini radiologiche ed ecografiche; applicazioni
della chirurgia robotica; valutazione e standardizzazione della tecnica della biopsia del
linfonodo sentinella; indicazioni e risultati del trapianto di fegato nei pazienti con
epatocarcinoma; chemioterapia perfusiva locoregionale dei tumori localmente avanzati
degli arti e del fegato.
6: Innovazioni nel campo della chemioterapia e della radioterapia
Responsabile: Cartei Giuseppe, Jirillo Antonio, Sotti Guido
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Sperimentazione di nuove combinazioni chemioterapiche e chemio-radioterapiche in
tumori primitivi e metastatici; neoplasie pediatriche, con particolare riferimento alla
caratterizzazione molecolare nella terapia dei linfomi, e al trattamento dei gliomi e dei
rabdomiosarcomi; valutazione dell'efficacia di nuovi farmaci o combinazioni di farmaci,
e definizione di nuovi approcci farmacodinamici preclinici, anche sulla base di dati di
farmacogenomica, proteomica e di test di chemiosensibilità; farmaci "target" e farmaci
antiangiogenetici;
terapia
radiometabolica,
radioterapia
conformazionale
e
brachiterapia; terapia fotodinamica associata o meno alla BNCT per il trattamento dei
tumori dell'esofago e del melanoma cutaneo.
7: Oncologia geriatrica
Responsabile: Monfardini Silvio
Biologia dell'invecchiamento e dei tumori nell'anziano; studi prospettici osservazionali
in tumori della mammella e del colon-retto; studio dei fattori limitanti l'entrata nei
trials; polifarmacoterapia nell'anziano.
8: Immunologia dei tumori e approcci terapeutici innovativi
Responsabile: Amadori Alberto, Zanovello Paola
Tumore e microambiente: ruolo delle cellule mieloidi soppressorie, e loro modulazione
farmacologica; neoangiogenesi e strategie di terapia genica per la sua modulazione;
meccanismi di dormienza tumorale; vaccinazione verso antigeni tumorali nel modello
del topo TRAMP; identificazione di markers surrogati di protezione in pazienti
vaccinati; TCR transgenici per la terapia adottiva di melanomi; protocolli di
immunoterapia adottiva in pazienti con linfomi EBV-positivi.
9: Analisi biostatistica e supporto informatico
Responsabile: De Salvo Gian Luca
Supporto metodologico-biostatistico ed informatico a progetti clinici; sviluppo di
sistemi di raccolta e gestione dei dati da remoto; informatizzazione e messa in rete dei
dati prodotti/raccolti; applicazione di nuove tecniche per lo sviluppo di modelli clinici
di diagnosi e prognosi.
10: Integrazione dei servizi sanitari e socio-sanitari e valutazione della qualità di
vita e delle cure
Responsabile: Bonavina Giuseppina Maria
Modelli assistenziali per integrare la continuità delle cure tra ospedale e territorio;
identificazione di modelli di comunicazione fra medico ospedaliero e medico di
medicina generale basati sulla centralità del cittadino; percorsi di appropriatezza
sull'utilizzo dei servizi con iniziative finalizzate al sostegno della domiciliarità;
implementazione del sistema qualità basato su indicatori di efficacia delle cure.
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Comitato Tecnico Scientifico
Supporto per la promozione, la pianificazione e l’organizzazione della ricerca.
Componenti
Ermanno Ancona
Direttore Scientifico IOV Professore Ordinario di Chirurgia
Generale
Direttore Clinica Chirurgica III Università
di Padova Alberto Amadori
Professore Ordinario di Immunologia Direttore Immunologia e Diagnostica
Molecolare Oncologica IOV
Giuseppe Cartei
Direttore Oncologia Medica 1 IOV
Massimo Gion
Direttore CRIBT Venezia
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Silvio Monfardini
Direttore Oncologia Medica 2 IOV
Donato Nitti
Professore Ordinario di Chirurgia
Generale Direttore Clinica Chirurgica II Università
di Padova
Giovanni Pizzolo
Professore Ordinario di Malattie del
Sangue Direttore Ematologia Università di
Verona
Guido Sotti.
Direttore Radioterapia e Medicina
Nucleare IOV
Amministrazione della Ricerca
Referente: Sig.ra Daniela Battistuzzi
L’Amministrazione della Ricerca rappresenta l’anello di congiunzione tra le strutture
dello IOV, la rete oncologica veneta ed il Ministero della Salute.
Ha tra i suoi compiti istituzionali la promozione, il coordinamento, la gestione e lo
sviluppo dei Progetti di Ricerca Scientifica proposti dalle varie strutture dell'Istituto,
nell'ambito della Ricerca Biomedica e Organizzativo-Gestionale finanziata sia da
soggetti pubblici che privati in ambito regionale, nazionale ed internazionale.
Gestisce i rapporti con il Ministero della Salute che si sono articolati tramite la
partecipazione del Direttore Scientifico alle periodiche riunioni degli altri Direttori degli
IRCCS e la preparazione, in collaborazione con l’Ufficio Sperimentazioni Cliniche e
Biostatistica, della documentazione necessaria per l'acquisizione dei finanziamenti per
la Ricerca Corrente e Finalizzata.
Oltre alle ordinarie mansioni burocratico-amministrative, l’Ufficio Amministrazione
della Ricerca gestisce la parte amministrativa di tutte le attività di ricerca dell’Istituto
nell’ambito dei seguenti progetti:
Ricerca Corrente
Ricerca Finalizzata
Istituto Superiore di Sanità
Alleanza Contro il Cancro
Comunità Europea
19
Biblioteca
Responsabile: Dott. Antonio Rosato
La biblioteca dell’Istituto Oncologico Veneto è situata presso il Servizio di Immunologia
e Diagnostica Molecolare Oncologica. Consta di circa 40 periodici in formato cartaceo
ed online. Larga parte delle strutture IOV ha accesso ai servizi della Biblioteca Pinali
della Facoltà di Medicina e Chirurgia (1300 periodici in formato cartaceo e 3300 in
formato online). La disponibilità delle risorse online di BiblioSan, a cui lo IOV
istituzionalmente aderisce, ha ulteriormente migliorato la situazione sia delle strutture
IOV non collegate alla Biblioteca Pinali che di quelle collegate. Il principale obiettivo a
breve termine consiste nell'implementazione di un capillare collegamento di tutte le
strutture con la Biblioteca Pinali e nell'integrazione di tali risorse con quelle accessibili
tramite BiblioSan. Ciò può essere realizzato, e in tal senso si registra il forte interesse
del Sistema Bibliotecario di Ateneo padovano, mediante la partecipazione della
Biblioteca Pinali al progetto Bibliosan, che include il censimento in ACNP del materiale
posseduto e lo scambio di articoli mediante Document Delivery con la rete degli
IRCSS.
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Laboratori
L'Istituto Oncologico Veneto dispone di una ricca dotazione di laboratori, tutti interni
all'Istituto, che coprono una superficie globale di circa 1.300 mq. Gran parte dello
spazio di laboratorio è dedicato alla ricerca (circa il 70% della superficie globale),
mentre il restante 30% è coperto dal Servizio di Immunologia e Diagnostica Molecolare
Oncologica, dedicato all'esecuzione di analisi citogenetiche e molecolari in pazienti
neoplastici.
In ogni caso, dal momento che lo IOV comprende un'importante presenza di personale
universitario in convenzione esclusiva, da sempre abituato alla stretta interdipendenza
di ricerca e assistenza, resta non semplice delineare precisamente i confini tra le
attività laboratoristiche di ricerca di base, traslazionale e clinica.
Vengono qui di seguito elencati i principali laboratori di ricerca, tutti pre-esistenti
all'anno di istituzione dello IOV (2005), con la descrizione della strumentazione più
significativa disponibile per ciascuno di essi. Ovviamente, tutti i laboratori sono dotati
delle attrezzature di base per il loro funzionamento (incubatori, cappe a flusso
laminare, centrifughe refrigerate e non etc).
Per quanto attiene il personale, si elencano i Responsabili dei singoli Laboratori e il
personale strutturato presso lo IOV come dipendente IRCCS o universitario in
convenzione esclusiva. In ossequio alla mission didattica che l'Università e un IRCCS
devono avere, i laboratori ospitano peraltro un numero di persone molto elevato (circa
100), comprendente specializzandi, dottorandi di ricerca, borsisti/contrattisti,
laureandi e quant'altro.
1. Laboratorio per lo Studio dei Tumori Eredo-Familiari:
Mission: studio dei tumori eredo-familiari della mammella/ovaio e neuroendocrini e
del melanoma eredo-familiare
Responsabile: Prof.ssa E. D'Andrea
Personale: Dott. M. Montagna, Dott.ssa C. Menin
Attrezzature principali: DHPLC, HPLC, real-time PCR, sequenziatore 96 canali.
2. Laboratorio di Immunologia Molecolare e Terapia Genica
Mission: studio delle interazioni tra cellule tumorali e microambiente, con particolare
riferimento alle cellule endoteliali; strategie di ottimizzazione del trasferimento genico
mediante vettori lentivirali a fini di terapia genica
Responsabile: Prof. A. Amadori
Personale: Dott. S. Indraccolo, Dott.ssa R. Zamarchi, Dott. G. Esposito
Attrezzature principali: citofluorimetro, real-time PCR, microdissettore laser.
3. Laboratorio di Immunologia Cellulare e Molecolare
Mission: analisi della risposta immunitaria ai tumori nelle sue varie componenti,
dall'espressione antigenica alla risposta linfocitaria, con particolare attenzione alle
interazione tra cellula neoplastica e componente leucocitaria infiltrante il
microambiente tumorale
Responsabile: Prof.ssa P. Zanovello
Personale: Dott. V. Bronte, Dott. A. Rosato, Dott.ssa S. Mandruzzato
Attrezzature principali: citofluorimetro, real-time PCR, beta/gamma-counter
4. Laboratorio di Virologia Oncologica 1
Mission: studio delle interazioni tra virus e cellula ospite, con particolare attenzione
alla patogenesi dei linfomi in condizioni di immunodepressione (ad esempio per
infezione da HIV) e ai meccanismi di trasformazione neoplastica nei linfociti B infettati
da EBV
Responsabile: Prof.ssa A. De Rossi
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Personale: Dott.ssa M. Zanchetta, Sig.ra M. Marangoni
Attrezzature principali: facility P3 (circa 200 mq), real-time PCR, citofluorimetro.
5. Laboratorio di Virologia Oncologica 2
Mission: studio delle alterazioni molecolari indotte da virus oncogeni quali HTLV-I e
HHV-8/KSV e degli effetti trasformanti di proteine di derivazione virale
Responsabile: Dott. V. Ciminale
Personale: Dott.ssa D. D'Agostino, Dott.ssa D. Saggioro, Dott.ssa M.L. Calabrò
Attrezzature principali: microscopio confocale, citoflurimetro, real-time PCR.
6. Laboratorio HPV
Mission: studio della sieroprevalenza dell'infezione da papiplomavirus (HPV) in progetti
di screening di popolazione; studio della patogenicità di varianti virali; survey del trial
vaccinale
Responsabile: Dott.ssa A. Del Mistro
Personale: Sig.ra R. Trevisan
Attrezzature principali: real-time PCR, sequenziatore
7. Laboratorio di Oncologia Molecolare e Citogenetica
Mission: analisi delle alterazioni molecolari in patologie onco-ematologiche e nei tumori
solidi
Responsabile: Dott.ssa R. Bertorelle, Dott.ssa L. Bonaldi
Personale: Sig.ra B. Filippi
Attrezzature principali: Sistema di cariotipizzazione Zeiss, real-time PCR, sequenziatore
8. Laboratorio di Analisi di Acidi Nucleici
Mission: studio con metodiche high-troughput di SNP, dell'espressione di RNA e di
micro-RNA
Responsabile: Dott.ssa S. Mandruzzato
Personale: Dott.ssa E. Rossi
Attrezzature principali: Piattaforma Agilent, Piattaforma Affimetrix
Lo IOV comprende anche uno spazio di circa 300 mq dedicato alla stabulazione di
animali da esperimento, situato nel piano interrato del Servizio di Immunologia e
Diagnostica Molecolare Oncologica. Responsabile dello stabulario è il Dott. V. Bronte,
coadiuvato dal Sig. V. Barbieri; alla struttura afferisce circa il 50% dei ricercatori
impegnati nella ricerca presso lo IOV.
Lo stabulario:
è classificato come SPF
è attrezzato per ospitare circa 4.000 topi in sperimentazione e breeding
è dotato di una stanza P3 con dispositivo di isolamento Microcage per il
contenimento di patogeni
è dotato di una piattaforma estremamente avanzata per l'imaging nei piccoli
animali, comprendente: a) una apparecchiatura di fluorescenza (ExploreOptics)
e tomografia computerizzata (ExploreLocus, General Electrics); b) una
apparecchiatura per la chemiluminescenza (IVIS Lumina, Caliper Life Sciences)
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Sperimentazioni Cliniche e Biostatistica
Responsabile: Dott. Gian Luca De Salvo, Medico-Chirurgo
Tel.: 049-8215710
e-mail: [email protected]
Laureato in Medicina e Chirurgia con lode, Università degli
Studi di Padova, AA 91-92. Specializzato in Medicina
Interna nel 1998, presso l’Università degli Studi di Padova,
con lode. Dal 1993 al 1994 ha frequentato il Laboratorio di
Epidemiologia
Clinica
dell’Istituto
di
Ricerche
Farmacologiche ‘Mario Negri’ di Milano.
Sin dal corso di laurea ha svolto attività di ricerca,
interessandosi in particolare alla metodologia della ricerca
clinica sperimentale. Ha seguito diversi corsi di formazione nel campo delle
sperimentazioni cliniche e della biostatistica. Ha partecipato attivamente alla
pianificazione e alla stesura di numerosi protocolli di ricerca clinica sia di fase II che
III, all’attività di analisi dei dati raccolti e ha contribuito a creare e valutare modelli
matematici di predizione di eventi clinici, sia in ambito prognostico che terapeutico.
Attualmente è responsabile della gestione operativa di numerosi protocolli clinici
oncologici nazionali ed internazionali.
Responsabile dello Statistical and Data Management Committee dell’EpSSG (Gruppo
cooperativo europeo per lo studio dei sarcomi in età pediatrica) e del Data
Management Committee del SIOP-LGG (Gruppo cooperativo europeo per lo studio dei
gliomi a basso grado in età pediatrica).
Titolare del corso integrato "Aspetti
metodologici e biostatistici degli studi clinici in oncologia" nella Scuola di
Specializzazione in Oncologia dell’Università di Padova.
Responsabile del Servizio Sperimentazioni Cliniche e Biostatistica sin dalla sua
costituzione.
ORGANICO
Dott.ssa Paola Bolzonello
Statistico Contrattista
Dott.ssa Elisa Rizzo
Statistico Contrattista
Dott.ssa Laura Cestari
Statistico Contrattista
Denise Kilmartin
Data Manager Contrattista
Dott.ssa Paola Del Bianco
Statistico Contrattista
Ilaria Zanetti
Data Manager Contrattista
MISSION
Il Servizio Sperimentazioni Cliniche e Biostatistica è stato costituito come Ufficio di
Epidemiologia Clinica nel 1997 nell’ambito delle attività del Centro Oncologico
Regionale di Padova (C.O.R.). Il suo compito principale è programmare e coordinare
progetti di ricerca clinica in ambito oncologico, a livello locale, nazionale ed
internazionale, nel rispetto delle normative esistenti e dei requisiti etici. Inoltre, il
Servizio ha storicamente svolto un ruolo di supporto alla Direzione Scientifica, prima
del C.O.R. ed attualmente dell'Istituto Oncologico Veneto, nel censimento e
valutazione dell'attività clinico-scientifica delle singole unità operative afferenti
all'Istituto.
Il Servizio Sperimentazioni Cliniche e Biostatistica è Centro di Coordinamento per
studi clinici di gruppi collaborativi regionali (GIVOM-Gruppo Interdisciplinare Veneto
Oncologia Mammaria), nazionali (IMI-Intergruppo Melanoma Italiano, AIEOP-
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Associazione di Emato-Oncologia Pediatrica) ed internazionali (European Paediatric
Sarcoma Study Group; International Society of Paediatric Oncology-Low Grade Glioma
Consortium).
Il Servizio partecipa all'attività della Cochrane Collaboration. Questa organizzazione
mondiale ha come obiettivo principale la realizzazione e la disseminazione di revisioni
sistematiche (meta-analisi) sull'efficacia e sicurezza degli interventi sanitari. Queste
revisioni sistematiche vengono pubblicate periodicamente in formato elettronico sulla
Cochrane Library (consultabile presso il Servizio).
Infine, il Servizio fornisce collaborazione e/o consulenza statistica metodologica
nell'analisi dei dati e nell'interpretazione dei risultati di diversi studi a carattere
oncologico.
Attività di Ricerca
L’introduzione nella pratica clinica di nuovi farmaci e tecnologie/procedure innovative
deve essere preceduta dalla dimostrazione del loro reale vantaggio mediante studi che
applichino una metodologia rigorosa. Il corretto approccio alla pianificazione,
realizzazione ed analisi dei risultati di uno studio clinico richiede il convergere di
numerose competenze non solo mediche ma anche statistiche ed epidemiologiche.
Il Servizio mette a disposizione competenze tecniche, metodologiche e strumenti
operativi per tutte le fasi dello sviluppo dei protocolli di ricerca clinica e di datamanagement in accordo ai dettami della Good Clinical Practice (GCP), ed in
particolare:
Disegno di piani statistici sperimentali, dimensione campionaria e piano di
analisi per protocolli di ricerca clinica sperimentale (fasi I, II, III) ed
osservazionale;
Preparazione di schede raccolta dati e di materiale per la conduzione dello
studio (procedure operative, modalità di compilazione delle schede, scadenzari,
ecc.);
Costruzione di Data Base elettronici per condurre gli studi clinici in GCP con
l'utilizzo di specifici;
Raccolta dati ed archiviazione elettronica;
Presentazione dei protocolli di ricerca ai Comitati Etici per approvazione;
Messa a punto di metodologie per il controllo della qualità dei dati presso i
Centri Clinici e all'interno del Servizio, come previsto dal Data Quality
Assurance delle GCP.
Analisi statistiche intermedie e finali dei dati.
Attualmente il Servizio coordina sperimentazioni cliniche multicentriche nell’ambito
del melanoma, delle neoplasie gastro-intestinali, del carcinoma mammario, dei linfomi
e delle neoplasie pediatriche e studi che hanno come end-point principale la
valutazione della qualità della vita.
Nell’ambito degli studi clinici sul melanoma, prosegue l’arruolamento nello studio
Mel.A., trial di fase III che valuta l’impatto di un trattamento intensificato con
Interferone ad alte dosi in pazienti in III stadio di malattia, e nello studio TRECEM,
trial che indaga l’impatto della temozolomide nel prevenire le metastasi cerebrali nei
pazienti in stadio avanzato.
Per quanto riguarda le neoplasie pediatriche, alla fine del 2005, 166 pazienti
risultavano arruolati e 90 randomizzati nello studio internazionale SIOP-LGG 2004 sui
gliomi a basso grado di malignità. Nel 2005/06 è iniziato l’arruolamento e la
randomizzazione dei pazienti nello studio EpSSG RMS 2005 sui sarcomi pediatrici in
Italia, Francia, Repubblica Ceca ed Israele. Infine, è proseguita la collaborazione con il
gruppo TREP (Tumori Rari in Età Pediatrica) dell’AIEOP nella gestione della raccolta
dati e nella realizzazione di un registro prospettico nazionale sui tumori rari in età
pediatrica.
24
Per quanto riguarda i protocolli di studio che hanno come end-point principale o
secondario la valutazione della qualità di vita del paziente oncologico, sono stati
attivati uno studio randomizzato di fase III che confronta la tecnica del linfonodo
sentinella rispetto alla linfo-adenectomia standard nelle pazienti con carcinoma della
mammella e uno studio osservazionale sull’impatto del trattamento multimodale nel
cancro del retto localmente avanzato.
Da alcuni anni un’attività di ricerca peculiare del Servizio è la messa a punto di
sistemi di raccolta dati da remoto, sfruttando la tecnologia informatica e la rete
internet. I due studi internazionali coordinati dal Servizio nell’ambito dell’oncologia
pediatrica sfruttano tale tecnologia per svolgere tutti le principali attività di data
management nonché di analisi statistica descrittiva. infine, in collaborazione con il
CINECA è stata realizzata un’infrastruttura telematica che permette un accesso
protetto ai sistemi di raccolta dati, tramite un comune browser internet. Si vuole
inoltre testare la possibilità di centralizzare in tempo reale, utilizzando software
sofisticati, immagini neuroradiologiche ed istologiche.
Nuovi approcci metodologici nell’analisi di dati clinici in oncologia
Nell’ambito degli studi multicentrici in oncologia spesso i dati vengono raccolti in più
occasioni temporali per poter esaminare nel tempo l’effetto del trattamento sulla
malattia, sulla qualità di vita o su altri end-points primari o secondari. La natura
longitudinale e la struttura multicentrica degli studi possono causare problemi di dati
mancanti non casuali e non ignorabili e di sovradispersione o correlazione delle
osservazioni, inducendo problemi di distorsione dei risultati dell'inferenza statistica.
Recentemente presso il Servizio si è rivolta particolare attenzione all’applicazione di
metodologie innovative per l’analisi dei dati idonee ad affrontare tali problematiche.
Supporto Alla Direzione Scientifica
Il Servizio fornisce alla Direzione Scientifica strumenti operativi per l'attività di
censimento e valutazione dell'attività clinico-scientifica delle strutture coinvolte nelle
attività IOV e contribuisce alla raccolta ed elaborazione delle informazioni, producendo
periodicamente indici bibliometrici della produzione scientifica dell'Istituto.
Recentemente, ha gestito operativamente il censimento dell'attività clinico-scientifica
oncologica di tutte le strutture del Veneto interessate alla costituzione dello IOV. Il
materiale raccolto, archiviato su supporto elettronico, ha permesso la realizzazione di
un database, facilmente consultabile ed aggiornabile, dell'anagrafe dei progetti di
ricerca di tutte le Unità Operative afferenti allo IOV. In parallelo, si è proceduto alla
realizzazione di una banca dati delle pubblicazioni dei ricercatori dell'Istituto così da
avere prontamente disponibile l'elenco delle pubblicazioni di ogni Unità Operativa dello
IOV con relativo Impact Factor (anche normalizzato secondo la classificazione proposta
dal Ministero della Salute). Il Servizio, su mandato della Direzione Scientifica, si
occupa infine della raccolta, editing ed inserimento nel sistema Workflow della ricerca
delle informazioni inerenti le attività clinico-scientifiche dei servizi e delle strutture
afferenti allo IOV.
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La Rete Oncologica Veneta
L'Istitituto Oncologico Veneto nasce da una lunga tradizione di eccellenza
dell'oncologia padovana e veneta, che ha trovato la sua espressione fino dai primi anni
'90 nel riconoscimento, da parte della Regione del Veneto, di un Centro di Riferimento
denominato Centro Oncologico Regionale (COR). Nel 2004 è stato creato il "Consorzio
IOV", un primo nucleo di Rete Oncologica, che raggruppava inizialmente i Direttori
Generali delle Aziende Sanitarie di tutte le province venete e ha successivamente
compreso, non appena nominato, il Commissario Straordinario dello IOV stesso.
Obbiettivo primario del Consorzio era l'ottenimento da parte della Regione del Veneto e
del Ministero della Salute della qualifica di Istituto di Ricovero e Cura a Carattere
Scientifico, riconoscimento ottenuto nell'Aprile 2005.
L'Istituto Oncologico Veneto ha in questo triennio iniziato la propria missione,
consolidando le proprie strutture e la propria organizzazione; ha nel frattempo anche
mantenuto vive, sia sul piano scientifico con progetti di ricerca condivisi che su quello
assistenziale attraverso incontri periodici tra le Oncologie della Regione per la
definizione di linee guida e percorsi terapeutici, le relazioni con le realtà che si
occupano attivamente di oncologia nel Veneto. E' nei programmi immediati dell'Istituto
il riassetto del Consorzio IOV, la nomina di un nuovo Presidente, la creazione di un
nuovo Comitato Tecnico-Scientifico rappresentativo delle competenze e professionalità
della Regione, così da poter avviare nella pienezza del mandato la definizione di
programmi e strategie che rendano operativa la Rete Oncologica Veneta. E' infatti un
mandato preciso della Regione del Veneto, oltre che un'esigenza ormai sentita
praticamente in tutta Europa, la creazione di un network integrato di servizi sanitari e
sociali specificamente orientati al miglioramento della gestione del paziente oncologico.
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Direzione Sanitaria
27
Direzione Sanitaria
Direttore: Dott.ssa Giuseppina Maria Bonavina, Medico-Chirurgo
Tel.: 049-8215773
e-mail: [email protected]
Ha conseguito la Laurea in Medicina e Chirurgia presso
l’Università di Padova nel 1982. Nel 1985 ha conseguito il
Diploma di Specializzazione in Otorinolaringoiatria presso
l’Università di Padova. È Specialista in Igiene Ospedaliera
presso l’Università di Padova. Ha iniziato la sua carriera
come assistente medico in Sovrintendenza Sanitaria presso
l'Ospedale Civile di Padova (1987). A questo è seguito
l'incarico di Vicedirettore Sanitario nell'Azienda Ospedaliera
di Padova (1997). Dal 1 febbraio 1999 ha svolto le funzioni di Direttore ospedaliero
presso l'ULSS 16 di Padova - Ospedale Geriatrico fino al 30 settembre 2002. Presso
l'Ospedale Geriatrico è stato organizzato il Day Hospital Oncologico oggi trasferito
all'Istituto Oncologico Veneto. Si è inoltre interessata di prelievi d'organo e di
emergenza sanitaria. E' stata Direttore del Presidio Ospedaliero di Abano Terme dal 1
ottobre 2002 al 28 febbraio 2006.
Dal 1 marzo 2006 è Direttore Sanitario dell'Istituto Oncologico Veneto.
MISSION
La Direzione Sanitaria coordina e dirige le strutture sanitarie dell’Istituto.
Garantisce la continuità terapeutica sviluppando forme di integrazione tra assistenza
ospedaliera di ricovero ed attività ambulatoriale e di supporto. Considera il servizio
erogato come processo unitario e coordinato tra le diversi fasi che lo compongono
migliorando l’intero percorso diagnostico terapeutico. Integra le proprie informazioni
sull’utilizzo dei servizi con quelle degli altri enti ed istituzioni pubbliche, in particolare
per quanto riguarda la rete oncologica regionale, al fine di favorire un migliore accesso
ai servizi da parte dei cittadini e un uso corretto ed appropriato delle strutture sociosanitarie. Assicura il mantenimento di standard di qualità clinica e di funzionalità dei
servizi in modo da garantire ai cittadini la migliore possibilità di accesso al servizio del
quale necessita.
Attività
Tra le attività cliniche si segnalano quelle inerenti alla gestione del rischio clinico, al
controllo delle infezioni ospedaliere (tramite le attività del Comitato per la Sorveglianza
e Controllo delle Infezioni Ospedaliere), alla gestione dei farmaci; alla implementazione
e diffusione di linee guida e protocolli assistenziali nelle strutture afferenti allo IOV.
Tra le funzioni di monitoraggio clinico della attività si segnala la gestione delle
statistiche sanitarie, il controllo di qualità dei flussi informativi relativi alle schede di
dimissione ospedaliera (DRG) e la collaborazione con la Direzione Amministrativa per
la determinazione degli strumenti di formulazione del budget clinico e della verifica
periodica del raggiungimento degli obbiettivi.
Coordina lo sviluppo della cartella clinica informatizzata.
Promuove e programma gli interventi di formazione del personale sanitario.
Inoltre, la Direzione Sanitaria partecipa ai lavori del Comitato Etico.
La Direzione Sanitaria coordina e dirige l'attività dei seguenti servizi:
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UFFICIO RELAZIONI CON IL PUBBLICO
Referente: Sig.ra Isabella Degli Agostini
Tel.: 049-8215664 - 049-8215773 (segreteria Direzione Sanitaria)
Fax: 049-8215628
e-mail: [email protected]
Al fine di contribuire al miglioramento dei servizi e delle prestazioni erogate è a
disposizione dei cittadini un’apposita scheda per l’inoltro di reclami, per la
segnalazione di disservizi, disfunzioni, irregolarità e per fornire suggerimenti. Le
schede di segnalazione sono reperibili presso l’ingresso dell’Ospedale Busonera,
dell’Edificio Radioterapia e al 1° piano dell’Edificio Giustinianeo in prossimità delle
cassette di raccolta dei reclami, dove le stesse schede possono essere depositate dopo
la compilazione. Le segnalazioni vengono raccolte dal personale dedicato e gestite
dall’Ufficio Relazioni con il Pubblico (URP). Le segnalazioni possono essere espresse
anche di persona, telefonicamente o inviate per posta elettronica, fax o lettera.
Il Servizio Relazioni con il Pubblico dell’Istituto Oncologico Veneto è situato presso
l’Ospedale Busonera. Ogni segnalazione dei cittadini viene gestita dalla Direzione
Sanitaria secondo le modalità ritenute più idonee al fine di fornire una risposta
esauriente al cittadino.
SERVIZIO INFERMIERISTICO
Responsabile: Dott.ssa Maria Padovan
Il Servizio Infermieristico assicura la programmazione, la gestione, l’organizzazione,
l’erogazione, la valutazione ed il miglioramento continuo delle prestazioni assistenziali
garantite dal personale infermieristico, tecnico-sanitario e dagli operatori di supporto,
sulla base degli obiettivi delineati dalla Direzione integrandosi con i processi aziendali.
E’ responsabile del governo dell’assistenza infermieristica e tecnica di natura
preventiva, curativa, palliativa e riabilitativa, promuove modelli organizzativi e
professionali innovativi attraverso lo sviluppo e la valorizzazione delle professioni
sanitarie e tecnico-sanitarie del Comparto. Opera con attenzione alla persona
favorendo l’integrazione multiprofessionale, migliorando la qualità dell’assistenza
erogata e promuovendo il processo di responsabilizzazione professionale.
Il Servizio Infermieristico aderisce ai valori etici di riferimento dello IOV (centralità del
cittadino, qualità dell’assistenza, appropriatezza, accessibilità, equità, affidabilità,
trasparenza, ricerca e innovazione, formazione e interattività) e considera essenziali e
propri i valori fondanti dei codici deontologici delle professioni sanitarie e tecniche,
ossia l’attenzione e il rispetto alla persona umana globalmente intesa, alle sue
relazioni con il proprio contesto, al modo in cui vive la propria condizione di salute e,
più in generale, alla qualità della vita.
Per questo assume come valori di riferimento:
la centralità del cittadino, al fine di soddisfarne le aspettative come fruitore di
assistenza sanitaria e la responsabilità di tutti gli operatori verso la comunità
da servire
il miglioramento continuo della qualità assistenziale come condizione
fondamentale per mantenere l’assistenza al passo con l’evoluzione rapida delle
conoscenze, della tecnologia, dell’integrazione dei sistemi sanitari e della
continua variazione delle aspettative dei cittadini, in una logica di
standardizzazione delle prassi professionali basate su evidenza scientifica
la buona amministrazione, intesa come imparzialità, trasparenza, pari
opportunità nei processi di programmazione, organizzazione e valutazione dei
dipendenti gestiti
la responsabilizzazione diffusa dei dipendenti come presupposto per una
gestione delle risorse umane efficiente e coerente con i risultati da garantire ai
clienti
30
la crescita personale e professionale dei dipendenti, attraverso la promozione
della ricerca e della formazione continua, per poter rispondere in ogni
situazione assistenziale con appropriatezza, efficacia e competenza
il rispetto delle prerogative individuali di ogni dipendente, con l’obiettivo di
consentire l’espressione delle migliori potenzialità professionali, garantendo il
miglior percorso di sviluppo professionale compatibile con l’organizzazione
il senso di appartenenza aziendale, stimolando la capacità di collaborazione per
il raggiungimento di obiettivi comuni.
INFERMIERI DI RICERCA
Referenti: IP Daniela Grosso, IP Martina Mattiazzi
La ricerca clinica in oncologia è fondamentale per identificare nuovi e più efficaci
trattamenti per la malattia, nuove modalità di somministrazione e testare l’efficacia di
nuovi modelli di assistenza. L'impegno della professione infermieristica è sempre più
orientato all'utilizzo della ricerca nell'assistenza e nasce dall’esigenza di migliorare le
situazioni non soddisfacenti, identificando bisogni inevasi di natura conoscitiva,
clinica o assistenziale al fine di misurare il grado di efficacia e di efficienza della
prestazione. Nell’Istituto Oncologico Veneto l’infermiere di ricerca partecipa a tutte le
fasi della sperimentazione clinica. I suoi compiti principali sono: la discussione con lo
sperimentatore sulla fattibilità dello studio, l’organizzazione delle procedure per
l’avviamento dello stesso, l’organizzazione delle procedure di randomizzazione e
registrazione, la raccolta dei dati, l’organizzazione di report periodici per
l’aggiornamento dei database comuni, la gestione dei farmaci sperimentali,
l’esecuzione di prelievi per le necessarie analisi di monitoraggio, l’organizzazione della
chiusura dello studio e infine la collaborazione nella pubblicazione di lavori scientifici.
Inoltre, l’ infermiere di ricerca è consulente per il reparto per i problemi legati alla
conduzione dello studio ed ha un ruolo attivo nella formazione e addestramento del
personale infermieristico.
FORMAZIONE E COMUNICAZIONE SCIENTIFICA
Referente: Dott.ssa Martina Boscaro
Informatico: Sig. Gabriele Sarasin
Grafica e Segreteria: Sig. Diego Favero
[email protected]
Tel: 049-8215711
e-mail: [email protected]
L'ufficio organizza e gestisce eventi scientifici, corsi di formazione e aggiornamento e
conferenze stampa dell’Istituto Oncologico Veneto.
Rientrano nell'attività:
meeting planning
gestione dell’accreditamento ECM Ministero della Salute e Regione del Veneto
contatti con possibili sponsor
pianificazione budget eventi
studio grafica evento
public relations, contatti con relatori italiani e stranieri
patrocinio IOV
gestione caselle email istituzionali
archiviazione e gestione dati
gestione aule
L’attività del servizio, commissionata da fonti multiple (comitati scientifici, Direttori
d’unità operativa, associazioni, etc.), è sviluppata con modalità comunicative
specifiche rivolte ad interlocutori interni ed esterni. Accanto alla diffusione
31
dell’immagine e del programma scientifico di eventi formativi e culturali organizzati
dall’Istituto Oncologico Veneto, si pone la produzione di comunicati, cartelle stampa,
interviste e conferenze stampa e l’attività di divulgazione/informazione ai pazienti,
tramite opuscoli e brochure su temi specifici - come la prevenzione del cancro o le
scelte terapeutiche per un particolare tipo di tumore - e di public relations, attraverso
la promozione di messaggi e iniziative che favoriscano i contatti e l’interazione tra i
diversi attori. Queste attività vengono gestite sotto la diretta responsabilità e
supervisione della Direzione Comunicazione/Marketing.
32
Direzione
Amministrativa
33
Direzione Amministrativa
Direttore: Dott. Pietro Girardi, Statistico
Tel.: 049-8215612
e-mail: [email protected]
Laureato nel 1990 in Scienze Statistiche ed Economiche
presso l'Università di Bologna. Ha svolto attività di ricerca in
campo statistico economico presso Rescoop di Bologna,
E' stato dirigente: presso l'U.L.S.S. di Legnago (VR) dal 1992
al 1997 (programmazione e controllo di gestione) dove ha
avuto modo di interessarsi dell'introduzione della qualità
totale (progetto finalista del premio nazionale per
l'innovazione e la qualità dei servizi di Confindustria il
12.12.1995) e di protocollo d'intesa sperimentazione gestionale pubblico-privato
Ospedale di Zevio (VR); presso l'Azienda Ospedaliera di Verona dal 1997 (responsabile
del Servizio Bilancio e Programmazione Finanziaria); presso l'Azienda ULSS 18 di
Rovigo Responsabile del Servizio Programmazione Controllo di Gestione e Statistica dal
01.12.1998 al 2003. Responsabile del Dipartimento Programmazione e Sistema
Informativo dal 1.7.2000 al 2003; Responsabile, ad interim, del Sevizio Economico
Finanziario dal 1.08.2001 e quindi con incarico dal 2003. E' stato vice Direttore
Amministrativo dal 1.1.2000 al 31.01.2003.
Docente prima presso la Scuola Infermieri e poi presso il corso universitario in Scienze
Infermieristiche in svariati corsi dal 1994 a tutt'oggi. Dal 2002, componente del nucleo
di valutazione Casa di Riposo di Badia Polesine (RO)
MISSION
Sovrintende i processi amministrativi perseguendo il buon andamento e l’imparzialità
dell’azione amministrativa per gli aspetti giuridico-amministrativi ed economicofinanziari.
Attività
La Direzione Amministrativa, in aderenza a quanto delineato dalla mission, coordina e
dirige le strutture amministrative autonome e sovrintende ai processi delle strutture
amministrative in convenzione, impartendo direttive ai dirigenti e ai funzionari
preposti sugli atti di loro competenza.
Coordina l’attività dei dirigenti e dei funzionari verificando che il loro operato sia
coerente con le disposizioni e gli indirizzi impartiti dalla Direzione Generale. Esercita il
controllo dei risultati conseguiti rispetto agli obiettivi assegnati delle strutture
amministrative.
Alla Direzione Amministrativa afferiscono le seguenti unità organizzative:
AFFARI GENERALI
Responsabile: Dott.ssa Marina Giusto
Le funzioni assegnate sono:
Tenuta e gestione degli atti deliberativi, compreso il controllo formale degli
stessi;
Tenuta e gestione del protocollo informatico aziendale e degli archivi;
Tenuta del repertorio degli atti pubblici e delle scritture private;
Tenuta e gestione dell’archivio di GG.UU., dei BUR, delle Circolari Regionali;
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Proposte di delibera ed atti di organizzazione non rientranti nelle competenze
specifiche di altre Strutture Operative;
Gestione dei procedimenti e proposte di delibera per l’accettazione di donazioni
ed erogazioni liberali da parte di terzi e per donazioni a terzi di beni aziendali
obsoleti e non più utilizzabili;
Gestione dei procedimenti e proposte di delibera per l’accettazione in comodato
d’uso di beni di terzi;
Gestione dei procedimenti e proposte di delibera per l’accettazione delle
sponsorizzazioni;
Proposte di delibera relative a progetti di ricerca e programmi speciali ex art.
12, comma 2, lettere a) e b) del D.Lgvo 502/92, ricerche sanitarie finalizzate
finanziate dalla Comunità europea, dalla Regione del Veneto e da altre
istituzioni pubbliche e/o private, altri finanziamenti europei, nazionali,
regionali, ministeriali e da altri enti pubblici;
Gestione amministrativa del Registro Tumori del Veneto;
Gestione amministrativa di borse di studio, collaborazioni coordinate e
continuative ed incarichi professionali;
Proposte di delibera per l’approvazione di convenzioni dei protocolli di
sperimentazione clinica;
Coordinamento di tutte le attività connesse alla gestione di fondi vincolati,
compreso l’acquisto di beni e servizi nell’ambito di progetti finanziati con fondi
di provenienza sia pubblica che privata, in collaborazione con le strutture
deputate;
Gestione amministrativa delle convenzioni con l'Università di Padova per
attività didattiche integrative per i propri studenti e medici specializzandi
(protocolli d’intesa e convenzioni varie);
Gestione amministrativa delle convenzioni con scuole di specializzazione postlauream private riconosciute;
Gestione abbonamenti a riviste e acquisto libri per aggiornamento
professionale in collaborazione con il Sistema Bibliotecario;
Coordinamento amministrativo del Collegio Sindacale, del Collegio di Direzione
e del Consiglio dei Sanitari
Verifica della legislazione e della normativa con informazione alle strutture
interessate.
BILANCIO E PROGRAMMAZIONE FINANZIARIA
Responsabile: Dott. Emilio Francesco Pacchiega
Le funzioni assegnate sono:
Supportare la Direzione Generale nella programmazione economico-finanziaria
assicurando la corretta gestione dei flussi finanziari anche attraverso la
predisposizione di piani finanziari;
Provvedere alla definizione delle procedure amministrativo-contabili
dell’azienda, per i movimenti in entrata e in uscita, e assicurare la corretta
gestione delle attività contabili, nel rispetto dei principi contabili oltre che delle
disposizioni regionali in materia;
Gestire l’elaborazione e la redazione del bilancio di previsione e di esercizio e di
tutte le rendicontazioni intermedie;
Gestire le procedure di riscossione dei crediti (anche coatte);
Gestire gli adempimenti fiscali e contributivi;
Gestire la comunicazione al Garante della Radiodiffusione ed Editoria;
Assicurare il controllo contabile della cassa attiva ed economale;
Gestire la corretta compilazione delle schede e dei libri inventariali;
Gestire contabilmente il patrimonio aziendale in collaborazione con il
Dipartimento Interaziendale di Area Tecnica e con il Dipartimento
Interaziendale Acquisizione Beni e Servizi;
36
Assicurare la costante comunicazione e gestione dei flussi economici e contabili
con l’Istituto Tesoriere;
Gestire il debito informativo con gli organi sovraordinati (Regione del Veneto,
Ministeri).
CONTROLLO DI GESTIONE
Le funzioni assegnate sono:
Applicare il regolamento di budget;
Partecipare all’elaborazione del Piano aziendale e coordinare il processo di
elaborazione del budget in aderenza a quanto previsto dall’apposito
regolamento approvato dalla Direzione Generale;
Gestire la verifica e il monitoraggio dei budget negoziati segnalando gli
scostamenti e le manovre correttive per il riallineamento ai parametri di
efficienza previsti (costi/ricavi);
Gestire, elaborare e fornire alla Direzione analisi periodiche di carattere
generale o settoriale (internal auditing).
AMMINISTRAZIONE DEL PERSONALE
Referente: Sig. Franco Sterpi
Le funzioni assegnate sono:
Rilevazione delle presenze e delle assenze, gestione delle aspettative e delle
assenze per particolari motivi;
Tenuta e aggiornamento dell’anagrafe delle prestazioni e della banca dati del
personale dipendente;
Supporto amministrativo del Servizio Infermieristico;
Applicazione di regolamenti e procedure in tema di retribuzione, trasferte,
permessi, mobilità e, in genere, per quanto attiene ai rapporti tra Istituto e
singolo dipendente.
37
Comitato Etico
39
Comitato Etico
PRESIDENTE: Dott. Renzo Pegoraro Medico, Esperto di Bioetica
VICEPRESIDENTE: Prof. Daniele Rodriguez Professore Ordinario di Medicina LegaleUniversità di Padova
COMPONENTI
Avv. Franco Antonelli
Esperto giuridico
Dott. Francesco Jori
Giornalista
Sig.ra Marilena Bertante
Rappresentante del volontariato
Padre Giovanni Manzoni
Assistente religioso, Esperto di Bioetica
Dott. Paolo Cadrobbi
Infettivologo
Prof. Silvio Monfardini
Direttore U.O. Oncologia Medica 2 IOV
Prof. Nicola De Carlo
Professore Ordinario di Psicologia del
Lavoro-Università di Padova
Dott.ssa Gabriella Montagna
Esperto amministrativo
Dott.ssa Maria Concetta Digiacomo
Medico di Medicina Generale
Prof. Giampiero Giron
Professore Ordinario di Anestesiologia e
Rianimazione-Università di Padova
Dott.ssa Maria Padovan
Responsabile Servizio Infermieristico IOV
Dott. Ernesto Padula
Medico-Chirurgo
Prof. Guido Sotti
Direttore U.O. Radioterapia IOV
Prof. Pietro Giusti
Professore Ordinario di FarmacologiaUniversità di Padova
Prof.ssa Gabriella Villani
Rappresentante Associazione Malati
Prof. Francesco Grigoletto
Biostatistico
Prof.ssa Paola Zanovello
Professore Associato di ImmunologiaUniversità di Padova
Sig.ra Daniela Grosso
Infermiera di ricerca
COMPONENTI EX OFFICIO
SEGRETERIA SCIENTIFICA
Prof. Ermanno Ancona
Direttore Scientifico IOV
Dott.ssa Alessandra Bernardi
Tel. 049-8215946
[email protected]
Dott.ssa Maria Giuseppina Bonavina
Direttore Sanitario IOV
Dott. Angelo Claudio Palozzo
Responsabile Unità Galenica IOV
Il Comitato Etico dell'Istituto Oncologico Veneto è un organismo indipendente che
opera per garantire il rispetto della dignità della persona e con esso la salvaguardia e
la promozione del diritto alla salute. I principi a cui il Comitato Etico fa riferimento
sono quelli indicati nella revisione corrente della Dichiarazione di Helsinki, nella
versione più recente delle Good Clinical Practice e in altre raccomandazioni degli
Organismi Nazionali ed Internazionali in materia di tutela della persona umana negli
ambiti della ricerca biomedica e della pratica clinica. Il Comitato Etico si riferisce
inoltre alla normativa vigente in materia sanitaria e alle raccomandazioni del Comitato
41
Nazionale per la Bioetica e del Comitato per la Bioetica della Regione del Veneto.
L'indipendenza del Comitato Etico dello IOV è garantita dalla presenza di personale
non dipendente dall'Istituto e dalla mancanza di subordinazione gerarchica con altri
Comitati Etici.
Il Comitato Etico valuta la scientificità e fattibilità delle proposte di sperimentazione
clinica e di ricerca attraverso l’analisi degli aspetti scientifico-metodologici, la verifica
dei requisiti etici della sperimentazione e la valutazione degli aspetti organizzativi che
potrebbero compromettere la buona riuscita della ricerca. Il Comitato Etico dello IOV
svolge anche funzione di Comitato etico per la pratica clinica; analizza casi clinici
specifici e situazioni della pratica sanitaria che pongano problemi di discernimento
etico, su richiesta degli operatori delle strutture sanitarie che fanno capo allo IOV;
esamina questioni etiche presentate da pazienti e familiari di utenti delle strutture che
fanno capo allo IOV; può affrontare quesiti, posti dalla Direzione dello IOV, di carattere
etico-organizzativo.
Il Comitato Etico dello IOV, dopo la sua istituzione nell'Aprile 2006, ha elaborato un
proprio regolamento, e ha finora ha analizzato 58 protocolli di sperimentazione clinica
ed ha espresso il proprio parere su due documenti presentati dalla Direzione.
Il Comitato Etico si occupa anche della stesura di raccomandazioni e linee-guida
etiche su questioni in ambito oncologico, sia su richiesta e/o suggerimento degli
operatori sanitari sia per iniziativa autonoma; promuove autonomamente iniziative di
informazione e formazione in materia bioetica, in particolare in campo oncologico,
rivolte sia ai membri, sia agli operatori sanitari delle strutture che fanno riferimento
allo IOV, sia ad un pubblico più vasto.
1. Gruppo di studio sulla ricerca farmacogenetica e farmacogenomica.
Il gruppo di studio ha prodotto due documenti (linee guida interne sulla
sperimentazione farmacogenetica/farmacogenomica ed una brochure per il
paziente sugli studi su materiale genetico) approvati dal Comitato Etico IOV in
seduta plenaria. Le linee guida e la brochure per il paziente sono state pubblicate
sul sito dell’Istituto Oncologico Veneto; la brochure è in fase di stampa.
2. Gruppo di studio sul paziente terminale.
Il gruppo di studio sul paziente terminale è stato organizzato dal Comitato Etico
IOV su sollecitazione della Direzione dell’Istituto per rispondere ad un’esigenza
diffusa di chiarezza in merito all’accompagnamento del paziente terminale, che
non coinvolge solamente la sfera organizzativa di un ospedale ma le sue scelte di
fondo rispetto al paziente e alla sua famiglia nelle fasi più delicate e sofferte della
malattia.
Il gruppo di studio attualmente coinvolge 13 persone, tra cui alcuni componenti
del Comitato Etico IOV (un bioeticista, un medico legale, un anestesista, un
assistente spirituale, un farmacista, la segreteria scientifica del Comitato) ed
alcuni membri esterni al Comitato (tre Oncologi Medici, due infermieri di
Oncologia Medica, una psicologa, un medico palliativista). La prima parte
dell'attività del gruppo di studio ha raccolto dati su come è gestita la terminalità
nel reparto di Oncologia Medica ed impressioni dirette degli operatori sul problema
del paziente terminale, preparando la strada per costruire un documento
operativo, attualmente in fase di elaborazione.
3. Collaborazione con il Comitato Regionale di Bioetica per un’indagine
sull’Etica del Morire.
Il Comitato Etco dello IOV, in collaborazione con il Comitato Regionale di Bioetica,
ha promosso un’indagine sull’etica del morire presso le Strutture Sanitarie della
nostra Regione. A questo scopo è stato elaborato un questionario per indagare da
un punto di vista “quantitativo” come viene vissuto l’evento morte dal punto di
vista dei familiari che subiscono la perdita e del personale sanitario. Il Comitato ha
coordinato l’indagine presso due reparti IOV: Oncologia Medica 2 degenze e
42
Chirurgia Oncologica. Sono stati organizzati degli incontri per informare il
personale sul tema dell’indagine e sono stati coinvolti due referenti per ciascun
reparto che si sono resi disponibili a distribuire e raccogliere i questionari. La
seconda parte dell’indagine prevedeva un’indagine di carattere qualitativo
attraverso lo svolgimento di "focus group "per aree di riferimento (nel caso IOV
medica e chirurgica) ai quali hanno partecipato un’infermiera dell’Oncologia
Medica 2 degenze ed un medico della Chirurgia Oncologica. Per fine 2008 è
previsto un consensus meeting per rendere pubblici i risultati dell’indagine e
promuovere uno scambio di proposte tra le diverse realtà sanitarie della Regione
del Veneto.
43
Registro Tumori
del Veneto
45
Registro Tumori Del Veneto
Responsabile: Dott.ssa Paola Zambon, Medico-Chirurgo
Tel.: 049-8215605
e-mail: [email protected]
Laureata in Medicina e Chirurgia, Università di Padova. Diploma di Specializzazione in
Medicina del Lavoro e in Allergologia e Immunologia Clinica, Università di Padova.
Ricercatore Confermato presso il Dipartimento di Scienze Oncologiche e Chirurgiche,
Università degli Studi di Padova.
Dal 2000 ha la responsabilità del coordinamento del Registro Tumori del Veneto. Dal
2003 Responsabile del Centro di Riferimento Regionale Registro Tumori del Veneto
E’ autore di oltre 130 lavori scientifici, di cui 85 in extenso.
Appartenenza a società scientifiche: AIE – Associazione Italiana di Epidemiologia;
AIRTum – Associazione Italiana Registri Tumori; SItI – Società Italiana di Igiene,
Medicina Preventiva e Sanità Pubblica; ISEE – International Society of Environmental
Epidemiology; IACR – International Association of Cancer Registries; ENCR –
European Network of Cancer Registries; Membro del Consiglio Direttivo dell’AIRTum;
Membro del comitato scientifico del SER.
ORGANICO
Personale strutturato
Dott. Marcello Vettorazzi
Dirigente Medico
Dott. Sandro Tognazzo
Dirigente Statistico
Dott. Stefano Guzzinati
Dirigente Statistico
Personale a contratto
Dott.ssa Maddalena Baracco
Dott.ssa Emanuela Bovo
Francesca Barizza
Dott.ssa Carla Cogo
Dott.ssa Antonella Dal Cin
Dott.ssa Anna Rita Fiore
Alessandra Greco
Daniele Monetti
Alberto Rosano
Carmen Fiorella Stocco
Dott. Manuel Zorzi
MISSION
Il Registro del Veneto, istituito con D.G.R. n.7389 del 19.12.1989, ha il compito di
assolvere alle seguenti funzioni: definire l’incidenza della malattia neoplastica;
condurre studi di epidemiologia analitica e valutare l’uso delle risorse nel trattamento
dei
tumori;
coordinare
a
livello
regionale
gli
aspetti
epidemiologici
dell’implementazione, monitoraggio e valutazione degli screening oncologici.
Fa parte della rete italiana dei Registri Tumori (AIRT, Associazione Italiana Registri
Tumori), della rete europea dei Registri (ENCR, European Network of Cancer
Registries) e dell’Associazione Internazionale dei Registri (IACR, International
Association of Cancer Registries).
Attività di Ricerca
A partire dall’attività routinaria di definizione dell’incidenza su una popolazione pari a
2.000.000 di residenti, il Registro sviluppa gli indicatori di rischio (incidenza), di
risultato (sopravvivenza) e di carico assistenziale (prevalenza) per fornire all’autorità
47
sanitaria strumenti per il controllo della patologia neoplastica e per la
programmazione di interventi di politica sanitaria. Vengono periodicamente svolte
analisi dell’andamento temporale e della variazione geografica dell’incidenza delle
neoplasie, sia a livello di ASL che di piccole aree (comuni). E’ stato intrapreso lo studio
dell’appropriatezza dei percorsi diagnostico-terapeutici; è in corso la valutazione per i
casi di tumore del colon-retto e si intende allargare l’esperienza anche alla patologia
mammaria.
Sono stati attivati alcuni studi di epidemiologia analitica. Per quanto riguarda i rischi
ambientali, è in corso uno studio sul rischio di leucemia e neuroblastoma nei bambini
in rapporto ad esposizione a campi elettromagnetici e uno studio caso-controllo sui
sarcomi e sui linfomi non-Hodgkin in rapporto all’esposizione ambientale a diossine
prodotte da inceneritori. Sono in aggiornamento gli studi sulla patologia oncologica
occupazionale e sul rapporto AIDS/cancro. Uno studio collaborativo prevede l’utilizzo
di archivi sanitari elettronici di popolazione per lo studio di morbilità e mortalità di
pazienti oncologici e non oncologici.
Il Registro partecipa allo sviluppo e gestione della Banca Dati Italiana istituita
dall’AIRTum e alle attività di elaborazione e pubblicazione a livello nazionale. Aderisce
inoltre a livello europeo all’analogo progetto che riguarda l’Unione Europea e gli stati
candidati; partecipa al sistema informativo automatizzato dei tumori infantili (ACCIS)
e al progetto europeo di individuazione di indicatori utili per l’organizzazione
dell’attività sanitaria (CaMon).
Nell’ambito del coordinamento degli screening oncologici, il Registro svolge i seguenti
compiti: raccordo con l’Osservatorio Nazionale Screening e con i Centri di Riferimento
Regionali Italiani; coordinamento e supporto epidemiologico ai programmi aziendali di
screening; disegno e manutenzione del sistema informativo; monitoraggio degli
indicatori di processo e di qualità; formazione e organizzazione di specifici interventi
formativi; valutazione dello stato di realizzazione e dell’impatto degli screening;
coordinamento dell’attività di reporting. Inoltre partecipa allo studio IMPACT
multicentrico italiano, per la valutazione dell’impatto dello screening mammografico e
allo studio NTCC multicentrico italiano sull’utilizzo del test HPV nello screening del
carcinoma della cervice uterina.
48
Unità Operative
49
Area dei Servizi
51
CARDIOLOGIA
Responsabile: Dott. Giuseppe Scattolin, Medico-Chirurgo
Tel.: 049-8215633
e-mail: [email protected]
Laureato in Medicina e Chirurgia a Padova nel 1974.
Specialista in Cardiologia e Medicina dello Sport. Training di
ecocardiografia presso St. Georges Hospital di Londra nel
1978 e presso il Thorax Center di Rotterdam nel 1979.
Professore a contratto presso la Scuola di Specialità di
Cardiologia di Padova dal 1981 al 1987. Membro del team
vincitore del premio “Golden Helix” per la qualità nella
sanità nel 1993. Dal 2000 membro dell’Educational Council
della Società Italiana di Ecografia Cardiovascolare ed accreditato all’insegnamento di
III° livello. Diploma in Management Sanitario presso C.E.R.E.F. di Padova nel 2000.
Dal 2006 Responsabile del Servizio di Cardiologia dell’ Istituto Oncologico Veneto.
Autore di circa 100 pubblicazioni scientifiche.
MISSION
Il Servizio di Cardiologia ha come principale impegno la valutazione cardiaca clinicostrumentale dei pazienti candidati al trattamento oncologico chirurgico e/o chemioradioterapico per definire il rischio individuale e per monitorare potenziali rischi di
cardiotossicità legati all’uso di sostanze chemioterapiche.
Attività assistenziale
Il Servizio di Cardiologia è in grado altresì di fornire una attività cardiologica
tradizionale.
Attività di Ricerca
Studio di marker precoci di cardiotossicità da trattamenti chemio-radioterapici.
53
UNITÀ GALENICA FARMACIA
Responsabile: Dott. Angelo Claudio Palozzo, Farmacista
Tel.: 049-8215840
e-mail: [email protected]
Laureato in Farmacia (Università di Padova 1978, 110 e
lode); specializzato in Farmacia Ospedaliera (Università di
Milano 1981, 70/70). Fellowship presso il Rhode Island
Hospital (1985, Providence USA) e l’Hopital Santa Creu di
Barcelona, Spagna (1988, corso di farmacia clinica). Ha
completato la sua formazione attraverso numerosi corsi
residenziali in farmacocinetica clinica, nutrizione artificiale,
galenica clinica (laboratorio di tecniche sterili e non),
informazione sul farmaco, farmacoepidemiologia, farmaco-economia, antibioticoterapia, oncologia, sperimentazione clinica e statistica sanitaria, controllo di qualità e
management sanitario.
Dal 1981 al 1989 è stato in servizio come Farmacista ospedaliero collaboratore, dal
1989 al 1991 come Farmacista ospedaliero coadiutore e dal 1991 ad oggi è in ruolo
come Farmacista Direttore. L’attività professionale è stata svolta sia presso le farmacie
ospedaliere che nei servizi territoriali di ULSS del Veneto e dell’Abruzzo, sviluppando
una particolare competenza nella continuità assistenziale ospedale-territorio.
Attualmente è alla Direzione dell’Unità Galenica-Farmacia dello IOV.
E’ membro della SIFO (Società Italiana di Farmacia Ospedaliera) per la quale ricopre la
carica di coordinatore dell’area nazionale in farmacia oncologica, e della SINPE
(Società Italiana di Nutrizione Parenterale ed Enterale) di cui è segretario per la
Regione del Veneto. Per quest’ultima società è nell’Editorial Board della rivista
Nutritional Therapy & Metabolism. E’ iscritto e partecipa alle attività dell’ISOPP
(International Society of Oncology Pharmacy Practitioners). Dal 1995 gli sono stati
assegnati incarichi di professore a contratto per la scuola di specializzazione in
Farmacia Ospedaliera dell’Università di Padova (disciplina: Nutrizione Artificiale) e gli
sono stati affidati seminari di formazione per gli studenti del Dipartimento di Scienze
Farmaceutiche. Per la stessa università ospita stage e segue tesi di laurea e di
specializzazione per gli studenti delle scuole afferenti al Dipartimento di Scienze
Farmaceutiche e di Medicina. Per la SINPE ha partecipato a gruppi di lavoro nazionali
(immunonutrizione) ed internazionali (home artificial nutrition) e per la Regione del
Veneto a gruppi di lavoro multidisciplinari. Componente del Comitato etico e
responsabile per la Farmacovigilanza nello IOV. Ha pubblicato 22 lavori su riviste
italiane ed in lingua inglese, 10 comunicazioni orali e 15 poster a congressi. In qualità
di esperto è stato chiamato a svolgere 36 relazioni a convegni nazionali ed
internazionali, e come responsabile scientifico ha organizzato numerosi corsi per lo
IOV e per società scientifiche.
ORGANICO
Dott.ssa Paola Toscano
Farmacista borsista
Dott. Francesco Paganelli
Farmacista dirigente
54
Dott.ssa Francesca Peron
Farmacista borsista
MISSION
L'Unità Galenica di Farmacia è preposta a svolgere e verificare tutte le attività
connesse alla preparazione, distribuzione ed utilizzo dei prodotti farmaceutici
dell'Istituto Oncologico Veneto, attraverso:
la lettura ed interpretazione delle prescrizioni mediche;
l’applicazione di sistemi di qualità per la standardizzazione e
l’informatizzazione degli schemi di terapia per singolo paziente;
la valutazione tecnico-farmaceutica delle preparazioni ai fini della riduzione del
rischio clinico;
la manipolazione dei farmaci anti-tumorali per ottenere il preparato pronto alla
somministrazione;
la gestione di un proprio magazzino e il controllo degli approvvigionamenti degli
armadi di reparto;
la gestione dei medicinali/dispositivi in sperimentazione;
la distribuzione diretta all'utenza di medicinali da utilizzare a domicilio;
gli adempimenti relativi ai flussi informativi nazionali e regionali;
la farmaco/dispositivo-vigilanza;
l’informazione ai sanitari e ai pazienti per i prodotti di competenza.
Il personale dirigente dell'Unità Galenica di Farmacia collabora con la Direzione
Sanitaria dello IOV ed il Dipartimento Interaziendale per l'Assistenza Farmaceutica
nella programmazione sanitaria, la gestione delle risorse e le commissioni di
valutazione preposte (Comitati di Budget, Commissione terapeutica, Comitato Etico
etc.).
Attività assistenziale
E’ fornita attività assistenziale farmaceutica ad utenti in dimissione da ricovero o
ambulatoriali, con distribuzione diretta di farmaci di fascia H ed altri medicinali
previsti dalla normativa vigente.
Attività di Ricerca
L’attività di ricerca si svolge principalmente nel campo della farmaco-epidemiologia/
farmacovigilanza e la farmaco-economia, anche in collaborazione con il Dipartimento
Interaziendale per
l’Assistenza Farmaceutica. Valutazioni e studi di stabilità
farmaceutica sono condotti in collaborazione con il Dipartimento di Scienze
Farmaceutiche dell'Università di Padova.
55
Psico-Oncologia
Responsabile: Dott.ssa Eleonora Capovilla, Psicologo Psicoterapeuta
Tel.: 049-8215728
e-mail: [email protected]
Responsabile della Struttura Semplice di Psico-oncologia,
dove ha realizzato, con la collaborazione dell’equipe medicoinfermieristica, un approccio psicologico specifico per
l’ambito oncologico, denominato API (Approccio PsicoOncologico Integrato). Già docente di Psico-oncologia presso
il Corso di Perfezionamento in Terapia del dolore e Cure
palliative dell’Università di Verona, è professore a contratto
presso la Facoltà di Medicina e Chirugia dell’Università di
Padova. Docente in vari corsi pubblici di formazione ed autrice di numerosi lavori
scientifici di carattere psico-oncologico. Dal 2006 è membro del Gruppo Operativo
Regionale per lo sviluppo del “Progetto inerente l’analisi e la valutazione del livello di
umanizzazione dei servizi socio-sanitari erogati dalle Aziende ULSS e Ospedaliere del
Veneto”; dal 2007 è componente della Commissione Regionale per le Cure Palliative e
la Lotta al Dolore dell’Osservatorio Regionale per le Cure Palliative e per la Lotta al
Dolore (Regione del Veneto). Dal 2003 è vice-presidente della Società Italiana di PsicoOncologia.
ORGANICO
Dott.ssa Malihe Shams
Psicologo borsista
Dott.sa Marisa Toffanin
Psicologo - Psicoterapeuta
MISSION
Il servizio di psico-oncologia offre al paziente e alle famiglie uno spazio di accoglienza e
di disponibilità all’ascolto all’interno del percorso di cura, avendo come impegno
principale quello di supportare le necessità psicologiche del paziente e dei suoi
familiari in tutte le fasi della malattia, sia durante il ricovero ordinario e il day hospital
che nel contesto ambulatoriale, con interventi individuali e di gruppo.
Attività assistenziale
L’equipe di psico-oncologia interviene a supporto degli utenti delle Unità Operative
oncologiche con colloqui di accoglienza con il paziente ed i familiari, con colloqui di
supporto psicologico, con psicoterapia individuale e di gruppo utilizzando il modello
integrato tipico della disciplina psico-oncologica, che ha come obiettivo il prendersi
cura del malato e della famiglia in collaborazione con le altre figure professionali che
curano ed assistono il paziente e con i volontari che svolgono attività all’interno delle
Unità Operative dell’Istituto Oncologico (in particolare con le Associazioni AVO,
ANGOLO e CEAV). Gli psicologi del servizio sono contattabili sia presso l’Ospedale
Busonera che presso l’Edificio di Radioterapia.
Attività di Ricerca
Gran parte dell’attività di ricerca è strettamente collegata all’attività clinica e alla
teorizzazione della prassi dell’Approccio Psiconcologico Integrato, quale modello
d’elezione di intervento applicato nel nostro contesto.
56
Per quanto riguarda gli anni 2005/2007 la ricerca ha riguardato fondamentalmente lo
studio degli aspetti psicologici del paziente oncologico e della sua famiglia. Per i
pazienti oncologici adulti ed anziani sono stati indagati i bisogni relativi alla malattia,
gli aspetti psicoemozionali, sociali e familiari. Per il paziente oncologico anziano
attraverso la Valutazione Geriatrica Multidimensionale sono stati indagati gli aspetti
funzionali, cognitivi ed emozionali. Un ulteriore studio ha valutato i bisogni e i vissuti
del malato oncologico anziano. Per ciò che concerne i familiari, sono stati effettuati
essenzialmente due studi, uno mediante colloquio strutturato di accoglienza per il
caregiver e l’altro mediante somministrazione di vari test, al fine di indagare lo stato
psicoemozionale, i bisogni e il burden avvertito dai familiari dei pazienti oncologici.
Rispetto agli operatori, sono state prese in esame le motivazioni all’helping profession,
attraverso uno studio specifico effettuato su un campione di 43 psico-oncologi.
L’attività di ricerca ha riguardato, inoltre, la valutazione psicosociale dei pazienti in
fase avanzata di malattia, con particolare attenzione alla messa a punto di metodologie
adeguate alla rilevazione in questo settore; infine, diversi studi sono stati condotti
sulla qualità di vita dei pazienti affetti da cancro del retto e sull’impatto psico-sociale
del counselling genetico per i tumori ereditari.
57
Area di Chirurgia
Oncologica
59
Chirurgica Oncologica
Referente: Dott. Carlo Castoro, Medico-Chirurgo
Tel.: 049-8211240
e-mail: [email protected]
Nato a Valdobbiadene (Treviso) il 5 marzo 1957, nel 1983
ha ottenuto la laurea in Medicina e Chirurgia presso
l'Universita' di Padova. Specializzato in Chirurgia Generale
nel 1988 e in Chirurgia Toraco-Polmonare nel 1993 presso
l’Università di Padova. Nel 1986 è vincitore del Premio di
Studio bandito, tramite l'Universita' di Padova, dal Centro
Regionale Veneto di Alta Specializzazione per lo Studio delle
Malattie dell'Esofago e nel 1987 di una Borsa di Studio
triennale della Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC).
Professore a Contratto presso la Scuola di Specializzazione in Chirurgia Generale
dell’Università di Padova. Ha inoltre partecipato come docente a numerosi corsi di
formazione post-lauream nel campo della chirurgia esofagea, della day surgery e della
chirurgia mini-invasiva. Ha svolto attività di ricerca nei seguenti campi: Chirurgia
dell’esofago, Day-Surgery e riorganizzazione dei servizi chirurgici, degenza breve e
chirurgia mini-invasiva, nuove metodologie e tecnologie di formazione in chirurgia e
formazione a distanza, chirurgia dell’apparato digerente, chirurgia erniaria e chirurgia
flebologica.
Autore di 35 pubblicazioni in extenso su riviste internazionali e di numerosi abstracts
comunicazioni a congressi internazionali ed italiani. Collabora con l’European
Observatory on Health Systems and Policies ed ha pubblicato nel 2007 il Policy Brief
"Day Surgery making it happen". È inoltre autore di una monografia dal titolo
“Ernioplastica di Lichtenstein” pubblicata nel 1998 e di molti video di tecnica
chirurgica e di 3 cd-rom didattici. Rappresentante italiano all’interno dell’Executive
Committee dell’International Association for Ambulatory Surgery (IAAS), e
responsabile della formazione a livello internazionale per la stessa Società dal 1999 ad
oggi. Responsabile scientifico e coordinatore del progetto di formazione a distanza
SkyMed (2001-2005), finanziato dall’Agenzia Spaziale Europea, realizzato in
collaborazione con l’International Association for Ambulatory Surgery, che ha
coinvolto 7 dei maggiori Ospedali della Regione del Veneto, l’Università di Amsterdam
(NL) e l’Ospedale di Kingston (U.K.). Organizzatore di innumerevoli corsi, seminari e
congressi, il più importante dei quali è stato il congresso mondiale di day surgery: “3rd
International Congress on Ambulatory Surgery” tenutosi a Venezia nel 1999 per
l’International Association for Ambulatory Surgery cui hanno partecipato
rappresentanti di 36 Paesi e oltre 2400 iscritti.
ORGANICO
Dott. Matteo Cagol
Dirigente Medico
Dott.sa Marinella Menegazzo
Medico Contrattista
Dott.sa Antonella Vecchiato
Dirigente Medico
Dott. Enrico Gringeri
Medico Contrattista
Dott. Saverio Pianalto
Dirigente Medico
Dott. Enzo Mammano
Medico Contrattista
Dott. Alessandro Vitale
Dirigente Medico
Dott. Giuseppe Portale
Medico Contrattista
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MISSION
L’Unità Operativa di Chirurgia Generale dell’Istituto Oncologico Veneto rappresenta un
modello organizzativo innovativo, in quanto al suo interno convergono chirurghi
provenienti da diversi Dipartimenti Universitari in regime di convenzione ed in
possesso della più ampia esperienza professionale e scientifica nei vari ambiti della
chirurgia oncologica. L’equipe chirurgica che affronta le varie patologie varia a seconda
della localizzazione e del tipo di neoplasia ed in tale modo è possibile raggiungere i più
elevati standard di accuratezza nel trattamento.
Attività assistenziale
L’Unità effettua interventi chirurgici nell’ambito della patologia neoplastica addominale
e digestiva: tumori del tubo digerente, dall’esofago all’ano, del fegato e vie biliari, del
pancreas, tumori della cute, della mammella, delle ghiandole endocrine. La
preparazione dei pazienti all’intervento avviene prevalentemente nella fase di preospedalizzazione in modo tale da ridurre al minimo la degenza pre-operatoria.
La chirurgia oncologica dello IOV si è avvalsa delle seguenti consulenze in convenzione
di alta specializzazione: D.F. D’Amico, U. Cillo: chirurgia epatobiliare; E. Ancona:
chirurgia esofagea; D. Nitti: chirurgia digestiva; M.R. Pelizzo: chirurgia tiroidea; F.
Bozza: chirurgia senologica; I. Favia: endocrinochirurgia; S. Pedrazzoli: chirurgia
pancreatica.
Al fianco delle degenze ordinarie è attivata la Day Surgery oncologica che soddisfa le
necessità cliniche connesse al posizionamento dei sistemi di accesso vascolare per
chemioterapia, alla patologia dei noduli mammari e delle lesioni cutanee nonché alle
procedure di radiologia interventistica e di endoscopia operativa (polipectomie
endoscopiche complesse, posizionamento di protesi).
Attività di Ricerca
L’attività di ricerca viene svolta dai singoli gruppi afferenti all’Unità operativa di
chirurgia secondo la loro specifica competenza. Le principali attività di ricerca si
svolgono nell’ambito della patologia neoplastica addominale e digestiva: tumori del
tubo digerente, del fegato e delle vie biliari, del pancreas, tumori della cute, della
mammella, delle ghiandole endocrine.
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Endoscopia Diagnostica e Operativa
Responsabile: Dott. Giorgio Battaglia, Medico Chirurgo
Tel.: 049-8213182
e-mail: [email protected]
Nato a Mestre il 21-04-49. Laureato in Medicina e Chirurgia
a Padova nel 1973; si è specializzato in Chirurgia Generale
nel 1978 e in Chirurgia Vascolare nel 1981; ha ottenuto
l’Idoneità Nazionale di Primario in Chirurgia Generale nel
1986. Aiuto Ospedaliero dal 1989, è Responsabile dell’Unità
Semplice di Endoscopia Digestiva Operativa dell’Azienda
Ospedaliera di Padova dal giugno 2004. Consulente dello
IOV dal 2005, dal 1° aprile ha assunto l’incarico di Dirigente
dell’Unità Semplice di Endoscopia Digestiva Diagnostica ed Operativa dell’Istituto
Oncologico Veneto.
Ricercatore Confermato dal 1980, è titolare dell’insegnamento di Chirurgia d’urgenza
nel 3° e 5° anno del Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia, di Semeiotica
strumentale e funzionale nella Scuola di Specializzazione in Chirurgia Generale, e di
Informatica Medica nelle Scuole di Specializzazione di Chirurgia Generale, di Chirurgia
Toracica e di Chirurgia Vascolare.
E’ socio della S.I.E.D. (Società Italiana di Endoscopia Digestiva) dell’A.I.G.O.
(Associazione Italiana Gastroenterologi Ospedalieri), dell’A.S.G.E. (American Society of
Gastrointestinal Endoscopy), del NIEC (New Endoscopic Club). Responsabile di molti
progetti nazionali sia in ambito clinico che gestionale. Ha organizzato numerosi corsi
di formazione in endoscopia digestiva sia per medici che per infermieri. Dal 2007 il
centro da lui diretto è sede della Scuola di formazione SIED in endoscopia digestiva.
Ha ideato o collaborato alla messa a punto di molte tecniche e procedure innovative
sia in chirurgia che in endoscopia. E’ autore di oltre 220 pubblicazioni su riviste
nazionali ed internazionali e di oltre 30 filmati su tecniche chirurgiche ed
endoscopiche.
ORGANICO
Dott. Paolo Bocus
Medico Contrattista
Dott. Narne Surendra
Medico Consulente – in convenzione
MISSION
L’Unità si occupa di screening, diagnosi, stadiazione e cura delle neoplasie del tubo
digerente.
Attività assistenziale
L'Unità è dotata della strumentazione più moderna per evidenziare e diagnosticare
alterazioni neoplastiche non visibili o difficilmente visibili con i comuni strumenti:
endoscopi ad alta definizione con filtrazione elettronica della luce per meglio
evidenziare le lesioni mucose; endoscopi zoom che permettono di ingrandire le
immagini fino a 160x; eco-endoscopi diagnostici che rilevano lesioni della parete
intestinale o linfonodi periviscerali di pochi millimetri e che le ricostruiscono
tridimensionalmente per una migliore valutazione della diffusione della malattia
neoplastica; eco-endoscopi operativi che consentono di eseguire biopsie su masse
poste al di là della parete intestinale; un laser confocale che permette durante l’esame
endoscopico di valutare le caratteristiche delle singole cellule, come se le osservassimo
63
al microscopio, e quindi di fare in tempo reale una diagnosi simile a quella
dell’istologo. Tutte le immagini relative agli esami effettuati vengono archiviate
elettronicamente per essere utilizzate come confronto negli esami successivi.
I campi di attività comprendono: diagnosi e follow-up di patologie pre-neoplastiche
(displasie, esofago di Barrett etc), terapia endoscopica del reflusso esofageo,
colonscopie di screening, cura radicale di tumori iniziali mediante mucosectomia o
terapia fotodinamica, cura palliativa dei tumori avanzati mediante posizionamento di
protesi o distruzione mediante laser, teleconsulto di esami eseguiti in altra sede.
Attività di Ricerca
Diagnosi e stadiazione delle neoplasie dell’esofago stomaco colon, sia in fase iniziale
che avanzata mediante l’uso della tecnologia più avanzata, videoendoscopi ad alta
definizione, videoendoscopi zoom, eco-endoscopi a frequenza variabile con
ricostruzione tridimensionale delle immagini per la valutazione sia delle minime
alterazioni degli strati della parete intestinale sia del volume delle masse tumorali al
fine di meglio valutare l’effetto della radioterapia e della chemioterapia,
autofluorescenza. Di imminente impiego sarà pure il laser confocale, strumento che
permette nel corso di un esame endoscopico la visione ingrandita delle cellule come
fosse un esame istologico con possibilità di diagnosi certa ed immediata di neoplasia.
Messa a punto e follow-up delle tecniche endoscopiche di cura delle lesioni early e
avanzate dell’esofago, stomaco, colon (mucosectomia, laser, terapia fotodinamica,
protesi).
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CENTRO MULTIDISCIPLINARE MELANOMA
Responsabile: Prof Carlo Riccardo Rossi, Medico-Chirurgo
Tel.: 049-8212070
e-mail: [email protected]
Nato a Rosolina (RO) il 5.3.1950, è Professore Associato di
Chirurgia Generale presso l'Università di Padova e presta la
propria attività presso la Clinica Chirurgica II dell’Università
di Padova. La sua attività clinico-scientifica è dedicata alla
chirurgia oncologica con particolare riferimento al
trattamento loco-regionale dei tumori solidi. Responsabile
dell’Unità Operativa Semplice “Melanomi-sarcomi” presso la
Clinica Chirurgica II e Coordinatore del Centro Regionale di
Riferimento per il Melanoma Cutaneo. Principali aree di interesse sono il melanoma
cutaneo, i sarcomi delle parti molli, la carcinosi peritoneale, ed in particolare: studio di
marcatori biologici ai fini diagnostico-prognostici; studi sull'efficacia di nuove tecniche
diagnostiche; ottimizzazione del trattamento locoregionale dei sarcomi e melanomi
degli arti in fase avanzata e della carcinosi/sarcomatosi peritoneale, sia attraverso il
miglioramento delle tecniche che la ricerca di nuovi fattori predittivi di risposta.
ORGANICO
Prof. Mauro Alaibac
Professore Associato - Dermatologo
Dott.ssa Antonella Vecchiato
Dirigente medico - Chirurgo
Dott.ssa Barbara Pigozzi
Contrattista - Dermatologo
Dott. Leonardo Sartore
Dirigente medico – Chirurgo plastico
Dott. Stefano Piaserico
Contrattista - Dermatologo
Dott.ssa Vanna Chiarion Sileni
Dirigente medico – Oncologo Medico
Dott. Mirto Foletto
Dirigente medico - Chirurgo
Dott. Jacopo Pigozzo
Contrattista – Oncologo Medico
MISSION
Il Centro Multidisciplinare Melanoma svolge attività di prevenzione, cura e ricerca sul
melanoma cutaneo, integrando competenze di diversa estrazione in una struttura
dedicata alla cura e alla ricerca traslazionale. La Regione del Veneto ha riconosciuto il
Centro Melanoma come Centro Regionale di Riferimento per il melanoma cutaneo
Attività assistenziale
Il melanoma cutaneo è un tumore maligno che compare quasi esclusivamente sulla
cute, superficiale e quindi identificabile con una semplice visita: di conseguenza, la
sua diagnosi precoce è facilitata rispetto a quella di altri tumori. Anche se la
diagnostica costituisce la parte più importante, l’attività del Centro Melanoma non si
esaurisce in questo ambito. Infatti, presso il Centro prestano la loro opera specialisti
di diversa estrazione (dermatologi, chirurghi generali, chirurghi plastici, oncologi
medici), che discutono collegialmente i casi più complessi impostandone l’iter
terapeutico e seguono i pazienti nel tempo dopo il trattamento.
Il Centro Multidisciplinare Melanoma segue le linee guida diagnostico-terapeutiche del
Gruppo Veneto Melanoma Cutaneo e del C.N.R.
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Oltre alla chirurgia radicale sul tumore primitivo con ampie possibilità di ricostruzione
secondo i criteri della chirurgia plastica, sono a disposizione i seguenti trattamenti
specialistici:
perfusione ipertemico-antiblastica di arto
perfusione ipossico-antiblastica con tecnica dello stop-flow
radioterapia esterna anche con tecnica stereotassica
chemio-immunoterapia
elettrochemioterapia
Attività di ricerca
Il Gruppo Multidisciplinare per lo studio e la cura del melanoma sta conducendo
diversi protocolli di ricerca clinica a carattere locale, nazionale o internazionale. Sono
di seguito riportati i progetti attualmente in corso:
Mappatura Molecolare del Melanoma (MMMP): progetto per un sito web
Studio sul polimorfismo del gene EGF in pazienti con numero elevato di nevi
Utilizzo del Support Vector Machine (SVM) per la previsione dello stato del
linfonodo sentinella
Studio sulle metastasi nel linfonodo sentinella come fattore di previsione dello
stato degli altri linfonodi dello stesso bacino e della prognosi
Convalida dell'N-ratio come nuovo fattore prognostico in pazienti con metastasi
linfonodali
Studio di fase II sull'uso di Interferone (IFN) a basso dosaggio dopo perfusione
isolata di arto con TNF per metastasi in transito
Sperimentazione di fase II sull'elettrochemioterapia per metastasi in transito
non operabili/non perfondibili
Sperimentazione di fase III sull'utilizzo di IFN ad alto dosaggio in adiuvante
dopo asportazione di linfonodi metastatici
Sperimentazione di fase III su temozolomide in pazienti con metastasi a
distanza, al fine di prevenire metastasi nel sistema nervoso centrale.
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Area di Radio
Oncologia
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Radioterapia e Medicina Nucleare
Responsabile: Dott. Guido Sotti, Medico-Chirurgo
Tel.: 049-8212940
e-mail: [email protected]
Nato a Padova il 2/1/49.
Studi: Diploma di Maturità Classica (1967) - Laurea in
Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di
Padova (1973) - Specializzazione in
Radiologia presso
l’Università degli Studi di Padova (1977) - Specializzazione
in Ematologia Clinica presso l’Università degli Studi di
Padova (1980).
Attività Professionale: Assistente presso la Divisione di
Radioterapia e Medicina Nucleare dell’Ospedale Civile di Padova dal 1974 al 1986 Aiuto Corresponsabile Ospedaliero presso la Divisione di Radioterapia dal 1986 al
1997, quando ha assunto l’incarico di Primario facente funzioni - Dal 1998 Direttore
della Divisione di Radioterapia e Medicina Nucleare presso l’Azienda Ospedaliera di
Padova, dal 2006 trasferita presso l’Istituto Oncologico Veneto.
Attività Didattica: Professore a contratto nella Scuola di Specializzazione in Oncologia
presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Padova dall’AA 1983-84 Professore a contratto nella Scuola di Specializzazione in Radiologia e quella in
Radioterapia dell’Università di Padova dall’AA 1989-90.
Associazioni ed Incarichi Scientifici: Membro del Comitato Scientifico dell’Associazione
Italiana di Radioterapia Oncologica (AIRO) – Coordinatore del Gruppo Triveneto
dell’Associazione Italiana di Radioterapia Oncologica - Membro dell’International
Society of Paediatric Oncology (SIOP) - Membro dell’European Group for Bone Marrow
Transplantation (EBMT) – Coordinatore del Gruppo di Studio “Radioterapia” della
Associazione Italiana Ematoncologia Pediatrica – Membro del Consiglio Direttivo della
Società Italiana di Psico-Oncologia (SIPO) - Membro dell’Associazione Volontaristica
per l’assistenza ospedaliera e domiciliare di pazienti neoplastici (CEAV) - Editorial
Board della rivista “Medical and Pediatric Oncology” (Rivista ufficiale della Società
Internazionale di Oncologia Pediatrica).
Settori di ricerca: campi principali di interesse sono l’oncologia pediatrica
(coordinatore per gli aspetti radioterapici di gruppi di studio nazionali ed europei),
l’ematoncologia e, più in generale, l’applicazione clinica delle associazioni radiochemioterapiche. Tali attività sono state oggetto di oltre 200 pubblicazioni di cui 61 su
riviste internazionali recensite.
ORGANICO
Dott. Franco Berti
Dirigente medico
Dott.ssa Ornella Lora
Dirigente medico - Responsabile Qualità
Dott.ssa Caterina Boso
Dirigente medico
Dott. Lucio Loreggian
Dirigente medico - Responsabile
Protocolli
Dott. Luigi Corti
Dirigente medico - Responsabile
CeMuRni
Dott.ssa Maria Luisa Friso
Dirigente medico - Responsabile
Sicurezza Degenze
Dott. Giorgio Saladini
Dirigente medico
Dott. Renzo Mazzarotto
Dirigente medico - Responsabile sez.
cure e Ambulatori
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Dott. Giovanni Scarzello
Dirigente medico
Dott.ssa Anna Rita Cervino
Dirigente medico
Dott. Dario Casara
Dirigente medico - Responsabile
Medicina Nucleare
MISSION
Attività di erogazione del servizio sanitario rivolto all’impiego di radiazioni ionizzanti e
non ionizzanti e radioisotopi nella diagnosi e cura di utenti affetti da neoplasie maligne
od occasionalmente da altre patologie benigne.
Attività assistenziale
La tipologia dei trattamenti effettuati è varia: dalla radioterapia esterna con campi
semplici a quelli complessi tridimensionali, non co-planari, radioterapia stereotassica
frazionata e radiochirurgia, irradiazione corporea totale per condizionamento al
trapianto di midollo osseo nell’adulto e nel bambino.
Brachiterapia intra/perioperatoria per sarcomi dell’adulto e dell’età pediatrica,
brachiterapia episclerale per i melanomi della coroide, brachiterapia intracavitaria per
neoplasie polmonari, esofagee e ginecologiche ed infine terapia radiometabolica con
Iodio-131 per le neoplasie della tiroide o con IMBG per neuroblastomi pediatrici.
L’Unità Complessa di Radioterapia e Medicina Nucleare è strutturata in: Reparto
Degenze ordinarie e Day Hospital, Reparto Degenze protette, Sezione Cure,
Ambulatori, Sala Operatoria per brachiterapia, laserterapia ed endoscopia, e l’ Unità
semplice di Medicina Nucleare.
Il Reparto Degenze ordinarie dispone di 18 posti letto (di cui due dedicati alla
terapia fotodinamica) più 4 per attività di Day-Hospital. La tipologia dei ricoveri
riguarda prevalentemente pazienti sottoposti a trattamenti combinati radiochemioterapici o trattamenti radioterapici non convenzionali come i frazionamenti
multipli giornalieri o stereotassici.
Il Reparto Degenze protette dispone di 8 posti letto, di cui 6 riservati alla
radioterapia metabolica con Iodio-131 per tumori della tiroide, e due alla brachiterapia
a basso dose-rate principalmente per tumori della sfera ORL, tumori mammari,
sarcomi delle parti molli, melanomi oculari e tumori ginecologici.
La Sezione Cure è costituita da: 1) un laboratorio-officina per il confezionamento di
dispositivi personalizzati di contenzione e protezione; 2) due sale diagnostiche: per
simulatore universale e per simulazione virtuale con TAC dedicata; 3) tre bunkers con
acceleratori lineari ed uno per la brachiterapia ad alto dose-rate e plesioterapia; 4) una
sala per ipertermia superficiale e profonda; 5) due ambulatori per il controllo dei
pazienti in trattamento. Ogni giorno vengono irradiati mediamente 150 pazienti per un
totale di circa 50.000 sedute annue.
La Sala Operatoria, oltre ad essere adibita alla routinaria attività di posizionamento
percutaneo ed endocavitario dei vettori per brachiterapia a basso ed alto dose-rate è
anche sede del Centro Multidisciplinare per l’uso delle Radiazioni Non Ionizzanti in
Oncologia (CeMuRNI). Attualmente afferiscono al Centro Multidisciplinare 13 Unità
Operative che applicano tecnologie endoscopiche-chirurgiche utilizzando radiazioni
non ionizzanti. Nell’ambito clinico numerose sono le applicazioni che riguardano l’uso
endoscopico dei laser nel distretto gastroenterologico e pneumologico: viene utilizzato
il laser per la disostruzione di neoplasie stenosanti per migliorare la qualità di vita del
paziente ed eventualmente prepararlo ad associazioni con tecniche tradizionali come
radioterapia, brachiterapia e chemioterapia. Nel trattamento delle metastasi epatiche
si usano tecniche laser o radiofrequenze per coaugulare e produrre una necrosi
selettiva risparmiando il tessuto sano. Inoltre la laserterapia chirurgica viene
impiegata nel distretto ORL nelle patologie virali cutanee dei malati di AIDS,
trapiantati e nella precancerosi della portio. Infine, da anni, viene utilizzata la terapia
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fotodinamica che attualmente ha come indicazione le neoplasie dell’esofago e dei
bronchi. L’ipertermia radiante prodotta dalla emissione di microonde, viene applicata
in tumori come il melanoma del distretto ORL e sulla parete toracica in associazione a
radioterapia e/o chemioterapia, migliorando la risposta globale del 20-30%.
Gli Ambulatori sono in parte strutturati in modo multidisciplinare e prevedono la
partecipazione di tutti gli specialisti coinvolti in una determinata patologia. Gli
ambulatori multidisciplinari sono 20:
Sarcomi parti molli; neoplasie cerebrali; carcinomi della tiroide; neoplasie dell’esofago;
linfomi; linfomi cutanei; ginecologia oncologica; neoplasie ereditarie mammella/ovaio;
deficit articolazione della spalla e linfedemi post-intervento per ca. della mammella;
neoplasie della mammella; neoplasie polmonari; trattamenti brachiterapici
endobronchiali; neoplasie ORL ; neoplasie colon, retto e ano; melanoma cutaneo;
linfedemi arti inff. post-intervento da melanoma; genetica predittiva oncologica;
neoplasie del pancreas e vie biliari; sarcomi parti molli e tumori solidi pediatrici;
neoplasie cerebrali pediatriche.
Mediamente vengono effettuate oltre 4.000 prime visite all'anno, di cui 800 circa in
ambulatori multidisciplinari. Le visite di follow-up sono annualmente circa 6.000, di
cui oltre un quarto in ambulatori multidisciplinari.
L’Unità Semplice di Medicina Nucleare svolge attività assistenziale e di ricerca
prevalentemente in ambito oncologico, dispone di 3 gamma camere nonché di
strumenti accessori per il completamento delle indagini scintigrafiche quali un
ecotomografo, un cicloergometro per scintigrafie cardiache dopo sforzo, un gammacounter, un misuratore di dosi radioattive (microcurimetro) e uno strumento per il
controllo della contaminazione del personale esposto. Annualmente vengono eseguite
più di 11.000 prestazioni di cui la maggior parte in ambito oncologico. Alcune indagini
a carattere generale (scintigrafia miocardica, scintigrafia renale sequenziale, ecc.)
vengono utilizzate in ambito oncologico nella valutazione di effetti secondari delle
terapie anti-tumorali su vari organi (cardiotossicità, nefrotossicità). Alcune indagini,
infine, possono essere considerate d’avanguardia (linfoscintigrafia dei linfonodo
sentinella, scintigrafia con anticorpi monoclonali per antigeni tumore-specifici,
scintigrafia di tumori che esprimono recettori per la somatostatina).
Attività di Ricerca
L’interesse dell Unità di Radioterapia e Medicina Nucleare verso la ricerca è importante
tanto quanto la sua naturale vocazione assistenziale. L’Unità rappresenta un punto di
riferimento nazionale per il trattamento radiante delle neoplasie pediatriche. A Padova
viene coordinata e gestita a livello nazionale la fase radioterapica dei protocolli AIEOP
(Associazione Italiana di Ematologia Pediatrica) per i sarcomi delle parti molli e per il
morbo di Hodgkin ed è stata redatta la parte riguardante le indicazioni radioterapiche
di altri due protocolli AIEOP attualmente in corso: linfomi non-HD e neuroblastoma.
Dal 1983 collaboriamo con la Oncoematologia Pediatrica di Padova per l’esecuzione
dell’irradiazione corporea totale quale condizionamento al trapianto di midollo osseo
autologo ed allogenico. Per quanto riguarda la neuro-oncologia, la Radioterapia di
Padova gestisce direttamente, in collaborazione con il Dipartimento di Pediatria, il
protocollo nazionale per gli ependimomi. Siamo inoltre coordinatori della parte
radioterapica del protocollo nazionale sui gliomi a basso grado che prevede, primo in
Italia, un trattamento radiante stereotassico con un frazionamento di 25-30 sedute.
Sono attivi protocolli di studio su neuroblastoma, nefroblastoma e retinoblastoma.
L’Unità di Radioterapia è anche punto di riferimento nazionale per i trattamenti di
radioterapia metabolica. In particolare vengono eseguiti trattamenti con Iodio-131 in
pazienti con tumore differenziato della tiroide, sia nel bambino che nell’adulto,
attraverso lo studio dell’efficacia della preparazione al trattamento sia con sospensione
della terapia sostitutiva sia con somministrazione di TSH ricombinante. Vengono,
inoltre, eseguiti trattamenti con Meta Iodo Benzil Guanidina marcata con Iodio-131 in
pazienti, sia adulti che pediatrici, affetti da neoplasie di origine neuroendocrina,
attraverso la partecipazione a studi prospettici nazionali.
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Altri protocolli di studio di Fase II e Fase III riguardano: neoplasie del sistema nervoso
centrale; neoplasie del distretto cervico-cefalico; neoplasie della tiroide; neoplasie del
polmone; neoplasie dell’esofago; neoplasie della mammella; neoplasie gastrointestinali;
neoplasie ginecologiche; neoplasie della prostata; sarcomi delle parti molli dell’adulto;
linfomi Hodgkin e non-Hodgkin dell’adulto; neoplasie cutanee.
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RADIODIAGNOSTICA ONCOLOGICA
Responsabile Prof. Pier Carlo Muzzio, Medico-Chirurgo
Tel. 049-8215623
e-mail: [email protected]
Nato a Padova il 22 aprile 1946
Laureato in Medicina e Chirurgia nel 1970 con punti
110/110 e lode
Specialista in Radiologia (70/70 e lode) e Medicina del
Lavoro (70/70 e lode)
Professore Associato di Radiologia Sperimentale nel 1980
Professore Ordinario di Radiologia dal 1990
Direttore del Dipartimento di Scienze Medico-Diagnostiche e
Terapie Speciali
Direttore della Scuola di Specializzazione in Radiodiagnostica dell’Università degli
Studi di Padova.
Direttore dell'U.O.C. di Radiodiagnostica Oncologica
Delegato del Rettore per i rapporti con i Dipartimenti.
Membro dell'UEMS (Unione Europea dei Medici Specialisti)
Membro del Radiation Protection Committee dell'EAR
Presidente ASCUR (Associazione per lo Sviluppo della Cultura e della Ricerca)
Consigliere della Federazione Italiana di Ricerche sulle Radiazioni
Coordinatore del Gruppo di Lavoro su "Linee Guida Nazionali in Diagnostica per
Immagini" dell’Agenzia per i Servizi Sanitari Regionali
Esperto per la Commissione Nazionale per la Formazione Continua del programma
ECM del Ministero della Salute
Già Vice Presidente della Società Italiana di Radiologia (SIRM) dal 2000 al 2002
Membro di numerose Società Scientifiche Nazionali ed Internazionali
Autore di oltre 300 pubblicazioni scientifiche, di cui 6 volumi monografici
Ha fatto parte di:
Consiglio Superiore di Sanità
Comitato Tecnico ENEA
Comitati di Consulenza per i finanziamenti alla Ricerca del Min. della Pubblica
Istruzione
Consiglio di Amministrazione del CIRSS (Centro Italiano di Ricerche Sociali e
Sanitarie) (V.Pres.)
Consorzio Socio-Sanitario di Padova (Presidente)
Consiglio di Amministrazione di ESAOTEBIOMEDICA S.p.A.
Consiglio di Amministrazione di Medsystem S.p.A. ( V.Pres.)
Consiglio di Amministrazione di ERI- Edizioni RAI S.p.A.
Consiglio di Amministrazione di Marsilio Editori S.p.A.
Attualmente è consigliere scientifico di: Istituto Clinico Humanitas, IRCCS (Milano);
Istituto Neuroriabilitativo S. Camillo, IRCCS (Venezia).
Dal 1 marzo 2006 è Commissario Straordinario dell'Istituto Oncologico Veneto
ORGANICO
Prof. Davide Fiore
Professore Associato, Dirigente Medico
Dott. Antonio Di Maggio
Dirigente Medico
Dott. Andrea Bulzacchi
Dirigente Medico
Dott.ssa Margherita Nardin
Dirigente Medico
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MISSION
Diagnostica per immagini in oncologia con particolare riferimento allo studio
dell’evoluzione quantitativa delle masse tumorali prima, durante e dopo trattamento
chemio/radioterapico, anche mediante elaborazione di test volumetrici, per valutare
prospetticamente la performance post-radio/chemioterapia degli ultrasuoni, della CT,
della RMN ed anche delle biopsie endoscopiche nella predizione della risposta
patologica dei pazienti.
Attività assistenziale
Attività di diagnostica per immagini multidisiplinare in
radiologia generale con computer radiography
contrastografie in radiologia generale
diagnostica ultrasonica
diagnostica ultrasonica con impiego di mezzi di contrasto
eco color doppler
TAC
RMN
Attività di Ricerca
Studi di medicina quantitativa, in particolare con elaborazione computer-assistita sui
modelli di complessità ed analisi frattale della morfologia neoplastica con valutazioni
specifiche del nodulo polmonare solitario periferico e dei noduli mammari benigni e
maligni al fine di trovare una nuova via di osservazione, di classificazione e di
misurazione delle forma anatomiche e delle loro variazioni dinamiche. In questo
settore è anche stato realizzato nel 2006, in collaborazione con l'Istituto Clinico
Humanitas-IRCCS un brevetto internazionale registrato negli USA su “Method and
apparatus for analyzing biological tissue images”.
Integrazione e fusione d’immagini con medicina nucleare e PET-CT anche a proposito
dell’imaging radioterapico, in generale, ma con particolare riferimento alla prognosi ed
al trattamento del carcinoma dell’esofago e del cardias: l’imaging multimodale
comprendendo l’esofagografia, l’endoscopia, l’ecoendoscopia la CT e la CT-PET.
Radiobiologia e Radioprotezione sia sul versante scientifico applicativo che riguardo
l’analisi degli effetti di radiazioni su alcune linee di cellule tumorali; altri studi sono in
corso sugli effetti somatici precoci e ritardati da esposizione a radiazioni ionizzanti e
non ionizzanti.
Diagnostica per immagini con ecografia con mezzi di contrasto specifici per lo studio
qualitativo e quantitativo delle masse tumorali prima, durante e dopo trattamento
chemio- e radioterapico.
Sperimentazioni sono in corso nell’applicazione clinica dell’elastosonografia, anche con
la partecipazione a trials multicentrici internazionali.
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SENOLOGIA
Responsabile: Prof. Cosimo Carmelo di Maggio, Medico-Chirurgo
Tel.: 049-8215731
e-mail: [email protected]
Ha svolto gli studi universitari presso la Facoltà di Medicina
e Chirurgia dell'Università di Padova, conseguendo con lode
sia la laurea sia la specializzazione in Radiologia.
Dal 1987 Professore Ordinario di Radiologia nell'Università
di Padova dopo essere stato Professore Associato nella
disciplina Radioprotezione. E' docente di Radiologia, a
Padova, nel corso di Laurea in Medicina, nel corso di Laurea
in Odontoiatria, nelle seguenti Scuole di Specializzazione:
Radiologia Diagnostica, Radioterapia Oncologica, Oncologia, Ortognatodonzia,
Reumatologia, Gastroenterologia.
Nel 1979, ha conseguito il diploma europeo di radiologia superando gli esami indetti
dalla European Association of Radiology. E’ stato membro del Consiglio del Centro
Interdipartimentale per la Ricerca Applicata in Senologia dell’Università di Siena. E’
stato componente della Commissione Oncologica Nazionale (2000-2002) e vicedirettore
del Dipartimento di Scienze Oncologiche e Chirurgiche dell’Università di Padova. E’
stato Direttore della Scuola di Specializzazione in Radiologia dell’Università di Padova.
E’ stato presidente della Sezione di Senologia della SIRM (Società Italiana di Radiologia
Medica) dal 1991 al 1996, vicepresidente della Sezione di studio della SIRM: Etica,
Deontologia e Radiologia Forense negli anni 2000-2004, membro eletto della Società
Italiana di Termografia, della Sezione di Radiologia Osteoarticolare della SIRM, della
Società Italiana di Senologia, della Commissione SIRM sulla "Garanzia di qualità in
Radiodiagnostica" dal 1985. E’ stato coordinatore e segretario scientifico della
Commissione CEE 1989 su: Periodic Mammographies and Risk of Radioinduced
Cancer. Membro del Comitato Scientifico delle riviste: “European Radiology”, "Le Sein",
"Eido electa", "Attualità in Senologia". Membro fondatore della Associazione Scientifica
Internazionale MANOSMED (Mastology Association of Northern and Southern
Mediterranean) con sede in Montpellier. Membro fondatore e Direttore dei corsi
residenziali di Mammografia e Diagnostica Senologica della Scuola Italiana di
Senologia (Dir. Prof. U. Veronesi).
Autore di oltre 350 pubblicazioni, alcune a carattere monografico, riguardanti diversi
campi della radiologia. Tra gli argomenti di diagnostica clinica oggetto di ricerca, la
Senologia comprende il gruppo di pubblicazioni di maggior rilievo e con apporti di
priorità. Ha partecipato attivamente, su invito, a numerosi convegni scientifici
nazionali ed internazionali.
ORGANICO
Prof. Luigi Pescarini
Professore Associato, Dirigente Medico,
Radiologo
Dott. Francesco Candiani
Ricercatore Universitario, Radiologo
Dott.ssa Manuela La Grassa
Dirigente Medico, Radiologo
Responsabile U.O. Semplice di Senologia
Interventistica
Dott.ssa Ilaria Polico
Dirigente Medico, Radiologo
Dott. Alessandro Proietti
Dirigente Medico, Radiologo
Dott.ssa Aida Toffoli
Dirigente Medico, Radiologo
Dott.ssa Gisella Gennaro
Dirigente, Fisico Sanitario
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MISSION
L’Unità Operativa è strutturata per rispondere a tutte le esigenze delle Utenti:
consulenza per esami eseguiti in altra sede, diagnosi di lesioni palpabili, prelievi con
ago, controllo periodico spontaneo in assenza di sintomi, controllo periodico di donne
“invitate” a partecipare ad un programma organizzato di screening. La ricerca e la
didattica sono inoltre ruoli ugualmente prioritari del personale afferente all'U.O. Gli
obiettivi dell'Unità Operativa e della metodologia messa in atto per perseguire gli stessi
sono i seguenti:
Umanizzazione dell'attività diagnostica
Razionalizzazione, ottimizzazione, appropriatezza dell’attività diagnostica
Qualità dell’assistenza
Equità e accessibilità
Centralità del cittadino
Trasparenza
Ricerca e innovazione
Formazione
Interattività
Attività assistenziale
Diagnostica clinica: Prestazioni sanitarie offerte: consulenze; colloqui informativi;
visita senologica; mammografia; ecografia; galattografia; prelievi con ago per esami
citologici o istologici; reperimento di lesioni non palpabili per l’exeresi chirurgica;
controllo radiologico dei pezzi operatori; risonanza magnetica mammaria. Tutte le
donne che afferiscono al Servizio per la prima volta sono ricevute da un medicoradiologo e ricevono informazioni sui vantaggi e sui limiti di quanto viene offerto; dopo
la visita senologica sono sottoposte a tutti gli accertamenti necessari ad ottenere la
diagnosi definitiva. Al termine delle indagini il radiologo comunica personalmente la
diagnosi, consegna alla donna il referto e la documentazione, suggerisce la periodicità
dei controlli. In assenza di patologica, alle donne con mammelle difficili da analizzare
solo con mammografia viene suggerito controllo annuale anche con visita senologica
ed ecografia, alle altre donne viene suggerito controllo annuale o biennale solo con
mammografia.
Screening clinico-mammografico: I principi ispiratori dell’attività diagnostica-clinica
sono stato applicati anche nella metodologia di screening in atto nel territorio della
ULSS16 e coordinata dalla U.O. Il classico programma di screening mammografico
offre indistintamente a tutte le donne solo la mammografia ogni due anni e il colloquio
con il medico è riservato solo alle donne con sospetto tumore. Tale metodologia
presenta alcuni aspetti negativi: 1- Colloquio medico-Utente in atto solo nei casi con
patologia un atto; 2- Stato di ansia spesso elevato e persistente nelle donne richiamate
per ulteriori accertamenti; 3- Non riconoscimento di un certo numero di tumori a
causa sia dei limiti intrinseci della mammografia, ormai ben documentati dalla
letteratura, sia del ricorso alla stessa come test unico con rigido intervallo biennale
uguale per tutte le donne.
Il programma in atto in Padova prevede invece sia il colloquio iniziale con il medico per
tutte le donne, sia la personalizzazione dei controlli periodici. In sintesi, le innovazioni
principali introdotte nel programma di screening padovano sono: A) approccio clinico
(medico-radiologo) al primo passaggio; B) personalizzazione dei controlli, sia
dell’intervallo tra gli stessi (annuale o biennale), che dei test da utilizzare (solo
mammografia o diagnostica integrata).
Attività di Ricerca
L'attività di ricerca è strettamente integrata con l'attività assistenziale e l'attività
didattica, e si impernia sulle seguenti aree di interesse:
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Sviluppo di metodiche diagnostiche
Sviluppo di software idonei alla elaborazione dei dati diagnostici
Valutazione delle apparecchiature e delle metodologie per il controllo di qualità
in mammografia digitale
Applicazione e valutazione di un innovativo modello di screening
Valutazione della possibilità di riduzione della dose con mammografia digitale
Valutazione del contributo della Risonanza Magnetica nelle donne ad alto
rischio eredo-familiare
Valutazione del contributo della ecografia con mezzo di contrasto
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FISICA SANITARIA
Responsabile: Dott. Roberto Fabbris, Fisico
Tel.: 049-8212964
e-mail: [email protected]
Laureato in Fisica presso l'Università degli Studi di Padova
nel 1971 discutendo una tesi sulla radioprotezione
ambientale ed individuale, è assunto nel 1973 presso
l’Ospedale Civile di Padova con la qualifica di Assistente
Fisico. La sua carriera professionale si è svolta a Padova e
nell'anno 1984 ha assunto il ruolo di Direttore del Servizio
di Fisica Sanitaria nell’Azienda Ospedale-Università di
Padova; con l’istituzione dell’Istituto Oncologico Veneto
l’attività e le funzioni della Struttura Complessa sono state trasferite all’Istituto stesso.
Già componente della Commissione Consultiva per la Radiologia e della Commissione
Consultiva per la Risonanza Magnetica istituite dalla Regione del Veneto. Già
componente della Commissione Consultiva per la Radiologia e della Commissione
Consultiva per la Risonanza Magnetica istituite dalla Regione del Veneto; è
componente della Commissione per la Protezione della Popolazione dalle Radiazioni
Ionizzanti dell’Azienda ULSS 16 e di molte altre Aziende ULSS del Veneto. Già
componente della Commissione Consultiva per la Radiologia e della Commissione
Consultiva per la Risonanza Magnetica istituite dalla Regione del Veneto; è
componente della Commissione per la Protezione della Popolazione dalle Radiazioni
Ionizzanti dell’Azienda ULSS 16 e di molte altre Aziende ULSS del Veneto.
Svolge attività didattica dall'AA 1974/75 quale Professore a contratto dell'Università
degli Studi di Padova. Attualmente è docente di “Fisica Sanitaria” nel Corso di Laurea
in Tecniche Sanitarie di Radiologia Medica e nella Scuola di Specializzazione in
Radioterapia Oncologica. E’ stato relatore presso l'Università di Padova (Facoltà di
Scienze) di numerose tesi di laurea aventi quale argomento ricerche di Fisica Medica.
Appartiene a Società Scientifiche quali l’Associazione Italiana di Fisica Medica (AIFM) e
l’American Association of Physicists in Medicine (AAPM); è stato per diversi anni
Coordinatore del Gruppo Triveneto AIFM. Autore di oltre 50 lavori scientifici pubblicati
sia su riviste nazionali che internazionali.
ORGANICO
Dott.ssa Maria Cristina Cauzzo
Dirigente Fisico – Responsabile del
Sistema Qualità
Dott.ssa Franca Simonato
Dirigente Fisico – Responsabile per la
Radioterapia
Dott. Roberto Zandonà
Dirigente Fisico
Dott. Enrico Bolla
Dirigente Fisico
Dott.ssa Gisella Gennaro
Dirigente Fisico
Dott.ssa Lucia Riccardi
Dirigente Fisico
Dott.ssa Sonia Reccanello
Dirigente Fisico
MISSION
Nell’ambito dell’Istituto Oncologico Veneto l'Unità Complessa di Fisica Sanitaria si
configura come una struttura in possesso dei requisiti tecnico-scientifici ed
istituzionali i cui processi produttivi sono caratterizzati da un insieme di attività
sanitarie specialistiche a favore delle altre Unità Operative che le richiedono nonché da
specifiche attività di progettazione, controllo e gestione connesse alle applicazioni della
78
Fisica, con particolare riguardo all’impiego delle radiazioni ionizzanti e non ionizzanti
in campo medico. L’obiettivo fondamentale della Fisica Sanitaria è di mettere a
disposizione le sue specifiche competenze in tutti i campi e per tutte le Unità Operative
dove sono presenti radiazioni ionizzanti e di collaborare con la Direzione Generale
fornendo consigli riguardanti gli acquisti delle apparecchiature e delle sorgenti
radiogene, garantendo un supporto tecnico anche per gli aspetti legali associati alla
detenzione e alla gestione delle sorgenti radiogene. Le competenze specifiche del
Servizio di Fisica Sanitaria permettono di garantire la qualità tecnica delle prestazioni
sanitarie secondo i dettami della legislazione vigente, attraverso verifiche accurate,
puntuali ed appropriate su apparecchiature mantenute agli standard di qualità e
sicurezza prestabiliti, con particolare attenzione al concetto di garanzia della qualità e
all’importanza di avviare programmi di garanzia della qualità aventi come obiettivo la
radioprotezione del paziente, dei lavoratori, della popolazione. Quest’impostazione
comporta la necessità di andare oltre gli aspetti legati alla "misura" e tipicamente
connessi alla professionalità dei fisici sanitari e di entrare, viceversa, in problematiche
di tipo tecnico-organizzativo non immediate ma spesso determinanti ai fini del
raggiungimento degli obiettivi previsti dalla legge; tale circostanza è di particolare
rilievo soprattutto in considerazione delle diverse e complesse relazioni che i fisici
sanitari hanno con le altre componenti professionali nell’ambito sanitario
specialmente in interrelazione con le Unità Operative di Radioterapia, di Medicina
Nucleare e di Radiologia.
Attività
Radioterapia: La Struttura si occupa delle varie applicazioni della Fisica nella
Radioterapia sia per quanto si riferisce alle radiazioni ionizzanti che a quelle non
ionizzanti. In particolare:
verifica che le nuove apparecchiature corrispondano alle caratteristiche fisiche
richieste;
effettua controlli fisico-dosimetrici sui fasci degli acceleratori lineari per
terapia;
studia ed elabora i piani di trattamento radioterapico e verifica la precisione
degli aggiornamenti del software applicativo dedicato ai piani di trattamento sia
di teleterapia che di brachiterapia;
verifica la corrispondenza dosimetrica dei piani di trattamento su pazienti o su
fantoccio;
studia e realizza i dispositivi per l’ottimizzazione delle tecniche di irradiazione e
trattamento;
studia e mette a punto altre tecniche di trattamento emergenti.
Radiodiagnostica: La Struttura si occupa dei diversi aspetti fisici della diagnostica
per immagini quali la radiologia tradizionale, digitale e la risonanza magnetica. In
particolare controlla i parametri fisici e geometrici delle apparecchiature delle unità di
diagnostica anche in funzione dell’ottimizzazione delle loro prestazioni.
Medicina Nucleare: La Struttura si occupa del controllo delle caratteristiche fisiche
delle sorgenti radioattive e la loro dosimetria, del calcolo e misura della dose agli
organi nella diagnostica e terapia radioisotopica e del controllo di qualità delle
prestazioni delle apparecchiature.
Radioprotezione contro le radiazioni ionizzanti: La Struttura, ferme restando le
responsabilità ed attribuzioni specifiche dell’Esperto Qualificato, assicura le funzioni
operative per il controllo della sicurezza nelle detenzione e nell’impiego delle sorgenti di
radiazioni. In particolare studia, progetta e calcola le protezioni ambientali dei locali
adibiti ad attività con sorgenti radiogene per uso diagnostico o terapeutico, valuta e
calcola la dose assorbita dagli organi critici di pazienti esposti alle radiazioni ionizzanti
e gestisce la dosimetria individuale per il personale esposto al rischio di radiazioni
ionizzanti.
79
Gestione tecnico-amministrativa delle sostanze radioattive: La gestione delle
sostanze radioattive prevede la collaborazione con i vari utenti nella scelta dei prodotti
e delle sorgenti radioattive, l’accettazione ed il controllo delle richieste inviate dagli
utenti con la verifica della conformità al regime autorizzativi.
Gestione, trattamento e smaltimento dei rifiuti radioattivi: La Struttura provvede
alla gestione dei rifiuti radioattivi prodotti nelle Unità Operative dello IOV a seguito
dell’uso di sostanze radioattive con il loro immagazzinamento ed eventuale
trattamento, nonché il loro smaltimento secondo le prescrizioni di legge e la
registrazione delle operazioni.
Controlli di qualità secondo il D.Lgs. 187/00: Le funzioni di Fisico Medico per i
controlli di qualità sulle apparecchiature di Radiodiagnostica, Radioterapia e Medicina
Nucleare fanno capo ai fisici della Struttura di Fisica Sanitaria, come previsto nel
D.Lgs.187/00.
Collaborazione con la Direzione Generale: La Struttura provvede collaborando in
stretta simbiosi con la Direzione alla:
Gestione dei rapporti con il Servizio Prevenzione Protezione (D.Lgs. 626/94);
Gestione delle istanze autorizzative e documentazione di legge;
Procedure di acquisto delle apparecchiature ad alta tecnologia per
Radioterapia, Radiodiagnostica e Medicina Nucleare, per quanto di
competenza;
Supporto tecnico alla gestione delle apparecchiature per Radioterapia,
Radiodiagnostica e Medicina Nucleare, per quanto di competenza.
Attività di Ricerca
Visto la competenza trasversale della Fisica Sanitaria che si esplica nell’ambito di
molteplici campi, comunque collegati alle radiazioni ionizzanti e non, l’attività di
ricerca è strettamente collegata alle esigenze delle Unità Operative che si avvalgono
delle sue competenze e del suo supporto scientifico.
Nel campo della Radioterapia si è finalizzata la ricerca su una nuova metodica di
valutazione qualitativa e quantitativa del sistema di produzione delle immagini portali
per la verifica geometrica e dosimetrica del trattamento radiante. Estendendo le
competenze acquisite nell’ambito della Radiologia, è stato avviato anche un progetto di
ricerca sull’utilizzo degli imaging plates ai fosfori fotostimolabili (CR) in Radioterapia,
sia come dispositivi di acquisizione di immagini che come rivelatori di dose alle alte
energie. In ambito radioprotezionistico, inoltre, è in corso un progetto di ricerca
finalizzato alla riduzione delle dosi ai pazienti in radiodiagnostica. Questo studio
comporta l’ottimizzazione delle prestazioni dei sistemi CR accoppiati ai sistemi di
esposizione automatica integrati nelle apparecchiature. Attualmente la ricerca
riguarda gli esami del torace, del cranio e dell’addome per gli adulti. In una prossima
fase, in coincidenza con il rinnovo delle apparecchiature della Radiologia Pediatrica, è
previsto che l’ottimizzazione sia rivolta a questo settore, allo scopo di ridurre il rischio
di carcinogenesi radioindotta nei bambini esposti a radiazioni a scopo diagnostico. Nel
settore della Medicina Nucleare è in corso uno studio sulla ottimizzazione delle
procedure dei controlli di qualità al fine di uniformare le metodiche e renderle così più
accessibili al personale tecnico di supporto.
80
Area Oncologica
Clinica e Sperimentale
81
Oncologia Medica 1
Responsabile: Prof. Giuseppe Cartei, Medico-Chirurgo
Tel.: 049-8215900
e-mail: [email protected]
Nato a Pisa il 27.10.1940. Laureato in Medicina e Chirurgia
presso l'Università di Pisa. Libera Docenza in Chimica
Clinica e Microscopia. Due specializzazioni "cum laude"
(Malattie del Sangue, del Sistema Digestivo e del
Metabolismo Intermedio; Oncologia). Due Abilitazioni
Professionali
a
Primario
(Ematologia;
Oncologia).
Assistentato Clinico, Università di Padova, Istituto di
Patologia Medica (1965-1973). Assistentato Clinico, presso il
Royal Free Hospital of London University (Gennaio 1967 –
Agosto 1968) con l'iscrizione all'Albo della Scuola Medica. Primariato in Oncologia,
Ospedale Civile di Udine (1985–1999). Direttore del Dipartimento di Oncologia di
Udine dal 1992 al 1999. Primariato Unità Operativa di Oncologia Medica B, Centro di
Riferimento Oncologico, Aviano (1999-2001). Direttore Struttura Complessa Oncologia
Medica – USSL 16 Padova e quindi Istituto Oncologico Veneto (IOV)-IRCCS – Padova
dal 1 gennaio 2002.
Professore a Contratto: Oncologia Medica (corso post-lauream) dal 1979 al 1986,
Facoltà di Medicina, Università di Padova; Biotecnologie in Oncologia (corso postlauream) dal 1987 al 1993, Facoltà di Scienze Farmacologiche, Università di Trieste;
Oncologia Medica e Endocrinoterapia (corso post-lauream) dal 1993, Facoltà di
Medicina, Università di Udine. Professore: Corso Integrato in Oncologia Clinica dal
1993, Facoltà di Medicina, Università di Udine.
Appartenenza a Società Scientifiche e Gruppi Cooperativi stabili: Fondazione
Scientifica E. Maiorana (Berna; Erice) dal 1979; ASCO (American Society of Clinical
Oncology); AIOM (Associazione Italiana Oncologia Medica: Componente del Direttivo
Nazionale dal 1980 al 1985); SIC (Società Italiana Cancerologia) dal 1982 al 1986;
SIPDTT (Società Italiana Prevenzione Diagnosi e Terapia Tumori) dal 1990; SAMM
(Associazione per lo Studio del Mesotelioma Maligno) dal luglio 2002; IAES
(International Academy of Environmental Sciences), Venezia, con la carica di
Presidente del Comitato Scientifico dal febbraio 2003; GUONE (Gruppo Urologico
Oncologico Nord Est) Componente del Direttivo dal novembre 2006.
Autore di 275 pubblicazioni, di cui 98 lavori in lingua inglese pubblicati su Riviste
Internazionali con Referees; autore-editore-coeditore di 9 libri; traduzione dalla lingua
inglese in italiano di 1 libro; 33 capitoli di libri in lingua italiana; 20 capitoli in Atti e
Congressi Internazionali.
ORGANICO
Dott. Davide Pastorelli
Dirigente Medico – Sostituto del Direttore
Dott.ssa Grazia Artioli
Medico contrattista
Dott. Renato Ceravolo
Dirigente medico
Dott.ssa Samuela Binato
Medico contrattista
Dott.ssa Maria Ornella Nicoletto
Dirigente medico
Dott.ssa Flavia Salmaso
Medico contrattista
Dott. Fable Zustovich
Dirigente medico
Dott.ssa Stefania Zovato
Medico contrattista
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Dott. Martin Donach
Medico Contrattista
Dott.ssa Miriam Farina
Biologo contrattista
Dott.ssa Eva Colombrino
Biologo contrattista
MISSION
L’Unità Operativa Complessa di Oncologia Medica, diretta dal Prof. Cartei, ha come
vocazione essenziale quella di affrontare l'emergenza oncologica, aumentando:
la rapidità diagnostica
la percentuale delle risposte complete
la durata del tempo alla progressione
la sopravvivenza
la qualità di vita degli ammalati
Questo complesso impegno pone al centro assoluto di tutti gli studi clinico-scientifici
sia l’uomo prima che si ammali sia il paziente. La ricerca è traslazionale, per trasferire
nell’immediato i risultati della ricerca all’utilizzo clinico.
Attività assistenziale
La nostra Unità Operativa Complessa rappresenta un punto di riferimento per le
seguenti patologie:
neoplasie del tratto gastroenterico, in particolare colon, fegato e pancreas;
neoplasie toraciche (tumori del polmone e mesotelioma pleurico);
neoplasie della mammella e ginecologiche;
neoplasie del tratto urogenitale;
neoplasie cerebrali;
neoplasie rare (GIST, tumori neuroendocrini; neoplasie endocrine eredofamiliari).
Sono attivi i seguenti Gruppi di Studio:
Ematologia oncologica (non leucemie acute)
Sindromi paraneoplastiche
Farmacogenomica e farmacologia clinica
Cancro della mammella e cancro ovarico
Cancro dell'apparato digerente
Malattie cancerose del torace
Malattie oncologiche rare
Cancro del sistema nervoso centrale
Cancri urologici
Medicina generale e geriatria
Psico-oncologia
Attività di Ricerca
La nostra Unità Operativa Complessa ha raggiunto un accrual di oltre 6.000 pazienti;
l’attività clinico-scientifica prevede l’ausilio di vari test diagnostici
eseguiti in
collaborazione con diverse strutture dell’Università di Padova, quali le Cattedre di
Medicina di Laboratorio e di Microbiologia e Virologia, il Dipartimento di Chimica
Farmaceutica, l’Istituto di Anatomia Patologica, la Cattedra di Radiologia e la
Radiologia dell’Azienda Ospedaliera di Padova, l’Istituto di Endocrinologia, l’Urologia
dell’Azienda Ospedaliera e della ULSS 16 di Padova e tutte le Chirurgie Universitarie.
In particolare vengono studiati vari enzimi coinvolti nel metabolismo degli agenti
chemioterapici; il comportamento delle topoisomerasi I, IIα e IIβ di base e a seguito di
somministrazione di farmaci anti-DNA; l’uso personalizzato e mirato di farmaci antitopoisomerasici; il metabolismo del ferro e dell’eritropoietina; gli eventi biologici indotti
84
dall’ormonoterapia; studi fini di cardiotossicità e neurotossicità periferica; efficacia e
tollerabilità di terapie fisiche parenchimali; validità delle indagini TAC per le
gastropatie; valenze carcinoidee del microcitoma polmonare; utilità di alcuni antiangiogenetici.
85
Oncologia Medica 2
Responsabile: Prof. Silvio Monfardini, Medico-Chirurgo
Tel.: 049-8215931
e-mail: [email protected]
Nato a Milano nel 1939.
Attuale posizione: Primario della Divisione di Oncologia
Medica 2 dell'Istituto Oncologico Veneto. Già Direttore
Scientifico dell'Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura
dei Tumori di Napoli.
Nel corso degli ultimi 30 anni ha contribuito presso
l'Istituto Nazionale Tumori di Milano e Centro di
Riferimento Oncologico di Aviano, l'Istituto Nazionale
Tumori di Napoli e la Divisione di Oncologia Medica
dell’Azienda Ospedaliera-Università di Padova alla stesura, alla attuazione e
valutazione di numerosi protocolli di sperimentazione clinica. Ha in particolare fornito
un contributo originale nello studio dell'impatto dei fattori prognostici iniziali e della
terapia sulla leucemia mieloide cronica durante il periodo trascorso presso il Memorial
Sloan Kettering Cancer Center di New York, sul ruolo della chemioterapia in
associazione alla radioterapia negli stadi iniziali dei linfomi non-Hodgkin presso
l'Istituto Nazionale Tumori di Milano, sullo studio delle neoplasie AIDS-correlate
presso il Centro di Riferimento Oncologico di Aviano e sulle neoplasie in età geriatrica
all'Istituto di Aviano, a quello di Napoli ed a Padova. Uno dei contributi di maggiore
rilievo è stato l'impulso determinante per lo sviluppo del Centro di Riferimento
Oncologico di Aviano (di cui è stato Direttore Scientifico sino al trasferimento a Napoli)
ed al suo riconoscimento quale Istituto a carattere scientifico a proiezione nazionale ed
europea.
Ha svolto attività didattica prevalentemente nei corsi nazionali e regionali organizzati
dall'Associazione Italiana di Oncologia Medica ed in quelli di Oncologia Medica della
European School of Oncology: ha diretto il progetto di insegnamento della
chemioterapia antitumorale dell'Unione Internazionale Contro il Cancro avendo
organizzato oltre 35 corsi in Paesi europei ed extraeuropei. Attualmente ha un incarico
di insegnamento nella Scuola di Specializzazione in Oncologia di Padova nel settore
dell’Oncologia Medica.
Già Presidente della European Society for Medical Oncology; Presidente
dell'Associazione Italiana di Oncologia Medica, Promotore e Coordinatore del Gruppo
Italiano cooperativo AIDS e Tumori (GICAT) e del Gruppo Clinico Cooperativo del
Nord-Est (GOCCNE). Già membro della Commissione Oncologica Nazionale. Già
Presidente della “International Society of Geriatric Oncology” SIOG ed attualmente
Presidente del Consiglio Scientifico della Associazione Italiana per l’Oncologia della
Terza Età (AIOTE) e Scuola di Oncologia Geriatrica.
Autore di oltre 460 pubblicazioni, di cui oltre 290 su riviste recensite, nei principali
settori dell'Oncologia Medica con particolare riguardo ai linfomi non-Hodgkin, al
linfoma di Hodgkin, alle leucemie croniche, ai tumori solidi, a studi di fase I e II ed ai
tumori nell’anziano. Oltre 450 comunicazioni a congressi, e oltre 300 relazioni a
congressi, conferenze e lezioni extramurali. E' autore del Manual of Medical Oncology
dell'International Union Against Cancer e di altri manuali e testi di oncologia clinica.
Nel novembre 2006 ha presentato la Paul Calabresi Award Lecture.
ORGANICO
Dott. Antonio Jirillo
Dirigente Medico – Vice Direttore
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Responsabile U.S. Day Hospital
Responsabile Qualità e Budget
Dott.ssa Cristina Ghiotto
Dirigente medico - Responsabile U.S.
Reparto di degenza
Dott.ssa Savina Aversa
Dirigente medico
Dott. Umberto Basso
Dirigente medico
Dott.ssa Vanna Chiarion-Sileni
Dirigente medico
Dott. Adolfo Favaretto
Dirigente medico
Dott. Haralabos Koussis
Dirigente medico
Dott.ssa Lara Maria Pasetto
Dirigente medico
Dott.ssa Paola Sperandio
Dirigente medico
Dott.ssa Marisa Toffanin
Dirigente psicologo
Dott.ssa Sara Lonardi
Medico contrattista
Dott.ssa Michela Stefani
Medico contrattista
Dott. Alberto Bortolami
Farmacista contrattista
Dott.ssa Federica Vascon
Data Manager
Dott.ssa Valeria Blatt
Data Manager
Dott.ssa Catia Bassi
Data Manager
MISSION
La Unità Operativa Complessa di Oncologia Medica 2 ha le seguenti finalità:
Assistenza ottimale dei pazienti oncologici con indicazione al trattamento con
chemioterapia e/o ormonoterapia nella fase avanzata e in adiuvante
Conduzione di sperimentazioni cliniche spontanee o sponsorizzate
Effettuazione di ricerca traslazionale in comune fra settore clinico e laboratori
di ricerca
Miglioramento continuo dell'attività assistenziale con attenzione alla qualità di
vita del paziente
Valutazione dell’appropriatezza terapeutica
Questi obiettivi vengono perseguiti attraverso:
Messa a punto di protocolli convenzionali e di protocolli di sperimentazione
clinica
Mantenimento di un Ufficio per la gestione delle sperimentazioni cliniche
Stretto legame fra assistenza e ricerca clinica e fra quest’ultima e la ricerca
sperimentale, al fine di assicurare i trattamenti migliori e più attuali, in stretta
collaborazione con l’unità di Immunologia e Diagnostica Molecolare Oncologica
dello IOV
Collaborazione con tutte le U.O. dello IOV e dell’Azienda Università-Ospedale di
Padova nell’ambito dei seguenti ambulatori multidisciplinari: neuro-oncologia;
linfomi; linfomi cutanei; melanomi; neoplasie esofago; neoplasie ORL; ca.
mammella; ca. retto; sarcomi; neoplasie endocrine; neoplasie toraciche
Messa a punto e conduzione di un programma di Oncologia Geriatrica, in
collaborazione con il Reparto di Geriatria dell’Azienda Università-Ospedale di
Padova
Aggiornamento del personale medico attraverso la partecipazione a congressi
ASCO, ESMO, AIOM ecc, del personale infermieristico e del personale Ufficio
Trials Clinici
Attività di Psico-oncologia
Attività assistenziale
Tipologia delle prestazioni erogate/ volumi prestazioni: L’unità Operativa di Oncologia
Medica 2 si occupa della cura di tutto lo spettro della patologia oncologica dell’adulto
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(tumori solidi, linfomi maligni e leucemie croniche). Le attività dell’U.O. (svolte da un
team di vari professionisti composto da medici strutturati, caposala, infermieri,
operatori tecnici, impiegati amministrativi ed alcuni borsisti, specializzandi e
laureandi) possono essere così riassunte:
Day-Hospital e ambulatori: Visite d’inquadramento diagnostico-terapeutico, controllo
per il follow-up nonché somministrazione di terapie antiblastiche in regime di ricovero
giornaliero presso la struttura del 2° piano Busonera, che comprende Direzione,
Segreteria, Centro operativo, Ufficio qualità; Day-Hospital con 7 posti letto, 13 poltrone
e 5 ambulatori; Ambulatorio con 5 stanze (follow-up); Sala attesa con 100 posti a
sedere. Vengono annualmente effettuate oltre 12.000 visite di cui il 20% circa come
prime visite, con una media di 50 chemioterapie giornaliere.
Reparto: In regime di ricovero ordinario vengono svolti accertamenti particolari nonché
somministrazione di terapie antiblastiche, terapie con alte dosi di farmaci antiblastici
e terapie di supporto. L’attuale struttura è provvisoriamente collocata nella palazzina
Radioterapia, in attesa di trasferimento presso la sede dello IOV, e ospita 18 posti
letto, di cui 2 in stanza protetta. Vengono mediamente effettuati circa 1.200 ricoveri
all'anno con una degenza media di 6.3 giorni.
Ufficio Qualità: E’ presente un Ufficio Qualità che periodicamente verifica i vari
processi e macroprocessi attraverso verifiche ispettive interne di cui viene fatto un
piano annuale, riunioni periodiche del Team Qualità e Riesami della Direzione. Alcuni
processi vengono verificati in base alle non conformità/reclami a cui seguono azioni
correttive o di miglioramento. Tutela della privacy: è assicurata nelle forme più
opportune per Ambulatori e Day-hospital tramite chiamata per numero e dalla
modulistica appositamente firmata dal paziente. Ai pazienti viene somministrata una
carta di accoglienza sia per il reparto che per il Day Hospital.
Attività di Ricerca
Viene qui di seguito fornita una sintetica descrizione dei principali studi in atto:
Carcinoma della mammella:
in neoadiuvante è aperto uno studio nella paziente anziana con malattia
localmente avanzata con Examestane seguito da chirurgia e da Tamoxifene.
in adiuvante è aperto uno studio di confronto nelle pazienti con linfonodi
negativi
fra
Epirubicina–Ciclofosfamide-Taxotere
verso
FluorouracileEpirubicina-Ciclofosfamide e 2 studi osservazionali relativi al trattamento della
paziente anziana.
nella malattia metastatica sono aperti due studi di chemioterapia di I linea,
uno di confronto fra Gemcitabina-Taxolo e Gemcitabina-Taxotere ed un altro
con Taxotere-Caelix-Herceptin nelle pazienti HER2+++; nella paziente anziana
con recettori negativi o con recettori positivi ma non ormonosensibile dopo una
linea di terapia ormonale, è in corso uno studio con Doxorubicina liposomiale.
ricerca delle
cellule neoplastiche circolanti nel carcinoma mammario e
considerazioni prognostiche.
Carcinoma del colon-retto:
in neoadiuvante sono aperti due studi relativi al trattamento chemioradioterapico del carcinoma del retto.
in adiuvante sono aperti due studi randomizzati, uno con Bevacizumab-Xelox
verso Bevacizumab-Folfox verso Folfox, ed un altro con Cetuximab-Folfox verso
Folfox.
nella malattia metastatica sono aperti due studi di chemioterapia di I linea,
uno nel paziente anziano con lo schema “Muggia” e uno in pazienti
previamente valutati per la mutazione del gene UGT, con Folfiri a dosi scalari.
E’ in corso uno studio osservazionale prospettico nel paziente anziano affetto
88
da carcinoma colorettale radicalmente trattato o metastatizzato, esteso a vari
centri italiani.
nei pazienti con carcinoma dell’ano localmente avanzato è in corso uno studio
con MMC-fluorouracile verso MMC-cisplatino.
sono in corso studi di farmacogenetica atti a valutare l’eventuale tossicità dei
singoli regimi nei pazienti (giovani e anziani) in trattamento con Irinotecan,
Oxaliplatino, 5-Fluorouracile.
Neoplasie polmonari:
è aperto uno studio randomizzato di II linea nello NSCLC fra Taxotere verso
Taxotere-Vinorelbina/Gemcitabina verso Taxotere-Capecitabina e un altro con
terapia di mantenimento con “Best Supportive Care” (BSC) verso placebo+BSC
dopo terapia di induzione.
nello NSCLC al III stadio è aperto uno studio randomizzato con terapia di
mantenimento con Iressa verso placebo dopo terapia di induzione e uno studio
con Zometa nella prevenzione delle metastasi ossee.
Nel mesotelioma pleurico è in corso uno studio di I linea con BevacizumabPemetrexed-Carboplatino.
Tumori cerebrali:
sono in atto due studi per il glioblastoma multiforme, in I linea e nella recidiva
è in corso un trial per il trattamento dei linfomi cerebrali
è in corso un trial per il trattamento del cordoma
è in corso un trial per il trattamento dell’ependimoma recidivato
è in corso uno trial per la valutazione del glioma nell’anziano
sono in corso due trial relativi alla valutazione genetica dei tumori cerebrali
Melanoma:
in adiuvante nei pazienti in III stadio è in corso uno studio randomizzato con
IFN somministrato con due diverse modalità; un altro in pazienti ad alto
rischio con Ciclofosfamide+peptidi in Montanide+IL-2 prima della dissezione
linfonodale per stadio III o dopo biopsia del linfonodo sentinella negativa per
stadio II verso solo osservazione.
nella malattia metastatica è aperto uno studio in I linea con DTIC-CisplatinoIL-2 verso Temozolomide.
Cisplatino-IL2 e in II linea con IPILIMUMAB.
Linfomi non Hodgkin:
nel linfoma follicolare a cellule B di grado I-II-IIIA è previsto uno studio
randomizzato a 3 bracci.
nel linfoma follicolare grado III B è previsto uno studio con CT a alte dosi e
trapianto di cellule staminali; nel LNH dell’anziano sono attivi 2 studi
rispettivamente nei pazienti fragili e non.
89
Anatomia Patologica
Responsabile: Dott.ssa Alessandra Galligioni, Medico-Chirurgo
Tel.: 049-8272248
e-mail: [email protected]
ORGANICO
Dott.ssa Lisa Bado
Laureato Tecnico di Lab. Biomedico
Sig.ra Barbara Buoso
Tecnico di Lab. Biomedico
Dott.ssa Manuela Bortolami
Laureata Tecnico di Lab. Biomedico
Dott. Gian Maria Pennelli
Medico-Chirurgo
MISSION
La Unità Operativa di Anatomia Patologica ha come compito istituzionale la
diagnostica della patologia oncologica. L'attività diagnostica utilizza metodiche
istologiche, istochimiche, immuno-istochimiche e di biologia molecolare, e si realizza
nel contesto di un network culturale e operativo con le divisioni mediche e chirurgiche
dell'Istituto Oncologico Veneto ricercando quelle sinergie che, nella area clinica e della
ricerca, costituiscono elemento fondante e peculiare dell'Istituto Oncologico Veneto.
L'integrazione operativa con le Unità dell'Istituto presuppone uno strettissimo
raccordo con le strutture che, nella Azienda Ospedaliera padovana e nella rete
sanitaria del Veneto, sono coinvolte nella attività oncologica, e in particolare con l'U.O.
Complessa di Anatomia Patologica II, diretta dal Prof. M. Rugge, da cui l'Unità
Semplice amministrativamente dipende.
Attività Assistenziale
Tipologia delle attività svolte:
Screening della patologia neoplastica (prevenzione secondaria)
Diagnosi delle lesioni pre-tumorali e valutazione del rischio neoplastico
Diagnosi (anche intraoperatoria) e stadiazione patologica di neoplasia
Diagnostica del "linfonodo sentinella"
Coinvolgimento nell'attività di trapianto d'organo in pazienti portatori di
neoplasia
Diagnostica citologica della patologia pre-tumorale e neoplastica
Orientamento e personalizzazione della terapia antineoplastica
Valutazione di efficacia delle terapie
Partecipazione all'attività del "Registro Tumori"
Attività di Ricerca
L'attività di ricerca si svolge in stretta sinergia con l'U.O. Complessa di Anatomia
Patologica diretta dal Prof. M. Rugge, fortemente dedicata ad integrare attività clinica e
di ricerca, con stretti collegamenti internazionali. La ricarca traslazionale costituisce
un elemento caratterizzante della II U.O. di Anatomia Patologica, con particolare
riferimento alla caratterizzazione clinico-biologica delle lesioni pre-tumorali e tumorali
avanzate. Nell'area veneta, la U.O. di Anatomia Patologica è coinvolta nella
standardizzazione dei protocolli diagnostico-terapeutici della patologia oncologica,
perseguendo l'obiettivo di migliorare l’assistenza sanitaria oncologica del Veneto.
90
Immunologia e Diagnostica Molecolare
Oncologica
Responsabile: Prof. Alberto Amadori, Medico-Chirurgo
Tel.: 049-821 5804
e-mail: [email protected]
Nato a Firenze il 18 febbraio 1949. Laureato in Medicina e
Chirurgia con lode presso l’Università Cattolica del Sacro
Cuore di Roma nel 1973. Diploma di Specializzazione in
Malattie dell’apparato digerente e in Allergologia ed
Immunologia Clinica. 1975 e 1976: Soggiorni di studio
presso il Laboratorio di Ricerca della Banca Nazionale del
Sangue di Amsterdam, presso il Medical College di Londra e
presso l’Università di Oxford. Ricercatore Universitario
Confermato presso la Cattedra di Immunologia Clinica dell’Università di Firenze dal
1981; nel 1984 si trasferisce come Ricercatore presso l’Università di Padova, Istituto di
Oncologia. Professore Associato di Immunologia dall’AA. 1999-00 presso l'Ateneo di
Padova. Professore Ordinario di Immunologia (SSD MED/04) dal 2002. Dal 2003
Responsabile dell'Unità Operativa Complessa di Immunologia e Diagnostica Molecolare
Oncologica dell'Istituto Oncologico Veneto.
È autore di oltre 240 lavori scientifici, di cui 140 in extenso, con oltre 100 lavori
originali in lingua inglese pubblicati su riviste internazionali con “Referees”; 11 lavori
monografici in lingua inglese; 28 lavori in lingua italiana; 9 capitoli di libri o trattati.
Perno dell’attività di ricerca è il complesso rapporto tumore-ospite, con particolare
riferimento ai meccanismi di cancerogenesi nei pazienti immunocompromessi.
Appartenenza a Società Scientifiche: Società Italiana di Patologia; Gruppo di
Cooperazione in Immunologia (GCI); Società Italiana di Cancerologia (SIC): Società
Italiana di Immunologia, Immunologia Clinica e Allergologia; American Association of
Immunologists. Membro del Consiglio Direttivo GCI per il periodo 1989-1995. Membro
del Consiglio Direttivo IFIS (Italian Federation of Immunological Societies) dal 1992 al
1995, e della SIC dal 2005 ad oggi.
Impegni accademici e istituzionali: Membro della Commissione Scientifica della
Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Padova dal 1996 al 1999 e dal 2004
ad oggi; Membro della Commissione Scientifica di Ateneo per le Aree 06 (Biologia e
Medicina) e 07 (Medicina) dell’Università di Padova dal 2001 ad oggi; Direttore della
Scuola di Specializzazione in Oncologia dell’Università di Padova (AA 2003/042006/07); ViceDirettore del Dipartimento di Scienze Oncologiche e Chirurgiche
dell’Università di Padova dal 2001 al 2006; Direttore del Dipartimento di Scienze
Oncologiche e Chirurgiche dall'Ottobre 2006 ad oggi
ORGANICO
Dott.ssa Annarosa Del Mistro
Dirigente medico – Sostituto del Direttore
Responsabile del Sistema Qualità
Dott.ssa Roberta Bertorelle,
Dirigente Biologo
Dott.ssa Laura Bonaldi,
Dirigente Biologo
Dott. Vincenzo Bronte,
Dirigente Medico
Dott.ssa Maria Luisa Calabrò,
Dirigente Biologo
Dott. Vincenzo Ciminale,
Ricercatore Universitario, Dirigente
Medico
Prof.ssa Emma D’Andrea,
Professore Associato, Dirigente Medico
91
Prof.ssa Anita De Rossi,
Professore Straordinario, Dirigente Biologo Responsabile U.O. Semplice di Virologia
Oncologica
Dott. Giovanni Esposito,
Dirigente Biologo
Dott.ssa Antonella Facchinetti,
Dirigente Biologo
Dott.ssa Susanna Mandruzzato,
Ricercatore Universitario, Dirigente
Biologo
Dott.ssa Chiara Menin,
Dirigente Biologo
Dott. Marco Montagna,
Dirigente Biologo
Dott. Antonio Rosato,
Ricercatore Universitario, Dirigente
Medico
Dott.ssa Daniela Saggioro,
Dirigente Biologo
Dott.ssa Rita Zamarchi,
Dirigente Medico
Dott.ssa Marisa Zanchetta,
Dirigente Biologo
Prof.ssa Paola Zanovello,
Professore Associato, Dirigente Biologo
MISSION
L’Unità Operativa Complessa di Immunologia e Diagnostica Molecolare Oncologica ha
come vocazione la messa a punto, la standardizzazione e l’esecuzione di indagini
molecolari e approcci terapeutici innovativi che consentano una diagnostica avanzata,
un follow-up ed una terapia appropriata dei pazienti con neoplasie solide ed
ematologiche.
Questo obiettivo primario viene perseguito essenzialmente attraverso:
1. la simbiosi tra ricerca ed assistenza, perseguita nella convinzione che una buona
pratica clinica non possa essere disgiunta da una buona ricerca clinica e
preclinica;
2. l’aggiornamento continuo del personale sui temi di maggior rilievo immunologico
ed oncologico, raggiunto non solo attraverso la frequentazione di seminari, corsi e
congressi ma anche attraverso strette e costanti collaborazioni con i laboratori di
riferimento in campo internazionale;
3. il training puntiglioso del personale tecnico e l’osservanza di rigorosi protocolli
esecutivi nelle diverse tecniche laboratoristiche, nonché delle più rigorose norme di
sicurezza per la protezione degli operatori dal biohazard biologico;
4. la stretta collaborazione con gli Oncologi Medici padovani e dell’intero
comprensorio veneto, nell’ottica della massima diffusione della diagnostica più
avanzata;
5. la ricerca di sinergie tra Università, Azienda Ospedaliera e IOV nella prospettiva di
un’implementazione delle rispettive competenze;
6. la comprensione e il rispetto delle esigenze e delle aspettative di un’utenza
particolarmente sensibile quale quella dei pazienti oncologici e dei loro familiari.
Attività assistenziale
Presso i nostri laboratori vengono effettuati esami diagnostici utili per la
caratterizzazione, la prognosi e le indicazioni terapeutiche delle principali patologie
neoplastiche. Le principali patologie e settori di interesse del servizio sono:
patologie oncoematologiche; leucemia mieloide cronica; leucemia promielocitica;
linfoma mantellare; linfoma follicolare; linfomi/leucemie; tumori del colon-retto;
sindrome di Li-Fraumeni; tumori cerebrali; tumori ereditari femminili; melanoma
ereditario; carcinomi e lesioni displastiche della cervice uterina; sarcoma di Kaposi;
immunodeficienza e immunoricostituzione; farmacogenomica.
Attività di Ricerca
92
Nella Unità sono attivi circa 100 operatori, distribuiti tra personale universitario,
personale dell'Azienda Ospedaliera di Padova, Specializzandi in Oncologia, Dottorandi
in Oncologia e Oncologia Chirurgica, borsisti, tirocinanti, studenti in preparazione
della tesi di laurea. Com'è logico attendersi in una struttura di queste dimensioni, le
attività di ricerca sono discretamente differenziate, pur concentrandosi tutte sul filone
dell'oncologia e dell'immunologia dei tumori. L'attività di ricerca è, coerentemente alla
missione accademica della Sezione, strettamente embricata con l'attività assistenziale
e didattica. Ricordiamo sinteticamente i più importanti temi sviluppati.
a) Temi di immunologia dei tumori
1) approcci innovativi di terapia genica anti-angiogenica
La progressione e la crescita dei tumori presuppongono la necessità che i tumori stessi
sviluppino una rete vascolare in grado di fornire nutrimento ed ossigenazione alle
cellule neoplastiche. Tale fenomeno, noto come "neoangiogenesi tumorale", può
rappresentare un significativo bersaglio nell'immunoterapia dei tumori: se ogni tumore
per accrescersi ha bisogno di nutrienti che gli vengono forniti mediante i vasi
sanguigni che lo circondano, riducendo tale apporto si potrebbe ritardare o bloccare la
crescita neoplastica. Gli inibitori dell’angiogenesi dovrebbero comunque essere
somministrati ai pazienti per tempi prolungati per ottenere un effetto terapeutico
duraturo: da qui l’idea di utilizzare vettori virali per trasferire i rispettivi geni, in modo
che siano le cellule stesse dell’ospite a produrre fattori in grado di ostacolare la
vascolarizzazione del tumore. L’approccio che si è scelto è stato quello della terapia
genica, ovvero il trasferimento nel malato di opportuni geni terapeutici. Le ricerche in
questa direzione sono per ora limitate esclusivamente a modelli animali; è tuttavia
evidente la speranza di poterne trasferire le acquisizioni anche in ambito umano in
tempi medio/lunghi.
2) approcci innovativi di immunoterapia dei tumori
L'immunologia dei tumori ha conosciuto negli ultimi 30 anni alterne fortune, legate
essenzialmente alla difficoltà di evocare risposte immunitarie efficaci contro i tumori.
Le neoplasie infatti possono esprimere antigeni specifici, la cui immunogenicità è
peraltro relativamente scarsa. Nei nostri laboratori sono allo studio modelli di tumori
sperimentali che prevedono l'impiego di ceppi murini convenzionali e transgenici, in
cui viene valutata l'efficacia preventiva e/o terapeutica di nuove formulazioni vaccinali
che fanno uso di costrutti plasmidici a DNA, costrutti virali ricombinanti, cellule
dendritiche. A questa ricerca si sono affiancati progressivamente studi condotti su
pazienti portatori di tumore: ad esempio, viene condotto uno studio che prevede la
valutazione nel sangue periferico e nella massa tumorale dell'assetto immunologico di
pazienti con melanoma, alcuni dei quali sottoposti a vaccinazione con peptidi. In
questo ambito, il gruppo di ricerca ha partecipato ad un trial clinico di fase I/II per la
vaccinazione con peptidi di antigeni tumorali di pazienti con melanoma, coordinato
dall'Istituto Pasteur (Parigi).
3) cellule mieloidi ad attivita' soppressoria sulla risposta anti-tumorale
Tra le strategie che i tumori adottano per sfuggire al controllo del sistema immunitario
dell'ospite vi è la capacità delle cellule tumorali di indurre nel paziente uno stato di
immunodepressione. Nei pazienti con patologia neoplastica l’abilità del sistema
immune di rilevare e distruggere le cellule tumorali può quindi essere notevolmente
compromessa, e questo deficit può rappresentare una delle cause alla base dello
scarso successo dei protocolli clinici di immunoterapia attiva condotti su pazienti
portatori di tumori solidi. Il nostro progetto si propone di caratterizzare,
fenotipicamente e funzionalmente, le cellule mieloidi soppressorie (MSC) isolate dagli
organi linfoidi secondari e dalla massa tumorale, al fine di individuare marcatori
specifici di questa popolazione cellulare e definire vie biochimiche coinvolte nell'attività
soppressoria che tali cellule esercitano nei confronti dei linfociti T tumore-specifici. E'
in corso anche una comparazione del profilo trascrizionale di MSC in diverse
93
situazioni funzionali e/o ottenute da distretti anatomici differenti. Sulla base dei dati
ottenuti sino ad ora è possibile affermare che le MSC impiegano enzimi chiave del
metabolismo dell’aminoacido arginina, quali arginasi (Arg) e ossido nitrico sintetasi
(NOS), per determinare nei linfociti T attivati dall’antigene uno stato di paralisi
funzionale. Questa prima conclusione ci permette di delineare nuove strategie
farmacologiche, in grado di neutralizzare in vivo l'azione delle cellule soppressorie, il
cui impiego possa potenziare l'efficacia terapeutica di protocolli di vaccinazione anti
tumorale.
4) malattie linfoproliferative dei linfociti b
La linfomagenesi è fenomeno complesso, probabilmente a più tappe, nel corso del
quale entrano in gioco caratteristiche inerenti la cellula tumorale e fattori diversi
propri dell’ospite, tra i quali soprattutto quelli immunitari. Studi epidemiologici hanno
evidenziato un’ incidenza di linfomi di tipo B non-Hodgkin nei soggetti
immunodepressi da 20 a 50 volte superiore rispetto alla popolazione normale. Il dato è
rilevante, se consideriamo il numero crescente di pazienti trapiantati in profilassi
immunosoppressiva o di pazienti sieropositivi per HIV, tuttavia i meccanismi che
contribuiscono allo sviluppo di queste patologie linfoproliferative non sono ancora
chiariti. Per contribuire alla comprensione di questi aspetti, il nostro gruppo di lavoro
nell’arco degli ultimi vent’anni ha sviluppato lo studio della genesi delle patologie
immunoproliferative B lungo due direttive principali:
1. lo studio delle alterazioni del compartimento linfocitario B sottoposto ad una
stimolazione antigenica cronica in presenza di una drastica riduzione del linfociti T
CD4, qual è l’infezione da HIV;
2. lo studio del modello del topo SCID, nel quale si sviluppano, a seguito dell’inoculo di
PBMC da donatori EBV+, linfomi umani con caratteristiche simili ai linfomi
immunoblastici dell’ospite immunocompromesso.
EBV è un herpesvirus che ha attività trasformante in vitro ed è associato a numerose
patologie neoplastiche in vivo. L'infezione con EBV trasforma i linfociti B resting in
cellule linfoblastoidi attivamente proliferanti (LCL) che possono originare linee cellulari
immortalizzate; questa capacità trasformante è centrale nella genesi delle malattie
linfoproliferative e dei linfomi EBV-associati che insorgono in un contesto di
immunodepressione causato da infezioni (ad esempio il virus HIV, agente causale di
AIDS) o per trattamento farmacologico post-trapianto.
- Studio del profilo molecolare di EBV nei pazienti a rischio di neoplasie virusassociate
La genesi delle lesioni linfoproliferative post-trapianto e dei linfomi è multifasica e non
ancora completamente chiarita. L'espansione di cellule EBV-infettate costituisce,
comunque, una tappa iniziale nel processo di linfomagenesi. L' incremento di EBV
nelle cellule di sangue periferico potrebbe costituire un marcatore diagnostico precoce.
Lo studio prevede di definire lo stato latente/litico di EBV e la dinamica virale nei
pazienti a rischio di sviluppare linfomi EBV-associati (vedi anche sezione Patologia
associata ad HIV). - Linfomagenesi da EBV: interazioni tra proteine virali e telomerasi
Analogamente alla maggior parte dei tumori, le neoplasie EBV-associate mantengono
la capacità di proliferare indefinitamente attraverso l'attivazione impropria di hTERT,
la componente catalitica del complesso della telomerasi. Benché l'attivazione della
telomerasi sia un requisito essenziale nel processo oncogenetico, i meccanismi
responsabili della sua attivazione in corso di linfomagenesi EBV-indotta sono ancora
da chiarire. Comprendere questi aspetti e chiarire i rapporti tra espressione di hTERT
e ciclo latente/litico virale è anche rilevante al fine di disegnare nuove strategie
terapeutiche.
b) Temi di oncologia molecolare e virologia oncologica
1) alterazioni molecolari nei tumori solidi ed ematologici
Il continuo aumento delle conoscenze dei complessi pathway molecolari coinvolti nel
cancro sta fornendo alla ricerca traslazionale sempre maggiori possibilità in ambito
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diagnostico e prognostico. Le lesioni molecolari diventano quindi dei marcatori di
neoplasia utili nella pratica clinica.
• Una recente linea di ricerca riguarda l’analisi di alterazioni cromosomiche negli
oligodendrogliomi, alterazioni che individuano un gruppo di pazienti responsivi alla
chemioterapia con miglior prognosi.
• Lo studio della metilazione del promotore del gene MGMT può essere invece utilizzato
per identificare quei pazienti che, presentando una ridotta espressione del gene e
quindi un basso livello enzimatico, sono in grado di rispondere in maniera più efficace
al trattamento con agenti alchilanti, come nitrosuree e temozolomide, che
rappresentano, al momento attuale, i principali farmaci utilizzati nel trattamento dei
tumori cerebrali.
• In oltre il 90% dei casi di HNPCC (carcinoma colorettale ereditario non poliposico) si
riscontra una particolare forma di alterazione molecolare, l’instabilità dei
microsatelliti, che può quindi rappresentare un utile marker per identificare famiglie
HNPCC. Nell’ambito di un progetto interdisciplinare viene condotta l’analisi dei
microsatelliti con l’obiettivo di individuare dei criteri di selezione dei pazienti, da
sottoporre al test di screening, che devono tener conto delle caratteristiche e delle
peculiarità della popolazione locale e indirizzare i pazienti all’analisi mutazionale dei 2
geni (MSH2 e MLH1) più frequentemente alterati.
• Una linea di ricerca collaterale, resa anche possibile delle tecniche molecolari messe
a punto per il dosaggio nelle cellule tumorali e liquidi biologici dei trascritti di hTERT,
si propone di valutare il possibile significato di hTERT come marcatore tumorale.
Obiettivi di questo studio sono determinare se l' espressione di hTERT varia con la
progressione della patologia neoplastica, valutare la possibilità di dosare i trascritti di
hTERT nel sangue, determinare se vi è correlazione tra i livelli dei trascritti di hTERT
circolanti e quelli nel tumore. I risultati dello studio dovrebbero chiarire se la
determinazione della telomerasi circolante può costituire un marcatore per la diagnosi
precoce di tumore e per il monitoraggio della patologia neoplastica attraverso
metodiche non invasive.
2) analisi molecolare dell'espressione di virus oncogeni
L'attivita' di ricerca e' incentrata sull'analisi dei meccanismi molecolari che controllano
l'espressione e la replicazione del retrovirus leucemogeno umano HTLV-1 e del virus
HHV-8, associato alla comparsa di sarcoma di Kaposi. Questi studi hanno portato alla
scoperta di nuovi geni espressi da HTLV-1 attraverso splicing alternativo.
Successivamente, gli studi sono stati diretti alla ricerca del meccanismo di azione delle
proteine codificate da questi geni, e hanno condotto all'analisi delle interazione fra
proteine virali e processi cellulari preposti al controllo del trasporto
nucleocitoplasmatico di macromolecole. Inoltre, gli studi sulla proteina p13II di HTLV1 hanno rivelato che questa si localizza elettivamente a livello mitocondriale e modifica
la struttura e la funzione di questi organelli. Questi ultimi risultati hanno dato origine
ad un filone di ricerca, attualmente in corso, volto a definire il ruolo delle funzioni
mitocondriali nella strategia di replicazione di HTLV-1, delle sue proprieta'
patogenetiche e, piu' in generale, dei processi di trasformazione neoplastica. Accanto a
queste linee di ricerca, è attivo l'interesse verso i meccanismi di trasmissione di HHV-8
e le alterazioni molecolari responsabili della trasformazione neoplastica e lo stabilirsi
dei cosiddetti "peritoneal effusion lymphomas".
3) studio dei papillomavirus umani (hpv) nei carcinomi e nelle lesioni pre-neoplastiche
dell'area ano-genitale
I papillomavirus umani sono eziologicamente associati al carcinoma della cervice
uterina. La persistenza dell’infezione con alcuni fra i più di 100 diversi tipi di HPV (in
particolare il tipo 16) rappresenta il fattore di maggior rischio di sviluppo del
carcinoma cervicale. Solo una piccola parte delle donne con infezione persistente
sviluppa lesioni displastiche gravi, poiché altri fattori virali e fattori legati all’ospite
influenzano la storia naturale dell’infezione da HPV. Inoltre, la stretta associazione
causale fra HPV e carcinoma cervicale rappresenta il presupposto sia per una
95
prevenzione primaria mediante l’utilizzo di vaccini che prevengono l’infezione, che per
il possibile utilizzo di test per la ricerca di HPV al fine di aumentare l’efficacia della
prevenzione secondaria. Gli studi svolti ed in corso presso la nostra Sezione sui
papillomavirus umani riguardano la ricerca, tipizzazione e caratterizzazione degli HPV
in carcinomi e lesioni pre-neoplastiche cervico-vaginali e ano-genitali; quelli più
significativi sono: A) uno studio prospettico (iniziato nel 1995) di donne
immunodepresse per infezione da virus dell’immunodeficienza; B) uno studio
prospettico in donne immunocompetenti e immunodepresse con infezione da HPV tipo
16; C) uno studio multicentrico randomizzato sull’utilizzo di un test HPV nello
screening del cervico-carcinoma.
4) neoplasie eredo-familiari
Il 5-10% circa di tutti i tumori si sviluppano su base eredo-familiare. Nel corso degli
ultimi 10 anni le nostre ricerche si sono focalizzate sullo studio delle basi genetiche
dei tumori ereditari con particolare riferimento ai carcinomi mammario ed ovarico e,
più recentemente, al melanoma cutaneo maligno. Mutazioni a carico dei geni BRCA1 e
BRCA2 sono responsabili di buona parte dei carcinomi mammari ed ovarici ad
eziologia eredo-familiare, mentre alterazioni dei geni CDKN2A e CDK4 rendono conto
di parte dei melanomi cutanei maligni che insorgono individui geneticamente
predisposti. Il nostro Servizio e’ attivamente coinvolto in uno studio multidisciplinare
teso all’identificazione, reclutamento e sorveglianza di famiglie ad alto rischio. I
principali temi, oggetto delle ricerche attualmente condotte nel nostro laboratorio,
possono essere riassunti nei seguenti punti:
1) Analisi mutazionale dei geni BRCA1-2, CDKN2A e studio delle correlazioni
genotipo/fenotipo.
2) Messa a punto di nuove strategie di screening mutazionale in grado di identificare
alterazioni genetiche non convenzionali.
3) Caratterizzazione della rilevanza patogenetica di varianti geniche a significato
ignoto.
4) Identificazione di geni/alleli a bassa penetranza e studio della loro potenziale azione
modulatrice nei confronti di mutazioni nei geni ad alta penetranza.
96
Attività Clinica
in cifre
97
Attività clinica in cifre
L’IRCCS - Istituto Oncologico Veneto è stato attivato il 01.03.2006 a seguito della
DGRV n. 26 del dicembre 2005. Secondo la delibera regionale dispone di 79 posti letto
di ricovero ordinario suddivisi in 52 di area medica e 27 di area chirurgica e 42 di
ricovero diurno, di cui 37 di Day Hospital e 5 di Day Surgery. La ristrutturazione in
corso dell’Ospedale Busonera, sede dell’Istituto, non ha consentito il pieno avvio delle
attività cliniche che saranno poste a regime nel corso del 2007. Di seguito vengono
riportate le principali attività cliniche svolte dall’Istituto nel corso del 2006.
Area di degenza – posti letto deliberati (DGRV 199 del 30 gennaio 2007)
Area Medica
Regime ordinario
Day hospital
Totale
52
37
89
Area Chirurgica
Regime ordinario
Day surgery
T.I.P.O.
Totale
Totale posti letto
25
5
2
32
121
Area di degenza – posti letto attualmente presenti per unità operativa
Area Medica
Oncologia medica 1
Oncologia medica 2
Radioterapia
Totale
Regime
ordinario
6
20
26
52
Day
Hospital
15
14
8
37
Regime
ordinario
10
2
12
Day
Surgery
3
64
40
Area Chirurgica
Chirurgia oncologica
T.I.P.O.
Totale
Totale posti letto
3
99
2006
DRG Chirurgi – dati 2006
Degenza media
Ricoveri ordinari
Ricoveri diurni
Totale
10.05
3.03
6.42
Peso medio
Ricoveri ordinari
Ricoveri diurni
Totale
3.18
0.84
1.97
Importo medio
Ricoveri ordinari
Ricoveri diurni
Totale
8905
2077
5378
DRG Medici – dati 2006
Degenza media
Ricoveri ordinari
Ricoveri diurni
Totale
6.25
3.91
4.44
Peso medio
Ricoveri ordinari
Ricoveri diurni
Totale
0.83
0.66
0.70
Importo medio
Ricoveri ordinari
Ricoveri diurni
Totale
2110
1673
1771
DRG chirurgici
Interventi esofago, stomaco, duodeno età > 17
senza cc
Procedure diagnostiche epatobiliari
Intervento chirurgico esteso non correlato alla
diagnosi
1.54
2.45
2.7
Altri interventi sull'apparato digerente con cc
2.73
Alterazioni mieloproliferative con cc
2.77
Interventi pancreas fegato e di shunt senza cc
2.92
Interventi sulle vie biliari
Interventi esofago stomaco, duodeno età > 17
con cc
Interventi pancreas fegato e di shunt con cc
Trapianto di midollo osseo
100
3.19
5.5
6.34
15.99
DRG medici
Altre alterazioni mieloproliferative con cc
1.33
Malattie cardiovascolari
1.41
Embolia polmonare
1.44
Neoplasie dell'apparato respiratorio
1.52
Setticemia età > 17
1.52
Neoplasie maligne apparato digerente con cc
1.57
Linfoma e leucemia non acuta con cc
Infezioni e infiammazioni respiratorie età > 17
1.68
1.75
con cc
Riabilitazione
Leucemia acuta senza interventi chirurgici
1.78
3.44
maggiori età > 17
Prestazioni ambulatoriali erogate
Ambulatorio chirurgia oncologica
562
Endoscopia diagnostica oncologica
1246
Servizio di cardiologia
1752
Anatomia patologica
2382
Ambulatorio melanoma
Oncologia medica 1
3069
3897
Medicina nucleare
9334
Radiodiagnostica oncologica
10786
14517
Senologia
19812
Oncologia medica 2
Immunologia e diagnostica molecolare
21496
Radioterapia
59862
Attrattività
percentuali di ricoveri di pazienti extra Regione
18.0%
16.0%
16.1%
14.6%
14.0%
11.4%
12.0%
10.0%
7.7%
8.0%
6.0%
4.0%
2.0%
0.0%
Ricoveri ordinari
Ricoveri diurni
DRG medici
Ricoveri ordinari
Ricoveri diurni
DRG chirurgici
101
2007
DRG Chirurgi – dati 2007
Degenza media
Ricoveri ordinari
Ricoveri diurni
Totale
5.25
1.84
3.53
Peso medio
Ricoveri ordinari
Ricoveri diurni
Totale
2.07
0.86
1.46
Importo medio
Ricoveri ordinari
Ricoveri diurni
Totale
5800
2647
4208
DRG Medici – dati 2007
Degenza media
Ricoveri ordinari
Ricoveri diurni
Totale
6.09
3.45
4.28
Peso medio
Ricoveri ordinari
Ricoveri diurni
Totale
0.84
0.68
0.73
Importo medio
Ricoveri ordinari
Ricoveri diurni
Totale
2140
1496
1700
DRG chirurgici
Intervento chirurgico esteso non correlato con
la diagnosi
Altri interventi sull'apparato digerente con cc
Interventi su pancreas, fegato e di shunt senza
cc
Interventi maggiori su intestino crasso e tenue
con cc
Interventi su vie biliari, eccetto colecistectomia
isolata
Interventi maggiori sul torace
Tracheostomia per disturbi orali, laringei o
faringei
Diagnosi relative all'apparato respiratorio non
respirazione assistita
Interventi su esofago, stomaco e duodeno, età
>17 con cc
Interventi su pancreas, fegato e di shunt con cc
102
2.70
2.73
2.92
3.14
3.19
3.20
3.48
3.60
5.50
6.34
DRG medici
Infezioni e infiammazioni respiratorie età > 17
1.75
con cc
Linfoma e leucemia non acuta con altri
2.35
interventi chirurgici
Altri interventi sull'apparato respiratorio, con
2.4
cc
Interventi su rene, uretere, vescica, non per
2.54
neoplasia
Alterazioni mieloproliferative o neoplasie poco
2.77
differenziate
Chemioterapia associata a diagnosi secondaria
2.78
di leucemia acuta
Leucemia acuta senza interventi chirurgici
3.44
maggiori età > 17
Trapianto di midollo osseo
15.99
Tracheostomia eccetto per disturbi orali,
16.66
laringei o faringei
Prestazioni ambulatoriali erogate
Chirurgia oncologica
1568
Anatomia patologica
2665
Endoscopia diagnostica oncologica
3181
Servizio di cardiologia
4473
Ambulatorio melanoma
7835
Medicina nucleare
10928
Oncologia medica 1
11484
Radiodiagnostica oncologica
11643
Oncologia medica 2
15255
Senologia
15707
Immunologia e diagnostica molecolare
24914
Radioterapia
68527
Attrattività
percentuali di ricoveri di pazienti extra Regione
20.0%
18.0%
16.0%
14.0%
12.0%
10.0%
8.0%
6.0%
4.0%
2.0%
0.0%
17.2%
17.6%
Ricoveri ordinari
Ricoveri diurni
14.1%
8.1%
Ricoveri ordinari
Ricoveri diurni
DRG medici
DRG chirurgici
103
Attività di Ricerca
105
Linea di Ricerca 1
Epidemiologia, Fattori di Rischio e Prevenzione
Il continuo monitoraggio dei principali indicatori epidemiologici - incidenza,
sopravvivenza, prevalenza e mortalità - è utile per valutare i progressi nel controllo
sanitario e per indicazioni in campo oncologico. La conoscenza delle tendenze espresse
da questi indicatori è rilevante non solo a livello nazionale, ma anche a livello
regionale, data la progressiva assegnazione alle autorità regionali delle decisioni
riguardanti la sanità pubblica. Presso l'Istituto Oncologico Veneto è presente il
Registro Tumori del Veneto (RTV). Esso è attivo dal 1987 e dal 1990 ha raggiunto la
base di popolazione stabile pari a 2.000.000 di abitanti. Svolge elaborazioni dei dati di
incidenza, con l'analisi dei trend temporali e della variabilità geografica, per le singole
ASL e per l'intera area di registrazione. Il RTV fa parte della rete nazionale dei Registri
Tumori AIRTUM; inoltre, i dati del Registro vengono periodicamente inviati alla IARC
di Lione per essere inseriti nella pubblicazione internazionale Cancer Incidence in Five
Continents. Presso il RTV vengono condotti studi di epidemiologia analitica. Gli
argomenti di interesse sono: rischio di leucemia e neuroblastomi infantili in relazione
all'esposizione a campi elettromagnetici; sarcomi dei tessuti molli e linfomi in rapporto
all'esposizione ambientale a diossine; studi sulla patologia occupazionale oncologica e
sul rapporto AIDS/cancro. Presso l'Istituto Oncologico Veneto è inoltre presente il
Centro di Riferimento Regionale per gli Screening che opera in stretta connessione con
il RTV. Oltre alle attività istituzionali di coordinamento, formazione, supporto
epidemiologico, monitoraggio degli indicatori di processo e di qualità, valutazione
dell'impatto dei programmi di screening della Regione del Veneto, il Centro conduce
studi di epidemiologia clinica e valutativa nell'ambito dello screening mammografico,
del cancro della cervice uterina e del colon-retto. In tema di prevenzione secondaria
dei tumori, particolare interesse si è concentrato sull'influenza della co-infezione con
HIV, e della conseguente immunodeficienza, sulla storia naturale dell'infezione da
virus del papilloma (HPV) e sull'incidenza di lesioni cervicali in funzione dello stato di
immunocompetenza del paziente. Le unità coinvolte in quest'attività sono state
coinvolte in un trial multicentrico nazionale randomizzato volto a stabilire se il test
molecolare per la presenza e la fenotipizzazione dell'HPV possa essere utilizzato come
sostituto o come complemento alla classica citologia cervico-vaginale nella prevenzione
del carcinoma della cervice uterina. Questo trial ha portato alla conclusione che il test
molecolare per la ricerca di HPV presenta notevoli vantaggi rispetto al classico
screening con PAP test; lo IOV sarà pertanto prossimamente coinvolto come
responsabile di questo nuovo screening per la Regione del Veneto. L'importanza che si
mantenga vivo l'interesse verso una simile tematica è tanto più evidente se si
considera la prospettiva vaccinale che si è aperta del tutto recentemente nei confronti
dell'HPV, e la necessità dimonitorare accuratamente gli effetti della vaccinazione nella
popolazione sia in termini di risposta biologica sia in termini di prevenzione delle
conseguenze cliniche dell'infezione.
1 - REGISTRO TUMORI DEL VENETO: STUDI DI EPIDEMIOLOGIA DESCRITTIVA ED
ANALITICA
Responsabile: Zambon Paola
Parole chiave: Registro Tumori, epidemiologia, fattori di rischio
Obiettivi degli studi di epidemiologia descrittiva sono:
1. Raccogliere gli indicatori di rischio (incidenza), di risultato (sopravvivenza) e di
carico assistenziale (prevalenza) per fornire all'autorità sanitaria strumenti per il
"controllo" della patologia neoplastica e per la programmazione di interventi di politica
sanitaria.
2. Effettuare analisi dell'andamento temporale e della variazione geografica
dell'incidenza dei tumori
107
Il programma prevede le seguenti attività:
1. Attività di registrazione dei tumori: il programma di lavoro prevede l'aggiornamento
dei dati di incidenza nella popolazione di numerose delle ASL (soggetti residenti
2.000.000), l'aggiornamento dei dati di sopravvivenza e prevalenza.
2. Analisi dei trend e della variabilità geografica. Verrà condotta l'analisi delle
variazioni temporali per singola ASL e per il totale del Registro. L'analisi per piccole
aree (comuni) permetterà di vedere se esistono aggregazioni geografiche di rischio.
3. Verrà completato lo studio della valutazione del percorso diagnostico-terapeutico dei
casi di tumore del colon-retto in rapporto alle linee guida nazionali. Si intende
allargare l'esperienza anche alla patologia mammaria.
Per quanto concerne gli studi di epidemiologia analitica:
- E' in corso uno studio epidemiologico multicentrico italiano sui tumori del sistema
linfo-emopoietico e dei neuroblastomi nel bambino con particolare riferimento ai campi
elettromagnetici e ai fattori di rischio ambientali (SETIL). Lo studio, iniziato nel 2000, è
di tipo caso-controllo di popolazione; nella Regione del Veneto sono state rilevate 100
diagnosi (15 neuroblastomi; 16 linfomi non-HD; 69 leucemie). Attualmente è
pressoché terminato il controllo di qualità dei dati sia dei questionari sia delle
rilevazioni ambientali dei campi elettromagnetici.
- E' in corso uno studio caso-controllo sui Sarcomi dei Tessuti Molli nella Provincia di
Venezia in relazione al rischio di esposizione ambientale a diossina. Lo studio
comprende 186 casi e 558 controlli; verrà ricostruita la storia abitativa di tutti i
soggetti tra il 1960 e il 1996. Ad ogni periodo storico di residenza trascorso in una
data abitazione verrà attribuito un valore di esposizione ambientale a diossine,
secondo un modello matematico definito per arrivare ad una stima dell'esposizione
ambientale complessiva di ogni soggetto. Analoga procedura verrà seguita per i casi di
linfoma: 600 casi e altrettanti controlli.
- E' in corso uno studio di morbilità e mortalità di pazienti oncologici e non oncologici
utilizzando archivi sanitari elettronici di popolazione. Obiettivo dello studio è
l'individuazione di coorti di soggetti dei quali sia possibile seguire nel tempo morbilità
e mortalità in relazione a fattori socio-economici, stile di vita e altre caratteristiche
rilevanti. Attraverso il record-linkage fra il database degli studi caso-controllo e le
anagrafi sanitarie di queste due regioni, verranno rintracciati gli intervistati residenti
in Friuli-Venezia Giulia e in Veneto. La coorte così definita costituirà la base di
partenza per effettuare ulteriori studi, incrociando le informazioni disponibili con
quelle di altre fonti di dati (Registri tumori, schede di dimissione ospedaliera, certificati
di morte, ecc.). Per i casi, sarà possibile studiare la sopravvivenza, la causa
dell'eventuale morte, i successivi ricoveri ospedalieri dovuti al tumore o ad altre
patologie correlando tali "outcome" a variabili socio-demografiche e comportamentali.
Per i controlli, inoltre, sarà possibile studiare l'insorgenza di tumori e di altre
patologie.
Il Registro Tumori del Veneto partecipa a numerosi studi multicentrici nazionali e
internazionali. L'apporto consiste sia nel fornire i propri dati che nel partecipare
all'analisi.
a) CARL Study (Cancer and Aids Registry Linkage). Si tratta dell'incrocio sistematico
dei dati del sistema di sorveglianza nazionale per l'AIDS e dei Registri Tumori Italiani;
il RTV ha partecipato alla prima fase dello studio che ha previsto il linkage dei dati di
incidenza 1988-1992 con il Registro Nazionale AIDS e alla seconda fase che prevedeva
l'utilizzo dei dati di incidenza 1993-1996. L'ultimo studio condotto riguarda l'incidenza
del Sarcoma di Kaposi classico in Italia 1985-1998. L'aggiornamento prevede l'utilizzo
dei dati 1997-2000.
b) ISOD - Informative System of Occupational Diseases. Scopo dello studio è la
realizzazione di un sistema di monitoraggio delle malattie professionali, tramite
l'utilizzo di banche dati esistenti: le statistiche sanitarie correnti (registri di mortalità,
SDO, registri tumori) da una parte e gli archivi INPS dall'altra, per la ricostruzione
dell'attività lavorativa dei soggetti.
c) Automated Childhood Cancer Information System (ACCIS). Il sistema informativo
automatizzato dei tumori infantili (ACCIS) raccoglie tutti i casi in età 0-19 anni
108
registrati nei RT Europei al fine di aggiornare ed estendere il database dei tumori
infantili esistenti presso lo IARC.
d) EUROCHIP: Health indicators for monitoring cancer in Europe. Il progetto ha
l'obiettivo di preparare una lista di indicatori utili per descrivere la presenza del cancro
in Europa, individuando indicatori utili ai decisori politici per intervenire
nell'organizzazione dell'attività sanitaria. Nella prima fase il progetto era indirizzato
alla produzione di liste di indicatori sanitari relativi alla patologia neoplastica; nella
seconda parte è in corso la raccolta dei dati dai Registri Tumori e la costituzione della
banca europea dei dati sanitari.
e) Project Database on multiple tumours. Lo studio riguarda pazienti con tre o più
tumori. Lo scopo è di identificare associazioni di tumori multipli in dati con base di
popolazione e di relazionare questo a fattori conosciuti, quali sindromi ereditarie,
consumo di alcool e tabacco, nonché di identificare significative associazioni di
neoplasie. E' previsto uno studio successivo di biologia molecolare per identificare i
fattori genetici correlati alle associazioni significative.
2 - PREVENZIONE SECONDARIA DEI TUMORI
Responsabile: Zambon Paola
Parole chiave: Prevenzione, Registro Tumori, screening
La Regione del Veneto dal 1996 ha affidato al Registro Tumori del Veneto (RTV) il
coordinamento degli screening oncologici realizzati nelle Aziende ULSS, e in particolare
i seguenti compiti:
- raccordo con l'Osservatorio Nazionale Screening e con i Centri di Riferimento
Regionali Italiani;
- coordinamento delle unità operative rientranti nella rete regionale di monitoraggio
sugli screening;
- coordinamento e supporto epidemiologico ai programmi aziendali di screening;
- valutazione dello stato di realizzazione e dell'impatto degli screening;
- disegno e manutenzione del sistema informativo;
- monitoraggio degli indicatori di processo e di qualità;
- formazione e organizzazione di specifici interventi formativi;
- coordinamento dell'attività di reporting.
Le funzioni e attività legate al coordinamento degli screening oncologici si articolano
nelle seguenti aree:
Coordinamento dei programmi aziendali esistenti e consulenza tecnica nelle fasi
iniziali dell'apertura di nuovi programmi;
Promozione dell'avanzamento dei programmi;
Supporto tecnico ai programmi aziendali;
Pianificazione e coordinamento della valutazione dello stato di realizzazione e
dell'impatto dei programmi;
Sviluppo e consolidamento del sistema informativo regionale degli screening;
Interfaccia con la Regione;
Coordinamento dell'attività di reporting.
Le attività previste sono le seguenti:
1. Monitoraggio e valutazione
Buoni livelli di qualità possono essere raggiunti e mantenuti solo tramite la
valutazione continua di tutte le fasi della procedura dello screening. Tale valutazione
non può prescindere da un approccio multidisciplinare, che rifletta la struttura stessa
dello screening, ed è un esercizio dinamico che prevede un flusso continuo di
informazioni in senso verticale, dai programmi aziendali alla Regione e viceversa, e in
senso trasversale, tra i diversi operatori all'interno dei programmi aziendali. Ogni anno
è prevista la rilevazione dei dati di attività dei programmi aziendali nell'anno
precedente e su questa base viene redatto, per ciascuno screening, un rapporto
regionale con gli indicatori, sulla base dei quali verranno avviate valutazioni collegiali,
e saranno tarati gli obiettivi dei vari gruppi di lavoro professionali coordinati dal
Centro e le iniziative di formazione.
2. Formazione
109
Gli screening oncologici costituiscono un intervento di sanità pubblica complesso ed
impegnativo, e coinvolgono a vario titolo oltre 1000 operatori professionali molto
diversificati, il 70% dei quali non medici. I corsi organizzati dal Centro, in gran parte
realizzati direttamente, coprono sia argomenti generali sia tematiche specifiche per le
diverse professionalità.
3. Partecipazione a studi collaborativi:
a) Nuove tecnologie per lo screening del cancro del collo dell'utero
E' uno studio multicentrico italiano sull'utilizzo del test per la ricerca del
Papillomavirus Umano (HPV) nello screening citologico, approvato e finanziato dal
Ministero della Sanità e dalla Comunità Europea. Obiettivo finale dello studio è
valutare la sensibilità diagnostica e l'efficacia protettiva del test per l'HPV, e la
possibilità di prevedere intervalli di screening più lunghi degli attuali per le donne HPV
negative.
b) Database elettronico per il monitoraggio della qualità della diagnosi e del
trattamento del carcinoma della mammella.
Si tratta di una linea di lavoro del Veneto, oramai consolidata, che consta di un data
base regionale di chirurgia oncologica mammaria, accessibile via web. OLGA, questo è
l'acronimo del data base, consente a ciascuna Unità di Chirurgia di mantenere un
proprio archivio della casistica in rapporto a diagnosi, stadio, tipo di intervento e
operatore. Dopo la registrazione di ogni caso, il software calcola immediatamente gli
indicatori di qualità inclusi nel set minimo previsto dalle Linee Guida Europee per lo
Screening Mammografico, mostrando inoltre gli standard di riferimento e i valori
complessivi calcolati su tutta la casistica presente fino a quel momento.
c) Valutazione dell'impatto dello screening mammografico: mortalità, stadiazione e uso
della chirurgia conservativa.
Si tratta di uno studio multicentrico italiano di popolazione, che ha come scopo di
valutare l'impatto dello screening mammografico in aree coperte da registro tumori
contribuendo a una valutazione epidemiologica che si sta avviando in diverse aree
europee. Gli obiettivi specifici sono stimare, tra i casi diagnosticati nelle donne invitate
allo screening, la riduzione di mortalità per tumore della mammella, la probabilità di
diagnosi in stadio avanzato e la riduzione dei trattamenti di tipo mastectomia in favore
di quelli conservativi.
d) Epidemiologia descrittiva del tumore del colon retto in Italia in epoca prescreening
Lo studio viene condotto in collaborazione con l'AIRT, utilizzandone la relativa Banca
Dati. Obiettivo primario dello studio è raccogliere, nella classe di età 50-69 anni,
prima e dopo l'avvio del programma di screening, le informazioni riguardanti gli
indicatori di incidenza (numero casi, tasso grezzo, localizzazione, età, stadio e
familiarità) e la sopravvivenza relativa a 5 anni. In particolare lo studio mira ad
indagare non l'efficacia dello screening del colon-retto, ma gli effetti che lo screening
stesso produce sulla dinamica degli indicatori che i RT italiani producono o potrebbero
produrre. Lo screening comporterà inevitabilmente un aumento dell'incidenza delle
forme precoci ed un miglioramento della sopravvivenza, in parte per effetto della
anticipazione diagnostica. Si vuole pertanto verificare come e in che misura i RT
registreranno questi cambiamenti ricorrendo agli indicatori selezionati.
e) Studio IMPATTO dello screening colorettale
Lo screening interessa i soggetti di età 50-69 anni; analogamente alla metodologia
utilizzata nello studio dell'impatto dello screening mammografico, lo studio potrebbe
coinvolgere anche le fasce di età 40-49 e 70-79. Si ipotizza che la casistica vada
raccolta a partire almeno dai 2-3 anni precedenti l'attivazione del programma di
screening. Confrontando l'attivazione dei programmi di screening con la copertura del
RTV, le ULSS venete che si prestano maggiormente a far parte dello studio sono la 1,
2, 8, 13 e 18. Nell'ipotesi che partecipino le cinque ULSS citate, la casistica annua in
età 40-79 ammonterebbe a circa 1.150 soggetti.
f) Using Cancer Registries for short-term quality control of breast and cervical cancer
screening programs.
Gli obiettivi dello studio sono:
110
a) preparare statistiche di background per il cancro della mammella e per il cancro
invasivo della cervice nelle aree coperte dallo screening, includendo i dati sulla
stadiazione
b) sperimentare l'uso della tecnica di record-linkage per la registrazione dei casi al fine
di identificare rapidamente i casi screen- e non screen-detected nella popolazione
target
c) utilizzare indicatori a breve termine per una rapida valutazione dell'efficacia degli
screening nelle aree studiate.
3 - NUOVE TECNOLOGIE PER LO SCREENING DEL CANCRO DEL COLLO DELL'UTERO
Responsabile: Vettorazzi Marcello
Parole chiave: cervice uterina, prevenzione, screening, HPV, virus
Studio prospettico multicentrico randomizzato a cui partecipano 9 centri screening
italiani. Dal 2002 al 2006 sono state arruolate 100.000 donne: 50.000 nel braccio
convenzionale (Pap test convenzionale) e 50.000 nel braccio sperimentale (fase 1:
citologia in fase liquida + test HPV; fase 2: solo test HPV). Approfondimenti
(colposcopia e/o ripetizione citologia e test HPV) modulati in base all'età e ai risultati
di citologia e test HPV. Terapia chirurgica delle lesioni di alto grado (CIN2+).
Rescreening (Pap test convenzionale) di tutte le donne dopo 3 anni. Studi collaterali:
controlli di qualità delle diverse indagini; re-testing per HPV (al momento del rescreening)
di
un
gruppo
di
donne
negative
all'arruolamento;
analisi
immunoistochimica per l'espressione di p16 in una parte di campioni HPV-positivi;
tipizzazione HPV dei casi positivi.
4 - SIGNIFICATO CLINICO E APPROPRIATO UTILIZZO DELLA RICERCA DI SEQUENZE
HPV NEL TRIAGE DI DONNE CON DIAGNOSI DI ASCUS (CELLULE SQUAMOSE ATIPICHE
DI INCERTO SIGNIFICATO) ALLO SCREENING CITOLOGICO PER LA PREVENZIONE DEL
CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA
Responsabile: Annarosa Del Mistro
Parole chiave: HPV, cervice uterina, screening, virus
Studio multicentrico a cui partecipano cinque ULSS del Veneto. Numero donne
previsto: 800. Metodologia: ricerca sequenze HPV ad alto rischio mediante test HC2 e
successiva tipizzazione dei casi risultati positivi mediante PCR/RFLP. Contemporanea
esecuzione di Pap test e colposcopia. Follow-up per un anno: ripetizione a 6 mesi di
Pap test e ricerca HPV nei casi HPV+ e/o citologia positiva; terapia chirurgica delle
lesioni CIN2+; ripetizione di tutti i test a 1 anno dall'arruolamento.
5 - VALUTAZIONE DI UNA INNOVATIVA METODOLOGIA DI SCREENING MAMMOGRAFICO
Responsabile: Di Maggio Cosimo
Parole chiave: screening, mammella, prevenzione
La popolazione femminile esaminata è quella della ULSS 16, in età compresa fra i 45
ed i 69-75 anni. I dati ottenuti (Detection Rate, Diametro dei tumori diagnosticati,
tasso di carcinomi di intervallo, contributo diagnostico della ecografia, ecc.) verranno
confrontati con i dati della letteratura. I risultati preliminari stanno evidenziando l'alto
gradimento della popolazione, la capacità della ecografia di scoprire quasi il 50% dei
carcinomi non diagnosticati dalla mammografia e la possibilità di ottenere tali risultati
senza eccessivo aumento degli interventi chirurgici
6 - PREVENZIONE SECONDARIA DELL' ADENOCARCINOMA DELL' ESOFAGO:
CREAZIONE DI UN REGISTRO VENETO DEI PAZIENTI CON ESOFAGO DI BARRETT
Responsabile: Ancona Ermanno
Parole chiave: esofago, registro tumori, Barrett, prevenzione
Il progetto di istituzione di un registro interregionale di pazienti portatori di Mucosa di
Barrett è stato posto in atto individuando Centri di anatomia patologica, chirurgia
generale ed endoscopia digestiva disponibili alla partecipazione. Diciotto Centri
Ospedalieri hanno dato la loro adesione costituendo la rete di rilevamento del registro.
111
Afferiscono al Registro centri Ospedalieri della Regione del Veneto, della Provincia di
Trento e della Provincia di Bolzano. Sono stati concordati i criteri di arruolamento dei
pazienti, di diagnosi endoscopica, di diagnosi istologica e di follow-up dei pazienti
arruolati (distinti per categoria di lesione morfologica). E' inoltre stato realizzato un
software dedicato alla raccolta dei dati clinico-endoscopici e istopatologici e un sito ad
accesso protetto che consente ai centri partecipanti di collezionare on line i dati
richiesti secondo uno schema omogeneo. Il sito elettronico per la raccolta dei dati è
visibile all'indirizzo www.esofagodibarrett.org. E' stato infine elaborato un form di
richiesta di esame istologico che consenta una agevole comunicazione tra Unità
Operative di Endoscopia e Unità Operative di Anatomia Patologica; il form di richiesta
è edito a stampa su carta autocopiante e distribuito a tutti i centri coinvolti nello
studio.
112
Linea di ricerca 2
Oncogenesi
Il processo di cancerogenesi è un fenomeno multifattoriale e multifasico estremamente
complesso, in cui fattori diversi di natura genetica ed epigenetica si intersecano,
contribuendo con un'importanza relativa non sempre ben definita alla trasformazione
della cellula e all'acquisizione di un fenotipo neoplastico. In ambito IOV l'interesse su
alcuni dei fattori coinvolti nel processo di cancerogenesi si è indirizzato
prevalentemente nei confronti di alcuni tipi di neoplasia, e nel corso degli ultimi anni
si sono delineate due tematiche di ricerca, incentrate sul ruolo svolto da virus
oncogeni nella trasformazione neoplastica e sulle alterazioni molecolari associate ad
alcuni tipi di malattie ematologiche. Accanto a queste due linee portanti,
naturalmente, l'interesse delle strutture coinvolte nello IOV si è manifestato anche nei
confronti di altre neoplasie, con risultati scientifici di rilievo; tali filoni di ricerca
saranno presi in considerazione nell'ambito delle ricerche di Genetica e Diagnostica
Molecolare, dove saranno riportate le ricerche sul ruolo nel processo di trasformazione
neoplastica di mutazioni a carico di oncogeni ed oncosoppressori e delle alterazioni dei
meccanismi che presiedono al ciclo cellulare e all'apoptosi in diversi tipi di neoplasie.
A) Neoplasie associate a virus oncogeni
Tra i virus responsabili di neoplasie nell'uomo, particolare interesse si è concentrato
sul ruolo svolto da retrovirus umani e virus erpetici nel processo di trasformazione
maligna di cellule emopoietiche. Il lavoro è stato condotto sia in modelli animali di
linfomagenesi umana indotta da EBV sia su campioni di pazienti con neoplasie
ematologiche associate all'infezione da retrovirus umani (HTLV-I, HIV) e herpesvirus
umani (HHV-8/KSV, EBV). Anche nel caso delle neoplasie associate a virus oncogeni il
processo di trasformazione neoplastica è un fenomeno multistep, in cui alterazioni di
vie metaboliche diverse e anomalie molecolari legate alla presenza del virus
interagiscono con elementi propri dell'ospite. Nei modelli animali si sono potuti
definire alcuni dei meccanismi patogenetici alla base della trasformazione neoplastica
da EBV, mettendo in risalto in modo particolare il ruolo svolto da fattori di derivazione
T nel promuovere l'espansione di cellule latentemente infettate da EBV e lo stabilirsi di
una massa linfomatosa. Tali acquisizioni sono particolarmente rilevanti se si pensa al
ruolo nello sviluppo di linfomi intestinali di un'attivazione cronica dei linfociti T da
parte di antigeni quali quelli dell'Helicobacter pilori, e alla frequente regressione
spontanea di lesioni linfomatose che si osserva quando lo stimolo antigenico venga
rimosso. Più di recente, gli studi sul processo di linfomagenesi si sono orientati a
definire le complesse interazioni tra cellule neoplastiche e microambiente tumorale,
con particolare attenzione al ruolo svolto dall'ipossia nel favorire la progressione
maligna.
Accanto ai fattori che promuovono la progressione tumorale sono stati anche indagati i
meccanismi molecolari innescati dall'infezione da EBV, dimostrando come prodotti
virali possano interferire col normale ciclo cellulare; in particolare, nelle cellule
infettate da EBV può verificarsi un'alterazione dei meccanismi di azione della
telomerasi, un enzima cruciale nel garantire la normale sopravvivenza della cellula,
che grazie a questo meccanismo e ad altre alterazioni molecolari concomitanti
potrebbe diventare resistente ai normali processi di morte cellulare programmata
(apoptosi). Un lavoro parallelo è stato effettuato anche per il virus HTLV-I,
dimostrando come prodotti del genoma virale siano in grado di modulare
positivamente alcune vie molecolari favorenti la sopravvivenza cellulare, bloccando al
contempo pathways preposti allo svolgimento e al compimento del normale ciclo
cellulare e all'apoptosi della cellula infettata.
Sul piano epidemiologico, strutture appartenenti allo IOV sono da anni impegnate
nella sorveglianza dell'infezione da virus HHV-8/KSV, valutando la sieroprevalenza
dell'infezione nella popolazione e i parametri virali (quali la carica e il fenotipo) e
113
dell'ospite (quali lo stato di immunocompetenza) predittivi di evoluzione dell'infezione
verso il sarcoma di Kaposi.
B) Alterazioni molecolari in neoplasie ematologiche
La tradizione oncoematologica della ricerca veneta è lunga e solida. Da molti anni
numerosi ricercatori sono impegnati nella diagnosi avanzata e nello studio dei
meccanismi molecolari alla base di neoplasie ematologiche del bambino e dell'adulto.
Nel campo delle leucemie linfatiche acute dell'adulto importanti acquisizioni sono state
ottenute sulle alterazioni cromosomiche associate e sui prodotti dei relativi geni di
fusione, con importanti ricadute sullo studio della malattia minima residua; sul piano
patogenetico, sono state individuate alterazioni molecolari a carico di geni quali MDR,
nonché polimorfismi a carico di un recettore per citochine con distribuzione
particolare in pazienti leucemici, ed è stato possibile prospettare l'esistenza di circuiti
autocrini o paracrini che promuovono la sopravvivenza delle cellule leucemiche e ne
prevengono l'apoptosi. Nel campo delle leucemie croniche dell'adulto, rilevanti risultati
sono stati ottenuti sulle interazioni tra leucociti normali e clone neoplastico, ed in
particolare sul ruolo svolto da molecole espresse dai linfociti T nello stimolare
cronicamente le cellule maligne. Inoltre, studi recenti hanno approfondito i
meccanismi alla base della ridotta espressione di recettore per l'antigene e sulla
ridotta responsività delle cellule B di leucemia linfatica cronica, contribuendo a
definire marcatori molecolari capaci di distinguere nell'ambito della leucemia linfatica
cronica sottogruppi di pazienti a prognosi diversa. Nel campo dei linfomi sia Hodgkin
che non-Hodgkin dell'adulto, sono state investigate le alterazioni dei meccanismi
molecolari coinvolti nel ciclo cellulare e nell'induzione di morte programmata, quali
quelle che interessano i geni Bax e Bcl2, ed è stata prospettata l'esistenza di circuiti
paracrini in cui sono implicate citochine diverse (IL-10, TNF), in qualche modo
coinvolti nella sopravvivenza delle cellule neoplastiche.
C) Alterazioni molecolari in tumori solidi
Molte ricerche volte ad esplorare il ruolo di alterazioni geniche nelle neoplasie si
collegano strettamente ad aspetti prognostici, e sono quindi prese in considerazione in
altri Capitoli di questo Report (si veda il paragrafo "Ricerca di nuovi marcatori
molecolari a scopo diagnostico, prognostico e predittivo della risposta"). Volendo fare
riferimento solo a progetti che si concentrano sul ruolo di alterazioni di
oncogeni/oncosoppressori o di altri geni nella fisiopatologia della cellula neoplastica,
ricordiamo le indagini che hanno messo in luce le relazioni tra gene della p53 e
attivazione trascrizionale di geni per citochine quali il TGF, spesso prodotto da cellule
neoplastiche. Accanto a questi studi, è vivo in ambito IOV l'interesse per l'alterazione
di geni quali p53, menina, CDK1, RET, VHL in neoplasie endocrine di varia natura,
oltre che in neoplasie esofagee.
1 - ANALISI DEI MECCANISMI COINVOLTI NELLA PROTEZIONE DALL'APOPTOSI
MEDIATA DALLA PROTEINA TAX DEL VIRUS T-LINFOTROPICO DI TIPO 1 (HTLV-1).
Responsabile: Saggioro Daniela
Parole chiave HTLV, apoptosi, virus, leucemia
Il virus della leucemia umana a cellule T (HTLV-1) è l'agente causale della
leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto (ATLL). Stiamo attualmente analizzando i
meccanismi attraverso i quali la proteina virale Tax è in grado di alterare i pathways
cellulari che controllano il "turnover" cellulare e la trasformazione neoplastica. Tax
infatti, grazie alla sua capacità di attivare vie trascrizionali cellulari, modula
l'espressione di proteine coinvolte nel ciclo cellulare e nell'apoptosi, ed è considerata la
principale proteina oncogenica di HTLV-1. Dati ottenuti nel nostro laboratorio hanno
indicato che Tax è in grado di proteggere dall'apoptosi indotta da stimoli che agiscono
attraverso la via mitocondriale; tale effetto richiede l'attivazione del fattore
trascrizionale CREB. Recentemente, nella regione C-terminale di Tax è stato mappato
un dominio in grado di interagire con diverse proteine G, tra cui Ras. Sulla base di
queste premesse riteniamo interessante valutare il ruolo della proteina Ras nella
114
protezione dall'apoptosi mediata da Tax. Ras infatti modula diverse vie cellulari
coinvolte nella sopravvivenza e nella fosforilazione di CREB; inoltre esistono in
letteratura dati che suggeriscono una cooperazione tra Tax e Ras nella progressione
neoplastica. I risultati ottenuti dimostrano che la protezione dall’apoptosi indotta da
Tax è in parte dovuta alla sua interazione con vie di trasduzione del segnale regolate
da Ras. Abbiamo infatti osservato che le due proteine Tax e Ras svolgono un ruolo
sinergico nella protezione dall’apoptosi. Inoltre, esperimenti condotti con inibitori
specifici per proteine coinvolte nei diversi pathway attivati dalla proteina Ras e
coinvolti sia nella sopravvivenza cellulare che nella fosforilazione di CREB (Akt/PKB,
p38MAPK ed ERK1/2), suggeriscono che la via di trasduzione del segnale mediata
dalle proteine ERK1/2 sia la via maggiormente coinvolta nella cooperazione Tax-Ras.
2 - ANALISI DELLA PROTEINA ONCOSOPPRESSORIA MENIN NELLA PATOGENESI
DEGLI ADENOCARCINOMA DUTTALI DEL PANCREAS
Responsabile: D'Agostino Donna
Parole chiave: pancreas, sistema endocrino, mutazioni, patogenesi
Menin è una proteina oncosoppressoria codificata dal gene men1, la cui mutazione è
associata alla sindrome poliendocrina ereditaria MEN1 (Multiple Endocrine neoplasia,
Type1), una sindrome neoplastica autosomica dominante, caratterizzata da lesioni
endocrine a carico di ipofisi, paratiroidi, tessuto neuroendocrino enteropancreatico e
da tumori dermici. Il nostro laboratorio sta conducendo uno studio dell'espressione di
Menin in campioni di tessuti normali e tumorali ottenuti dai principali organi coinvolti
nella MEN1 (pancreas, ipofisi, paratiroidi) utilizzando un anticorpo monoclonale da noi
sviluppato ed un'analisi su sezioni tissutali basata su immunofluorescenza e
microscopia a scansione laser. I risultati dimostrano diversi livelli di espressione di
Menin in diverse popolazioni pancreatiche, con i livelli più alti di espressione in cellule
esocrine (sia acinari che duttali) e i livelli più bassi in cellule insulari. I risultati degli
studi effettuati su tessuti pancreatici suggeriscono che Menin possa svolgere un ruolo
nella fisiologia delle cellule esocrine e che quindi l'inattivazione di Menin possa essere
coinvolta nella patogenesi di neoplasie pancreatiche di derivazione esocrina. Studi in
corso sono mirati ad ampiare la casistica ad identificare le basi molecolari del difetto
di espressione di Menin in questi tumori.
3 - RUOLO DELLA PROTEINA P17 DI HIV NELLA DEREGOLAZIONE DEL
COMPARTIMENTO LINFOCITARIO B IN CORSO DI INFEZIONE DA HIV E SUO RAPPORTO
CON LA PATOGENESI DEI LINFOMI
Responsabile: Zamarchi Rita
Parole chiave: linfociti, linfomi, virus
Le alterazioni del compartimento linfocitario B in corso di infezione da HIV sono una
parte importante del quadro patogenetico della malattia, i cui meccanismi non sono
stati ancora completamente chiariti. In particolare, se vi è un generale consenso circa
il fatto che l'intensa attivazione dei linfociti B possa contribuire a spiegare la maggiore
incidenza di linfomi a cellule B tra i soggetti sieropositivi, l'introduzione della terapia
anti-retrovirale combinata non ha determinato una riduzione dell'insorgenza di linfomi
non-Hodgkin, pur essendosi dimostrata efficace verso un'altra neoplasia HIV-correlata
quale il sarcoma di Kaposi. Scopo principale dello studio è valutare l'attività biologica
sui linfociti B della proteina della matrice di HIV p17. Lo studio del profilo di
espressione del recettore per p17 sui linfociti B in vari stadi maturativi nel soggetto
sano e l'analisi delle variazioni determinate da p17 esogena sui principali saggi
funzionali in vitro per i linfociti B fornirà un quadro preliminare dell'attività di p17 sui
linfociti B, che sarà successivamente approfondito ed esteso a funzioni tuttora ignote
di p17 attraverso la valutazione delle modificazioni del profilo di espressione genica di
linfociti B primari, in presenza di proteina virale esogena. I dati prodotti nei primi
diciotto mesi di attività del presente progetto indicano che la proteina della matrice di
HIV p17 lega i linfociti B ex vivo sia del sangue periferico che degli organi linfoidi
secondari. In colture a breve termine p17 aumenta l'espressione dei marcatori di
attivazione dei linfociti B, incrementando la sintesi in vitro di IL-6 ma non di IL-10. La
115
proteina p17 verosimilmente guida il compartimento B verso la differenziazione in
linfociti secernenti anticorpi. Le alterazioni indotte da p17 sul compartimento
linfocitario B sembrano critiche nell'interazione tra i linfociti B e T. A partire dai
risultati ottenuti in vitro ed ex vivo in questa prima parte dello studio, si intende
estendere la valutazione funzionale nel soggetto sieropositivo per HIV e nel modello del
topo SCID, un modello animale di linfomagenesi B umana.
4 - ANALISI FUNZIONALI DI PROTEINE REGOLATORIE CODIFICATE DA RETROVIRUS
ONCOGENI UMANI
Responsabile: Ciminale Vincenzo
Parole chiave HTLV, leucemie, virus, patogenesi
HTLV-1 codifica numerose proteine non strutturali la cui funzione è tuttora
scarsamente definita. Una di queste proteine, denominata p13, si accumula nella
membrana mitocondriale interna, induce frammentazione mitocondriale ed aumenta
la permeabilità di questi organelli al K+. A livello cellulare, l’espressione di p13
rallenta la proliferazione e sensibilizza alla morte cellulare indotta da stimoli mediati
da vie mitocondriali; inoltre, p13 presenta effetti antitumorali in vivo. Queste proprietà
suggeriscono che p13 possa giocare un ruolo di controllo sulla crescita delle cellule
infettate da HTLV-1 e ripropongono una connessione fra funzioni mitocondriali e
processo di trasformazione neoplastica. Gli studi in corso sono mirati a definire il
meccanismo di azione di p13 a livello mitocondriale e cellulare. I risultati ottenuti
dimostrano che p13 induce un aumento di attività della catena respiratoria
mitocondriale che si associa ad un aumento di produzione di radicali dell'ossigeno.
Queste alterazioni si traducono in un abbassamento della soglia di apertura del PTP
(permeability transition pore), un canale coinvolto nel controllo della morte cellulare
programmata. Coerentemente con questi risultati, p13 induce un aumento della
sensibilità alla morte per apoptosi indotta da trattamenti che influenzano la sensibilità
del PTP o modificano il potenziale redox intracellulare. Inoltre, p13 influenza
l'orientamento metabolico cellulare favorendo un metabolismo di tipo aerobico, un
effetto compatibile con l'azione antitumorale di p13 evidenziata in studi precedenti. Nel
complesso, questi dati evidenziano interessanti connessioni fra funzioni mitocondriali
e trasformazione tumorale.
5 - STUDIO DEI MECCANISMI DI TRASMISSIONE DI HHV-8
Responsabile: Calabrò Maria Luisa
Parole chiave HHV-8, virus
La trasmissione intra-familiare è la principale modalità di acquisizione dell'infezione
da HHV-8 nelle aree a medio-alta endemia, tra le quali l'Italia, mentre rari casi di
trasmissione verticale sono stati documentati nelle regioni altamente endemiche. Il
presente progetto si propone di approfondire alcuni aspetti relativi alla trasmissione
verticale e intra-familiare di HHV-8, mediante i seguenti studi: i) analisi dell'impatto
della gravidanza sull'infezione da HHV-8 mediante follow-up di parametri sierologici e
molecolari HHV-8-correlati nei tre trimestri di gravidanza in donne a rischio
d'infezione da HHV-8 ; ii) studio della possibile trasmissione intrauterina di HHV8
mediante analisi della presenza di sequenze HHV-8 in campioni di placenta e
mediante esperimenti d'infezione in vitro di colture primarie di placenta.
Lo studio dell'andamento del titolo degli anticorpi anti-HHV-8 e della carica virale a
livello del sangue periferico e del compartimento genitale in corso di gravidanza di 15
donne infettate da HIV-1 ha dimostrato che HHV-8 si può riattivare in gravidanza.
L'incremento del titolo virale puo' a sua volta aumentare il rischio di trasmissione
madre-figlio; abbiamo infatti dimostrato che una delle madri con parametri indicativi
di riattivazione virale ha trasmesso il proprio sottotipo virale al figlio, che ha
presentato alla nascita un'elevata viremia, suggerendo la possibilità di infezione
primaria. Questi dati documentano per la prima volta la trasmissione perinatale di
uno specifico sottotipo di HHV-8 e appaiono indicare che la trasmissione verticale può
contribuire alla diffusione del virus in aree sub-endemiche in popolazioni di donne a
rischio d'infezione da HHV-8. Inoltre, uno studio recente condotto in due gruppi di
116
immigrati provenienti dall'Albania e dal Kosovo ha messo in luce una elevata
prevalenza di HHV-8 già in età pre-puberale, e ciò indica che anche in popolazioni
delle regioni dei Balcani occidentali la principale via di trasmissione di HHV-8 sia
quella intra-familiare.
6 - ANALISI DI PARAMETRI RELATIVI ALL'INSORGENZA E ALLA PROGNOSI DI TUMORI
ASSOCIATI ALL'INFEZIONE DA HHV-8
Responsabile: Calabrò Maria Luisa
Parole chiave: HHV-8, sarcoma, Kaposi, prognosi, virus
L'herpesvirus umano di tipo 8 (HHV-8) è associato all'insorgenza del sarcoma di
Kaposi (KS), dell'effusione linfomatosa primaria e della variante a plasmacellule della
malattia multifocale di Castleman. Il monitoraggio di pazienti con tumori HHV-8correlati o a rischio di insorgenza di tali tumori (quali soggetti sottoposti a trapianto
d'organo e soggetti HIV-1-sieropositivi) mediante l'analisi di parametri sierologici e
molecolari di HHV-8 può fornire indicazioni utili sull'efficacia della terapia e sui
rapporti tra carico virale e sviluppo e decorso dei tumori. Sarà quindi effettuato un
follow-up di parametri sierologici e molecolari HHV-8-correlati in pazienti sottoposti a
trapianto d'organo, in soggetti con AIDS-KS in corso di terapia HAART, ed in soggetti
HIV/HHV-8-infettati, nonché un'analisi della carica virale mediante real-time PCR
simultaneamente in diversi distretti corporei in diversi gruppi di soggetti HHV-8infettati. Inoltre, utilizzeremo un saggio in vitro d'infezione da HHV-8 da noi di recente
messo a punto per l'isolamento e la propagazione di ceppi HHV-8 e per lo studio delle
proprietà biologiche dei ceppi isolati. Analisi sull'andamento della carica a livello di
lesioni di KS in pazienti affetti da AIDS-KS in corso di terapia HAART indicano che la
persistenza di una carica elevata in lesioni ottenute da pazienti con una risposta
parziale o malattia stabile può essere predittiva di una successiva recidiva del tumore.
Inoltre, la remissione completa documentata istologicamente dall'assenza di cellule
neoplastiche ("spindle cells") non è sempre accompagnata dalla negatività per HHV-8 o
da livelli non significativi di copie virali a livello della sede primitiva del tumore. Il
monitoraggio quantitativo di HHV-8 nel compartimento cutaneo (limitatamente a
pazienti che non rispondono alla terapia) potrebbe quindi fornire informazioni utili
nella valutazione dell’efficacia delle scelte terapeutiche.
7 - LINFOMAGENESI INDOTTA DA HHV-8: STUDIO DELLE INTERAZIONI VIRUS-CELLULA
OSPITE NELLO SVILUPPO DELL'EFFUSIONE LINFOMATOSA PRIMARIA
Responsabile: Calabrò Maria Luisa
Parole chiave: HHV-8, linfomi, terapia genica, virus, citochine
L'herpesvirus umano di tipo 8 (HHV-8) è associato all'insorgenza dell'effusione
linfomatosa primaria (PEL). Il linfoma PEL si manifesta come effusione maligna che si
localizza nelle grandi cavità sierose e molto spesso non evolve in masse tumorali
significative; si sviluppa con maggior frequenza nei pazienti infettati da HIV-1 in stadio
di immunosoppressione avanzata. Sebbene sia stato ampiamente dimostrato il
coinvolgimento di HHV8 nella patogenesi del PEL, non sono chiari i meccanismi
coinvolti nella trasformazione dei linfociti infettati, e nello spiccato tropismo per le
cavità sierose. Inoltre, non è stato a tutt'oggi chiarito se il processo di linfomagenesi
che induce lo sviluppo del PEL possa dare luogo a forme "precoci" e/o evolvere in
disordini linfoproliferativi, localizzati nelle grandi cavità sierose, con caratteristiche
distinte dal linfoma PEL. Il presente progetto si propone quindi di valutare l'attività
antineoplastica di vettori lentivirali esprimenti l'IFN-alfa, in un modello di
linfomagenesi indotta da HHV-8 basato sull'inoculo in topi SCID di linee cellulari PELderivate. Allo scopo di differenziare il contributo indiretto del microambiente dell'ospite
da quello delle cellule tumorali, verrà valutata inizialmente l'attività di vettori
lentivirali esprimenti IFN-alfa murino, e quindi specifico per l'ospite, e
successivamente l'attività di vettori codificanti IFN-alfa umano. Inoltre, ci proponiamo
di analizzare dal punto di vista morfologico, immuno-fenotipico, molecolare e virologico
campioni di effusioni HHV8-infettate, che si sviluppano nelle cavità sierose di pazienti
HIV-infettati e non, e che non soddisfano appieno i criteri diagnostici del PEL. Dati
117
preliminari indicano che il trattamento di topi SCID inoculati con cellule PEL con un
vettore lentivirale che esprime l'IFN-alfa murino prolunga in maniera significativa la
sopravvivenza degli animali rispetto ai controlli, ed è associato ad una sostanziale
riduzione dello sviluppo di ascite. Peraltro, l'IFN-alfa murino non esercita alcun effetto
anti-proliferativo e pro-apoptotico direttamente sulle cellule PEL. Nel complesso questi
dati indicano che tale citochina è in grado di esercitare una consistente attività antineoplastica in vivo agendo sui tessuti circostanti, sottolineando il ruolo cruciale
giocato dal microambiente tumorale nella patogenesi del PEL.
Abbiamo inoltre iniziato la caratterizzazione di una serie di versamenti HHV-8+ che si
sviluppano nelle cavità sierose ma che non soddisfano i criteri di diagnosi del PEL. Tali
versamenti sono policlonali, e risultano costituiti da una percentuale variabile di
cellule atipiche linfo/monocitarie HHV-8-infettate in un background di tipo
infiammatorio. Questa nuova entità non-linfomatosa è stata denominata pseudo-PEL,
in quanto condivide con il PEL non solo l'infezione da HHV-8, ma anche l'andamento
aggressivo e la crescita in fase liquida. L'ulteriore analisi di tali versamenti permetterà
di chiarire se essi rappresentano forme "precoci" nel processo di linfomagenesi indotto
da HHV-8, o disordini linfoproliferativi distinti dal PEL.
8 - STUDIO DELLA LINFOMAGENESI EBV-ASSOCIATA NEGLI INDIVIDUI
IMMUNOCOMPROMESSI
Responsabile: De Rossi Anita
Parole chiave EBV, linfomi, virus, immunosoppressione, patogenesi
La comparsa dei linfomi EBV-associati è una delle maggiori complicazioni nei soggetti
immunodepressi per trattamento farmacologico post-trapianto o per infezione da HIV.
La genesi di questi tumori è multifasica e, anche se non completamente chiarita,
l'espansione di cellule infettate da EBV costituisce una tappa iniziale nel processo di
linfomagenesi. Oltre alla compromessa risposta immunitaria EBV-specifica, altri
fattori concorrono all'espansione delle cellule EBV-positive. Gli studi effettuati in una
coorte di soggetti con infezione da HIV hanno dimostrato che pazienti con risposta
dissociata alla terapia (aumento di CD4, ma persistenti livelli di HIV) vi è anche un
significativo aumento di EBV. Inoltre, alcuni dati suggeriscono che proteine di HIV
rilasciate dalle cellule infettate (quali la proteina Tat), possano concorrere alla
patogenesi dei linfomi. In studi recenti abbiamo trasdotto il gene Tat mediante vettore
lentivirale tat nei linfociti B EBV+ (LCL) e abbiamo dimostrato che l'espressione
ectopica di Tat previene l'arresto del ciclo cellulare indotto da deprivazione di siero.
Alla luce di queste acquisizioni, il programma si propone di :
1) Studiare dinamica e profilo molecolare di EBV e l'eventuale comparsa di linfomi in
soggetti con infezione da HIV. Questo studio è la continuazione naturale di studi già in
corso su ampie casistiche di pazienti e sarà effettuato in collaborazione con il
Dipartimento di Pediatria (Università di Padova) e la Divisione di Malattie Infettive
(Azienda Ospedaliera di Padova)
2) Definire i meccanismi coinvolti nella crescita siero-indipendente delle cellule LCL
Tat+. A tale scopo, cellule Tat+ e la loro controparte trasdotta con vettore lentivirale
privo di tat saranno studiate per il profilo di espressione genica utilizzando la
piattaforma Affimetrix. L'analisi dei geni selettivamente upregolati o downregolati nelle
cellule Tat+ permetterà di disegnare i successivi esperimenti atti a definire i pathways
cellulari attivati da Tat.
3) Definire se Tat esogena o altri fattori prodotti da cellule infettate da HIV siano in
grado di modificare il comportamento biologico delle cellule B. A tale scopo, cellule B
saranno esposte a Tat esogena e/ o cocoltivate in sistemi " transwell" con linfociti T
HIV-infetti. Le cellule esposte e non esposte saranno trattate con stimoli apoptotici e
antiproliferativi.
9 - LINFOMAGENESI DA EBV: INTERAZIONI TRA PROTEINE VIRALI E TELOMERASI
Responsabile: De Rossi Anita
Parole chiave: telomerasi, EBV, linfomi, virus, patogenesi
118
Il virus di Epstein Barr è un herpesvirus umano che ha una attivita' trasformante in
vitro ed è associato a numerose patologie neoplastiche in vivo. L'infezione da EBV
trasforma i linfociti B in cellule linfoblastoidi attivamente proliferanti (LCL) che
possono originare linee cellulari immortalizzate; questa capacità trasformante è
centrale nella genesi delle malattie linfoproliferative e dei linfomi EBV-associati che
insorgono in un contesto di immunodepressione. Analogamente alla maggior parte dei
tumori, le neoplasie EBV-associate mantengono la capacità di proliferare
indefinitamente attraverso l'attivazione impropria di hTERT (human telomerase
reverse transcriptase), la componente catalitica del complesso della telomerasi. Benché
l'attivazione della telomerasi sia un requisito essenziale nel processo oncogenetico, i
meccanismi responsabili della sua attivazione in corso di linfomagenesi EBV-indotta
sono ancora da chiarire. Dati emergenti indicano che hTERT, indipendentemente dalla
sua capacità di allungare il telomero, si comporta come un "growth-promoting factor" e
conferisce resistenza a stimoli apoptotici di varia natura. Se l'espressione di hTERT
influenzi la proliferazione e la risposta cellulare ad agenti apoptotici e antiproliferativi
nelle cellule B immortalizzate e neoplastiche non è noto.
Il programma si propone le seguenti attività:
1) Identificare i pathway cellulari e le proteine virali coinvolte nell'attivazione di hTERT
durante il processo di immortalizzazione dei linfociti B da parte dell'EBV. A questo
scopo, abbiamo ottenuto, mediante infezione di linfociti B con il ceppo B95.8 di EBV,
un pannello di linee hTERT-negative e hTERT-positive. Il profilo di espressione genica
di queste linee permetterà di identificare il pattern dei geni cellulari coinvolti nella
attivazione di hTERT. Il ruolo delle proteine virali nell'attivazione di hTERT, e in
particolare della proteina virale LMP1, sarà studiato utilizzando sistemi cellulari B
esprimenti le proteine virali sotto promotori inducibili.
2) Valutare se l'espressione di hTERT promuove la proliferazione cellulare e conferisce
un vantaggio selettivo di crescita, indipendentemente dalla sua capacita' telomerasica.
A questo scopo sono state generate, mediante infezione con vettore retrovirale
codificante hTERT, LCL esprimenti ectopicamente hTERT, che saranno coltivate in
condizioni svantaggiose di bassa densità e deprivazione di siero. Il trattamento con
inibitori specifici (ribozima e siRNA) contro la componente RNA (hTR) del complesso
della telomerasi, permetterà di discriminare se la capacita' "growth-promoting" di
hTERT sia disgiunta dalla sua attività telomerasica.
3) Studiare come l'espressione di proteine di EBV e di hTERT influenzi la risposta
cellulare a stimoli anti-proliferativi e apoptotici. Studi preliminari indicano che l'acido
retinoico induce una down-regolazione della attivita' telomerasica nelle LCL e che
l'espressione ectopica di LMP1 in cellule EBV negative determina un incremento di
hTERT e la resistenza all'apoptosi. Sarà approfondito il meccanismo attraverso cui
l'acido retinoico inibisce hTERT nelle LCL, e valutato inoltre l'effetto dell'acido retinoico
sull'espressione/attività della telomerasi anche in un pannello di linee cellulari EBVnegative rappresentative di diversi istotipi di linfoma B. Infine, sarà valutata la
risposta a vari agenti antiproliferativi e apoptotici di linee EBV-positive e della loro
controparte esprimente ectopicamente proteine di EBV, così come delle LCL hTERTnegative e delle LCL esprimenti costitutivamente o ectopicamente hTERT.
10 - STUDIO DELLE PATOLOGIE NEOPLASTICHE E DELLE IMMUNODEFICIENZE
ASSOCIATE AD INFEZIONE CON RETROVIRUS UMANI NEL BAMBINO
Responsabile: De Rossi Anita
Parole chiave: telomerasi, AIDS, retrovirus, immunosopressione, patogenesi
Il lavoro si integra in un progetto iniziato nel 1984 e diretto in particolare a studiare
l'infezione pediatrica da virus umano della immunodeficienza (HIV). Lo studio ha
prodotto notevoli risultati per la comprensione della storia naturale dell'infezione e
per la comprensione dei meccanismi di immunoricostituzione in corso di terapia
antiretrovirale. Il Gruppo Padovano è inserito nei gruppi Internazionali di Ricerca:
European Collaborative Study (ECS) dal 1987 e Pediatric European Network for
Treatment of AIDS (PENTA) dal 1991. Tutti i bambini arruolati nella coorte Padovana
(più di 600 di cui più di 100 infetti tuttora viventi) sono nati da madre HIV-
119
sieropositiva e sono seguiti per eventuale comparsa di patologie neoplastiche e studio
delle stesse. La comparsa di un raro tumore alla vulva è già stato documentato in una
bambina HIV-infetta. L'insieme delle banche dati della Coorte Padova, ECS e PENTA
permetterà di valutare l'impatto delle terapie antiretrovirali e dello stato di
immunodepressione nei nati infetti sulla comparsa di tumori.
120
Linea di ricerca 3
Valutazione del rischio genetico
E' noto che la malattia neoplastica è una situazione molto complessa sotto il profilo
eziopatogenetico, che non può ovviamente prescindere da un momento genetico; lo
studio delle alterazioni di specifici geni nelle neoplasie è quindi un campo di intensa
ed avanzata ricerca nell'ambito IOV. E' noto oggi che una piccola quota di neoplasie,
pari a circa il 5% del totale, si sviluppa su base eredo-familiare.
La ricerca sulle neoplasie eredo-familiari si è per ora concentrata attorno a tre
principali temi: le neoplasie eredo-familiari della mammella e dell'ovaio, il melanoma
eredo-familiare, e il cancro del colon-retto familiare non poliposico. Per quanto attiene
al primo tema, dopo la scoperta che mutazioni diverse a carico dei geni BRCA-1 e
BRCA-2 si associano a un elevato rischio di sviluppare carcinoma mammario o
ovarico, si è avviata una ricerca volta, sul piano conoscitivo, ad approfondire i
meccanismi che dall'alterazione genetica portano alla perdita del prodotto genico e
quindi alle conseguenze dell'assenza delle proteine BRCA sulla fisiologia cellulare; sul
piano traslazionale, a definire la prevalenza del fenomeno nella popolazione veneta,
fornendo ai nuclei familiari affetti una consulenza genetica e la conseguente
caratterizzazione della mutazione. Sono state sottoposte a screening oltre 300 famiglie
del comprensorio veneto con sospetta eredo-familiarità per carcinoma della
mammella/ovaio, che soddisfano i rigidi criteri per l'inclusione del nucleo familiare
nella casistica (più casi di neoplasia mammaria o ovarica in consanguinei dello stesso
ramo parentale, spesso insorgenti in giovane età e bilaterali o multiple); lo studio viene
condotto nell'ambito di una cooperazione multicentrica con altri 8 centri italiani,
all'interno di un network europeo sull'argomento.
Per quanto attiene al melanoma eredo-familiare, solo più di recente sono stati
individuati alcuni geni, tra cui soprattutto CDKN2a, la cui alterazione può associarsi
in maniera causale allo sviluppo di melanomi cutanei in un certo nucleo familiare. In
questo settore, le ricerche iniziate prevedono l'implementazione del reclutamento di
nuclei familiari con sospetta eredo-familiarità per melanoma, sulla base di una rete
cooperativa estesa alla Regione del Veneto; attualmente, sono state arruolate oltre 60
famiglie che rispondono alle caratteristiche di pedigree.
La sindrome nota come carcinoma colo-rettale familiare non poliposico (HNPCC) si
trasmette come carattere autosomico dominante ed è caratterizzata da alterazioni a
carico di geni del riparo del DNA. La ricerca di mutazioni a carico di tali geni (che sono
un numero elevato e non tutti completamente caratterizzati) è un approccio lungo e
costoso, per cui si rende necessaria la ricerca di strategie alternative per lo studio di
tale condizione. Presso le strutture IOV è da tempo operante un centro per la raccolta
della casistica clinica e per lo screening mediante valutazione dell'instabilità dei
microsatelliti dei pazienti. Tale test si accompagna, in caso di esito positivo, ad un
approfondimento dell'assetto dei geni preposti al riparo del DNA, mediante procedure
di sequenziamento. La ricerca ha anche affrontato lo studio della prevalenza di
alterazioni dei microsatelliti nel carcinoma colo-rettale sporadico, riscontrando
instabilità dei microsatelliti in una percentuale non indifferente di casi (circa il 15%) e
mutazioni a carico dei geni del riparo nel 2% circa dei casi esaminati.
Di recente si è aggregato allo IOV un nucleo di ricerca che si dedica allo studio delle
alterazioni genetiche in sindromi neoplastiche di tipo neuro-endocrino. E' intenzione di
tutti i Ricercatori che operano nel campo dell'eredo-familiarità dei tumori di convergere
in un'unica Unità Operativa, condividendo così appieno facilities, piattaforme
tecnologiche e know-how.
1 - IDENTIFICAZIONE DI NUOVI DETERMINANTI GENETICI NEL TUMORE MAMMARIO E/O
OVARICO DI TIPO EREDITARIO
Responsabile: Montagna Marco
Parole chiave: tumori eredo-familiari, mammella, ovaio, mutazioni, geni
121
Uno dei fattori di rischio più importanti per lo sviluppo del carcinoma della mammella
è rappresentato dalla familiarità per lo stesso tipo di tumore e/o per il carcinoma
dell'ovaio. L'alterazione costitutiva dei geni BRCA1 o BRCA2 è responsabile di una
parte di queste neoplasie. L'identificazione degli individui geneticamente predisposti
costituisce un obiettivo di primaria importanza per l'adozione di misure profilattiche
finalizzate alla riduzione del rischio di malattia e/o alla diagnosi precoce.
Sfortunatamente, l'analisi mutazionale dei geni BRCA1 e BRCA2 risulta spesso non
informativa, limitando i benefici del test molecolare ad un ristretto numero di famiglie.
Una prima linea di ricerca sarà dedicata a nuovi approcci molecolari in grado di
evidenziare alterazioni genomiche di ampie dimensioni che sfuggono ai metodi
correntemente utilizzati per l'analisi di mutazioni puntiformi. Lo studio di un ampio
campione di pazienti affetti da carcinoma mammario e/o ovarico ereditario, reclutati
da differenti Centri italiani, permetterà di stimare la prevalenza di questo tipo di
alterazioni nelle famiglie italiane. La caratterizzazione molecolare dei riarrangiamenti
genomici porterà inoltre all'identificazione dei meccanismi alla base di questo tipo di
alterazioni, fornendo uno strumento indispensabile per la messa a punto di nuove
strategie di analisi mutazionale sempre più sensibili e complete. In collaborazione con
4 centri di riferimento nazionale per lo studio dei tumori ereditari della
mammella/ovaio sono stati finora raccolti circa 700 probandi risultati eleggibili allo
studio. Dodici nuovi pazienti sono risultati portatori di ampie delezioni o duplicazioni
di uno o più esoni del gene BRCA1. I riarrangiamenti, identificati tramite la metodica
MLPA, sono stati caratterizzati dal punto di vista genomico, funzionale e, nel caso di
alterazioni presenti in più famiglie indipendenti, anche tramite l'analisi dell'aplotipo
associato alla specifica mutazione. Studi di correlazione genotipo-fenotipo non hanno
evidenziato caratteristiche cliniche particolari riconducibili a questo specifico tipo di
alterazioni. Ciononostante lo studio permette di stimare che delezioni e duplicazioni
del gene BRCA1 interessino circa il 18% (95% CI: 0.12<0.18<0.27) di tutte le famiglie
con mutazione del gene, rendendo, di conseguenza, questo tipo di analisi molecolare
un requisito essenziale per un processo diagnostico-molecolare dotato di elevata
accuratezza e sensibilità.
Un secondo approccio verrà dedicato allo studio della rilevanza bio-patologica di
varianti di sequenza dei geni BRCA1 e BRCA2 a significato clinico incerto, identificati
in circa il 10-15% dei nostri probandi. Parallelamente ad approcci di genetica
epidemiologica, linee lifoblastoidi, derivate dai linfociti di probandi affetti e portatori di
varianti di sequenza, verranno analizzate in differenti condizioni sperimentali,
includendo analisi dei trascritti ed esperimenti di silenziamento genico allele-specifico,
al fine di evidenziare in vitro un fenotipo biologico in grado di permettere una
definizione del livello di patogenicità della variante in questione.
2 - MELANOMA MALIGNO EREDO-FAMILIARE: ANALISI FUNZIONALE DI VARIANTI
GENICHE DI CDKN2A.
Responsabile: Menin Chiara
Parole chiave: melanoma, tumori eredo-familiari, geni, mutazioni
L'oncosopressore CDKN2A/p16INK4A è il principale gene riconosciuto per la
suscettibilità al melanoma. La frequenza di mutazioni in questo gene in soggetti con
familiarita' per melanoma è di circa 20% ma può variare dal 5% fino al 60% a seconda
dei criteri di selezione delle famiglie. Per predire il rischio di sviluppare melanoma nei
soggetti portatori di specifiche mutazioni, mutanti CDKN2A devono essere testati
funzionalmente con test biochimici e cellulari: a tal fine si valuta la funzionalità delle
mutazioni verificando se venga mantenuta la capacità della proteina di inibire la fase
G1-S del ciclo cellulare, controllando la capacità di legame alle chinasi 4 e 6 cicline
dipendenti (CDK4 e CDK6) ed infine verificando se la forma mutata sia o meno in
grado di bloccare la fosforilazione della proteina Rb. Scopo di questo progetto è mettere
a punto questi test funzionali per valutare se alcune varianti geniche di CDKN2A con
significato patogenetico ancora ignoto, e riscontrate nei probandi appartenenti a
famiglie con melanoma, siano da considerarsi mutazioni predisponenti al melanoma.
Dagli studi finora eseguiti risulta che p1623Asp sia una variante patogenetica del gene
122
CDKN2A e perciò predisponente allo sviluppo del melanoma. Trasfettando una linea
cellulare (U2-OS), priva di p16, con un plasmide esprimente la proteina p1623Asp
mutata, si è constatato che p1623Asp non è in grado di legare ed inattivare CDK4, che
quindi è in grado di iperfosforilare pRb consentendo la progressione del ciclo cellulare.
Infatti, le cellule esprimenti p1623Asp non mostrano arresto della proliferazione. La
mutazione è stata riscontrata anche in un membro della famiglia che non ha
sviluppato il melanoma. In studi precedenti è stato dimostrato che le mutazioni hanno
penetranza molto variabile in relazione alle diverse aree del pianeta e al loro grado di
irraggiamento da UV; tuttavia è stato anche ipotizzato che ogni singola mutazione
possa avere un suo grado di penetranza differente dalle altre. E' quindi possibile che,
nel nostro caso specifico, la mutazione p1623Asp abbia una penetranza inferiore a
quella di altre mutazioni e questo giustificherebbe la presenza di un portatore non
affetto da melanoma sia nella nostra famiglia che in quelle riportate in letteratura.
3 - MELANOMA MALIGNO EREDO-FAMILIARE: ANALISI GENETICA DEL GENE CDKN2A E
IDENTIFICAZIONE DI MODIFICATORI GENETICI DELLA PENETRANZA IN FAMIGLIE AD
ALTO RISCHIO ED IN UNO STUDIO A BASE DI POPOLAZIONE.
Responsabile: Menin Chiara
Parole chiave: melanoma, tumori eredo-familiari, geni, mutazioni, rischio
Il melanoma cutaneo maligno è una malattia multifattoriale, in cui sono coinvolti
fattori genetici, ambientali e comportamentali dell'ospite. Numerosi studi
epidemiologici documentano una stretta associazione tra esposizione solare e rischio
di sviluppare melanoma. Inoltre e' stato documentato che nel 10% dei casi esiste una
storia familiare positiva, suggerendo l'esistenza di una predisposizione genetica a tale
neoplasia. CDKN2A è il principale gene per la suscettibilità al melanoma. Diversi studi
hanno valutato il rischio di sviluppare melanoma per i soggetti che portano mutazioni
costitutive nel locus CDKN2A analizzando famiglie con più di un caso di melanoma.
Uno studio condotto su 80 famiglie provenienti da Europa, Nord America ed Australia
ha stimato una penetranza del 67% all'eta' di 80 anni, eccezionalmente elevata per
una neoplasia che ha un rischio di circa il 2% nella popolazione generale. Uno studio
più recente condotto non su famiglie con casi multipli di melanoma ma sulla
popolazione generale ha invece abbassato il rischio di melanoma per i portatori di
mutazione del gene CDKN2A al 28% all'eta' di 80 anni: le differenze nella stima di
rischio sono dovute ad altri importanti fattori di rischio non ancora identificati,
probabilmente più prevalenti in portatori di mutazioni appartenenti a famiglie con casi
multipli di melanoma. Esiste quindi una eterogeneità di rischio per melanoma fra i
portatori di mutazione di CDKN2A. Scopo di questo studio è contribuire a chiarire i
fattori che possono influenzare questo rischio analizzando la presenza di mutazioni
costitutive in pazienti con melanoma in uno studio a base di popolazione, valutando
tutte le informazioni possibili riguardo eventuali casi multipli di melanoma nella
famiglia, caratteristiche cliniche, abitudini comportamentali e tipologie di risposta
all'esposizione solare.
L’individuazione delle famiglie ad alto rischio è stata effettuata seguendo i parametri
definiti dal Melanoma Genetics Consortium ed è stato attuato all’interno di un
“Gruppo di Studio Multidisciplinare per il Melanoma”, nel quale le diverse unità
operative hanno collaborato alle varie fasi del progetto, preventivamente approvato dal
comitato etico delle strutture di appartenenza. Fino ad oggi è stato raccolto un
campione di sangue da 33 probandi, 10 parenti affetti da melanoma, 3 parenti affetti
da un altro tipo di tumore e 2 parenti sani. L’analisi mutazionale ha rivelato la
presenza di due mutazioni. Una, la Gly101Trp (G101W), è la più comune riscontrata
in Italia. È stato riportato che questa mutazione mis-senso provoca un’incapacità della
p16 di inibire l’attività catalitica del complesso ciclina D1-CDK4. L'altra è la Pro48Thr
(P48T), che diminuisce la capacità di p16 di inibire la progressione del ciclo cellulare.
Un'ulteriore variante, Gly23Asp (G23D), rara e di incerto significato patogenetico, è
stata riportata solo un paio di volte in letteratura senza valutazioni funzionali. Diversi
studi hanno dimostrato che gli effetti del gene MC1R sulla penetranza di CDKN2A
sono in gran parte dovuti alle varianti “capelli rossi” (RHC). Anche se la nostra
123
casistica è molto ristretta e non permette valutazioni statisticamente significative, si è
comunque notato che tutti e tre i pazienti con una mutazione di CDKN2A sono anche
portatori di una variante RHC; il paziente portatore della mutazione G101W e affetto
da melanoma multiplo è portatore della variante RHC/R151C. L’ipotesi avanzata da
GenoMEL, che la co-ereditarietà di più di uno di questi polimorfismi nei geni coinvolti
possa risultare in una più elevata espressività e penetranza in alcune famiglie, trova
conferma anche nella nostra casistica: l’80% delle famiglie con 2 o 3 varianti di MC1R
mostra più di 3 casi di melanoma, oppure 2 casi di melanoma e carcinoma del
pancreas e/o della mammella. Questo studio sarà esteso anche ai casi di melanoma
sporadico che si presentano con caratteristiche sospette per una predisposizione
genetica (giovane età di insorgenza o associazione con altri tumori), e che sono ancora
in fase di reclutamento.
4 - ASSOCIAZIONE DI VARIANTI GENICHE COSTITUTIVE CON ALTERAZIONI
MOLECOLARI DEL TUMORE NELLO SVILUPPO DEL CARCINOMA DEL COLON RETTO.
Responsabile: Bertorelle Roberta
Parole chiave: geni, colon-retto, tumori eredo-familiari, mutazioni
Il carcinoma del colon retto (CRC) è un classico esempio di carcinogenesi multifasica,
multifattoriale e multigenica in cui alterazioni a carico di oncogeni e geni
oncosoppressori sono i maggiori responsabili dell'iniziazione e della progressione della
neoplasia. Recenti studi dimostrano tuttavia che accanto a queste alterazioni
molecolari esistono varianti geniche (polimorfismi) in grado di modificare il rischio e/o
il fenotipo tumorale. I polimorfismi maggiormente implicati nella suscettibilità al CRC
coinvolgono geni che, da un punto di vista biologico-funzionale, risultano i più
plausibili. Circa il 50% dei tumori colo-rettali presentano infatti alterazioni a carico del
gene oncosoppressore TP53. Varianti genetiche che interferiscano con il pathway
mediato da p53 possono essere responsabili della variabilità individuale della
manifestazione neoplastica in termini di rischio, di insorgenza precoce o di aggressività
della malattia. Obiettivo di questo studio è valutare l'interazione di varianti geniche
individuali con alterazioni molecolari del tumore e stabilirne il ruolo relativo nello
sviluppo del CRC. In particolare, sarà studiato MDM2-SNP309 e TP53-codon72 in
associazione alla presenza di mutazioni e perdita allelica in TP53, K-ras ed instabilità
dei microsatelliti. Le analisi finora condotte dimostrano che il polimorfismo sul
promotore del gene MDM2 (SNP309) si associa con un'insorgenza precoce del CRC (10
anni prima) nei pazienti senza alterazioni di TP53 nel tumore. Ampliando la casistica
ed analizzando 330 pazienti consecutivi affetti da carcinoma colorettale, è stato
possibile verificare che l'effetto di SNP309 di MDM2 sull'età di insorgenza del tumore
p53 wild-type era legato al sesso dei pazienti: solo nel gruppo delle donne portatrici
dell’allele G in SNP309 si osservava infatti un'insorgenza anticipata del tumore.
Queste osservazioni supportano l’ipotesi che gli ormoni femminili possano giocare un
ruolo insieme a fattori genetici nello sviluppo precoce del CRC nelle donne.
5 - IDENTIFICAZIONE DELLE FAMIGLIE AD ALTO RISCHIO DI CANCRO DELLA
MAMMELLA/OVAIO E DI MELANOMA MALIGNO
Responsabile: D'Andrea Emma
Parole chiave: tumori eredo-familiari, mammella, ovaio, melanoma, geni, prevenzione
Si ritiene che il 5-10% dei tumori in genere insorgano in soggetti predisposti,
contraddistinti cioè da un'alterazione genica costitutiva perché ereditata da uno dei
due genitori. Scopo di questo progetto è individuare le famiglie ad alto rischio di
neoplasia specifica (mammella/ovaio e melanoma maligno) perché presentano più casi
in consanguinei dello stesso ramo parentale, spesso insorti in giovane età, e a volte
bilaterali o multipli. La consulenza genetica consente quindi di enucleare un gruppo di
soggetti sani a rischio da avviare a protocolli di follow-up intensivo per una eventuale
diagnosi quanto più precoce possibile. Qualora sia nota l'alterazione predisponente
specifica per ciascuna famiglia, è possibile enucleare, a richiesta degli interessati, un
ulteriore sottogruppo di soggetti sani geneticamente predisposti allo sviluppo della
124
neoplasia, pur perdurando molti dubbi sui protocolli di follow-up piu' adatti, cioè più o
meno aggressivi, per la sorveglianza di questi ultimi individui.
6 - TUMORI GASTROINTESTINALI EREDO-FAMILIARI E VALUTAZIONE DEL RISCHIO
INDIVIDUALE PER I TUMORI SPORADICI
Responsabile: Nitti Donato
Parole chiave: tumori eredo-familiari, colon-retto, rischio, epidemiologia
In questo studio viene studiata l'epidemiologia dei tumori ereditari del colon-retto nella
Regione del Veneto, con particolare riguardo alla standardizzazione della diagnostica
molecolare, del trattamento e del follow-up dei probandi e dei parenti dei probandi. Lo
studio porterà ad un aumento della qualità dell'assistenza sanitaria fornita alle
famiglie colpite da questa patologia. Inoltre, il confronto del profilo genico di queste
neoplasie con quello dei carcinomi colo-rettali sporadici consentirà di formulare nuove
ipotesi patogenetiche su questa entità nosologica, aprendo la strada a nuovi approcci
diagnostici e terapeutici.
9 - NEOPLASIE FAMILIARI ENDOCRINE: DAI MECCANISMI FISIOPATOLOGICI, ALLA
DIAGNOSI MOLECOLARE FINO PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE
Responsabile: Opocher Giuseppe
Parole chiave: tumori eredo-familiari, tumori endocrini, mutazioni, geni
L'Unità Operativa di Endocrinologia è un centro di attrazione nazionale per la diagnosi
ed il trattamento delle neoplasie endocrine, in particolar modo quelle a partenza dal
surrene, dalla tiroide, dall'ipofisi e per quelle ereditarie. Competenze particolari nel
campo della medicina traslazionale hanno permesso di sviluppare, con la logica
dell'approccio integrato (endocrinologo, biologo molecolare, chirurgo, radiologo ecc.) un
percorso clinico-diagnostico dedicato alle neoplasie familiari. Il paziente con neoplasia
endocrina familiare è seguito passo a passo, dal sospetto clinico alla diagnosi
molecolare, dallo studio della famiglia fino all'organizzazione degli esami di follow-up e
alle indicazioni al trattamento chirurgico. Con questo approccio sono attualmente
seguiti 15 pazienti con neoplasia endocrina di tipo 1 (MEN 1), 17 pazienti con
neoplasia endocrina di tipo 2 (MEN 2), 110 pazienti con malattia di von Hippel Lindau
(VHL) e 150 pazienti con feocromocitoma o sindrome feocromocitoma/paraganglioma.
Nel corso del 2005 abbiamo analizzato 85 soggetti per mutazioni del gene RET, 28 per
il gene MEN 1, 66 per il gene SDHD, 45 per il gene SDHB, 19 per il gene SDHC.
Coerentemente con questa organizzazione sono state portate avanti alcune linee di
ricerca che si possono così riassumere:
MEN 1. Correlazione genotipo-fenotipo nei pazienti con mutazione del gene MEN-1,
identificazione dei carriers asintomatici, prevenzione delle complicanze.
MEN 2. Analisi di penetranza ed espressività clinica delle mutazioni del gene RET
definibili come a rischio medio in alcune famiglie di grandi dimensioni; penetranza ed
espressività clinica della mutazione RET V804M; ruolo dei polimorfismi del gene RET
nel carcinoma midollare della tiroide apparentemente sporadico.
Malattia di von Hippel-Lindau: studio prospettico in un popolazione di grandi
dimensioni.
Sindrome paraganglioma: prevalenza di mutazioni germinali dei geni SDHB, SDHC,
SDHD nei pazienti con paraganglioma apparentemente sporadico; identificazione e
caratterizzazione di un effetto fondatore della mutazione SDHD p.Y114C, responsabile
della sindrome paraganglioma di tipo 1 (PGL-1) in alcune valli contigue del Trentino;
predisposizione di uno studio prospettico sulla sindrome PGL-1; analisi del
silenziamento genico allele-specifico del gene SDHD sul pathway dell'angiogenesi, HIF
1 alfa, VEGF, prolilidrossilasi III.
E' in corso la sistematizzazione della casistica, che prevede una serie di tappe
consequenziali: Visita multidisciplinare al paziente con sospetta neoplasia endocrina
familiare con medico esperto del settore, genetista, psicologo. Analisi molecolare per la
ricerca di mutazioni di piccole o grandi dimensioni a carico dei geni responsabili: RET,
MEN-1, VHL, SDHB, SDHD, SDHC. Visita di follow-up da parte di medico esperto del
125
settore. Board review dei casi clinici con indicazioni alla prevenzione delle
complicanze. Allestimento di una banca dati e banca di DNA germinale e tumorale.
126
Linea di ricerca 4
Ricerca di nuovi marcatori molecolari a scopo
diagnostico, prognostico e predittivo della
risposta
Da alcuni anni l'oncologia si sta orientando verso approcci più globali all'analisi
molecolare delle neoplasie, e gli approcci cosidetti "riduzionisti" (dove un singolo o
pochi geni o fattori selezionati vengono studiati in condizioni sperimentali controllate)
stanno progressivamente cedendo il passo ad approcci "non riduzionisti", in cui
l'espressione del genoma o delle proteine delle cellule neoplastiche viene considerata
nel suo insieme, e paragonata a quella di cellule normali appartenenti allo stesso
istotipo. Tale filosofia si è gradualmente affermata grazie alla recente introduzione di
nuove tecnologie, quali i microarray a DNA, che permette l'analisi controllata e
simultanea di un numero di geni impensabile rispetto a quello che le tecnologie usuali
hanno finora permesso di analizzare.
A) Piattaforme di genomica funzionale
Sono già in funzione piattaforme di genomica funzionale destinate a rappresentare poli
di aggregazione scientifica e culturale per le strutture facenti parte della rete
oncologica veneta. Le esperienze condotte negli ultimi anni a livello internazionale
hanno dimostrato la necessità che tecnologie e strumentazioni così raffinate vengano
gestite con grande attenzione: l'esperienza fallimentare di numerosi studi condotti in
condizioni non strettamente controllate e su casistiche improvvisate hanno
chiaramente insegnato che gli approcci di genomica funzionale e proteomica non
consentono scorciatoie. Le strutture operanti nello IOV si sono pertanto da tempo
attrezzate a predisporre piattaforme di analisi che presuppongono: 1) la stesura di
protocolli rigidamente standardizzati per il prelievo, la manipolazione, la gestione e la
conservazione dei campioni; 2) la coniugazione alla tecnica dei microchip di metodiche
complementari per la preparazione del campione (quali la microdissezione guidata da
laser), in maniera da garantire la massima omogeneità possibile del campione in
esame. Molti di questi obbiettivi sono stati raggiunti o sono in via di avanzata
definizione; ad esse deve affiancarsi una sempre maggiore sensibilità, che prevede: a) il
training specifico di personale infermieristico e tecnico dedicato al supporto e alla
gestione della piattaforma; b) la gestione rigorosa di banche tissutali centralizzate,
aderenti ai criteri di standardizzazione della manipolazione dei campioni a cui
accennavamo; c) l'aggiornamento continuo del personale bio-informatico dedicato
all'analisi dei risultati; d) la cooperazione stretta tra chirurghi, anatomo-patologi,
oncologi medici ed oncologi molecolari.
B) Neoplasie gastrointestinali
L'impiego di tecniche innovative nell'analisi molecolare e nella diagnostica delle
neoplasie si è rivelata particolarmente fruttuosa nell'ambito dei tumori del tratto
gastro-intestinale, alla ricerca di profili di espressione genica che consentano la
categorizzazione dei pazienti in sottogruppi prognostici distinti. Gli studi hanno
utilizzato tecnologie "high-troughput" quali i microarray tissutali per lo screening ad
alta efficienza di biopsie mediante tecniche di immunoistochimica, e indagini di
genomica funzionale mediante microchip a DNA. Questi ultimi studi si sono indirizzati
sia all'analisi del profilo di espressione genica che all'individuazione di particolari
polimorfismi, con particolare attenzione a discriminare alterazioni propriamente
genetiche da eventi epigenetici quali la metilazione (e quindi il silenziamento) di
particolari geni.
C) Neoplasie dei tessuti molli
127
Grazie alle competenze anatomo-patologiche maturate in tema di neoplasie dei tessuti
molli (in particolare sarcomi e rabdomiosarcomi dell'età pediatrica), che ha
naturalmente identificato come centro di riferimento alcune strutture afferenti allo
IOV, è possibile disporre di un'ampia collezione di materiale bioptico ed operatorio su
cui approfondire sia gli aspetti citogenetici e molecolari correlati alla trasformazione
neoplastica (quali le traslocazioni cromosomiche ed i relativi prodotti di fusione), sia le
caratteristiche fenotipiche e genotipiche in grado di correlare con sottogruppi
diagnostici definiti.
1 - IDENTIFICAZIONE DI LESIONI GENETICHE CON SIGNIFICATO PROGNOSTICO NELLE
SINDROMI MIELODISPLASTICHE
Responsabile: Montagna Marco
Parole chiave mielodisplasia, mutazioni, geni, prognosi
Fra le patologie pre-neoplastiche, le mielodisplasie rappresentano un modello di studio
particolarmente attraente. La frequenza delle alterazioni geniche, riscontrate in più del
50% dei pazienti, è in apparente contrasto con l'eterogeneità che le caratterizza dal
punto di vista clinico, includendo forme a decorso lento ed asintomatico ed altre che
evolvono rapidamente in leucemia. L'obiettivo che questo studio si prefigge è quello di
identificare lesioni genetiche precoci in grado di predire il decorso clinico della
malattia. Pazienti non informativi all'analisi citogenetica classica verranno analizzati
tramite la metodica Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA).
L'identificazione di regioni minime di delezione o duplicazione verrà confermata
tramite metodiche alternative (e.g. FISH e PCR quantitativa). Infine, si cercherà di
correlare le alterazioni geniche identificate con caratteristiche citomorfologiche, quadro
ematologico generale e comportamento clinico.
Prelievi di sangue midollare di pazienti con forme mielodisplastiche di differente grado
sono stati utilizzati per lo studio del profilo genomico tramite la metodica MLPA. A tal
scopo sono state utilizzate circa 200 sonde indipendenti in grado di identificare geni
localizzati in regioni diverse dei 23 cromosomi. In accordo con i dati presenti in
letteratura, l'analisi ha indicato la quasi totale assenza di aberrazioni cromosomiche
tranne poche eccezioni. In un paziente è stata evidenziata una delezione interstiziale di
parte del braccio corto del cromosoma 5 (5q14.3-3.2) in accordo con quanto risultato
dall'analisi citogenetica. Dati preliminari sembrerebbero inoltre indicare una regione
minima comunemente deleta anche in pazienti citogeneticamente normali.
Parallelamente, è stato condotto anche lo studio dei pattern di metilazione nelle
regioni promotrici di una ventina di geni oncosoppressori, che ha evidenziato una
specifica alterazione epigenetica in un paziente con una forma mielodisplastica evoluta
in leucemia. Entrambi i risultati sono in corso di verifica ed approfondimento, prima di
essere valutati quali marcatori molecolari con possibile significato diagnostico e/o
predittivo di malattia.
2 - DERIVAZIONE DI LINEE CELLULARI DA CARCINOMI OVARICI DI TIPO EREDITARIO
PER STUDI DI CARATTERIZZAZIONE GENOTIPICA E FUNZIONALE DEL GENE BRCA1
Responsabile: Montagna Marco
Parole chiave ovaio, tumori eredo-familiari, geni, mutazioni, apoptosi, modelli animali
Le cellule neoplastiche presenti nel liquido ascitico di pazienti affette da forme
ereditarie di carcinoma ovarico e portatrici di alterazioni costitutive del gene BRCA1
verranno inoculate in topi SCID. I tumori generati negli animali e le linee cellulari da
essi derivate e stabilizzate in vitro verranno caratterizzati mettendo in evidenza le
alterazioni somatiche e costitutive a carico del gene BRCA1 nonché l'espressione delle
rispettive proteine. Il profilo genomico di aberrazioni cromosomiche a carico di
oncogeni ed oncosoppressori verrà ottenuto tramite approcci di genetica molecolare.
Successivamente, tali linee cellulari saranno utilizzate in esperimenti di
chemiosensibilità a farmaci inibitori della poli (ADP-riboso) polimerasi (PARP), per i
quali è stata recentemente suggerita una elevata efficacia nei confronti di tumori con
inattivazione dei geni BRCA1 o BRCA2. Tale approccio consentirà quindi di validare
128
alterazioni del gene BRCA1 quali potenziali biomarcatori predittivi della risposta alla
chemioterapia del tumore ovarico di tipo ereditario.
Le cellule derivate dai carcinomi ovarici di due pazienti portatrici delle mutazioni del
gene BRCA1 5083del19 e delezione dell'esone 17 sono state inoculate in topi SCID. La
caratterizzazione dei tumori e delle relative linee cellulari ha evidenziato caratteristiche
tipiche dei tumori BRCA1 -/-. Entrambe le linee perdono l'allele BRCA1 wild-type e
mantengono quello mutato in un numero di copie superiore all'atteso suggerendo un
possibile ruolo nel processo eziopatogenetico. L'analisi tramite immunofluorescenza ed
immunoistochimica ha dimostrato l'assenza delle proteine BRCA1 mutate nelle linee
cellulari e nei tumori. Infine, lo studio delle aberrazioni cromosomiche è stato condotto
mediante MLPA per 118 regioni genomiche corrispondenti a 108 geni indipendenti. I
dati ottenuti suggeriscono la presenza di un profilo genomico estremamente complesso
con regioni multiple di delezione ed amplificazione. A causa delle loro caratteristiche
bio-molecolari, entrambe le linee rappresentano modelli di studio particolarmente
attraenti per la ricerca di approcci terapeutici mirati in pazienti con mutazioni
costitutive del gene BRCA1.
3 - IL DANNO GENOTOSSICO NELLE LESIONI PRENEOPLASTICHE E NEOPLASTICHE
DEL FEGATO
Responsabili Rugge Massimo
Parole chiave: epatocarcinoma, marcatori
Il presente programma si prone di valutare il danno genotossico, valutato in termini di
presenza di micronuclei, come marcatore di lesioni preneoplastiche e neoplastiche
epatiche.
Le seguenti azioni sono state condotte a termine: a) Identificazione del modello di
studio. Sono stati selezionati 60 fegati provenienti da trapianto ed affetti da cirrosi ad
etiologia virale. In tutti i casi considerati, l'esame macroscopico ed istologico ha
individuato lesioni morfologiche iscrivibili nel processo di cancerogenesi epatica a stadi
multipli (1. nodulo rigenerativo; 2. nodulo displastico, 3. epatocarcinoma). Tali lesioni
hanno costituito il materiale biologico oggetto di studio. b) Ottimizzazione dei metodi di
ricerca. In accordo con la letteratura corrente, la presenza di micronuclei è stata
considerata indicatore attendibile di danno genotossico. E' stata ottimizzata una
tecnica istochimica per la identificazione dei micronuclei. La valutazione quantitativa
dei micronuclei in epatociti è stata operata con tecnica morfometrica su piattaforma
CIRES Zeiss.
4 - AMPLIFICAZIONE DI EGFR, PERDITA ALLELICA IN 10Q E METILAZIONE DEL
PROMOTORE DEL GENE MGMT PER LA CARATTERIZZAZIONE MOLECOLARE DEL
GLIOBLASTOMA MULTIFORME
Responsabile: Bertorelle Roberta
Parole chiave: glioblastoma, geni, EGFR, marcatori, prognosi
Il glioblastoma multiforme (GBM) rappresenta la forma più frequente e più aggressiva
tra i gliomi maligni. La caratterizzazione molecolare di queste neoplasie ha evidenziato
l'alterazione di geni coinvolti in pathway di trasduzione del segnale e di regolazione del
ciclo cellulare. Tra questi l'amplificazione del gene EGFR (epidermal growth factor
receptor) risulta presente in circa il 50% dei GBM, mentre la perdita di eterozigosi
(LOH) in 10q, presente in circa 80-90% dei casi, coinvolge almeno 3 regioni nelle quali
si localizzano i geni PTEN, MX1 e DMBT1. Spesso una LOH in 10q si accompagna
all'amplificazione di EGFR, suggerendo che i due meccanismi possano interagire
determinando il fenotipo aggressivo di questi tumori. Lo studio di questi marcatori
potrebbe quindi fornire informazioni di tipo prognostico, ma anche costituire il
razionale per il trattamento con nuovi farmaci target. Inoltre, il 40% circa dei GBM
presenta la forma metilata (e quindi non funzionante) del gene MGMT, coinvolto nel
riparo del DNA da agenti alchilanti. La valutazione dello stato del gene MGMT può
quindi essere utilizzato per identificare i pazienti che rispondono in maniera più
efficace agli alchilanti. L'identificazione di specifiche caratteristiche del tumore può
rendere possibile l'adozione di trattamenti mirati e personalizzati. La metilazione del
129
promotore del gene MGMT è stata valutata in 130 pazienti con glioblastoma
multiforme e 50 di questi (38,5%) sono risultati metilati. Studi di follow-up sono in
corso per la valutazione del significato prognostico di questo marcatore, sia per il suo
utilizzo quale parametro predittivo di risposta alla terapia nella nostra casistica.
5 - ANALISI DI PROFILI DI ESPRESSIONE GENICA PER INDIVIDUARE GENI COINVOLTI
NELLA SOPRAVVIVENZA IN PAZIENTI CON MELANOMA METASTATICO
Responsabile: Mandruzzato Susanna
Parole chiave melanoma, marcatori, prognosi, microarray
La ricerca è condotta su tessuto tumorale ottenuto da biopsie di pazienti con
melanoma in stadio III e IV e follow-up medio di 5 anni e si propone di individuare set
di geni associati alla sopravvivenza. I dati di espressione genica sono stati analizzati
con programmi atti a identificare i geni associati alla sopravivenza (SAM) e a predire la
sopravvivenza (SPC). L'analisi eseguita con SAM ha evidenziato 70 geni associati alla
sopravvivenza di cui 40 associati all'aumento e 30 alla diminuzione della
sopravvivenza. All'interno di questi 70 trascritti ne sono stati identificati 30 che sono
predittori di sopravvivenza.
6 - INDIVIDUAZIONE DI NUOVE STRATEGIE NON INVASIVE PER LA DIAGNOSI E IL
MONITORAGGIO DEI TUMORI: STUDIO DELLA TELOMERASI COME MARCATORE
MOLECOLARE
Responsabile: De Rossi Anita
Parole chiave: telomerasi, marcatori, prognosi
La telomerasi è in grado di sintetizzare le sequenze telomeriche poste all'estremità dei
cromosomi, prevenendo la senescenza e la morte cellulare. La telomerasi è controllata
a livello trascrizionale e post-trascrizionale, ed è normalmente presente nelle cellule
staminali, ma assente in cellule somatiche. L'attivazione inappropriata della
componente catalitica della telomerasi (hTERT) appare un evento critico per la
formazione/accrescimento della massa neoplastica. Il fatto che la telomerasi sia
altamente conservata e inappropriatamente espressa dalla maggior parte dei tumori
umani rende questa molecola un potenziale marcatore per la diagnosi e prognosi dei
tumori. Dati emergenti suggeriscono che i livelli di telomerasi abbiano un significato
prognostico ed è stata anche avanzata la possibilità che la rilevazione della telomerasi
nel plasma possa costituire un marcatore diagnostico di tumore. Tuttavia, quando e
come avvenga l'attivazione della telomerasi nel processo di oncogenesi rimane da
definire. Non è' noto inoltre se i livelli di espressione di questo marcatore abbiano lo
stesso significato prognostico nelle diverse neoplasie e come i livelli di telomerasi nel
plasma riflettano quelli presenti nella lesione pre-neoplastica o neoplastica. Lo studio
sarà esteso alle patologie linfoproliferative e ai tumori solidi, in particolare ai tumori
del colon-retto. I campioni di cellule e di plasma saranno analizzati quantitativamente
per i trascritti di hTERT. Il valore prognostico e diagnostico dei livelli di telomerasi
determinati rispettivamente nei campioni di lesioni preneoplastiche e neoplastiche e
nei plasmi sarà valutato comparando i risultati ottenuti con la stadiazione clinica e il
follow-up dei pazienti. Il risultato dello studio permetterà di valutare se la
determinazione della telomerasi nel plasma possa rappresentare un metodo non
invasivo per il monitoraggio del paziente oncologico e per la diagnosi precoce di
recidiva. In accordo ai risultati ottenuti sarà possibile approntare uno studio per
valutare se la determinazione della telomerasi circolante possa costituire un marcatore
non invasivo per la diagnosi precoce di tumore in gruppi ad elevato rischio.
7 - RICERCA DI MARKERS PREDITTIVI DI RISPOSTA ALLA TERAPIA NEO-ADIUVANTE NEL
CARCINOMA COLORETTALE.
Responsabile: Esposito Giovanni
Parole chiave: colon-retto, marcatori, prognosi
La perdita della proteina inibitrice del ciclo cellulare p27kip1 è associata ad una
prognosi sfavorevole nel carcinoma del colon-retto ed in altre neoplasie. La
130
diminuzione dei livelli di p27kip1 è il risultato di una aumentata degradazione
proteosoma-dipendente, mediata dalla specifica ubiquitin-ligasi S-phase kinase
protein (Skp2). Recentemente, in uno studio condotto su carcinomi del colon-retto,
un'aumentata espressione di Skp2 è stata associata a diminuita espressione di
p27kip1, dato compatibile con l'ipotesi che un'aumentata espresssione di Skp2 possa
avere un ruolo causale nella diminuzione dei livelli di p27kip1 nei tumori più
aggressivi. Inoltre, un'alta espressione di Skp2 è stata correlata con prognosi peggiore
nei carcinomi squamosi del cavo orale e nel carcinoma polmonare non a piccole
cellule. In un precedente studio, il nostro gruppo ha indagato il possibile ruolo di
p27kip1 nel determinare la risposta alla radio-chemioterapia neoadiuvante nel
carcinoma rettale, identificando una correlazione tra i livelli di p27kip1 ed il grado di
regressione tumorale valutata sul campione chirurgico. Scopo dell'attuale studio è
determinare, su una casistica di carcinomi rettali in stadio II-III che abbiano risposto o
meno alla terapia neoadiuvante, un'eventuale correlazione tra i livelli di Skp2 e
p27kip1 e tale risposta, consentendo così di identificare sottogruppi di pazienti che
possano realmente beneficiare della terapia neoadiuvante, evitando al contempo un
"over-treatment" di quelli in cui tale terapia non si dimostra efficace. Lo studio sarà
condotto mediante immunoistochimica su sezioni di biopsie endoscopiche; inoltre, i
livelli di espressione dei due geni saranno valutati in maniera quantitativa mediante
RT-PCR sull'RNA estratto dalle sole cellule neoplastiche isolate dal contesto della
lesione mediante microdissezione laser.
Oggetto del presente studio sono i pazienti afferenti alla Clinica Chirurgica II
dell'Azienda Ospedaliera di Padova, affetti da adenocarcinoma rettale in stadio T3-T4
e/o N+, sottoposti a radiochemioterapia preoperatoria "5-Fu-based" e con una dose
radiante non inferiore a 4500 Gy. Dopo 6-8 settimane dal termine della
radiochemioterapia, i pazienti sono stati sottoposti ad intervento chirurgico di
resezione anteriore del retto con escissione totale del mesoretto. La valutazione
istopatologica ha compreso una serie standardizzata di parametri tra cui il grado di
regressione tumorale. A tal fine è stata seguita una classificazione secondo Dworak
modificata dividendo la risposta in 5 gradi; i gradi 1 (risposta patologica completa) e 2
(residui microscopici di tumore) sono stati considerati "responders", mentre gli stadi
3-5, in cui il tumore risulta ancora ben evidente o prevalente sulla fibrosi attinica,
sono stati considerati "non responders". A tutt'oggi, sono stati esaminati 84 casi
consecutivi di carcinoma del retto medio-basso, operati dal 1997 ad oggi, e di cui era
disponibile materiale bioptico congelato presso la Banca dei tessuti della Clinica
Chirurgica II. In base alla valutazione istologica effettuata, sono stati ritenuti adeguati
allo studio immunoistochimico i casi le cui sezioni fossero costituite da tessuto
neoplastico in una percentuale non inferiore al 30%. Nei campioni in cui è stata
osservata una quota di tessuto neoplastico superiore al 60%, si è provveduto
all'estrazione di RNA da sezioni criostatiche ai fini della valutazione quantitativa
dell'espressione dei geni p27kip1 e Skp2 mediante tecnica di Real Time-PCR.
8 - STUDIO DELLE ALTERAZIONI GENETICHE NEL TUMORE DELL'ESOFAGO:
APPLICAZIONE DELLA TECNICA MLPA
Responsabile: Saggioro Daniela
Parole chiave: esofago, marcatori, mutazioni
Lo sviluppo del cancro dell'esofago è un fenomeno "multistep" che coinvolge più eventi
genetici. Negli ultimi anni, diversi studi hanno cercato di definire putativi marker
molecolari in grado di discriminare le diverse tappe di progressione tumorale o che
fossero in grado di dare informazioni sulla prognosi o sulla terapia da adottare.
Tuttavia, a tutt'oggi non è stata individuata alcuna alterazione specifica, anche se
sono state descritte numerose modificazioni sia a livello di specifici geni sia a carico di
loci cromosomici. Poichè nel caso di tumori dell'esofago molto spesso una estesa
analisi molecolare è resa difficile dalla scarsità del materiale ottenibile, intendiamo
analizzare eventuali anomalie geniche (i.e. amplificazioni o delezioni) in campioni di
adenocarcinoma dell'esofago con l'ausilio della tecnica MLPA (multiplex ligationdependent probe amplification). Infatti, tale tecnica ci permette di analizzare diversi
131
marker molecolari (fino a 40) in una singola reazione di PCR multipla. Riteniamo che
lo screening di un numero elevato di geni, in un numero adeguato di campioni, possa
servire alla identificazione di eventuali anomalie associate allo stadio e/o alla prognosi
della malattia.
L’analisi è stata finora condotta su 34 campioni di adenocarcinoma dell’esofago
provenienti da pazienti operati tra il 1990 ed il 2000 che non avevano subito
pretrattamento radiotreapico o chemioterapico. L’analisi delle amplificazioni e delezioni
tramite la tecnica MLPA ha rivelato anomalie, anche se numericamente diverse, in
tutti i campioni analizzati. L’analisi statistica non ha evidenziato alcuna correlazione
tra numero di aberrazioni e grading o stadiazione TNM del tumore. E' stata invece
riscontrata un'associazione fortemente significativa tra numero di anomalie
cromosomiche e sopravvivenza. Infatti, se i campioni vengono divisi in due
sottogruppi: sopravvivenza ≤24 mesi (18 pazienti) e >24 mesi (16 pazienti), la media
delle alterazioni risulta 21,7 (range 6-43) per il gruppo con prognosi peggiore contro
12,1 (range 3-20) per il gruppo con sopravvivenza >24 mesi. L’analisi delle regioni
cromosomiche coinvolte nelle alterazioni ha messo in evidenza delle regioni di
amplificazione o delezione comuni ai due sottogruppi. Tali regioni sono generalmente
più ampie e coinvolgono più geni nei pazienti con sopravvivenza ≤24 mesi. I dati
ottenuti sembrano quindi suggerire che esista una correlazione tra numero (e
ampiezza) di alterazioni e sopravvivenza. Ulteriori analisi sono tuttavia necessarie per
individuare specifici geni coinvolti nello sviluppo e progressione del carcinoma
esofageo.
9 - VALIDAZIONE DI SURVIVINA COME MARCATORE PROGNOSTICO IN NEOPLASIE DI
DIFFERENTE ISTOTIPO
Responsabile: Rosato Antonio
Parole chiave: esofago, apoptosi, marcatori, prognosi, geni
Survivina è una proteina appartenente alla famiglia degli inibitori dell'apoptosi. Studi
di distribuzione tissutale hanno rilevato una sua maggiore espressione in numerose
neoplasie di differente istotipo e una sua pressochè completa assenza nelle cellule
adulte differenziate. Inoltre, elevati livelli di espressione di survivina sono stati
correlati negativamente con la prognosi della neoplasia. Questo progetto di ricerca
retrospettivo/prospettico si propone di analizzare e quantificare, mediante real-time
PCR ed immunoistochimica, l'espressione di survivina e sue varianti di splicing in
tumori ad elevato impatto sanitario e socio-economico, quali sarcomi dell'adulto e
pediatrici, neoplasie della vescica e dell'esofago e di correlare i dati ottenuti con il
comportamento biologico del tumore (recidiva, suscettibilità al trattamento
chemioterapico, sopravvivenza). L'obiettivo finale dello studio è la validazione di
survivina come marcatore di aggressività della malattia e indicatore prognostico per
l'individuazione dei pazienti ad alto rischio di recidiva dopo trattamento.
Nel corso del 2006 è stato concluso uno studio sul ruolo di survivina quale marcatore
prognostico nei tumori esofagei. In particolare, è stata studiata retrospettivamente
un'ampia casistica costituita da 56 campioni di tumore squamoso e 56
adenocarcinomi, in cui è stata valutata l'espressione di survivina sia in Real Time PCR
che in immunoistochimica. I risultati sono stati quindi valutati comparativamente
rispetto ai parametri prognostici classici quali staging, grading e classificazione TNM e
correlati alla sopravvivenza. I dati ottenuti indicano che elevati livelli di survivina
costituiscono un parametro prognostico negativo nei tumori squamosi mentre non
hanno rilevanza prognostica negli adenocarcinomi. Tale approccio è stato quindi
esteso ad un altro membro della famiglia degli inibitori dell'apoptosi, la livina, i cui
risultati sono in corso di elaborazione. Inoltre, i livelli di survivina e livina sono stati
anche quantificati in un elevato numero di campioni di sarcomi dei tessuti molli.
10 - STUDIO DELLE CELLULE TUMORALI CIRCOLANTI NEL CARCINOMA MAMMARIO
METASTATICO
Responsabile: Zamarchi Rita
Parole chiave: mammella, marcatori, prognosi, cellule tumorali circolanti
132
La presenza di cellule tumorali circolanti (CTC) nel sangue periferico viene associata
ad una prognosi più severa nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico. Il
conteggio delle CTC permette di indirizzare le decisioni terapeutiche, consentendo di
valutare attraverso una tecnica diagnostica standardizzata l'efficacia del trattamento, e
contribuendo a prevedere l'evoluzione della malattia e l'aspettativa di vita.
Nel corso del 2006 la piattaforma Veridex è stata installata presso il Servizio di
Immunologia e Diagnostica Molecolare Oncologica ed è ora operativa. Il personale che
dovrà eseguire la conta del numero assoluto delle CTC ha seguito un corso di
formazione all'estero per apprendere le conoscenze indispensabili all'esecuzione
dell'analisi delle CTC secondo le linee guida internazionali. E' prevista l'analisi delle
CTC in pazienti affette da ca. metastatico su piattaforma Cell-Search all'inizio di una
nuova fase terapeutica, al primo follow-up (4 settimane) e a tre mesi. La diagnostica
per immagini e la valutazione clinica della progressione sono previste a tre mesi.
inoltre, sono in corso prove preliminari al fine di determinare il minor numero di CTC
ottenibile off-line, nonchè la quantità e la qualità di DNA ed RNA da esse isolabile con
buona ripetibilità. Questi saggi sono la premessa indispensabile alla caratterizzazione
genotipica delle CTC nel cancro metastatico della mammella.
11 - STUDIO DEL PROFILO DI ESPRESSIONE GENICA IN ADENOCARCINOMI DEL
COLON-RETTO MEDIANTE TECNICA DEL CDNA MICROARRAY PER L'IDENTIFICAZIONE
DI FATTORI PROGNOSTICI E PREDITTIVI DI RISPOSTA AL TRATTAMENTO
Responsabile: Pucciarelli Salvatore
Parole chiave: colon-retto, microarray, prognosi
Lo studio mira ad analizzare i profili genici del tumore primitivo nei pazienti con
carcinoma del colon sottoposti a chirurgia radicale e nei pazienti sottoposti a
trattamento chemioterapico neoadiuvante seguito dalla chirurgia. Mediante metodiche
biostatistiche tradizionali (e.g. regressione logistica) e avanzate (e.g. support vector
machine), i profili molecolari verranno correlati alla prognosi dei pazienti e alla
risposta tumorale al trattamento neoadiuvante allo scopo di identificare i pazienti che
maggiormente necessitano di trattamenti adiuvanti postoperatori e coloro che hanno le
maggiori probabilità di beneficiare della terapia neoadiuvante.
Sono state effettuate biopsie endoscopiche in 84 casi di pazienti con cancro del retto
sottoposti a terapia neoadiuvante. La regressione tumorale è stata valutata da un
unico patologo di riferimento e secondo i criteri modificati di Tumour Regression
Grade (TRG) proposti da Mandard. In tutti i casi è stata effettuata una valutazione
istologica di conferma di presenza di cellule tumorali. L'arruolamento nel progetto e la
successiva estrazione dell'RNA è stato effettuato solo sulle biopsie che presentavano
una cellularità tumorale sulla superficie e nel mezzo maggiore o uguale al 60%. Il
gruppo di studio su cui è finora stata eseguita l'analisi dei espressione genica era
composto da: casi responders (n.=19; TRG 1-2) e non- responders (n=24; TRG 3-4-5).
L'analisi del profilo di espressione genica tramite piattaforma Affymetrix è stata
eseguita presso il Dept. of Pathology, Josephine Nefkens Institute, Erasmus University
Medical Center, Rotterdam, The Netherlands, da una dottorando afferente alla Clinica
Chirurgica II su coordinamento del Prof. Riccardo Fodde. Da un'analisi preliminare
"unsupervised" e "supervised" è emerso un chiaro orientamento di clusterizzazione di
geni caratteristici dei pazienti responders e non responders.
12 - RUOLO PROGNOSTICO DELLE CELLULE TUMORALI CIRCOLANTI NEI PAZIENTI
CON TUMORI GASTROINTESTINALI E MAMMARIO.
Responsabile: Nitti Donato
Parole chiave: microarray, proteomica, cellule tumorali circolanti, stomaco, colonretto, mammella, prognosi, marcatori
Lo studio è basato sulla ricerca delle cellule tumorali circolanti nel sangue periferico
dei pazienti affetti da carcinoma gastrico, colico e mammario mediante l'amplificazione
di un pannello di geni tumore specifici. Mediante PCR quantitativa real time sarà
possibile quantificare l'espressione di questi geni e quindi correlarla all'andamento
clinico dei pazienti arruolati nello studio. Si tratta di pazienti trattati sia con chirurgia
133
radicale sia di pazienti trattati con perfusione isolata di fegato per metastasi colorettali
non resecabili. Lo studio è finalizzato ad identificare nuovi marcatori molecolari con
valore prognostico e predittivo di risposta al trattamento neoadiuvante ed adiuvante
mediante analisi del profilo genico (mediante utilizzo di tecnica microarray) e proteico
(mediante tecniche di proteomica e fosfoproteomica) del tumore primitivo e del siero e
determinazione della malattia minima residua nel sangue periferico (cellule tumorali
circolanti).
Sono stati retrospettivamente arruolati 40 pazienti affetti da carcinoma gastrico (stadio
II-IV) e 40 soggetti sani. Dei pazienti con carcinoma gastrico sono disponibili (oltre ai
PBMC) tutte le informazioni sulla malattia neoplastica e sull'andamento clinico,
permettendo le correlazioni fra espressione genica nel sangue periferico, stadio della
malattia e sopravvivenza globale. Mediante PCR quantitativa sono stati definiti i cut-off
dei dieci geni di interesse utilizzando i PBMC dei soggetti sani. Per quanto concerne i
pazienti, finora sono stati testati due geni (CEA e citocheratina-19) in 30 casi, con un
trend di significatività per l'associazione fra livelli trascrizionali di citocheratina-19 e
sopravvivenza globale.
13 - VALUTAZIONE DEL PROFILO GENICO DI BIOPSIE TUMORALI PRE- E POSTPERFUSIONE ISOLATA DI ARTO A BASE DI TNF-ALFA PER IL TRATTAMENTO DELLE
METASTASI IN TRANSITO DA MELANOMA O DEI SARCOMI DELLE PARTI MOLLI:
RICERCA DI FATTORI PREDITTIVI DELLA RISPOSTA TUMORALE
Responsabilie: Rossi Carlo Riccardo
Parole chiave: melanoma, sarcoma, metastasi, marcatori, perfusione
Questo progetto si propone di individuare eventuali correlazioni tra marcatori biologici
di risposta tumorale (valutazione bio-molecolare con RT -PCR e DNA array gene
profiling) e prognosi in pazienti sottoposti a perfusione ipertermico-antiblastica con
TNF-alfa e doxorubicina. Da tutti i pazienti sottoposti a perfusione ipertermicoantiblastica con TNF e chemioterapici per tumori inoperabili degli arti, prima e dopo la
procedura, stiamo raccogliendo dati clinici e campioni biologici presso la nostra banca
tissutale, allo scopo di valutare su un'adeguata serie di casi (melanomi e sarcomi delle
parti molli) l'espressione di geni correlati all'angiogenesi tumorale. E' ipotizzabile,
infatti, che la risposta al trattamento con TNF sia correlata alla sua attività antiangiogenetica e quindi all'espressione dei geni d'interesse da parte del tumore, dosati
con la tecnica della RT-PCR quantitativa.
14 - RUOLO DEI PARAMETRI ISTOPATOLOGICI E BIOLOGICO-MOLECOLARI NELLA
VALUTAZIONE PROGNOSTICA DELL'”EARLY HCC"
Responsabile: D'Amico Davide
Parole chiave: fegato, epatocarcinoma, prognosi, marcatori
Il programma prevede un' analisi complessa, clinica, istopatologica e bioumorale,
dell'epatocarcinoma su cirrosi (HCC), per la sua stratificazione prognostica per una
corretta assegnazione delle risorse terapeutiche (trapianto di fegato, resezione epatica,
terapie ablative). Si è proceduto allo stoccaggio di prelievi istologici, citologici e
bioumorali di 196 pazienti con HCC sottoposti a terapia chirurgica, ablativa
chemioterapica o a semplice osservazione clinica. E' stato quindi realizzato un
database clinico informatizzato per tali pazienti ed una banca di campioni ematici su
cui sono stati già dosati l'alfafetoproteina (AFP) mRNA e ed il vascular endothelial
growth factor (VEGF). La valutazione preliminare dei primi 50 pazienti arruolati ha
dimostrato una correlazione significativa dell'AFP mRNA con alcuni parametri morfoistologici di aggressivià della neoplasia (grading, invasione vascolare, dimensione del
nodulo) ed un rilevante impatto prognostico di tale biomarker sulla coorte arruolata.
15 - ANALISI PREDITTIVA MEDIANTE MGMT DI RISPOSTA ED OUTCOME NEI PAZIENTI
CON GLIOBLASTOMA MULTIFORME.
Responsabile: Monfardini Silvio
Parole chiave glioblastoma, MGMT, chemioterapia.
134
Nelle neoplasie cerebrali un ruolo chiave nel meccanismo di resistenza al trattamento
con farmaci alchilanti è svolto dall'enzima O-6-metilguanina-DNA metil-transferasi
(MGMT). Questo enzima ripara infatti il danno indotto dai farmaci e protegge la cellula
tumorale. Recenti studi hanno dimostrato che l'inattivazione di questo enzima è il
fattore prognostico più importante per la risposta alla terapia e per la sopravvivenza
nei pazienti affetti da neoplasie gliali. Lo scopo di questo studio retrospettivo è
pertanto quello di analizzare l'associazione tra stato di metilazione di MGMT e
l'outcome di questi pazienti dopo chemioterapia con alchilanti.
16 - DELEZIONE 1P/19Q NELL'OLIGODENDROGLIOMA ANAPLASTICO E NEI GLIOMI A
BASSO GRADO
Responsabile: Monfardini Silvio
Parole chiave: glioma, cromosomi, chemioterapia
Lo studio è di tipo retrospettivo, e si propone di eseguire la revisione istologica
centralizzata e l'analisi molecolare della delezione di 1p/19q su campioni istologici
prelevati alla diagnosi da pazienti affetti da oligodendroglioma anaplastico e
precedentemente trattati con radioterapia ed alchilanti. Successivamente verrà
eseguita un'analisi retrospettiva di correlazione tra 1p/19q status e risposta,
progressione e sopravvivenza dopo trattamento con alchilanti.
17 - TUMORI STROMALI DEL TRATTO GASTROINTESTINALE (GIST), LOCALIZZATI E
COMPLETAMENTE ASPORTATI, CHE ESPRIMONO RECETTORE KIT: STUDIO CLINICO
CONTROLLATO E RANDOMIZZATO CON TERAPIA ADIUVANTE CON IMATINIB MESILATO
(GLIVEC) VERSUS NESSUNA ULTERIORE TERAPIA DOPO CHIRURGIA RADICALE.
EORTC 62024
Responsabile: Monfardini Silvio
Parole chiave: GIST, target therapy
Il braccio di controllo implica l'assenza di ulteriore terapia medica dopo l'intervento
chirurgico (necessariamente eseguito prima dell'inclusione nello studio clinico). Il
braccio di trattamento sperimentale comporta terapia con Imatinib 400 mg/die p.o.
per 2 anni. Il trattamento potrà essere sospeso prima di tale termine in caso di
progressione clinica, tossicità grave, ritiro del consenso da parte del paziente o su
giudizio del medico responsabile. Lo studio prevede di procedere ad una revisione
istologica centralizzata e allo studio delle alterazioni molecolari dei geni implicati nel
trattamento con imatinib mesilato.
18 - STUDIO DI FARMACOGENETICA PER VALUTARE IL RUOLO DEL POLIMORFISMO
UGT 1A1*28 E DI ALTRI POLIMORFISMI A CARICO DEI GENI UGT1A1, MRP 2 E
MDR1 NELLA TOSSICITÀ E RISPOSTA A TRATTAMENTI FARMACOLOGICI CON
IRINOTECANO (CPT 11) NEL CARCINOMA COLORETTALE
Responsabile: Pasetto Lara Maria
Parole chiave: geni, colon-retto, chemioterapia, prognosi, farmacogenomica
Lo studio dei polimorfismi di geni coinvolti nei processi metabolici del CPT11 può
fornire un valido strumento nella personalizzazione della terapia antiblastica.
Verranno raccolti i dati di attività e di tossicità del CPT11 in pazienti con carcinoma
del colonretto metastatico e successivamente correlati con i dati dell'analisi
farmacogenetica al fine di evidenziare fattori predittivi di maggior beneficio clinico e
minori effetti collaterali.
19 - DETERMINANTI FARMACOGENETICI DELLA NEUROTOSSICITÀ DA OXALIPLATINO
Responsabile: Pasetto Lara Maria
Parole chiave: colon-retto, chemioterapia, tossicità, geni, farmacogenomica
Lo studio dei polimorfismi di geni coinvolti nel metabolismo dell'oxaliplatino può
fornire un valido strumento nella personalizzazione della terapia antiblastica al fine di
ridurre i rischi di neurotossicità. Verranno raccolti i dati di attività e di tossicità dell'
Oxaliplatino in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico e successivamente
135
correlati con i dati dell'analisi farmacogenetica (eseguita su prelievo di sangue
periferico) al fine di evidenziare possibili fattori predittivi di maggior neurotossicità che
dovrebbero indurre a precoci riduzioni di dosi o sospensioni di terapia nei pazienti più
sensibili. Sono stati finora arruolati nello studio 51 pazienti.
20 - STUDIO PROSPETTICO SUL VALORE PREDITTIVO DELLE CELLULE TUMORALI
CIRCOLANTI (CTC) NEL CARCINOMA MAMMARIO
Responsabile: Jirillo Antonio
Parole chiave: mammella, cellule tumorali circolanti, prognosi
Il progetto si articola per la durata di 48 mesi, a partire dalla fine dell'anno 2006, con
la previsione di entrata in studio secondo i casi attesi ed eleggibili dal territorio servito
dallo IOV di circa 1.000 donne affette da carcinoma mammario in prima diagnosi.
Obiettivi:1) Valutare differenze tra un prelievo ematico per determinazione di CTC
preoperatorio rispetto ad un secondo prelievo eseguito entro 4 settimane
dall'intervento chirurgico; ciò allo scopo di valutare se l'atto operatorio determina
modifiche in numero percentuale delle CTC. 2) Correlare la presenza di CTC con i
principali fattori prognostici determinati dopo l'atto operatorio: stato linfonodale,
recettori estrogenici, grading istologico, c-erb-B2, invasione vascolare. 3) Correlare il
livello di CTC con la sopravvivenza mediana e il disease-free survival (DFS) dopo un
follow-up mediano di almeno 36 mesi. 4) infine, nelle donne con livelli di CTC superiori
a 5 in terapia adiuvante sarà valutato periodicamente se il loro numero risenta dei
trattamenti somministrati, anticipando così l'esito delle rivalutazioni con metodiche
strumentali tradizionali. Criteri di selezione dei pazienti: tutte le donne con diagnosi
clinica/radiologica/citologica di carcinoma mammario candidate ad intervento
chirurgico con intento radicale; potranno essere reclutate anche pazienti che verranno
sottoposte a chemioterapia neoadiuvante, che verranno stratificate a parte.
Nell'ipotesi sia dimostrata una correlazione tra elevato numero di CTC e fattori
prognostici standard, ed una correlazione negativa con sopravvivenza mediana e DFS,
il conteggio delle CTC può diventare uno strumento indispensabile di valutazione
prognostica e predittiva dell'andamento della storia naturale del carcinoma
mammario.
136
Linea di ricerca 5
Ottimizzazione delle tecniche diagnostiche e
strumentali e della indicazione alla Chirurgia
Il raggiungimento di risultati di qualità nella terapia dei tumori presuppone oggi
l'esistenza di piattaforme tecnologiche estremamente sofisticate per la diagnosi e il
monitoraggio clinico-strumentale dei pazienti. In questo senso, lo IOV ha fin dall'inizio
mirato a sviluppare le tecniche più avanzate in campo di diagnostica strumentale,
privilegiando al contempo i controlli di qualità per la riproducibilità e l'affidabilità dei
risultati. Attenzione particolare è stata data al settore dello studio del linfonodo
sentinella, sia nella patologia mammaria che in altre condizioni neoplastiche, al
confronto tra teniche di rilevazione mammografica standard e digitale, alla riduzione
della dose nelle tecniche di imaging, all'applicazione di nuove tecniche mini-invasive
nella stadiazione di neoplasie esofagee. La disponibilità a Padova di un'ampia casistica
operatoria di neoplasie tiroidee (la seconda in Italia per dimensioni) ha consentito di
raggiungere risultati di rilievo nella definizione di protocolli diagnostici e terapeutici
avanzati.
1 - RIDUZIONE DELLA DOSE IN MAMMOGRAFIA DIGITALE - STUDI CON FANTOCCI E
STUDIO CLINICO
Responsabile: Di Maggio Cosimo
Parole chiave: mammografia, mammella, imaging
La risposta lineare, l'ampio range dinamico e l'efficienza elevata dei rivelatori digitali
per mammografia danno margini di riduzione della dose, sia rispetto alla
mammografia su pellicola che ai sistemi digitali attualmente in commercio. Lo studio
ha lo scopo di determinare la relazione tra dose e qualità dell'immagine per diversi tipi
di fantoccio mammografico e di definire una soglia di dose per cui la qualità
dell'immagine non scende al di sotto di un certo valore di riferimento. Per l'analisi
statistica dei dati verrà utilizzata la metodologia Six Sigma. I fantocci utilizzati finora
hanno mostrato sensibilità variabile nella capacità di evidenziare una variazione di
qualità dell'immagine al variare della dose. Tutti i fantocci hanno confermato la
possibilità di ridurre la dose del 30-50%.
In base al fattore di riduzione dei dosaggi determinato dallo studio su fantocci è stato
disegnato uno studio clinico su circa 200 casi con patologia mammaria (sia benigna
che maligna) e 100 casi negativi. Per una proiezione standard (cranio-caudale o
obliqua) vengono acquisite 2 immagini, una con dose standard, l'altra con dose
ridotta, con fattore di riduzione ottenuto dallo studio su fantoccio. I due gruppi di
immagini a dosi diverse vengono classificati in maniera indipendente da 3 radiologi, e i
risultati confrontati in termini di accuratezza diagnostica. Sono stati raccolti finora
305 casi. L'analisi ha dimostrato che la variazione nella classificazione delle lesioni per
le immagini acquisite con dose standard o dose ridotta non è statisticamente
significativa. La variabilità inter-osservatore non cambia significativamente per le
immagini acquisite con dose standard o con dose ridotta. La differenza tra le aree sotto
le curve ROC non è statisticamente significativa, con livello di confidenza del 95%.
Sembra possibile ridurre ulteriormente la dose del 30-50% senza che questo abbia
impatto significativo sulla decisione clinica.
3 - RADIAZIONE DI SCATTERING IN MAMMOGRAFIA DIGITALE
Responsabile: Di Maggio Cosimo
Parole chiave: mammografia, mammella, imaging
La radiazione di scattering in mammografia è dell'ordine del 50% e viene generalmente
limitata tramite l'uso di una griglia di piombo posta tra la mammella e il rivelatore.
Sfruttando il vantaggio di disporre di immagini digitali, misureremo la frazione di
radiazione di scattering (scatter-to-primary ratio, SPR) al variare dello spessore
137
dell'oggetto e dell'energia del fascio con due diversi metodi sperimentali. I risultati
saranno confrontati con i dati riportati in letteratura. Verrà inoltre considerata la
possibilità di utilizzare i suddetti risultati per definire un algoritmo di correzione che
permetta di acquisire le immagini senza griglia e di rimuovere lo scattering off-line. I
risultati preliminari delle misure di SPR sono confrontabili con quelli ottenuti da altri
autori, ma la possibilità di utilizzare tali dati per costruire un algoritmo che permetta
di rimuovere lo scattering dall'immagine dopo l'acquisizione appare molto lontana
4 - MESSA A PUNTO DI UN PROTOCOLLO ITALIANO PER I CONTROLLI DI QUALITA' IN
MAMMOGRAFIA DIGITALE
Responsabile: Gennaro Gisella Maria
Parole chiave: mammografia, controlli di qualità, mammella, imaging
E' stata creata una mailing list con l'obiettivo di dare un mezzo di comunicazione ai
fisici coinvolti nei controlli di qualità delle nuove apparecchiature digitali. In questo
modo sarà possibile raccogliere dati secondo quanto indicato nel protocollo europeo
dell'EUREF e dare un contributo su scala nazionale alla definizione dei limiti e delle
procedure di controllo di qualità. Fino a questo momento sono stati raccolti i dati di
controllo di qualità di circa 25 apparecchiature mammografiche digitali installate in
tutta Italia.
5 - SVILUPPO DI UN NUOVO FANTOCCIO CONTRAST-DETAIL PER MAMMOGRAFIA
DIGITALE
Responsabile: Di Maggio Cosimo
Parole chiave: mammografia, controlli di qualità, mammella, imaging
La misura di soglia di visibilità del contrasto effettuata con fantocci contrast-detail
sembra di notevole importanza in mammografia digitale, anche in base alle indicazioni
del protocollo europeo dell'EUREF. La costruzione di oggetti contrast-detail tra loro
ripetibili e con caratteristiche appropriate richiede probabilmente tecniche sofisticate,
non facilmente disponibili ai costruttori standard di fantocci mammografici. Fino a
questo momento si sono ottenuti buoni risultati sia in termini di ripetibilità delle
deposizioni che di possibilità di modulare il contrasto. Il tungsteno, al contrario del più
comune e spesso usato oro, sembra avere caratteristiche vantaggiose.
6 - VALUTAZIONE COMPARATIVA MULTICENTRICA MAMMOGRAFIA/ RISONANZA
MAGNETICA IN SOGGETTI A RISCHIO GENETICO
Responsabili: Di Maggio Cosimo
Parole chiave: mammella, RMN, imaging, rischio, tumori eredo-familiari
Previo consenso informato, le donne selezionate verranno sottoposte a visita
senologica, mammografia, ecografia, risonanza magnetica. I risultati saranno valutati
in modo da decidere se la RMN possa sostituire la mammografia o debba essere
ancora considerata tecnica di integrazione. I risultati ottenuti su 278 soggetti finora
arruolati sono in fase di revisione ma i dati preliminari confermano la più elevata
sensibilità della RMN rispetto alle altri test. Anche la specificità della RMN sembra
sufficientemente elevata e quindi si può ipotizzare che il ricorso alla stessa non
comporterà un numero molto elevato di interventi chirurgici inutili
8 - VALUTAZIONE CRITICA DI UNA INNOVATIVA METODOLOGIA ECOGRAFICA:
L'ELASTOSONOGRAFIA
Responsabile: Di Maggio Cosimo
Parole chiave: mammella, ecografia, imaging
Il progetto, che coinvolge altri centri italiani, si propone varie fasi successive:
Definizione degli obiettivi; valutazione della casistica raccolta; rivalutazione della
classificazione; test di concordanza basato sulla rivisitazione random di quadri di
patologia; riesame della propria casistica sulla base della nuova classificazione. In 8
centri italiani 784 donne sono state sottoposte ad ecografia tradizionale e ad
Elastosonografia. Sono state riscontrate 874 lesioni con diagnosi definitiva di
138
benignità (614) e di malignità (260). Le valutazioni statistiche sono state affidate ad un
centro indipendente. La Elastosonografia ha dimostratro alta specificità, il VPN è stato
del 96.3% per le lesioni classificate BI-RADS 3. Il K index tra osservatori è risultato
superiore al 90%.
9 - RUOLO DIAGNOSTICO DELLA RISONANZA MAGNETICA NELLA DIAGNOSI DELLE
LESIONI MAMMARIE RISCONTRATE NELL'AMBITO DELLA PREVENZIONE ONCOLOGICA
Responsabile: Pescarini Luigi
Parole chiave screening, mammella, RMN, imaging
Con la diffusione delle indagini di screening ed i controlli personali connessi ad una
evoluzione dell'educazione e della cultura sanitaria viene identificato un numero
sempre più grande di donne con presenza di lesioni mammarie infracliniche che
necessitano di tipizzazione cito-istologica. Tuttavia, l'espletamento di tali indagini non
è talora possibile per motivi tecnici o le risposte ottenute non risultano esaustive per
un orientamento in senso chirurgico o il follow-up. La RMN, in virtù di probanti valori
predittivi (negativo e positivo), dovrebbe essere in grado di far inviare o meno al
chirurgo i casi selezionati. Benchè le situazioni cliniche sopra indicate siano piuttosto
infrequenti, la notevole casistica che attualmente confluisce presso l' U.O di Senologia
dovrebbe garantire in tempi brevi un campione adeguato per rendere valida la ricerca.
La casistica complessiva delle indagini di RMN delle mammelle è stata di 253 casi. Le
indicazioni all'esame hanno riguardato aspetti specifici quali il rischio genetico (50) e
la stadiazione preintervento (16); per il resto sono state relative a problematiche
diagnostiche diverse (197). Tra queste i casi valutati con RMN per impossibilità tecnica
ad eseguire prelievi cito-istologici sono stati 11. Di questi 3 casi sono stati inviati
successivamente al controllo istologico sulla base di un sospetto (1 positivo) o di un
dubbio (2 negativi-benigni). Gli altri casi sono in corso di follow up sulla scorta di un
reperto RMN negativo (5) o dubbio (3). Il follow-up anche per i casi dubbi è giustificato
sia dalla presenza di altri "aspetti funzionali" riscontrati alla RMN analoghi a quelli
dell'area d'interesse, o nella stessa mammella o nella controlaterale, che all'età
pemenopausale in cui le aree dubbie sono più frequenti in relazione allo stato
ormonale, quanto alla presumibile benignità morfologica. Dai primi risultati sembra di
poter riconoscere l' utilità della RMN quando è positiva o del tutto negativa. Negli altri
casi, ai fini decisionali, è ancora fondamentale la correlazione di tutte le tecniche.
10 - STADIAZIONE DEL CARCINOMA PANCREATICO
Responsabile: Pedrazzoli Sergio
Parole chiave Pancreas, PET-TAC, imaging, staging
La diagnosi e la stadiazione delle neoplasie pancreatiche continuano ad essere difficili.
In particolare, la previsione di resecabilità del carcinoma pancreatico resta bassa per
la presenza di metastasi a distanza non evidenziate dalle metodiche tradizionali di
imaging, tanto da indurre diversi Autori ad introdurre nell'iter diagnostico di tale
malattia una metodica invasiva come la laparoscopia. La necessità di una stadiazione
più accurata si rende necessaria anche per i pazienti con neoplasia localmente
avanzata (stadio IVa: tumore infiltrante estesamente il confluente venoso mesentericoportale e/o le strutture arteriose, non resecabile, senza metastasi peritoneali o a
distanza) per i quali è proponibile un trattamento chemioterapico e/o radioterapico
mirato ad ottenere un "down staging" della neoplasia; frequentemente in questi
pazienti la presenza di ittero presuppone un drenaggio biliare endoscopico o
radiologico. La sopravvivenza riportata si aggira in media sui 12 mesi, ma una certa
percentuale di questi pazienti sviluppa precocemente metastasi peritoneali e/o
epatiche; in questi pazienti è ragionevole pensare ad una non corretta stadiazione
della neoplasia al momento della diagnosi, con conseguenti errori nel trattamento e
nella definizione della prognosi. In 84 pazienti affetti da carcinoma pancreatico
istologicamente accertato la PET/TAC ha dimostrato una sensibilità del 97.6%
nell'individuare la neoplasia pancreatica ed ha modificato il trattamento nel 20% dei
pazienti, dimostrando lesioni metastatiche non evidenziate da altre metodiche o
evidenziando lesioni primitive dubbie alle indagini tradizionali. L'obiettivo è di validare
139
la PET/TAC come metodica di primo impiego nella stadiazione del cancro pancreatico,
migliorando la percentuale di resecabilità della neoplasia.
Duecentocinque pazienti sono stati sottoposti a PET/TAC in aggiunta alle indagini
tradizionali (Ecografia, TAC spirale, CA 19-9 sierico, Rx Torace), nel corso del work-up
per sospetta neoplasia pancreatica. Centosettantasette pazienti sono stati sottoposti a
PET/TAC per la diagnosi e stadiazione di una sospetta neoplasia pancreatica e 28
pazienti nel corso del follow-up dopo resezione per carcinoma pancreatico. I risultati
della PET/TAC sono stati confermati dall‘intervento chirurgico in 123 pazienti, dalla
biopsia percutanea in 28, e dal follow-up in 54. Novantotto pazienti avevano una
neoplasia maligna e 79 una lesione benigna. La PET/TAC è risultata correttamente
positiva in 96/98 tumori maligni (sensibilità e valore predittivo positivo 98%) ed in 2
pazienti con patologia benigna (pancreatite cronica). In 15 pazienti la metodica ha
evidenziato metastasi a distanza non rilevate dalle tecniche tradizionali, ed in 13
pazienti ha correttamente identificato come maligne, lesioni con aspetti dubbi o non
conclusivi alle altre indagini. Tre pazienti hanno ricevuto una sincrona resezione colica
per la presenza di neoplasia colica evidenziata solo dalla PET/TAC. Una recidiva di
malattia dopo chirurgia si è verificata in 17 pazienti ed è stata dimostrata solo dalla
PET/TAC in 11: 6 pazienti sono stati sottoposti a resezione della recidiva. In un altro
paziente la PET/TAC ha identificato un secondo tumore primitivo del colon destro. Il
trattamento dei pazienti con massa pancreatica è stato influenzato dalla PET/TAC in
43 pazienti (21%) grazie alla identificazione di malignità, di metastasi a distanza non
note o per lesioni associate.
11 - DIAGNOSTICA DIFFERENZIALE DELLE LESIONI CISTICHE BENIGNE E MALIGNE
PANCREATICHE
Responsabile: Pedrazzoli Sergio
Parole chiave: Pancreas, PET-TAC, imaging
Il riscontro radiologico incidentale di una o più lesioni cistiche pancreatiche in pazienti
asintomatici è in continuo aumento, grazie alla diffusione delle metodiche ecografiche
e TAC; una certa quota di queste lesioni è costituita dalle neopasie mucinose
intraduttali, maligne o potenzialmente maligne, per le quali è spesso indicato
l'intervento di exeresi. Tuttavia, la diagnosi differenziale delle lesioni cistiche
pancreatiche rimane difficile: il problema principale è rappresentato dalla corretta
discriminazione tra le forme maligne, per le quali è imperativo procedere ad un
intervento chirurgico, e quelle benigne che possono beneficiare di un intervento più
conservativo o, soprattutto nelle persone anziane, essere messe in follow-up. In questo
campo l'attendibilità delle metodiche tradizionali (ECO, TAC, RMN, Ecoendoscopia con
o senza FNAB) non supera il 70-75%. In 20 pazienti con sospetta neoplasia cistica
mucinosa intraduttale del pancreas la PET/TAC ha dimostrato una sensibilità del
100% e del 75% nel rilevare le neoplasie maligne invasive e non invasive,
rispettivamente. Metà dei pazienti con lesione non captante alla PET/TAC non sono
stati operati e sono stati posti in follow-up (mediana 14 mesi). L'obiettivo dello studio è
di confermare prospetticamente in un congruo numero di pazienti la validità della
PET/TAC nel discriminare le forme maligne dalle benigne e l'impatto della metodica
sulle decisioni terapeutiche soprattutto nelle lesioni incidentali, in pazienti
asintomatici. Nei pazienti non operati i risultati saranno validati da un lungo follow-up
con controlli semestrali. Si prevede la raccolta di ulteriori 20-30 casi/anno di questa
patologia abitualmente considerata rara, con intervento chirurgico, e conseguente
verifica istologica della diagnosi oppure follow-up dei pazienti non operati per
verificare l'attendibilità della diagnostica differenziale.
12 - STUDIO SULLA MOBILIZZAZIONE DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE DOPO
INTERVENTI DI CHIRURGIA EPATICA
Responsabili: Menegazzo Marinella
Parole chiave: staminali, fegato
La ricerca si propone di chiarire se interventi di chirurgia epatica si associno alla
mobilizzazione di cellule staminali dalle riserve midollari e di organo. Altro quesito che
140
lo studio si pone riguarda la possibile correlazione tra l'immissione in circolo di cellule
staminali ematopoietiche CD34+ nel post-operatorio e la natura della lesione trattata
(patologia epatica benigna o maligna) da un lato e l'estensione dell'intervento
chirurgico (chirurgia epatica maggiore o minore) dall'altro. Per lo studio in corso sono
stati selezionati pazienti affetti da patologia epatica primitiva e secondaria sottoposti a
chirurgia epatica resettiva sia maggiore che minore). Tale gruppo di pazienti è stato
quindi confrontato con un gruppo di pazienti sottoposti a chirurgia addominale non
epatica. È stato inoltre selezionato un gruppo di donatori sani sui quali si è effettuato
il dosaggio dei valori basali di cellule staminali ematopoietiche. I parametri considerati
sono stati il dosaggio basale (pre-operatorio) delle cellule staminali ematopoietiche, il
dosaggio nel post-operatorio e la conta leucocitaria. I risultati preliminari di questo
studio hanno consentito di evidenziare un incremento statisticamente significativo
delle cellule staminali ematopoietiche CD34+, dalla VII alla IX giornata postoperatoria, nei pazienti sottoposti a chirurgia epatica rispetto a quelli sottoposti ad
interventi di chirurgia addominale non epatica. Si sottolinea che i valori basali di
CD34+ e la conta leucocitaria nei due gruppi sono risultati sovrapponibili. L'ipotesi è
quindi che il danno epatico indotto dall'intervento chirurgico sia uno stimolo
sufficiente ad indurre una mobilizzazione di cellule staminali ematopoietiche e la loro
immissione nel torrente circolatorio con il probabile scopo di contribuire ai fenomeni
di rigenerazione epatica. Questo dato trova conferma in molti riscontri a livello della
comunità scientifica internazionale; tuttavia, non è stato sinora possibile stabilire la
modalità certa attraverso cui queste cellule contribuiscono alla rigenerazione epatica.
13 - ANALISI DI SOPRAVVIVENZA "INTENTION TO TREAT" DOPO TRAPIANTO DI
FEGATO PER EPATOCARCINOMA: STUDIO PROSPETTICO
Responsabile: Cillo Umberto
Parole chiave: Fegato, trapianto, epatocarcinoma
Il progetto si articola in due fasi fondamentali:
- l'analisi dei risultati del nostro protocollo monocentrico prospettico di gestione clinica
del paziente con epatocarcinoma (HCC) nel corso dell'intero iter trapiantologico (dalla
valutazione per l'inserimento in lista, alla gestione durante l'attesa, e quindi il followup post trapianto).
- l'organizzazione a livello multicentrico (in area North-Italy Transplant
successivamente da estendere al Centro Nazionale Trapianti), di un protocollo
sull'espansione dei criteri di Milano sia a livello di inclusione in lista che di politica di
dropout dalla lista per progressione tumorale.
Abbiamo già realizzato la prima fase del progetto attraverso l'analisi dei risultati del
nostro protocollo monocentrico dal 2000 al 2005. Abbiamo dimostrato che attraverso il
nostro modello gestionale dei pazienti con HCC candidati a trapianto (criteri di
selezione basati su grading e terapia aggressiva multimodale pre-trapianto) abbiamo
ottenuto una percentuale di dropout dalla lista inferiore a quella dei candidati a
trapianto per patologia benigna con un sopravvivenza post-trapianto sovrapponibile
(0% di ricorrenze neoplastiche post-trapianto). Abbiamo inoltre dimostrato che dei 100
pazienti con HCC arruolati nel periodo di studio, 40 uscivano dai criteri di Milano e
nonostante questo il loro rischio di dropout o morte è stato del tutto similare ai
rimanenti 60 che rientravano nei criteri.
14 - VALUTAZIONE FISICA DELLE PRESTAZIONI DI SISTEMI "COMPUTED
RADIOGRAPHY" COME DISPOSITIVI DI ACQUISIZIONE DI IMMAGINI IN AMBITO
RADIOTERAPICO
Responsabile: Fabbris Roberto
Parole chiave: controlli di qualità, radioterapia, imaging
I sistemi digitali di acquisizione immagini detti "Computed Radiography" (CR) sono
largamente impiegati nell'ambito della radiologia diagnostica convenzionale.
Recentemente i CR sono stati introdotti in radioterapia per la verifica del trattamento,
ma ancora non sono stati caratterizzati in termini di qualità dell'immagine. Il nostro
progetto prevede di effettuare uno studio per approfondire le prestazioni dei sistemi
141
CR, allo scopo di verificarne l'applicabilità in campo radioterapico e ottimizzarli allo
scopo di ottenere immagini affidabili, anche a confronto con altre metodiche di
imaging ad alte energie. Il progetto prevede l'utilizzo di strumentazioni ed esperienze
già acquisite in diagnostica con la successiva estensione in radioterapia. Si prevede di
procedere attraverso le seguenti fasi: verifica dell'affidabilità dei sistemi CR;
progettazione/realizzazione di adeguati fantocci per la valutazione della qualità delle
immagini; utilizzo dei fantocci per la valutazione fisica della qualità delle immagini;
ottimizzazione delle tecniche sperimentali allo scopo di migliorare le immagini di
verifica del trattamento radioterapico. Un primo confronto sperimentale tra i sistemi
CR e un dispositivo portale per imaging alle alte energie ha evidenziato che i sistemi
CR hanno una risoluzione spaziale adeguata per le immagini in radioterapia. Per
quanto riguarda invece il contrasto, le immagini CR mostrano prestazioni leggermente
inferiori rispetto alle immagini portali, ma questo risultato appare strettamente
collegato all’algoritmo di lettura utilizzato e alle successive elaborazioni in postprocessing. Dai primi risultati è dunque confermata la possibilità di ottimizzare le
tecniche di esposizione e lettura, allo scopo di migliorare le immagini ottenute in fase
di verifica radioterapica del trattamento.
15 - L'IMPIEGO DELLA PET-TC NEL CARCINOMA TIROIDEO DIFFERENZIATO
PERSISTENTE/RECIDIVANTE
Responsabile: Pelizzo Maria Rosa
Parole chiave: tiroide, PET-TAC, imaging
Si può calcolare che oltre il 20% di persistenza/recidiva di carcinoma differenziato
della tiroide risulti non-iodofissante e quindi sfugga sia alla diagnostica scintigrafica
Total-Body che alla terapia con 131Iodio. Preliminari applicazioni della PET-TAC hanno
consentito di individuare le forme non-iodofissanti a prognosi peggiore proponendosi
come indicatore di estrema utilità nell'avviare questi pazienti direttamente alla
chirurgia piuttosto che alla terapia con 131Iodio. In conclusione quei pazienti con foci
neoplastici che risultino positivi alla PET-TAC possono evitare il dispendioso e
inefficace programma della siderazione con 131Iodio, riducendo le liste d'attesa dei
pazienti che si giovano della 131Iodio terapia.
Per lo studio sono stati arruolati 15 pazienti, affetti da carcinoma tiroideo differenziato
(3 carcinomi follicolari e 12 carcinomi papillari) già trattati con 131I, che presentavano
nel follow-up una tireoglobulina in soppressione> 2ng/ml e con malattia residua non
iodofissante. Tutti i pazienti all’indagine 18FDG PET-TAC presentavano una intensa
positività per localizzazione loco-regionale di malattia, e sono stati successivamente
sottoposti a bonifica chirurgica. All’ultimo controllo, 10 dei 15 pazienti (67%)
presentavano livelli di tireoglobulina <2ng/ml, 4 pazienti (27%) presentavano livelli di
tireoglobulina >2 ng/ml, 1 paziente (6%) presentava livelli di tireoglobulina <2 ng/ml
ma anticorpi anti-tireoglobulina positivi. I risultati preliminari sembrano indicare che
la PET-TAC, individuando persistenza o recidiva di malattia non iodofissante a
prognosi peggiore, si proponga come indicatore di estrema utilità nell’avviare questi
pazienti direttamente alla chirurgia piuttosto che alla terapia con 131I.
16 - IMAGING TRIDIMENSIONALE E CHIRURGIA ROBOTIZZATA DELLE LESIONI
NEOPLASTICHE ENDOCRANICHE
Responsabile: Muzzio Pier Carlo
Parole chiave neurochirurgia, imaging, sistema nervoso centrale
La chirurgia "minimamente invasiva" è rimasta di fatto patrimonio di pochissimi
centri, tanto che fino alla fine degli anni '80 erano stati eseguiti in tutto il mondo poco
meno di 7000 interventi. Le cause di questa ridotta utilizzazione possono essere
ricercate nell'assenza di un valido supporto di image processing o di hardware
informatico che ne consentisse un decollo e ne dimostrasse le enormi potenzialità. Le
metodiche "minimamente invasive" hanno dovuto attendere per circa un ventennio
prima di imporsi come metodiche sostitutive degli approcci tradizionali. Solo dopo
l'introduzione di complesse Workstation grafiche e di opportuni meccanismi hardware
di microelettronica dedicati, sviluppati all' inizio degli anni '90, si è potuta estendere
142
ad oltre 300mila pazienti l' opportunità di essere operati e curati mediante supporti
non tradizionali, quali il neuronavigator, il Cyberknife, la Gamma Knife. L'
introduzione successiva di robot che coordinano il movimento della testa in accordo al
piano di cura computerizzato è riuscita ad abbattere drasticamente i tempi operatori,
riducendo quindi disagi e dolore al paziente e consentendo un errore di
posizionamento al di sotto di un decimo di millimetro, praticamente quasi uguale a
zero. Anche i tempi di degenza per paziente si riducono ad una media di 2 giorni, con
riduzione dei costi sanitari e aumento esponenziale dell'indice di ricavo. La recente
introduzione in alcuni campi della medicina di metodiche di visualizzazione e robotica,
peraltro già utilizzate in altri settori scientifici ed industriali, può apportare sostanziali
progressi nella pratica chirurgica. Le immagini ottenute da scanner permettono di
vedere e ricostruire ciò che è sotto la superficie del paziente prima, durante e dopo
l'atto operatorio. Al chirurgo viene offerto un ambiente di lavoro virtuale all' interno del
quale può quantificare volumi, delimitare aree funzionali, definire traiettorie e scegliere
strategie alternative. Tale ambiente virtuale è creato tuttavia tramite informazioni
molto complesse che devono essere elaborate per poter creare quelle potenzialita'
visuali, di cui necessita il chirurgo. Questo significa creare software tools le cui
componenti integrino la metodica chirurgica con i sistemi informativi multimodali. Ad
esempio, lo studio angiografico di una malformazione artero-venosa, associato ad una
duplice indagine di perfusione arteriosa e diffusione venosa, con segmentazione, su
opportuni livelli di thresholding, di aree di interesse, crea dei modelli di supporto di
targeting e visualizzazione pre-operatoria complessi ma efficaci. Tali modelli, qualora
associati a coordinate geometriche o reperi non obbligatoriamente anatomici,
consentono poi di navigare ed intervenire all'interno del paziente con una precisa
conoscenza della situazione anatomico-funzionale. La realtà chirurgica in cui ci
imbattiamo è tuttavia più complessa. Difatti l'apertura della scena operatoria, anche
se ridotta, crea una dinamica pressoria che facilmente può modificare il setup
informatico predefinito. Alle metodiche di ricostruzione tridimensionali è pertanto
opportuno sovrapporre parallelamente un approccio di metodi geometrici costruttivi in
modo tale che utilizzando modelli matematico-fisici simulati si possano ricondurre le
rappresentazioni grafiche ottenute all'anatomia del momento tramite l'introduzione di
opportune forze. L'obiettivo di questa ricerca è duplice. 1) In una prima fase si vogliono
sviluppare tutte le procedure matematiche ed informatiche in grado di riprodurre o
ricostruire informazioni anatomiche ottenute da informazioni combinate multimediali.
In tale modo è consentito al chirurgo di valutare con le dovute cautele e con il dovuto
tempo la struttura anatomica sulla quale dovrà intervenire nella seduta operatoria. 2)
La seconda fase sviluppa invece una serie di modelli geometrici sottoposti a tensioni in
grado di ricreare situazioni reali. Il risultato di tali modelli costruttivi è a sua volta
diversificato: il primo target sviluppa condizioni di "didattica simulata" dell'intervento
operatorio. Agli organi visualizzabili vengono associate cioè proprietà di consistenza,
resistenza e malleabilità tipica degli organi reali. Il secondo target è quello di costruire
il necessario supporto intraoperatorio in modo tale che gli organi a rischio o elettivi
non abbiano ad essere lesi durante la radicalità dell'intervento. Schematicamente, le
fasi previste sono le seguenti: Realizzazione di un simulatore con feedback haptico
applicabile in ambito neurochirurgico e neuroradiologico; Realizzazione di un sistema
informatico di visualizzazione integrabile nella pratica neurochirurgica. Le ricadute sul
paziente e sul sistema sanitario sono estremamente importanti. La ricostruzione e
visualizzazione tridimensionale di organi anatomici costituisce un tremendo impatto
sanitario positivo per il paziente sia in termini di contenimento dei rischi che di
riduzione dei tempi di intervento e di ricovero, e pone le basi per protocolli chirurgici
completamente innovativi; si inserisce inoltre in una linea di ricerca su cui si stanno
confrontando numerose sedi universitarie, prevalentemente straniere, e numerose
imprese europee ed extraeuropee. La capacità di ricreare ambienti virtuali con
caratteristiche avanzate (dinamiche, termiche, tattili), può avere un notevole impatto,
oltre che su aspetti clinici, anche su settori diversi in cui sono richieste, ad esempio,
caratteristiche avanzate per l'ispezione elettronica (aeroporti, industrie, etc.). Di
conseguenza tale tecnologia può consentire il trasferimento di software dedicato a
143
strutture private per la commercializzazione. L'inserimento di software tridimensionale
virtuale utilizzando stazioni robotiche può realizzare forme di partnership, peraltro già
richieste, con le case produttrici di robot, da cui è possibile avere in cambio prodotti
aggiornati, materiale disposable o know-how. Tramite questo progetto l'unita' di
ricerca propone inoltre un collegamento con strutture di cura disponibili a processi di
teledidattica e telementoring, per valutare l'utilità del trasferimento di know-how a
strutture periferiche.
17 - ACCURATEZZA DELL'ENDOMICROSCOPIA CONFOCALE NELLA DIAGNOSI DELLA
DISPLASIA NELL'ESOFAGO DI BARRETT: STUDIO PROSPETTICO IN DOPPIO CIECO
Responsabile: Battaglia Giorgio
Parole chiave: esofago, Barrett, endoscopia
L'esofago di Barrett (BE) costituisce un fattore predisponente all'adenocarcinoma
esofageo (ACA), con un'incidenza dello 0,5% per anno. Sebbene il BE possa
normalmente essere riconosciuto all'esame endoscopico, altrettanto non si può dire
per la presenza o meno di displasia e soprattutto del suo grado. Essendo la displasia
un importante marker di aumentato rischio di progressione verso l'ACA, le linee guida
raccomandano controlli endoscopici periodici tabellati in base al grado di displasia,
con biopsie multiple per rilevare tempestivamente la progressione o la presenza di
early cancer al fine di poter sottoporre il paziente ad adeguata e tempestiva terapia.
Questo approccio però può essere inficiato dall'errore del campionamento bioptico
eseguito random, dalla variazione inter- e intra-osservatore dell'interpretazione
istologica, dagli artefatti introdotti dall'infiammazione locale, e infine dai costi relativi
all'esame istologico e al ritardo diagnostico. Studi in pazienti sottoposti a
esofagectomia dopo esser stati sottoposti a rigorosi protocolli di follow-up, hanno
dimostrato il mancato riconoscimento di ACA in pazienti con displasia di alto grado
(HGD) nel 43-57% dei casi. La presenza di displasia infatti è irregolare e focale. Questo
è stato ben dimostrato da Cameron; in 30 esofagectomie eseguite per HGD o early ca,
la superficie media del BE era di 32 cm2, della displasia di basso grado (LGD) di 13
cm2, della HGD 1,3 cm2 e quella dell'early 1,3 cm2. Questo può far pensare che la LGD
circondi aree di HGD o di early cancer, e che queste possano essere misconosciute
quando viene fatta diagnosi di displasia lieve. Da queste considerazioni si capisce
l'urgenza di trovare delle metodiche specifiche e sensibili per evidenziare gli ultimi
anelli della catena della trasformazione della mucosa esofagea da Barrett a cancro;
quelle finora impiegate non superano il 70 % di accuratezza.
Lo strumento impiegato è un normale video-endoscopio Pentax (Pentax EC3870K) sul
cui terminale è stato applicato uno scanner confocale miniaturizzato. 40 pazienti con
BE noto o sospetto ACA in situ verranno sottoposti ad esame endoscopico in sedazione
da un unico endoscopista. L'esofago verrà esaminato con lo strumento confocale nei
punti indicati dal protocollo di Seattle per le biopsie nella sorveglianza del Barrett (4
punti cardinali ogni 2 cm di esofago metaplasico) e negli stessi punti verranno eseguite
le biopsie con pinza con ago con apertura di 5 mm. Quattro istologi esperti
esamineranno in cieco le immagini archiviate e le classificheranno secondo la nuova
classificazione confocale del Barrett, per poi confrontarle sempre in cieco con il
preparato istologico. Le variazioni inter- ed intra-osservatore saranno analizzate
secondo la statistica Kappa di Cohen. Obiettivi dello studio sono:
1. Valutare la sensibilità, la specificità e l'accuratezza della metodica
2. Valutare la capacità di differenziare i vari gradi di displasia
L'introduzione nella pratica clinica di un nuovo strumento, l'endomicroscopio
confocale, in grado di in grado di visualizzare la struttura cellulare in vivo,
sembrerebbe migliorare notevolmente questi risultati: le prime analisi riferirebbero
una sensibilità dal 94,4% al 97,4%, una specificità dal 95% al 99,4% ed una
accuratezza globale dal 99,2 % al 99,3 %.
18 - MISURAZIONE DEL VOLUME DELLA NEOPLASIA ESOFAGEA MEDIANTE
ULTRASONOGRAFIA ENDOSCOPICA TRIDIMENSIONALE PRIMA E DOPO TRATTAMENTO
CITORIDUTTIVO CHEMIO-RADIOTERAPICO
144
Responsabile: Ancona Ermanno
Parole chiave: Barrett, esofago, staging, endoscopia
Ci proponiamo, utilizzando a livello di esofago superiore medio e distale l'ecografia
endoscopica con minisonde dual-plane e software di ricostruzione tridimensionale, di
calcolare il volume delle neoplasie esofagee prima e dopo trattamento citoriduttivo
chemio-radioterapico al fine di ottenere una valutazione basata su un valore (espresso
in mm3) morfo-volumetrico riproducibile, indice quindi della risposta al trattamento.
Saranno reclutati pazienti affetti da: Neoplasia dell'esofago (adenocarcinoma e
carcinoma spinocellulare); esofago di Barrett con displasia di basso-alto grado. A tutti
verrà proposta endoscopia con ecografia endoscopica con minisonda tridimensionale
transendoscopica. Verranno utilizzate, a seconda dei casi, o la metodica di
instillazione diretta di acqua nel viscere o il riempimento con acqua (o gel idrosolubile)
di un condom. Verranno quindi valutati: il grado (T) di interessamento parietale, lo
stadio (N) di interessamento linfonodale periesofageo e la eventuale presenza di
linfoadenopatie in regione del tripode celiaco (M).
Sono state eseguite 12 misurazione volumetriche tridimensionali in altrettanti pazienti
affetti da neoplasia esofagea, quattro dei quali sono stati studiati prima e dopo
trattamento citoriduttivo con chemio-radioterapia. In 9 casi si è utilizzata la metodica
del riempimento diretto di acqua del viscere. Nei rimanenti tre si è utilizzata la
metodica del posizionamento del condom alla estremità dell’endoscopio al fine di
creare una camera acustica stabile e non pericolosa per il paziente (evitando il rischio
di aspirazione). In tre casi è stato posizionato un overtube per proteggere le vie aeree.
Si sono riscontrati alcuni problemi legati alla difficoltà tecnica di misurazione del
volume e si è provveduto alla segnalazione alla azienda produttrice della
strumentazione. Si è inoltre riscontrato che i volumi indicati dalla misurazione
endosonografica non corrispondono al vero volume anatomico causa la retrazione
post-fissazione del pezzo chirurgico. Si ritiene invece utile la comparazione tra misura
volumetrica pre-trattamento chemio-radioterapico e post-radioterapico. Non sono
ancora stati valutati (causa esiguità del numero pazienti e del tempo breve intercorso)
indici di beneficio (es. aumento della sopravvivenza) legati alla percentuale di riduzione
della massa e/o allo stadio pT post resezione chirurgica. Lo studio continua e si
intende ampliarlo alle piccole lesioni solide esofagee asintomatiche di natura benigna
(es. leiomiomi <1,5 cm di diametro) per seguirne l’evoluzione nel tempo con un indice
morfovolumetrico riproducibile (follow-up a 6-12-24 mesi).
19 - STUDIO DEL PIT-PATTERN DELL'ESOFAGO DISTALE E DEL CARDIAS IN RELAZIONE
A DIFFERENTI SITUAZIONI CLINICHE
Responsabile: Battaglia Giorgio
Parole chiave: Barrett, esofago, endoscopia
Lo studio si propone, utilizzando a livello di esofago distale e cardias l'endoscopia con
magnificazione in combinazione con la cromoscopia, di identificare in primo luogo la
presenza di lesioni, quindi di rilevare caratteristiche macroscopiche che possano
consentire di differenziare quelle benigne da quelle maligne; infine analizzare
l'eventuale presenza di quegli elementi orientativi per estensione ed invasività di un
carcinoma ai fini del trattamento. I dati verranno confrontati con il reperto dell'esame
bioptico. Saranno reclutati 30 pazienti affetti da: neoplasia SCC T1 dell'esofago,
candidati alla mucosectomia endoscopica (EMR), NERD (non esophageal reflux
disease), esofago di Barrett con o senza displasia, pazienti di controllo. A tutti verrà
proposta endoscopia ad alta risoluzione con magnificazione e cromoscopia con Lugol,
Bleu di metilene o Indaco carminio per verificare la presenza di:
1. microalterazioni mucose invisibili all'endoscopia tradizionale tipiche delle NERD
(microerosioni giunzionali, iperplasia foveolare, cardite)
2. metaplasia intestinale nella mucosa cardiale nativa
3. alterazioni dei capillari intra-papillari e delle papille mucose in neoplasie esofagee
m1 e m2 di pazienti da sottoporre ad EMR
4. pattern mucoso di superficie secondo le cinque classi di Endo nell'esofago di
Barrett.
145
Alla data odierna sono stati studiati 10 pazienti con esofago di Barrett, 4 dei quali con
iniziali foci adenocarcinomatosi. E’ stato abbandonato lo studio cromoendoscopico con
blu di metilene per le segnalazioni apparse in letteratura riguardanti un probabile
danno genetico riparativo a carico del DNA in cavie trattate con tale colorante. I
pazienti sono stati studiati con spray di acido acetico e poi endoscopia con zoommagnificazione 150 X. Tutte le immagini ottenute sono state catalogate secondo le 5
variabili del pit pattern di Kudo (tondi, stellariformi o papillari, piccoli tubuli, grandi
tubuli, arboriformi, destrutturati) e l’esito dei prelievi bioptici comparati con l’ipotesi
diagnostica formulata mediante sola endoscopia. L’accuratezza diagnostica è stata del
90% (sovrastadiazione in un solo caso erroneamente classificato alla endoscopia come
displasia grave, mentre alla istologia era metaplasia intestinale).
20 - STADIAZIONE MEDIANTE ECOGRAFIA ENDOSCOPICA AD ALTA FREQUENZA
DELLE LESIONI ESOFAGEE TRATTABILI MEDIANTE MUCOSECTOMIA ENDOSCOPICA
Responsabile: Bocus Paolo
Parole chiave Barrett, esofago, staging, endoscopia
Scopo dello studio è l'incremento del valore dell'accuratezza di stadiazione delle lesioni
superficiali dell'esofago superiore medio e distale (T1m e T1sm) mediante l'utilizzo di
minisonde endosonografiche transendoscopiche a 30 MHz, al fine di meglio
individuare i possibili trattamenti stadio-dipendenti alternativi alla chirurgia
(mucosectomia, terapia fotodinamica, terapia ablativa laser etc).
Saranno reclutati pazienti affetti da:
- neoplasia dell'esofago (adenocarcinoma e carcinoma spinocellulare),
- esofago di Barrett con displasia di basso-alto grado.
A tutti verra' proposta endoscopia con ecografia endoscopica con minisonda
transendoscopica ad alta frequenza (30 MHz). Verranno utilizzate, a seconda dei casi,
o la metodica di instillazione diretta di acqua nel viscere o il riempimento con acqua (o
gel idrosolubile) di un condom. Verranno quindi valutati: il grado (T) di interessamento
parietale, lo stadio (N) di interessamento linfonodale periesofageo e la eventuale
presenza di linfoadenopatie in regione del tripode celiaco (M).
Sono stati studiati 6 pazienti con carcinoma dell’esofago (3 adenocarcinomi e 3
carcinoma spinocellulare) precedentemente stadiati mediante EUS convenzionale T1
N0. I tre casi di adenocarcinoma sono stati stadiati mediante minisonda
transendoscopica a 30 MHz come T1m (2) e T1sm (1). I 2 casi T1m sono stati trattati
con mucosectomia ottenendo l’asportazione completa delle lesioni che sono risultate
essere entrambe T1m. Il caso identificato mediante EUS T1sm è stato trattato con
chirurgia convenzionale ed anche in questo caso l’esame istologico sul pezzo
operatorio ha confermato la stadiazione EUS. I tre casi di ca. spinocellulare identificati
come T1 sm sono stati resecati mediante chirurgia. La stadiazione EUS è risultata
corretta in un solo caso (T1 sm).
21 - APPLICAZIONE DELLA TECNICA DELLA BIOPSIA DEL LINFONODO SENTINELLA
NEI PAZIENTI CON CARCINOMA GASTRICO E COLICO
Responsabile: Nitti Donato
Parole chiave linfonodo sentinella, stomaco, colon-retto
Lo studio è volto a valutare il ruolo prognostico della biopsia del linfonodo sentinella
nel carcinoma gastrico e nel carcinoma del colon. La procedura si avvale sia della
tecnica con colorante vitale (Patent blue) iniettato intra-operatoriamente in prossimità
della sede del tumore primitivo, sia della tecnica scintigrafica. Quest'ultima si basa
sull'iniezione peritumorale per via endoscopica di un tracciante radioattivo il giorno
precedente l'intervento e sulla sua rilevazione mediante sonda scintigrafica intraoperatoria. Lo studio ha notevoli possibili applicazioni clinico-sanitarie. Nel caso del
carcinoma gastrico, qualora lo status del linfonodo sentinella riflettesse fedelmente
quello dei bacini linfonodali perigastrici, tale procedura potrebbe essere utilizzata per
guidare la scelta del chirurgo nell'estensione della linfoadenectomia. Nel caso invece
del carcinoma colico, la biopsia del linfonodo sentinella potrebbe consentire una più
146
accurata stadiazione e quindi l'individuazione di pazienti che potrebbero beneficiare di
un trattamento chemioterapico adiuvante.
22 - MODULAZIONE DELL'EFFETTO ANTITUMORALE DEL TNF
Responsabile: Rossi Carlo Riccardo
Parole chiave: TNF, melanoma, sarcoma, chemioterapia
Scopo di questo progetto è identificare in vitro molecole che aumentino l'attività antineoplastica del tumor necrosis factor (TNF) e/o del melphalan, pur avendo da sole
scarsa o nulla attività citotossica (sensibilizzatori del TNF/melphalan). Queste
molecole dovrebbero sfruttare alcune caratteristiche molecolari proprie delle cellule
neoplastiche (e.g. iperespressione di fattori anti-apoptotici) e quindi il loro effetto di
sensibilizzazione dovrebbe risultare tumore-specifico. In questa maniera l'attività antineoplastica dovrebbe essere potenziata senza aumentare la tossicità del TNF nei
confronti delle cellule normali. Utilizzando test di citotossicità colorimetrici, stiamo
testando l'effetto di molecole già note (e.g. imatinib, inibitori della COX-2, Nacetilcisteina, inibitori della sintasi dell'ossido nitrico, donatori di ossido nitrico) con o
senza TNF nei confronti di diverse linee cellulari tumorali di melanoma e sarcomi delle
parti molli nonchè di cellule normali (PBMC, fibroblasti, cellule endoteliali). In caso di
sinergismo, saranno indagati alcuni dei potenziali meccanismi molecolari alla base
dell'attività sensibilizzante (e.g. apoptosi e danno ossidativo al DNA).
23 - TECNICA DEL LINFONODO SENTINELLA CON TRACCIANTE RADIOATTIVO NEL
CARCINOMA PAPILLARE DELLA TIROIDE CLINICAMENTE N0
Responsabile: Pelizzo Maria Rosa
Parole chiave: tiroide, linfonodo sentinella, imaging
Il ruolo della dissezione linfonodale nel trattamento chirurgico del carcinoma papillare
della tiroide (CPT) è ancora controverso, costituendo la presenza di metastasi
linfonodali un fattore prognostico negativo per l'insorgenza di recidive e non per la
sopravvivenza. In letteratura vengono riportate varie tecniche di marcatura per la
ricerca del linfonodo sentinella (LNFS) nel CPT, ma rari sono gli studi di applicazione
ed accuratezza nell'uso dei traccianti radioattivi rispetto alla tecnica con coloranti
vitali. La ricerca del LNFS nel CPT mediante traccianti radioattivi prevede l'esecuzione
di una linfoscintigrafia 3 ore prima dell'intervento chirurgico con iniezione
intratumorale di 99Tc-Albumina umana nanocolloidale e successiva acquisizione delle
immagini linfoscintigrafiche in fase precoce e in fase tardiva. Quindi il paziente viene
sottoposto all'intervento chirurgico nel corso del quale, dopo esecuzione di
tiroidectomia, si procede con sonda gamma intraoperatoria collimata all'esplorazione
del compartimento centrale e laterocervicale sulla base della mappa scintigrafica. Si
procede quindi all'individuazione e dissezione del LNFS. Considerando che oltre il 30%
dei pazienti affetti da CPT e con N0 preoperatorio presenta metastasi linfonodali,
l'introduzione della tecnica del LNFS mediante tracciante radioattivo presenta i
seguenti vantaggi: 1. accurata selezione dei pazienti da sottoporre a dissezione
linfonodale evitando inutili tempi chirurgici e riducendo la morbidità; 2. una più
accurata stadiazione linfonodale in vista del trattamento radiometabolico postchirurgico; 3. una precisa selezione dei pazienti da sottoporre al trattamento con I-131
post-operatorio; 4. identificazione di eventuali metastasi linfonodali al di fuori del
compartimento centrale.
Abbiamo arruolato 25 pazienti con diagnosi preoperatoria di CPT realizzata mediante
citologia su agoaspirato, senza evidenza clinica ed ecografica di interessamento
linfonodale loco-regionale. In tutti i pazienti è stato individuato almeno 1 LFNS sia
mediante la linfoscintigrafia pre-operatoria che durante l’intervento chirurgico. Il LFNS
è risultato positivo per metastasi in 12 pazienti (48%); in 7 pazienti si trattava del
primo LFNS (28%), in 5 pazienti del secondo LFNS (20%). Dieci di questi 12 casi
presentavano solo micrometastasi (<2 mm). Le micrometastasi sono state individuate
nel primo LFNS in 6 casi, nel secondo LFNS in 4 casi, mentre in 2 pazienti erano
positivi più LFNS. Poichè il 48% dei pazienti definiti N0 preoperatoriamente presentava
metastasi linfonodali all’esame istologico definitivo, si ritiene che la procedura di
147
ricerca del LFNS mediante utilizzo di radiotracciante risulti vantaggiosa nell’ottica di
modulare il ricorso alla terapia complementare con I131.
148
Linea di ricerca 6
Innovazioni nel campo della chemioterapia e
della radioterapia
I recenti progressi nelle conoscenze sulle alterazioni molecolari che caratterizzano i
tumori hanno profondamente modificato l'approccio alla terapia anti-neoplastica,
permettendo ai clinici di affiancare alle usuali armi impiegate per decenni contro i
tumori, quali i farmaci antiblastici e la radioterapia, una serie di principi attivi in
grado di agire in maniera più selettiva sulla replicazione delle cellule tumorali.
L'aprirsi dell'era dei cosiddetti "farmaci intelligenti" solleva ovviamente il problema di
verificare l'efficacia di tali molecole nei pazienti, sia da sole che in combinazione con
schemi terapeutici diversi. Le unità cliniche dello IOV sono quindi impegnate nello
studio di un gran numero di protocolli clinici sia su base nazionale che internazionale,
con particolare attenzione alla combinazione della chemio-radioterapia con farmaci
biologici quali gli anticorpi monoclonali o farmaci a bersaglio molecolare quali gli
inibitori selettivi delle chinasi. Ovviamente, queste ricerche presuppongono anche uno
stretto collegamento con la realtà laboratoristica, alla ricerca dei parametri biologici
suscettibili di modificazione a seguito della terapia e predittivi della risposta.
1 - CARATTERIZZAZIONE DI UN SISTEMA ELETTRONICO DI IMMAGINI PORTALI PER LA
VERIFICA DOSIMETRICA DEI TRATTAMENTI RADIOTERAPICI
Responsabile: Fabbris Roberto
Parole chiave: dosimetria, imaging, controlli di qualità, radioterapia
La radioterapia con fasci esterni impiega tecniche di trattamento molto complesse che
sono realizzate utilizzando sofisticate apparecchiature e software di elaborazione. Ad
esempio, il campo radiante viene conformato utilizzando un collimatore
multilamellare, alti gradienti di dose vengono realizzati con collimatori di piccole
dimensioni e tecniche non complanari di pendolazione del fascio, l'intensità di dose
viene modulata con metodi di segmentazione del campo radiante. Tutte queste
metodiche vengono pianificate utilizzando apparecchiature e sistemi di calcolo della
dose che devono essere controllati e verificati dal punto di vista dosimetrico.
Prossimamente presso la U.O. di Radioterapia verrà installato un nuovo acceleratore
lineare dotato di un sistema elettronico di produzione di immagini portali a Silicio
amorfo (a-Si EPID) che verrà utilizzato essenzialmente per le verifica geometrica dei
trattamenti radioterapici (EPID). Lo scopo del nostro progetto è di calibrare
dosimetricamente tale apparecchiatura per poterla poi utilizzare come sistema di
verifica dosimetrica di trattamenti radioterapici complessi. L'apparecchiatura verrà
caratterizzata in termini di: valutazione della sensibilità, minimizzazione della risposta
alle basse energie, dipendenza della risposta dal gap d'aria, dipendenza della risposta
dal dose-rate, linearità delle risposta con le Unità Monitor, dipendenza della risposta
dalle dimensioni del campo, calibrazione con varie energie
2 - VALUTAZIONE DI UN SISTEMA ELETTRONICO DI PRODUZIONE DELLE IMMAGINI
PORTALI PER LA VERIFICA GEOMETRICA DEI TRATTAMENTI RADIOTERAPICI
Responsabile: Fabbris Roberto
Parole chiave imaging, dosimetria, radioterapia
In Radioterapia negli ultimi anni sono state introdotte nuove tecniche che hanno
notevolmente migliorato l'efficacia del trattamento in quanto erogano la dose al volume
bersaglio risparmiando al meglio gli organi a rischio. Tali metodiche, quali la tecnica
conformazionale con emicampi o collimatori multilamellari, la stereotassi e
modulazione dell'intensità del fascio, richiedono una accurata ed attenta verifica
giornaliera della localizzazione dei campi di trattamento al fine di minimizzare sia gli
errori casuali che sistematici di posizionamento del paziente sul lettino di terapia. La
verifica si attua tramite la produzione di immagini portali del paziente
immediatamente prima della seduta e un confronto con le immagini "attese" che
149
derivano dal processo di simulazione del trattamento o dal sistema computerizzato di
pianificazione del trattamento. Attualmente le immagini portali vengono ottenute per
mezzo dei CR, sistemi digitali a fosfori fotostimolabili, che una volta esposti richiedono
tempi relativamente lunghi sia per la lettura che per l'elaborazione e la stampa delle
immagini su pellicola radiografica. Il confronto con l'immagine "attesa" viene eseguito
ad occhio senza alcun metodo di quantificazione delle eventuali discrepanze. Nei
prossimi mesi presso la U.O. di Radioterapia verrà installato un nuovo acceleratore
fornito di un sistema elettronico di produzione delle immagini portali a Silicio Amorfo,
aSi (EPID). Tale rivelatore corredato da un software adeguato consente di visualizzare
in tempo reale l'immagine portale e di comparare tale immagine con le immagini
"attese" di riferimento. L'obiettivo del presente progetto è di valutare quantitativamente
le prestazioni del sistema elettronico di immagini portali come strumento di verifica
geometrica del trattamento radioterapico. Verrà eseguito un controllo della
riproducibilità del posizionamento del EPID nella sua posizione di lavoro, verrà
valutata la qualità radiologica dell'immagine portale e verranno eventualmente
implementati algoritmi di valutazione quantitativa di confronto con le immagini attese
di riferimento.
3 - IL CANCRO DELL'ESOFAGO E DEL CARDIAS LOCALMENTE AVANZATO: NUOVO
PROTOCOLLO DI FASE II DI CHEMIO E RADIOTERAPIA (OXALIPLATINO-5FU-FOLATI)
PREOPERATORIO
Responsabile: Chiarion Sileni Vanna
Parole chiave: esofago, chemioterapia, radioterapia, neo-adiuvante
Sono stati arruolati in uno studio multicentrico 58 pazienti affetti da carcinoma
dell'esofago e del cardias in stadio localmente avanzato che sono stati sottoposti ad un
nuovo protocollo di di chemio-radioterapia neoadiuvante con Oxaliplatino-5FU-Folati e
radioterapia esterna. Nel corso dell'anno verrà completata la valutazione dei pazienti
arruolati, in modo da definire i risultati di tossicità, risposte cliniche, resezioni
chirurgiche, risposte patologiche complete e soprattutto quantificare l'impatto
prognostico complessivo ed il confronto con il regime di riferimento (Cisplatino5Fluorouracile e 45 Gy di radioterapia esterna) normalmente utilizzato. Sarà inoltre
possibile valutare la sopravvivenza complessiva libera da malattia.
4 - APPROCCI RADIOFARMACEUTICI INNOVATIVI PER L'IMAGING E LA TERAPIA
ORGANO-SPECIFICA DEI TUMORI
Responsabile: Rosato Antonio
Parole chiave: imaging, radioterapia, SPECT, modelli sperimentali
Questo programma di ricerca interdisciplinare si prefigge di valutare l'efficacia
diagnostica/terapeutica di nuovi radiofarmaci in grado di bersagliare specificamente
neoplasie o organi sede di tumore. I radiofarmaci sviluppati si basano su tre differenti
molecole direzionanti rappresentate da acido ialuronico (HA), un anticorpo
monoclonale anti-PSMA (Prostate Specific Membrane Antigen) e un Locked Nucleic
Acid (LNA) in grado di legarsi specificamente a mRNA di survivina. Tali molecole
direzionanti saranno marcate con 99mTc, un radionuclide gamma-emittente, per gli
approcci di imaging, e con 188Re, un congenere di 99mTc ad emissione
prevalentemente beta, per la terapia di tumori sperimentali ad insorgenza epatica,
prostatica e polidistrettuali. La caratterizzazione della biodistribuzione in vivo dei
differenti radiofarmaci sviluppati sarà effettuata mediante imaging con un apparato
SPECT (Tomografia computerizzata basata sull'emissione di fotone singolo),
specificamente ottimizzato per una scintigrafia tridimensionale di piccoli animali.
Questo programma di ricerca ha generato interessanti risultati. L'attività si è
particolarmente accentrata su:
a) la valutazione del radionuclide 188Re come agente radioterapico verso neoplasie di
differente istotipo. Tale radioisotopo presenta una emissione beta (85%), utile nella
terapia, e gamma (15%), che può essere sfruttata per l'imaging diagnostico. In
particolare, il radioisotopo è stato coniugato ad acido ialuronico (HA) e il bioconiugato
150
risultante è stato studiato in vitro per valutarne la capacità di inibizione della crescita
neoplastica
b) l'analisi di biodistribuzione del coniugato 188Re-HA mediante scintigrafia con una
piccola gamma-camera (YAP camera) ottimizzata per roditori. I risultati indicano come
il bioconiugato, dopo somministrazione endovenosa, si localizzi preferenzialmente al
fegato permettendo di prospettarne un utilizzo terapeutico verso neoplasie primitive e
metastatiche epatiche
c) lo sviluppo di un nuovo bioconiugato di HA con "gabbie" di carborani in grado di
veicolare elevati quantitativi di 10B alle cellule tumorali, in modo da realizzare un
nuovo approccio di Boron Neutron Capture Therapy (BNCT).
5 - VALUTAZIONE IN VITRO E IN VIVO DELL'EFFICACIA TERAPEUTICA DI UN
BIOCONIUGATO PACLITAXEL-ACIDO IALURONICO
Responsabile: Rosato Antonio
Parole chiave: chemioterapia, modelli sperimentali
Il paclitaxel rappresenta attualmente il farmaco maggiormente utilizzato in ambito
chemioterapico, con indicazioni selettive per i tumori della mammella e dell'ovaio.
Tuttavia, la sua estrema idrofobicità ne condiziona fortemente la somministrazione, la
farmacocinetica e la tossicità. Il progetto di ricerca si propone di investigare le
caratteristiche farmacologiche di un derivato del paclitaxel ottenuto mediante
coniugazione chimica del principio attivo con un veicolo costituito da acido ialuronico
(HA). Questo derivato idrosolubile verrà analizzato per la capacità di inibizione della
crescita neoplastica in vitro nei confronti di differenti linee di cellule tumorali umane e
i dati risultanti saranno confrontati con quelli ottenuti utilizzando paclitaxel libero.
Inoltre, verrà studiata la biodistribuzione e la farmacocinetica del derivato in vivo e la
sua capacità di interferire con la crescita di neoplasie umane in topi immunodeficienti.
Questi dati costituiranno le basi per studi clinici di fase I. Il bioconiugato risulta molto
attivo in vitro nei confronti di linee tumorali di differente istotipo ed è caratterizzato da
un nuovo meccanismo di penetrazione nelle cellule tumorali basato sull'interazione
con recettori di membrana per HA e successiva endocitosi, e non su semplice
diffusione passiva. Tali dati hanno portato all'inizio di un trial di fase I/II per neoplasie
superficiali della vescica refrattarie alle terapie convenzionali attualmente in corso
presso la Clinica Urologica dell'Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma.
6 - VALUTAZIONE DELLA DURATA DI UNA DIETA IODOCARENTE EFFICACE MEDIANTE
MONITORAGGIO DELLA IODURIA IN PAZIENTI CON TUMORE DIFFERENZIATO DELLA
TIROIDE CHE DEVONO ESSERE SOTTOPOSTI A SCINTIGRAFIA CON 131-I
Responsabile: Sotti Guido
Parole chiave: tiroide, imaging
I pazienti con tumore differenziato della tiroide candidati a eseguire una scintigrafia
con 131I, sia in sospensione ormonale sia in terapia con Eutirox e stimolati con
Thyrogen, saranno sottoposti a dieta iodocarente due mesi prima dell'esame. La
ioduria, dopo un dosaggio iniziale, sarà misurata ogni due settimane allo scopo di
stabilire il tempo necessario per ottenere un valore della ioduria inferiore a 100 mg/L.
Il riscontro di un tempo breve per ottenere il valore di ioduria stabilito permetterebbe:
a) di abbreviare il tempo di attesa dei trattamenti urgenti con 131I; b) di migliorare la
qualità della vita dei pazienti abbreviando la durata delle restrizioni dietetiche. Al
momento hanno completato il protocollo sedici pazienti su 50 pazienti totali. I dati
preliminari disponibili mostrano che il valore di ioduria richiesta può essere raggiunta
nell’arco di un mese di dieta invece dei due mesi previsti.
7 - VALUTAZIONE CON BRONCOSCOPIA, SPIROMETRIA E QUESTIONARIO SULLA
QUALITÀ DI VITA DELL'EFFICACIA DELLA BRACHITERAPIA ENDOBRONCHIALE HDR
NEL TRATTAMENTO PALLIATIVO DEI PAZIENTI CON NEOPLASIA MALIGNA
ENDOBRONCHIALE
Responsabile: Sotti Guido
151
Parole chiave: brachiterapia, palliazione, polmone
I pazienti con carcinoma del polmone a sviluppo endobronchiale, non operabili per
qualsiasi motivo, presentano spesso una sintomatologia (tosse, emottisi, dispnea,
broncopolmoniti e febbre) che ne altera sensibilmente la qualità di vita. Il trattamento
più frequente in questa situazione clinica è rappresentato dalla laserterapia
disostruttiva che consente una rapida remissione dei sintomi, ma che, dati i brevi
tempi di recidiva della malattia, necessita di essere ripetuta ad intervalli di qualche
settimana. La brachiterapia endobronchiale HDR è utilizzata da circa un ventennio,
nei centri dove questo tipo di cura è disponibile, in alternativa alla laserterapia e viene
a questa preferita per la sua maggiore durata d'azione. La valutazione dell'efficacia del
trattamento viene solitamente eseguita mediante questionari che valutano la qualità di
vita percepita dal paziente, prima e dopo il trattamento. Ad oggi sono stati studiati con
broncoscopia, spirometria e questionario sulla qualità di vita, 102 pazienti con
carcinoma polmonare avanzato e trattati con brachiterapia endobronchiale con intento
palliativo. Dai dati preliminari il trattamento brachiterapico non ha mostrato benefici
sui dati spirometrici. La risposta endoscopica è al 81%, all’emoftoe 85%, alla tosse
65%. Si attendono i dati definitivi con 150 pazienti arruolati; è allo studio anche la
possibilità di associare la brachiterapia con la terapia fotodinamica, che si è
dimostrata efficace nel trattamento di neoplasie superficiali anche con intento
curativo.
8 - POTENZIALE SINERGIA DELLA TERAPIA FOTODINAMICA (PDT) E DELLA
CHEMIOTERAPIA NELLE LESIONI NEOPLASTICHE DEL POLMONE E DELL'ESOFAGO IN
PAZIENTI INOPERABILI. VALUTAZIONE CLINICA DOPO SPERIMENTAZIONE IN VITRO
Responsabile: Sotti Guido
Parole chiave terapia fotodinamica, chemioterapia, esofago, polmone, modelli
sperimentali
Sebbene la PDT, in letteratura, abbia dimostrato un'azione sinergica con la
chemioterapia in vitro, la sua efficacia in vivo associata a farmaci citotossici non è
stata ancora studiata in modo estensivo. Scopo della ricerca è lo studio e la
validazione di protocolli sperimentali in vivo di terapia combinata PDT e farmaci
antiblastici nei confronti di un tumore murino molto aggressivo. Sono pertanto iniziate
ricerche atte a validare l'efficacia terapeutica dell'associazione di PDT con il primo
fotosensibilizzante utilizzato in clinica cioè il Photofrin, e due farmaci antiblastici a
differente meccanismo d'azione, il Cisplatino, agente alchilante e la Vinorelbina,
agente antimitotico. Sono in corso sperimentazioni sull’animale presso gli Istituti di
Biologia dell’Università di Napoli e Padova.
9 - EFFICACIA TERAPEUTICA DEL PHOTOFRIN II COME RADIOSENSIBILIZZANTE IN
AGGIUNTA ALLA TERAPIA FOTODINAMICA IN PAZIENTI CON COLANGIOCARCINOMA
ILARE AVANZATO (CC): STUDIO PROSPETTICO RANDOMIZZATO DI FASE II
Responsabile: Sotti Guido
Parole chiave: colangiocarcinoma, terapia fotodinamica, radioterapia,
Il protocollo è stato elaborato in collaborazione con l'Università di Monaco Grobhadern
e l'Istituto Tumori di Atene St Savas. Lo studio di fase II prevede l'arruolamento nei tre
Centri di 58 pazienti portatori di colangiocarcinoma dell'ilo epatico. Dopo accurate
procedure diagnostiche (MRI, ERC, ecc) i pazienti arruolati saranno randomizzati per il
trattamento fotodinamico vs fotodinamico seguito da trattamento radioterapico (50 Gy
totali con dose iperfrazionata) previa sensibilizzazione con Photofrin II.
10 - RADIOTERAPIA STEREOTASSICA FRAZIONATA NEL RETINOBLASTOMA
Responsabile: Sotti Guido
Parole chiave retinoblastoma, radioterapia
I pazienti candidati al trattamento radiante saranno trattati presso la Radioterapia di
Padova con tecnica stereotassica. Verrà valutato l'impatto del trattamento di
precisione sulla funzionalità visiva, la crescita dell'osso temporale e l'insorgenza del
152
secondo tumore. Al momento attuale sono stati irradiati presso questa Unità
Operativa 9 bambini inseriti nel protocollo di trattamento AIEOP "RB". I pazienti erano
in persistenza di malattia, progressione o recidiva dopo chemioterapia e trattamento
locale con laser e/o crioterapia e/o ipertermia. Tutti hanno ricevuto una dose totale di
44 Gy in 22 frazioni, erogata con sistema stereotassico. La casistica corrisponde a tutti
i bambini avviati alla radioterapia in Italia; al momento dell'ultima riunione del gruppo
di studio, nello scorso dicembre, non risultavano alla segreteria AIEOP casi di bambini
irradiati all'estero negli ultimi 2 anni.
11 - RUOLO DELLA SCINTIGRAFIA CON 131-I E DEL DOSAGGIO DELLA
TIREOGLOBULINA DOPO STIMOLO CON TSH RICOMBINANTE NEL PROCESSO
DECISIONALE TERAPEUTICO IN PAZIENTI CON CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA
TIROIDE
Responsabile: Sotti Guido
Parole chiave: tiroide, imaging
La chirurgia (tiroidectomia totale o near total), il trattamento THS soppressivo e
l'ablazione dei residui con 131I sono considerati lo standard terapeutico nei pazienti
con carcinoma differenziato della tiroide. L'ablazione viene eseguita, nella maggior
parte dei pazienti, senza una preventiva scintigrafia con 131I. Il TSH ricombinante si è
dimostrato efficace nel follow-up dei pazienti nel mostrare la presenza di recidiva o di
persistenza di malattia, stimolando da un lato la produzione di Tireoglobulina,
dall'altro la captazione di 131I da parte delle cellule tiroidee sia normali che
neoplastiche. Ad oggi sono stati studiati con il protocollo in oggetto 227 pazienti.
L'arruolamento dei pazienti continua.
12 - EFFICACIA DELLA BORON NEUTRON CAPTURE THERAPY (BNCT) NEL
TRATTAMENTO DEL MELANOMA CUTANEO
Responsabile: Sotti Guido
Parole chiave melanoma, radioterapia
LA BNCT è una modalità terapeutica antitumorale che si compone di due fasi: 1)
somministrazione di un preparato contenente Boro (10-B), che si deve concentrare
elettivamente nelle cellule neoplastiche; 2) esposizione del tumore ad un fascio di
neutroni "lenti", termici (0.025 eV) od epitermici (1-10 KeV). L'effetto biologico
dell'esposizione ad un fascio di neutroni termici si verifica solo nelle cellule
preliminarmente caricate con una sufficiente quantità di atomi di Boro. La maggiore
potenziale utilità clinica della BNCT riguarda le neoplasie caratterizzate da elevata
radioresistenza e con una particolare tendenza a crescere in maniera infiltrativa.
Numerosi tumori rispondono a queste caratteristiche sfavorevoli ed in particolare i
gliomi di alto grado, i sarcomi, i tumori anaplastici della tiroide, i tumori del pancreas
ed i melanomi, nei quali la radioterapia convenzionale ottiene risultati del tutto
insoddisfacenti.
13 - RUOLO DEL TSH RICOMBINANTE NEL TRATTAMENTO RADIOMETABOLICO CON
131-I DEI PAZIENTI CON CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE (DTC) CHE
PRESENTANO CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE O RELATIVE ALLA SOSPENSIONE
DELLA TERAPIA TSH SOPPRESSIVA
Responsabile: Sotti Guido
Parole chiave: tiroide, radioterapia
Il trattamento con 131I dei pazienti con carcinoma differenziato della tiroide (DTC)
necessita di alti livelli (>30) di TSH. Tale ormone aumenta infatti la captazione dello
iodio e la sua organicazione da parte delle cellule tiroidee, siano esse normali o
neoplastiche. Nei pazienti con DTC metastatici, il 131I rappresenta spesso l'unico
trattamento possibile sia con intento radicale che con intento palliativo. Vi sono
situazioni cliniche che rappresentano una controindicazione assoluta o relativa alla
sospensione del trattamento TSH soppressivo, con consegente ipotiroidismo,
necessario per indurre una adeguata produzione di TSH da parte dell'ipofisi. Questi
153
pazienti non possono quindi beneficiare di quello che è spesso l'unico trattamento
possibile per la loro malattia. Il TSH ricombinante (rhTSH) si è dimostrato efficace
nello stimolare l'attività delle cellule dei carcinomi differenziati della tiroide (aumento
della tireoglobulina) e della captazione del 131I (scintigrafie diagnostiche normalmente
eseguite dopo stimolo con rhTSH nel follow-up). Ad oggi sono stati trattati 23 pazienti.
L'arruolamento dei pazienti continua.
14 - STUDIO RANDOMIZZATO SULL'EFFETTO DELLA BRACHITERAPIA CON O SENZA
TERAPIA FOTODINAMICA CON TEMOPORFIN A (PDT) IN PAZIENTI CON CARCINOMA
SQUAMOSO DEL CAPO-COLLO CON RECIDIVA DOPO CHIRURGIA, RADIOTERAPIA,
CHEMIOTERAPIA DA SOLE O IN COMBINAZIONE
Responsabilie: Sotti Guido
Parole chiave head & neck, terapia fotodinamica, brachiterapia,
I pazienti che aderiscono ai criteri di selezione saranno randomizzati a ricevere la
brachiterapia da sola o brachiterapia più PDT (Temoporfin). Tutti i pazienti saranno
quindi sottoposti a brachiterapia (ad alte dosi o a basse dosi). I pazienti che saranno
randomizzati ad eseguire per prima la Terapia Fotodinamica riceveranno Temoporfin
alla dose di 0,15 mg/Kg e dopo 96 ore saranno irradiati con laser PDT a 652 nm di
lunghezza d'onda. La dose della Brachiterapia sarà 60-70 Gy se low dose rate 192Ir o
un'equivalente dose con alta dose rate frazionata. Le valutazioni del trattamento
saranno eseguite dopo 2 settimane e dopo 2, 3, 4, 5, 6, 9 e 12 mesi.
15 - RUOLO DELLA PET-CT NEL PROCESSO DECISIONALE TERAPEUTICO DEI
PAZIENTI CON RECIDIVA DI CARCINOMA DELLA TIROIDE NON IODOFISSANTE
Responsabile: Sotti Guido
Parole chiave: tiroide, PET-TAC, imaging
Il carcinoma della tiroide è una neoplasia curabile con 131I nel 75% dei casi. Nelle
sospette recidive di malattia sulla base dell'incremento della tireoglobulina e con
negatività scintigrafica al 131I (forme non iodofissanti) l'unico trattamento efficace
rimane la chirurgia radicale, ma non sempre i pazienti arrivano al chirurgo con una
adeguata stadiazione e con le adeguate indicazioni. La PET-CT viene considerata
l'indagine di imaging più sensibile a disposizione tanto da scoprire focolai di malattia
non rilevabili con altre tecniche. Studi iniziali eseguiti su un numero ristretto di
pazienti mostrano risultati promettenti della PET-TAC in questo campo. Scopo di
questa ricerca è raccogliere un numero significativo di casi sulla base dell'ampia
casistica a disposizione della U.O. di Radioterapia per una valutazione significativa dei
risultati della PET-CT in questo ambito. Sono stati già arruolati nello studio 84
pazienti e il target della ricerca è di raggiungere almeno 200 casi studiati per una
statistica significativa. I dati raccolti verranno confrontati con i dati storici del reparto
(oltre 4500 pazienti affetti da carcinoma della tiroide).
16 - DOXORUBICINA LIPOSOMIALE PEGILATA (CAELYX) IN COMBINAZIONE CON
HERCEPTIN E TAXOTERE NEL TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA DI PAZIENTI CON
CARCINOMA MAMMARIO METASTATICO: STUDIO DI FASE II, IN APERTO,
MULTICENTRICO
Responsabile: Monfardini Silvio
Parole chiave: chemioterapia, mammella, ErbB2
Pazienti con carcinoma mammario metastatico che sovraesprima HER2, non
precedentemente trattati per malattia avanzata, riceveranno 6 cicli di Caelix +
Taxotere + Herceptin. In caso di risposta il trattamento potrà essere continuato a
discrezione del medico; il trattamento sarà invece interrotto in caso di progressione di
malattia o tossicità. La valutazione dell'efficacia sarà effettuata dopo 3 cicli, dopo 6
cicli e alla fine del trattamento. La ricerca prevede le seguenti fasi: gestione della
sperimentazione clinica con inserimento nel trial; raccolta dati sino al raggiungimento
del numero previsto e creazione di un database elettronico; elaborazione dei dati
raccolti.
154
17 - STUDIO RANDOMIZZATO, A DOPPIO CIECO MULTICENTRICO, DI FASE III CHE
CONFRONTA L'ATTIVITÀ DEL PACLITAXEL PIÙ TRASTUZUMAB PIÙ LAPATINIB VERSUS
PACLITAXEL PIÙ TRASTUZUMAB PIÙ PLACEBO IN DONNE CON CARCINOMA DELLA
MAMMELLA METASTATICO E ERBB2 AMPLIFICATO O IPERESPRESSO
Responsabile: Koussis Haralabos
Parole chiave ErbB2, mammella, metastasi, chemioterapia, target therapy
Lapatinib è un potente e selettivo inibitore dei recettori dei fattori di crescita ErbB1 e
Erb B2 che può essere usato per il trattamento di varie neoplasie. L'amplificazione o
l'iperespressione di ErbB1 e ErbB2 è documentata in varie neoplasie umane ed è
associata ad una prognosi peggiore con riduzione della sopravvivenza. Il trattamento
prevede due bracci di terapia scelta a random: Braccio 1: paclitaxel 80 mg/mq ev
settimanale per 3 settimane su 4, trastuzumab 4 mg/kg la prima somministrazione e
2 mg/kg settimanale ev, lapatinib 1000 mg/die per os. Braccio 2: paclitaxel 80
mg/mq ev settimanale per 3 settimane su 4, trastuzumab 4 mg/kg la prima
somministrazione e 2 mg/kg settimanale ev più placebo. Lo studio prevede un
arruolamento di circa 700 pazienti in 24 mesi.
18 - STUDIO DI FASE III PER VALUTARE IL RUOLO DELLA CHEMIOTERAPIA NELLA
TERAPIA ADIUVANTE DEL CARCINOMA MAMMARIO ENDOCRINO-RESPONSIVO IN
DONNE IN PREMENOPAUSA (STUDIO PERCHE IBCSG 26-02/BIG 04-02)
Responsabile: Koussis Haralabos
Parole chiave: chemioterapia, chemioprevenzione, mammella
Non è stato ancora definito quale sia il miglior trattamento ormonale adiuvante per il
carcinoma mammario. Anche la chemioterapia riduce il rischio di una recidiva di
carcinoma mammario nelle donne in premenopausa, indipendentemente dalla
presenza dei recettori ormonali. La chemioterapia presenta degli effetti collaterali e
non è ancora stato dimostrato che la associazione della chemioterapia ad un
trattamento ormonale adeguato costituisca un vantaggio nelle donne con carcinoma
mammario endocrinoresponsivo. Il trattamento è random fra due bracci: Braccio A:
Soppressione dell'attività ovarica e tamoxifene o exemestane per 5 anni; Braccio B:
Chemioterapia per circa 3 o 6 mesi più soppressione dell'attività ovarica e tamoxifene
o exemestane per 5 anni. La soppressione della attività delle ovaie può essere ottenuta
mediante la rimozione chirurgica delle ovaie, mediante la radioterapia oppure con la
somministrazione mensile per via intramuscolare di un analogo dell'LHRH per 5 anni.
Lo studio, che includerà 1750 donne in diversi centri in tutto il mondo, è coordinato
dall'International Breast Cancer Study Group (IBCSG) ed è aperto al reclutamento
delle pazienti in molti centri europei ed italiani.
19 - STUDIO DI FASE III PER VALUTARE IL RUOLO DELL'EXEMESTANE IN
ASSOCIAZIONE ALL'LHRH NELLA TERAPIA ADIUVANTE DEL CARCINOMA MAMMARIO
ENDOCRINO-RESPONSIVO IN DONNE IN PREMENOPAUSA (STUDIO TEXT IBCSG 2502/BIG 03-02)
Responsabile: Koussis Haralabos
Parole chiave: chemioprevenzione, mammella
La terapia ormonale nel trattamento del carcinoma della mammella è in grado di
ridurre notevolmente il rischio di recidiva; tuttavia in premenopausa lo standard di
terapia ormonale non è ancora ben definito. Non è ancora chiaro se la terapia
adiuvante ormonale migliore per le donne in postmenopausa sia il tamoxifen oppure
l'exemestane. Gli inibitori dell'aromatasi non sono attivi nelle donne in premenopausa
per gli elevati livelli di estrogeni circolanti. Le donne in premenopausa possono trarre
beneficio da una soppressione dell'attività ovarica che simula la menopausa. Questa
soppressione della funzionalità ovarica può essere ottenuta con la radioterapia, con la
rimozione chirurgica delle ovaie o con l'impiego di una classe di farmaci analoghi
dell'LHRH, somministrati per via intramuscolare o sottocutanea una volta al mese. La
combinazione con gli inibitori dell'aromatasi porta ad un'ulteriore riduzione dei livelli
155
circolanti di estrogeni. Le pazienti saranno assegnate casualmente a ricevere il
trattamento standard con tamoxifene in combinazione all'analogo dell'LHRH oppure
exemestane in combinazione con l'analogo dell'LHRH. Questo studio permetterà di
valutare gli effetti dei due trattamenti sulla probabilità di recidiva o di morte per
carcinoma mammario e sulla qualità di vita. Questo studio, coordinato
dall'International Breast Cancer Study Group (IBCSG) e attualmente aperto al
reclutamento delle pazienti in molti centri europei ed italiani, includerà 1845 donne in
diversi centri di tutto il mondo in 4 anni. Il trattamento è scelto a random fra due
bracci: Braccio A: Triptorelina + Tamoxifene per 5 anni; Braccio B: Triptorelina +
Exemestane per 5 anni.
20 - STUDIO RANDOMIZZATO MULTICENTRICO DI FASE III CON EC SEGUITO DA
DOCETAXEL VERSO FEC COME TERAPIA ADIUVANTE PER PAZIENTI CON CARCINOMA
MAMMARIO OPERABILE CON LINFONODI ASCELLARI NEGATIVI. GIM 1
Responsabile: Basso Umberto
Parole chiave mammella, chemioterapia
Il docetaxel, farmaco della classe dei taxani, ha dimostrato negli ultimi anni un ruolo
importante nel trattamento del carcinoma della mammella. Finora era stato usato in
mono-chemioterapia e in particolare nella malattia metastatica resistente alle
antracicline; ha dimostrato inoltre di avere una buona tollerabilità, caratteristiche
queste che giustificano la sua introduzione nella chemioterapia adiuvante in pazienti
con rischio intermedio o alto di carcinoma della mammella con linfonodi ascellari
negativi: T 1-3, N0, M0. La malattia deve inoltre presentare almeno due delle seguenti
caratteristiche (secondo i criteri di St. Gallen): avere recettori ormonali negativi per
estrogeni e progestinici, avere dimensioni superiori a 2 cm, grado istologico 2 o 3 o
l'età della paziente deve essere inferiore a 35 anni. Il trattamento è a random fra due
bracci: Braccio A: Epidoxorubicina più Ciclofosfamide per 4 cicli seguito da Docetaxel
per 4 cicli; Braccio B: 5-Fluorouracile più Epidoxorubicina più Ciclofosfamide per 6
cicli; alla fine di entrambe le terapie possono essere somministrate la radioterapia e
l'ormonoterapia se rispettivamente indicate. Lo studio è attualmente aperto in 90
centri e sono stati arruolati 640 pazienti.
21 - STUDIO RANDOMIZZATO DI FASE III CON EC SEGUITO DA PACLITAXEL VERSO
FEC SEGUITO DA PACLITAXEL, CICLI SOMMINISTRATI OGNI 3 SETTIMANE O 2
SETTIMANE CON SUPPORTO DI PEGFILGRASTIM, PER PAZIENTI CON CARCINOMA
DELLA MAMMELLA CON LINFONODI ASCELLARI POSITIVI. GIM 2
Responsabile: Basso Umberto
Parole chiave: mammella, chemioterapia
I risultati preliminari dello studio CALGB, disegnato per valutare il ruolo del
trattamento sequenziale con AC seguito da Taxolo versus il solo AC in pazienti con
linfonodi ascellari positivi, hanno dimostrato un vantaggio significativo sia
nell'intervallo libero da malattia che nella sopravvivenza globale nelle pazienti trattate
con la terapia sequenziale AC seguita da Taxolo. I risultati riportati dimostrano che
l'aggiunta del Taxolo riduce la ripresa di malattia del 22% e la morte del 26%. Su
questa base negli USA il Taxolo è stato approvato nella terapia adiuvante e il regime di
terapia con AC seguito da Taxolo è ora il regime di riferimento nel trattamento delle
pazienti con carcinoma della mammella con linfonodi ascellari positivi. Il Pegfilgrastim
è un fattore di crescita midollare che viene somministrato in singola dose per prevenire
la mielosoppressione dovuta alla chemioterapia e quindi per ridurre il rischio di
infezioni da neutropenia. Il trattamento è a random fra 4 bracci: Braccio A: EC per 4
cicli seguito da Taxolo per 4 cicli ogni 3 settimane. Braccio B: FEC per 4 cicli seguito
da Taxolo per 4 cicli ogni 3 settimane. Braccio C: EC per 4 cicli seguito da Taxolo per 4
cicli ogni 2 settimane + Pegfilgrastim. Braccio D: FEC per 4 cicli seguito da Taxolo per
4 cicli ogni 2 settimane + Pegfilgrastim. Lo studio è attualmente aperto in 93 centri e
sono stati arruolati 1938 pazienti.
156
22 - STUDIO RANDOMIZZATO DI FASE II SULL'EFFETTO DI
PACLITAXEL/CARBOPLATINO IN ASSOCIAZIONE O MENO A COMBRESTATINA IN
PAZIENTI CON CARCINOMA SQUAMOSO DELLA TESTA-COLLO RECIDIVANTE (EORTC)
Responsabile: Koussis Haralabos
Parole chiave: chemioterapia, head & neck,
In caso di ripresa o nella malattia metastatica del distretto cervico-facciale, la
chemioterapia è il trattamento di scelta dopo la chirurgia e la radioterapia. Il platino è
probabilmente il più importante agente chemioterapico nel trattamento di queste
patologie. I trattamenti a base di platino danno buone risposte in prima linea, ma non
influiscono sulla sopravvivenza, che si aggira intorno ai 6-9 mesi. Per i pazienti in
progressione dopo terapia a base di cisplatino le opzioni terapeutiche sono limitate e la
prognosi è infausta con una sopravvivenza che non supera i 4 mesi. Combretastatin è
un nuovo agente chemioterapico che agisce selettivamente sulla vascolarizzazione del
tumore. I pazienti saranno randomizzati in due bracci: Braccio A: pazienti con
malattia potenzialmente platino-sensibile, non pretrattati o con risposta alla
chemioterapia a base di platino e ripresa di malattia dopo almeno 6 mesi dalla fine del
trattamento. Braccio B: pazienti con malattia potenzialmente platino-resistente,
nessuna risposta o progressione dopo almeno 2 cicli di chemioterapia a base di platino
e/o ripresa entro 6 mesi. Nessun paziente deve essere stato sottoposto a
chemioterapia con taxani. Ogni paziente che farà parte di uno dei due bracci riceverà
paclitaxel/carboplatino + o - combretastatin. I pazienti che rispondono o hanno
stabilizzazione di malattia dopo 6 cicli di chemioterapia e che erano stati randomizzati
nel braccio con combretastatin continuano con la somministrazione di combretastatin
alla dose di 54 mg/mq settimanale come mantenimento; i pazienti nel braccio di
controllo continuano l'osservazione. E' previsto l'arruolamento di 135 pazienti.
23 - STUDIO DI FASE II DI VALUTAZIONE DELL'ASSOCIAZIONE DEL CETUXIMAB ALLA
CHEMIO E ALLA RADIOTERAPIA NELLE NEOPLASIE ESOFAGEE LOCALMENTE
AVANZATE
Responsabile: Chiarion Sileni Vanna
Parole chiave cetuximab, radioterapia, chemioterapia, esofago
Verranno arruolati pazienti con carcinoma esofageo istologicamente accertato che
presentino uno stadio T3-4 N0 o T qualsiasi N1, non pretrattati, con condizioni
cliniche idonee all'esecuzione di chemioterapia e con età fra 18 e 75 anni. I pazienti
seguiranno 4 cicli di Folfox4 associati ad 8 dosi di cetuximab, a cui farà seguito RT
esterna per un totale di 50 Gy associata a Cetuximab per 6 settimane e seguita da
altre 4 settimane di solo Cetuximab, durante le quali effettueranno la ristadiazione. A
tutti i pazienti che ottengano una riduzione di malattia tale da consentire una EGP
radicale verrà proposta la chirurgia allo scopo di valutare la risposta patologica. Gli
obiettivi principali dello studio sono il tasso di risposte globali e la tossicità. Gli
obiettivi secondari il tempo alla progressione, la OS, la qualità di vita e l'identificazione
del profilo molecolare dei pazienti responsivi. L 'analisi biomolecolare verrà effettuata
mediante immuno-istochimica sulle biopsie eseguite alla diagnosi, alla ristadiazione e
durante chirurgia, valutando le seguenti proteine: EGRF, TGFa (su siero), MAPK
totale, pMAPK, AKT totale, pAKT, STAT3, pSTAT3, p27, Ki-67, MVD, VEGF, IL-8 (su
siero). Lo studio è disegnato a due step: se nei primi 31 pazienti si osserveranno meno
di 4 risposte lo studio verrà chiuso per inefficacia, se si osserveranno più di 4 risposte
saranno arruolati altri 24 pazienti per un totale di 55.
24 - STUDIO RANDOMIZZATO DI FASE III, MULTICENTRICO PER IL TRATTAMENTO DI
PAZIENTI GIOVANI CON LINFOMA DIFFUSO A GRANDI CELLULE B A PROGNOSI
SFAVOREVOLE (IPI 2-3): CHEMIOTERAPIA DOSE-DENSE + RITUXIMAB +/CHEMIOIMMUNOTERAPIA INTENSIVA E AD ALTE DOSI CON SUPPORTO DI CELLULE
STAMINALI PERIFERICHE AUTOLOGHE
Responsabile: Aversa Savina Maria Luciana
Parole chiave: chemioterapia, rituximab, linfomi
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In questo gruppo di pazienti con prognosi sfavorevole una chemioterapia ad alte dosi
con trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT) come parte della prima linea di
trattamento si è dimostrata efficace con un aumento del tasso di risposta e della
probabilità di cura a lungo termine in studi pilota di fase II. Successivi studi di fase III
randomizzati tra chemioterapia ad alte dosi con ASCT e chemioterapia standard
hanno riportato dati contraddittori. Un approccio alternativo alla chemioterapia ad
alte dosi può essere una chemioterapia dose-dense fattibile in regime di day-hospital
con supporto di G-CSF. Recentemente, tre studi randomizzati hanno evidenziato che
l'incremento della dose di doxorubicina e di ciclofosfamide o la diminuzione degli
intervalli tra i cicli potrebbe migliorare la prognosi di questi pazienti. L'aggiunta
dell'anticorpo monoclonale anti-CD20 si è dimostrata efficace nel migliorare i risultati
ottenibili con la chemioterapia CHOP e può ridurre la contaminazione di cellule
linfomatose dalle raccolte di progenitori circolanti. In uno studio di fase II pazienti con
linfoma diffuso a grandi cellule B in stadio avanzato di nuova diagnosi sono stati
trattati con 6 cicli di CHOP associati a rituximab. La risposta globale è stata del 94% e
dell'89% in pazienti con IPI 2-3. La fattibilità ed efficacia dell'aggiunta del rituximab
sia alla chemioterapia dose-dense che alla chemioterapia ad alte dosi con ASCT è stata
valutata da un recente studio di fase II.
25 - STUDIO RANDOMIZZATO DI FASE III SULL'EFFICACIA DELL' INTERFERONE (IFN
A2B) INTENSIFICATO ENDOVENOSO VS IFN A2B SECONDO ECOG 1684 NEL
MELANOMA RADICALMENTE OPERATO
Responsabile: Chiarion Sileni Vanna
Parole chiave IFN, melanoma, metastasi
Verranno arruolati pazienti con melanoma cutaneo istologicamente accertato che
presentino metastasi linfonodali radicalmente asportate, senza superamento della
capsula, e con numero adeguato di linfonodi asportati per le varie stazioni, che
abbiano età compresa fra 18 e 70 anni, ed assenza di patologie autoimmuni che
possano essere peggiorate dal trattamento stesso. L'obbiettivo principale è valutare se
un trattamento esclusivamente endovenoso per 4 mesi possa aumentare del 15 % la
OS a 5 anni rispetto al trattamento standard (1 mese e.v e 11 mesi s.c). Obiettivi
secondari sono la RFS, sedi di ricaduta, tossicità, qualità di vita (EORTC QL30),
identificazione delle variabili biologiche predittive di efficacia (HLA, sviluppo di
autoimmunità, CD4, CD8, CD16, CD25, recettore solubile IL-2). Sono stati arruolati
58 pazienti, e lo studio è in corso.
26 - STUDIO DI VALUTAZIONE DELLA PREVENZIONE DELLE METASTASI CEREBRALI
CON L'UTILIZZO DI TEMOZOLOMIDE NEL TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA DEI PAZIENTI
CON MELANOMA METASTATICO
Responsabile: Chiarion Sileni Vanna
Parole chiave: melanoma, metastasi, chemioterapia, qualità di vita
Verranno arruolati pazienti con melanoma cutaneo istologicamente accertato che
presentino metastasi non resecabili radicalmente e con assenza di metastasi cerebrali.
I pazienti di età maggiore di 18 anni, non pretrattati, verranno randomizzati, dopo
stratificazione per sesso, stadio e valore di LDH, a ricevere una biochemioterapia con
cisplatino, DTIC e IL-2 o cisplatino, temozolomide ed IL-2. Sono previsti sei cicli di
terapia con intervallo di 28 giorni e valutazione dell' attività clinica ogni 56 giorni. I
pazienti durante e dopo il trattamento saranno valutati con TAC e/o RMN encefalica
ogni 4 mesi allo scopo di verificare se la temozolomide è in grado di ridurre l'incidenza
di progressioni encefaliche rispetto al DTIC come suggerito in studi non prospettici nè
controllati. Obiettivi secondari sono la sopravvivenza globale, la tossicità, la qualità di
vita ed il tempo alla progressione. Sono stati arruolati 37 pazienti, e lo studio è in
corso.
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27 - STUDIO DI FASE I/II CON TEMOZOLOMIDE CONCOMITANTE ED ADIUVANTE A
RADIOTERAPIA CON O SENZA PTK787/ZK222584 IN GBM DI NUOVA DIAGNOSI.
EORTC 26041
Responsabile: Monfardini Silvio
Parole chiave: glioblastoma, chemioterapia, radioterapia.
Lo studio è suddiviso in due parti. La prima parte comprende uno studio di fase I utile
per la definizione della dose tollerata di PTK787 in combinazione a temozolomide
concomitante a radioterapia. La seconda parte comprende uno studio di fase II
randomizzato. Relativamente alla fase I: I pazienti saranno trattati con radioterapia 60
Gy in associazione con Temozolomide 75 mg/mq/die. Successivamente, dopo 4
settimane dal termine del trattamento radiante, con Temozolomide 150-200 mg/mq
per 5 giorni ogni 4 settimane. La dose di PTK787/ZK222584 nella parte concomitante
a temozolomide e radioterapia sarà incrementata fino al raggiungimento della dose
raccomandata. Dal termine della radioterapia e durante il trattamento adiuvante i
pazienti riceveranno PTK787/ZK222584 (1250 mg/die) in associazione a
Temozolomide adiuvante. Dopo il termine del trattamento adiuvante i pazienti
proseguiranno l'assunzione di PTK787/ZK222584 (1250 mg/die) come terapia di
mantenimento fino alla progressione di malattia. Relativamente alla fase II: I pazienti
saranno randomizzati in tre bracci: trattamento standard, che consiste in
temozolomide concomitante ed adiuvante a radioterapia; trattamento standard con
aggiunta di PTK787/ZK222584 nella fase di radio-chemioterapia concomitante, nella
successiva fase di chemioterapia adiuvante e come terapia di mantenimento;
trattamento standard con aggiunta di PTK787/ZK222584 soltanto nella fase
adiuvante e come terapia di mantenimento. Sono stati arruolati 5 pazienti. Lo studio è
in corso.
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Linea di ricerca 7
Oncologia geriatrica
Il settore dell'Oncologia Geriatrica è emerso in questi tre anni come linea indipendente
di ricerca fortemente caratterizzante le attività dello IOV. La collaborazione tra la
Scuola di Specializzazione in Oncologia, afferente allo IOV, e la Scuola di
Specializzazione in Geriatria dell'Università di Padova si è infatti rafforzata nel triennio
grazie all'organizzazione di due corsi di perfezionamento, e allo scambio della
frequenza di specializzandi nelle strutture afferenti allo IOV e all'Azienda UniversitàOspedale. L'attenzione al paziente fragile e alla sua gestione clinica è molto forte in
ambito IOV, e la valutazione multidimensionale geriatrica ed oncologica dei pazienti
anziani rappresenta la norma nella pratica clinica dell'Istituto. Lo IOV è inserito in un
circuito internazionale di studio e fa parte attiva della Società Internazionale di
Oncologia Geriatrica.
1 - DOXORUBICINA LIPOSOMIALE (CAELYX) OGNI 2 SETTIMANE NEL CARCINOMA
MAMMARIO METASTATICO NELLA DONNA ANZIANA
Responsabilie:Monfardini Silvio
Parole chiave: mammella, metastasi, chemioterapia, paziente anziano
Previsto un arruolamento di circa 30-50 pazienti con carcinoma mammario localmente
avanzato o metastatico, con recettori ormonali negativi o con malattia ormonosensibile
in progressione dopo almeno una linea di terapia endocrina per la malattia
metastatica. Il farmaco verrà somministrato alla dose di 20 mg/m2 ogni due
settimane, e la terapia verrà proseguita sino alla massima risposta, progressione,
tossicità inaccettabile o rifiuto della paziente a proseguire (per un massimo di 6 mesi,
salvo casi selezionati). Sono stati arruolati 5 pazienti; lo studio è in corso.
2 - STUDIO SUL TRATTAMENTO NEOADIUVANTE CON EXEMESTANE IN DONNE DI ETÀ
AVANZATA (>70 ANNI) CON NEOPLASIA DELLA MAMMELLA OPERABILE O
LOCALMENTE AVANZATA. STUDIO MULTICENTRICO NAZIONALE DI FASE II.
Responsabile: Koussis Haralabos
Parole chiave: ormonoterapia, chemioterapia, paziente anziano, mammella
Uno studio pilota con exemestane somministrato per 3 mesi nella malattia localmente
avanzata in pazienti di età media di 73 anni ha riportato l'84 % di riduzione mediana
del tumore, determinata mediante mammografia. Questo risultato, seppur
preliminare, si avvicina molto a quanto ottenibile con una chemioterapia.
L'exemestane è probabilmente più attivo del tamoxifene in regime di terapia primaria
per le sue peculiarità di azione a livello tissutale ed intra-tumorale. Un altro vantaggio
possibilmente rilevabile riguarda la ridotta tossicità in generale, rispetto al megestrolo
acetato ed al Tamoxifen stesso ed in particolare per quanto attiene l'apparato
cardiovascolare ed il metabolismo osseo, problemi assai rilevanti in pazienti guaribili e
di età avanzata. Le pazienti in post-menopausa devono avere > 70 anni, presentare
uno stato recettoriale positivo per estrogeni e/o progesterone, T1-4, N0-2 e non
presentare metastasi a distanza. Le pazienti verranno trattate con exemestane 25
mg/die per os per 3 mesi. La risposta clinica sarà valutata secondo i comuni criteri
UICC; la risposta patologica verrà valutata secondo la classificazione proposta da
Miller e Payne. Al terzo mese, dopo rivalutazione clinico/strumentale, le pazienti con
progressione di malattia verranno sottoposte ad intervento chirurgico, mentre tutte le
altre proseguiranno il trattamento, alla stessa dose, per altri tre mesi. Dopo
rivalutazione clinico-strumentale, tutte le pazienti con malattia operabile verranno
sottoposte al trattamento chirurgico migliore possibile (a giudizio del Chirurgo). La
valutazione dei primi 50 casi dei Centri di Trieste, Varese e Sassari ha rilevato 33/50
risposte parziali (66%), 2/50 progressioni locali, nessuna risposta completa. Trenta
pazienti sono state operate e 23/30 hanno avuto chirurgia conservativa, mentre 17 di
esse (74%), non erano candidabili a trattamento conservativo alla valutazione basale.
160
Lo stato di avanzamento dello studio conferma che avendo avuto 33/50 risposte
invece che le attese 18/50, il numero totale prefissato di 100 casi darà un
dimensionamento al campione più che ottimale.
3 - STUDIO MULTICENTRICO OSSERVAZIONALE RETROSPETTIVO E PROSPETTICO
RELATIVO AL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA COLORETTALE METASTATICO NEL
PAZIENTE ANZIANO
Responsabile: Pasetto Lara Maria
Parole chiave: colon-retto, metastasi, paziente anziano, chemioterapia
Il cancro colo-rettale è la seconda causa di morte per neoplasia nei paesi Occidentali;
in Europa circa il 40% dei pazienti affetti da tale patologia ha più di 70 anni di età e
l'incidenza tende ad aumentare ulteriormente oltre gli 80 anni. Circa un terzo dei
pazienti radicalmente operati sviluppa ricadute a distanza, prevalentemente a carico
del fegato, oppure diffuse nell'addome (carcinosi peritoneale) o al polmone. Senza
alcun trattamento, la sopravvivenza media dopo il riscontro di localizzazioni
metastatiche si aggira attorno ai 9 mesi, ed è influenzata dall'estensione della malattia
e dalle condizioni generali del paziente, ma non dell'età in sé. Invece, utilizzando vari
schemi di chemioterapia a base di 5-FU, Oxaliplatino e Irinotecan, la sopravvivenza
media può raggiungere anche i 20 mesi. Nel paziente anziano, pochi sono gli studi atti
a definire il trattamento standard nella malattia avanzata, data la difficoltà
nell'arruolamento e nell'interpretazione dei risultati, e la riluttanza di molti medici nel
proporre trattamenti chemioterapici intensivi a questi pazienti. Questo studio si
propone l'obiettivo di valutare lo stadio di presentazione del carcinoma del colon-retto
in pazienti con età >70 anni; si vuole poi determinare come le frequenti comorbidità
dell'anziano influenzino la effettuazione o meno della chemioterapia e il tipo di
quest'ultima. Si valuterà infine quanti pazienti accettino e completino il trattamento
proposto, la tolleranza clinica ed eventuali cambiamenti o interruzioni precoci di
trattamento
4 - LINFOMI NON HODGKIN DELL'ANZIANO NON FRAGILE: MVP-BV+RITUXIMAB
VERSUS CHOP+RITUXIMAB
Responsabile: Aversa Savina Maria Luciana
Parole chiave: linfomi, paziente anziano, chemioterapia, rituximab
I dati clinici disponibili in letteratura dimostrano che il trattamento standard nel
paziente anziano affetto da linfoma a grandi cellule B è attualmente da considerarsi
l'associazione del regime CHOP con l'anticorpo monoclonale anti-CD20. Peraltro,
l'aggiunta di tale anticorpo ad altri regimi di combinazione si è dimostrata in grado di
migliorarne l'attività sia nei linfomi indolenti che nelle istologie aggressive.
L'esperienza del nostro gruppo cooperativo depone per una elevata efficacia e buon
profilo di tossicità della schedula MVP-BV; tale efficacia potrebbe verosimilmente
essere incrementata dalla sua associazione all'anticorpo monoclonale. Si rende quindi
utile testare in uno studio prospettico di confronto, che sfrutti il regime CHOP-R come
braccio di controllo, efficacia e tollerabilità dell'associazione MVP-BV con il Rituximab.
5 - LINFOMI NON-HOGKIN DELL'ANZIANO FRAGILE: STUDIO OSSERVAZIONALE
DELL'ASSOCIAZIONE VINORELBINA-PRENISONE + RITUXIMAB
Responsabile: Aversa Savina Maria Luciana
Parole chiave: paziente fragile, rituximab, linfomi, rituximab
La Vinorelbina è un alcaloide semisintetico della Vinca registrato in Italia per il cancro
del polmone e della mammella, ma che ha dimostrato una buona attività anche nei
linfomi non-Hodgkin e nel m. di Hodgkin. Il suo profilo tossicologico è accettabile nel
trattamento dei pazienti con età >70. Recentemente, uno studio di fase II del NHLCSG
con vinorelbina e prednisone ha dimostrato su 26 pazienti "frail" valutabili un tasso di
remissione del 30.7% (3 RC + 5 PR). Il lento accrual conferma che probabilmente i
pazienti "frail" non vengono indirizzati all'onco-ematologo; nonostante ciò, è stato
possibile eseguire il primo studio di chemioterapia specificatamente disegnata per
161
questa popolazione. L'anticorpo anti-CD20 è attivo nei linfomi a grandi cellule ricaduti
e/o in progressione, è ben tollerato dalla popolazione anziana e aggiunge vantaggio sia
in termini di remissioni che di sopravvivenza quando associato con la chemioterapia.
Da queste considerazioni lo studio consiste nel testare l'associazione del rituximab con
la vinorelbina e il prednisone.
6 - CHEMIOTERAPIA DI PRIMA LINEA CON FOTEMUSTINA VS
CARBOPLATINO+DETICENE IN PAZIENTI DI ETÀ SUPERIORE AI 70 ANNI CON
MELANOMA METASTATICO
Responsabile: Chiarion Sileni Vanna
Parole chiave paziente anziano, melanoma, metastasi, chemioterapia
Verranno arruolati pazienti sopra i 70 anni con diagnosi istologica di melanoma
metastatico inoperabile, mai trattati con chemioterapia. Essi verranno randomizzati
fra ricevere Fotemustina (100 mg/mq ogni 3 settimane) oppure Carboplatino Deticene
(AUC 3 e 800 mg/mq, rispettivamente, ogni 3 settimane), per un massimo di 8 cicli. I
pazienti verranno prima stratificati nelle tre classi di Fit, Fragili e Vulnerabili in base
ai risultati della valutazione geriatrica multidimensionale. La malattia verrà rivalutata
dopo il II ciclo e poi ogni 3 cicli. Il trattamento verrà considerato attivo se almeno un
25% dei pazienti risponderà al trattamento e se il tasso di tossicità grave riportata
resterà sotto il 25%, altrimenti il trattamento verrà considerato inattivo. Obiettivi
secondari saranno la valutazione del tempo alla progressione e della sopravvivenza
globale, e la frequenza e outcome delle ospedalizzazioni durante il trattamento.
7 - STUDIO RETROSPETTIVO SUI FATTORI PROGNOSTICI NEI PAZIENTI ANZIANI
AFFETTI DA GLIOBLASTOMA
Responsabile: Monfardini Silvio
Parole chiave glioblastoma, paziente anziano, radioterapia, chemioterapia
Allo scopo di ottenere un miglioramento della terapia nel glioblastoma del paziente
anziano, verrà condotta un'analisi retrospettiva sui dati clinici dei pazienti anziani
affetti da glioblastoma che abbiano ricevuto in passato trattamenti di radioterapia e/o
chemioterapia. E' stata eseguita una prima analisi dei dati che verrà integrata con
ulteriori dati raccolti nel 2008
8 - STUDIO DEI FATTORI DETERMINANTI LA COMPLIANCE TERAPEUTICA ALLA
ORMONOTERAPIA E CHEMIOTERAPIA NEL PAZIENTE ANZIANO
Responsabile: Basso Umberto
Parole chiave: paziente anziano, ormonoterapia, chemioterapia, qualità di vita
L'indagine verrà condotta mediante intervista del paziente, dei suoi familiari e del
medico di base allo scopo di analizzare la diversa rilevanza delle problematiche
mediche, psicologiche, sociali, economiche e logistiche che impediscono al paziente
anziano di seguire i programmi terapeutici consigliati. Mediante revisione periodica di
tutte le cartelle cliniche dei pazienti anziani seguiti nel biennio 2006-2007, verrà
registrata la compliance dei pazienti alle prescrizioni, la frequenza del rifiuto
terapeutico e della perdita al follow-up. Successivamente, di tutti i pazienti persi al
follow-up verrà contattato un familiare ed il medico curante allo scopo di chiarire i
motivi (disinformazione, progressione di malattia, peggioramento clinico, mancanza di
risorse, sfiducia nella terapia, etc.) che hanno impedito al paziente di tornare a
controllo. Verranno poi analizzate le possibili correlazioni fra parametri geriatrici
multidimensionali e compliance terapeutica, con particolare riguardo alla difficoltà
nelle prenotazioni e all'interferenza dei familiari. Verranno quindi redatte delle
raccomandazioni generali e possibilmente delle linee guida per facilitare la continuità
assistenziale oncologica nel paziente anziano.
9 - TRATTAMENTO DEL CANCRO DELL'ESOFAGO E DEL CARDIAS NELL'ANZIANO:
VALUTAZIONE MULTIDIMENSIONALE E RISULTATI IN UN CENTRO SPECIALIZZATO AD
ALTO VOLUME DI PAZIENTI
162
Responsabile: Ruol Alberto
Parole chiave: esofago, chemioterapia, radioterapia, paziente anziano, prognosi
Di tutti i pazienti anziani affetti da carcinoma esofageo e della giunzione esofagogastrica osservati presso il nostro Centro e inseriti in un database prospettico
verranno valutate le caratteristiche demografiche, le caratteristiche della neoplasia, il
tipo di intervento chirurgico eseguito, morbilità e mortalità post-operatorie, tipo di
trattamento chemio-radioterapico eseguito, tossicità e risposte. In base ai dati di
sopravvivenza si individueranno dei criteri di selezione dei pazienti che si potranno
utilizzare nella pratica clinica nell'iter terapeutico di ogni singolo paziente.
Abbiamo valutato i risultati a breve termine e la sopravvivenza a distanza dei pazienti
di età superiore a 70 anni, sottoposti ad intervento di esofagectomia per cancro
dell’esofago e del cardias dal 1992 al 2005, confrontandoli con i pazienti più giovani di
70 anni. L’analisi e’ stata eseguita su 580 pazienti di età <70 anni e 159 di età >70
anni. La morbilità e la mortalita post-operatorie sono risultate del tutto sovrapponibili
nei due gruppi, nonostante una prevalenza di fattori di rischio anestesiologicochirurgico significativamente maggiore nei pazienti piu’ anziani. Indipendentemente
dall’età del paziente, la sopravvivenza complessiva è risultata del 34% a 5 anni e del
37% per i pazienti sottoposti a resezione curativa R0. Riteniamo dunque che
l’aumentata esperienza intra- e peri-operatoria possa spiegare i migliori risultati
registrati nei pazienti anziani negli ultimi anni. Pertanto, l’età avanzata non deve più
essere considerata di per sé una controindicazione all’esofagectomia.
163
Linea di ricerca 8
Immunologia dei tumori e approcci terapeutici
Innovativi
Le cellule tumorali stabiliscono un complesso rapporto con i tessuti circostanti, che
comprendono sia cellule parenchimali e stromali normali dell'organo in cui la
neoplasia si sviluppa che leucociti richiamati nella sede della lesione da fattori diversi.
Le interazioni cha avvengono a livello del microambiente neoplastico sono molto
complesse, ed il delicato equilibrio che si instaura tra fattori di derivazione tumorale
(che favoriscono la crescita delle cellule neoplastiche) e fattori derivanti dai tessuti
normali dell'ospite (che tendono generalmente a contenerne la crescita) è uno degli
elementi chiave per spiegare almeno in parte la diversa progressione delle neoplasie.
Tale complessa cascata di fenomeni si sta inoltre rivelando un potenziale bersaglio
terapeutico, in cui interventi mirati nei confronti dei diversi elementi possono alterare
il precario equilibrio tra crescita del tumore e suo contenimento in favore di
quest'ultimo, sinergizzando magari con interventi più convenzionali quali ad esempio
la chemioterapia anti-neoplastica.
A) Rapporti tumore-ospite
Nell'ambito dei rapporti tra tumore ed ospite, particolare rilevanza assumono il
fenomeno della neo-angiogenesi tumorale, il fenomeno della cosiddetta "dormienza
tumorale", e la risposta immunitaria al tumore.
Per quanto attiene al primo punto, è noto che la crescita dei tumori presuppone il
reclutamento da parte del tumore di cellule endoteliali dalla vascolatura pre-esistente,
così da fornire al tessuto neoplastico una rete vascolare in grado di garantirne
l'ossigenazione e la nutrizione. Gli studi effettuati hanno confermato l'importanza del
fenomeno della neo-angiogenesi, evidenziando altresì come tale evento possa essere
modulato mediante sostanze ad azione anti-angiogenica quali l’IFN-alfa. Dagli studi
condotti è inoltre emerso che eventuali agenti anti-angiogenici devono essere
somministrati in maniera continuativa e ad alte dosi, evidenziando così la necessità di
ricorrere a modalità di "delivery" degli agenti biotecnologicamente avanzate, quali la
terapia genica.
Per quanto riguarda la cosiddetta "dormienza tumorale", questo fenomeno si riferisce
al fatto che cellule neoplastiche possono risiedere nei tessuti in uno stato di apparente
quiescenza per mesi o anni, per poi "risvegliarsi" e dare origine ad una massa
tumorale a seguito di stimoli non ancora ben definiti. Le ricerche condotte su questo
argomento in un modello animale di leucemia linfatica acuta umana hanno dimostrato
che stimoli in grado di accendere fenomeni transitori di neoangiogenesi sono in grado
di interrompere la dormienza tumorale; sono ora in corso studi volti a chiarire le
interazioni tra endotelio e cellule maligne e le vie di trasduzione del segnale accese
dalle interazioni cellula-cellula nel microambiente neoplastico.
Per quanto concerne infine la risposta immunitaria ai tumori, gli studi sono stati
condotti sia in modelli di tumore umano trapiantabile in topi immunodeficienti o di
tumore murino ad insorgenza spontanea in certi ceppi di animali, che in neoplasie
umane di vario istotipo, ed in particolare nel melanoma e nei tumori dell'esofago. Le
ricerche più recenti si concentrano attorno a tre aspetti fondamentali: 1) definire il
profilo di espressione degli antigeni tumorali, correlandolo alle caratteristiche clinicopatologiche dei singoli pazienti ed in particolare agli aspetti prognostici; 2) stabilire il
repertorio cellulare e molecolare della risposta linfocitaria dell'ospite a tali antigeni, sia
mediante approcci convenzionali di immunologia cellulare che mediante le più
moderne tecniche di analisi mediante microarrays; 3) approfondire il ruolo svolto da
cellule mieloidi infiltranti il tumore nel favorire la progressione tumorale. Su
quest'ultimo aspetto si è realizzata nel nostro Istituto nel corso degli ultimi 3 anni una
massa critica notevole, che pone il nostro gruppo in posizione leader nel panorama
internazionale. Gli studi condotti hanno dimostrato che cellule di derivazione
164
midollare dell'ospite possono in certe condizioni favorire anziché contrastare la
crescita neoplastica, attraverso l'induzione di uno stato di immunodepressione
nell'ospite; è in corso sia la definizione dei meccanismi alla base di questo fenomeno in
modelli sperimentali e nell'uomo, sia il disegno di strategie farmacologiche appropriate
per limitare l'azione delle cellule mieloidi soppressive.
B) Approcci terapeutici innovativi
Le strutture afferenti allo IOV sono da tempo impegnate a studiare la possibilità di
sviluppare strategie terapeutiche o preventive di vaccinazione verso antigeni tumorali,
in particolare verso antigeni espressi da cellule di melanoma; in quest'ambito, oltre
agli studi condotti in modelli preclinici, alcune strutture afferenti allo IOV hanno già
preso parte a trials clinici di vaccinazione con peptidi di antigeni tumorali e/o
gangliosidi condotti su scala europea. Di particolare rilievo lo sforzo che viene portato
avanti per l'identificazione di correlati di protezione che possano fungere da markers di
risposta nei pazienti vaccinati, predicendo la risposta all'immunoterapia.
Per quanto attiene ad approcci innovativi di terapia dei tumori, quali la terapia
cellulare adottiva e la terapia genica, tali approcci nell'uomo sono attualmente preclusi
nell'ambito dello IOV per la non disponibilità di una struttura che risponda alle
normative vigenti sul tema, che prevedono l'osservanza rigorosa delle procedure GMP
per la preparazione dei prodotti destinati a terapia cellulare adottiva o terapia genica.
Ciononostante, sono maturate approfondite competenze sulle caratteristiche di vettori
retrovirali e lentivirali destinati al trasferimento genico, al fine di affrontare le
problematiche più rilevanti in campo di terapia genica: ottenere vettori ad alto titolo,
capaci di esprimere per un periodo di tempo prolungato il transgene in maniera
tessuto-specifica, con meccanismi che consentano la regolazione dell'espressione
genica e/o di salvaguardia mediante l'incorporazione nel vettore di geni "suicidi".
I modelli su cui si è maggiormente concentrata l'attenzione mirano da un lato al
trasferimento di geni che codificano per citochine in grado di potenziare le risposte
anti-tumorali nella sede tumorale o molecole in grado di interferire con la neoangiogenesi tumorale; questa linea di ricerca è stata perseguita principalmente in
modelli di carcinoma ovarico umano trapiantabile nel topo. L'interesse per la
complessa interazione tra cellule neoplastiche e microambiente non si è limitato ai
tumori sperimentali trapiantati in topi immunodeficienti, ma si è estesa a ad un
modello di neoplasia prostatica ad insorgenza spontanea in un particolare ceppo di
topi (topi TRAMP); in questo contesto è infatti possibile studiare in condizioni molto
più vicine alle neoplasie umane i fenomeni angiogenetici che caratterizzano la storia
naturale del tumore, e disegnare gli approcci di terapia genica più appropriati per
interferire con lo sviluppo di vasi all'interno della massa prostatica dell'animale. Infine,
è prevista a breve la trasferibilità in un trial di fase I-II nell'uomo di un coniugato di
ialuronato con un tracciante radioattivo, che si è dimostrato estremamente efficace in
un modello preclinico di epatocarcinoma.
1 - STUDIO DEL RUOLO DEL METABOLISMO DELLA L-ARGININA
NELL'IMMUNOSOPPRESSIONE INDOTTA DAI TUMORI.
Responsabile: Mandruzzato Susanna
Parole chiave: immunologia, patogenesi, marcatori
Per indagare il ruolo degli enzimi arginasi e ossido nitrico sintetasi nelle disfunzioni
del sistema immunitario indotte dai tumori, ci proponiamo di studiare l'espressione e
l'attività di questi enzimi in tessuti tumorali umani di diverso tipo istologico, con una
particolare attenzione ad indentificare le cellule esprimenti tali enzimi nel
microambiente tumorale. Abbiamo eseguito un'analisi dell'infiltrato presente nel
tessuto neoplastico, analizzando l'espressione in situ delle proteine arginasi-1 e
arginasi-2 in un pannello di biopsie di melanoma e carcinoma del colon. L' analisi
immunoistochimica ha mostrato la presenza di cellule che esprimono queste proteine
in una frazione dei campioni analizzati con un chiaro pattern di espressione: cellule
che esprimono arginasi-2 sono presenti in alcuni campioni analizzati e sono a carico
di cellule neoplastiche sia nel caso di melanoma che in quello del carcinoma del colon-
165
retto in aree disomogenee. Per contro, cellule che esprimono arginasi-1 sono invece
espresse in tutti i granulociti che infiltrano le aree neoplastiche. E' in corso la messa a
punto della colorazione immunoistochimica per l'enzima NOS2.
2 - STUDIO DEL RUOLO DI ALTERAZIONI DEL METABOLISMO DI AMINOACIDI
NELL'IMMUNOSOPPRESSIONE INDOTTA DA TUMORI MEDIANTE UTILIZZO DI TOPI
TRANSGENICI E KNOCK-OUT
Responsabile: Bronte Vincenzo
Parole chiave: immunosoppressione, modelli sperimentali, microambiente
La ricerca ha come scopo la comprensione del ruolo che alterazioni del metabolismo di
aminoacidi, quali la L-Arginina; possono avere nel generare un microambiente
tumorale con caratteristiche soppressorie nei confronti della risposta immunitaria. I
perossinitriti, generati dal metabolismo dell'aminoacido L-arginina da parte di cellule
mielo-monocitarie infiltranti il tumore o dalle cellule tumorali stesse, sono stati
coinvolti nei meccanismi di soppressione della risposta immune anti-tumorale.
Abbiamo osservato che i perossinitriti formano degli addotti con alcune citochine
alterandone la funzione. In particolare, la nitrazione di alcuni residui di tirosina della
chemochina SDF-1 ne altera la capacità di far migrare cellule T CD8+ umane. Stiamo
valutando i meccanismi molecolari e l'importanza biologica di questi risultati.
3 - ANALISI DEL PROFILO DEI MICRORNA COME STRUMENTO PER STUDIARE LA
BIOLOGIA DELLE CELLULE MIELOIDI SOPPRESSORIE
Responsabile: Bronte Vincenzo
Parole chiave: genomica, immunosoppressione, modelli sperimentali
La ricerca ha come scopo l'identificazione di miR di cellule mielo-monocitarie purificate
dalla massa tumorale e dal sangue periferico di pazienti oncologici per definire la
biologia di sottopopolazioni di cellule mielomonocitarie condizionate dal tumore,
capaci di svolgere un'importante sulle risposte immunitarie dell'ospite. Abbiamo
determinato il profilo di espressione genica in macrofagi infiltranti il tumore ottenuti
da diversi tumori murini. Da queste cellule è stato estratto anche RNA per l'analisi dei
microRNA. L'ibridizzazione su chip di microRNA viene condotta, in questo momento,
nei laboratori del Dott. F. Marincola, Bethesda, USA. Cercheremo di creare algoritmi
che consentano di tracciare reti di interazione tra microRNA e mRNA presenti nelle
cellule infiltranti il tumore.
4 - IDENTIFICAZIONE DI NUOVE MOLECOLE IN GRADO DI RECUPERARE L'ATTIVITÀ DEL
SISTEMA IMMUNITARIO CONTRO IL TUMORE: BASI MOLECOLARI E BIOLOGICHE PER
NUOVE TERAPIE.
Responsabile: Bronte Vincenzo
Parole chiave: immunoterapia, vaccinoterapia, modelli sperimentali, immunosoppressione
Lo scopo di questa ricerca è quello di dimostrare l'azione di inibitori di COX donatori di
NO come nuovi farmaci per ricostituire le funzioni immunitarie in soggetti portatori di
neoplasia, partendo dall'osservazione ottenuta nei modelli sperimentali che la
somministrazione per via orale di alcuni composti con questa attività è in grado di
aumentare il numero e la funzione di linfociti T tumore-specifici e l'efficacia della
vaccinazione antitumorale. Abbiamo identificato 3 composti "leader" aventi in comune
la capacità di donare NO ma con strutture chimiche diverse. Tutti questi composti
sono molto attivi nel recuperare la soppressione dei linfociti T indotta da cellule
mieloidi soppressorie in saggi in vitro. Al momento attuale stiamo eseguendo
esperimenti in animali portatori di tumore per valutare quali di questi composti siano
attivi anche in vivo.
5 - APPROCCI DI TERAPIA ANTI-ANGIOGENICA DEI TUMORI OVARICI
Responsabile: Indraccolo Stefano
Parole chiave: neo-angiogenesi, ovaio, terapia genica, microambiente, apoptosi,
interferon, modelli sperimentali
166
La definizione dei parametri dai quali possa dipendere l'esito terapeutico dell'impiego
di farmaci anti-angiogenici in oncologia è un ambito d'investigazione di grande
interesse. Questo aspetto verrà studiato in modelli sperimentali di carcinoma ovarico,
precedentemente utilizzati nel nostro laboratorio. Nel corso dello studio si propongono
le seguenti attività:
(1) Valutazione del ruolo del fattore trascrizionale HIF-1 nel determinare la sensibilità
o la resistenza delle cellule di carcinoma ovarico all'ipossia;
(2) Valutazione dell'espressione di geni coinvolti nella regolazione dell'apoptosi nelle
linee resistenti o sensibili all'ipossia;
(3) Valutazione della possibile correlazione tra metabolismo cellulare, misurato in
particolare mediante parametri quali il consumo di glucosio e la produzione di lattato,
e risposta all'ipossia;
(4) Valutazione della possibile correlazione tra tipo di metabolismo delle cellule
tumorali (prevalentemente glicolitico o ossidativo) e la risposta alla terapia antiangiogenica in vivo;
(5) Silenziamento mediante vettori lentivirali codificanti opportuni siRNA
dell'espressione di geni coinvolti nella resistenza all'ipossia e valutazione della
sensibilità delle linee tumorali geneticamente modificate alla terapia anti-angiogenica
con IFN-alfa o con anticorpi neutralizzanti il VEGF in vivo;
(6) Valutazione di farmaci che possano incrementare la risposta delle cellule tumorali
all'ipossia e sortire quindi un effetto sinergico con farmaci anti-angiogenici.
Abbiamo valutato le risposte cellulari all'ipossia di un gruppo di 9 linee di carcinoma
ovarico, identificando alcune linee molto sensibili alla morte indotta dall'ipossia ed
altre relativamente resistenti. Lo studio si è quindi focalizzato su 2 linee in particolare,
rappresentative delle due risposte, quali la linea OC316 (sensibile all'ipossia) e la linea
IGROV-1 (resistente all'ipossia). Abbiamo osservato che esiste una correlazione tra il
metabolismo glicolitico delle cellule, misurato in termini di consumo di glucosio e
produzione di acido lattico in condizioni di normossia e l'espressione di geni della
glicolisi (GAPDH, LDHA, HKII), e la sensibilità all'ipossia: la linea OC316, molto
glicolitica, è risultata andare incontro ad un'apoptosi molto maggiore rispetto alle
cellule IGROV-1, poco glicolitiche. Il silenziamento stabile del fattore trascrizionale
HIF1-A mediante vettori lentivirali codificanti specifici shRNA ha accentuato la
sensibilità all'ipossia della linea OC316, mentre non ha modificato il comportamento
delle cellule IGROV-1. La morte delle cellule OC316 in condizioni ipossiche sembra
correlare con un brusco calo nei livelli di ATP intracellulare ed è marcatamente
attenuata da un supplemento di glucosio nel terreno di coltura. Tumori formati dalle
cellule OC316 silenziati per HIF1-A hanno dimensioni simili a quelli dei tumori di
controllo ed inducono risposte angiogeniche comparabili ma sono caratterizzati dalla
presenza di aree di necrosi molto più estese rispetto ai controlli. Lo studio sta
progredendo nella direzione di una più accurata definizione delle differenze molecolari
tra tumori ovarici proficienti e deficienti per HIF1-A e con la valutazione degli effetti
della terapia anti-angiogenica con anticorpi neutralizzanti il VEGF in tale sistema
sperimentale.
6 - STUDIO DEI MECCANISMI MOLECOLARI CHE REGOLANO LA DORMIENZA
TUMORALE
Responsabile: Indraccolo Stefano
Parole chiave: neo-angiogenesi, metastasi, dormienza tumorale, apoptosi, modelli
anaimali
Un numero crescente di studi ha evidenziato come l'angiogenesi rappresenti un
aspetto fondamentale della crescita tumorale: all'incapacità di una cellula tumorale di
promuovere l'angiogenesi segue, in molti modelli sperimentali, l'eliminazione delle
cellule tumorali stesse o lo sviluppo di una condizione, detta "dormienza tumorale",
nella quale si assiste generalmente ad un bilanciamento tra proliferazione ed apoptosi
ed al mantenimento del tumore entro dimensioni microscopiche. I nostri studi sono
volti a chiarire i meccanismi coinvolti nella transizione di un tumore indolente in una
167
neoplasia aggressiva in un modello di dormienza tumorale. In particolare si prevedono
le seguenti attività:
(1) Analisi dello stato d'attivazione di particolari fosfoproteine nei tumori dormienti ed
in quelli aggressivi mediante metodiche di immunoblotting ed ELISA;
(2) Valutazione della possibile implicazione della pathway di Notch1 e di Notch3 nella
conversione dei tumori dormienti in aggressivi;
(3) Sviluppo di una serie di linee tumorali neoplastiche umane ingegnerizzate ad
esprimere marcatori bioluminescenti che ne permettano lo studio del comportamento
biologico in vivo.
Abbiamo valutato lo stato d'attivazione di una protein-chinasi attivata dallo stress
cellulare, quale p38, nel sistema sperimentale di dormienza tumorale delle cellule
MOLT-3, derivate da un paziente con T-ALL. La forma fosforilata di p38 (pp38), che è
attiva e può contribuire ad indurre apoptosi, è espressa in maniera aumentata nei
tumori dormienti rispetto a quelli aggressivi, e tale espressione correla inversamente
con l'espressione di una fosfatasi, MKP-1, preposta a controllare il livello di
fosforilazione di p38: MKP-1 è espressa quindi a livelli maggiori nei tumori aggressivi
rispetto a quelli dormienti. Per consolidare tali risultati abbiamo quindi generato
vettori lentivirali d'espressione di MKP-1 ed altri in grado di silenziare tale gene. Le
cellule MOLT-3 over-esprimenti MKP-1 sono risultate più resistenti ad uno stimolo
apoptotico; al contrario, cellule in cui MKP-1 veniva silenziato erano particolarmente
sensibili agli effetti apoptotici del trattamento. Gli studi in corso sono volti a verificare
se diversi livelli d'espressione di MKP-1/pp38 correlino con la risposta apoptotica ad
alcuni chemioterapici utilizzati per la terapia delle T-ALL e se i livelli d'espressione di
tali proteine nelle cellule di T-ALL ottenute dai pazienti correlino con il decorso della
leucemia e la risposta alla terapia. Sono inoltre in corso studi volti ad approfondire la
possibile associazione tra la modulazione dell'espressione di MKP-1 nelle cellule
MOLT-3 e l'attivazione della via di Notch 3.
7 - IDENTIFICAZIONE DI CELLULE MIELOIDI SOPPRESSORIE IN PAZIENTI PORTATORI DI
TUMORE
Responsabile: Zanovello Paola
Parole chiave immunità, genomica, immunosoppressione, melanoma
La ricerca si propone di affrontare la caratterizzazione funzionale di sottopopolazioni di
cellule mieloidi presenti nella massa tumorale e nel sangue di pazienti con neoplasia,
con lo scopo di individuare possibili profili di attivazione e marcatori biochimici.
Studi condotti in precedenza nel nostro laboratorio in modelli preclinici di tumore
hanno dimostrato che un aumentato metabolismo dell'aminoacido L-Arginina nel
microambiente tumorale costituisce un meccanismo mediante il quale cellule dello
stipite mielo-monocitario possono condizionare la riposta immunitaria tumorespecifica. Analisi preliminari condotte su biopsie di tessuto tumorale e campioni di
sangue periferico di pazienti con patologia tumorale in stadio avanzato (melanoma
metastatico, carcinoma colo-rettale) hanno indicato che la popolazione granulocitaria
isolata dai pazienti possiede un'elevata attività di Arginasi 1 (ARG1), un enzima
coinvolto nel metabolismo di L-Arginina. L'aumento dell'attività enzimatica riscontrato
nei granulociti dei pazienti rispetto ai donatori sani, se confermato da ulteriori
indagini, potrebbe rappresentare un parametro interessante nel monitoraggio
dell'assetto mielo-monocitario dei pazienti con tumore.
8 - VACCINAZIONE ANTI-IDIOTIPICA SUBSET-SPECIFICA PER IL CONTROLLO DI
LINFOMI NHL A CELLULE B
Responsabile: Rosato Antonio
Parole chiave: vaccini, linfomi, modelli animali
Questo progetto di ricerca, condotto in collaborazione con il CRO di Aviano, si propone
di valutare il ruolo di catene leggere e pesanti delle immunoglobuline, che risultano
inaspettatamente utilizzate in maniera preferenziale da tumori a cellule B di differenti
pazienti, a fungere come antigeni tumore-specifici per la realizzazione di vaccini antiidiotipo subset-specifici. Il programma proposto è stato finanziato dalla Comunità
168
Europea (FP6) nell'ambito di uno STREP (Specific Target Research Project) triennale
che vede coinvolti quattro enti di ricerca pubblica (l'Università di Oslo, l'Istituto
Karolinska, il CRO di Aviano e lo IOV di Padova) e tre SME (Small Medium
Enterprises, Areta, Proimmune e Pepscan), per un totale di 2.050.000 euro di
finanziamento. Studi preliminari ci hanno già portato alla generazione di una serie di
anticorpi monoclonali specifici per la catene VK3-20, una delle catene montate
preferenzialmente da linfomi insorti in seguito ad infezione con HCV e che rappresenta
il prototipo per gli studi di vaccinazione subset-specifica. Tali monoclonali potranno
quindi essere utilizzati per lo screening di altri linfomi, per la diagnostica e per
approcci immunoterapici.
9 - EFFICACIA TERAPEUTICA DI LINEE DI LINFOCITI T CITOTOSSICI CD8+ E CD4+
SPECIFICI PER SUBUNITÀ PROTEICHE DEL VIRUS EBV NEL CONTROLLO DI DISORDINI
LINFOPROLIFERATIVI POST-TRAPIANTO: VALIDAZIONE IN UN MODELLO PRECLINICO DI
IMMUNOTERAPIA ADOTTIVA NEL TOPO SCID
Responsabile: Rosato Antonio
Parole
chiave:
virus,
modelli
sperimentali,
immunoterapia,
trapianto,
immunosoppressione
Gli attuali protocolli di immunoterapia adottiva con linfociti T citotossici (CTL) EBVspecifici in corso di patologie linfoproliferative post-trapianto (PTLD) si basano sullo
sviluppo di linee CTL policlonali ristrette per HLA di classe I. Per quanto questo
approccio si sia dimostrato efficace in ambito clinico sia per la profilassi che il
trattamento di PTLD, non è tuttora chiaro il contributo relativo di CTL con differente
restrizione nel controllo e nell'eradicazione del tumore. D'altro canto, il ruolo
potenziale dell'impiego di cellule T CD4+ EBV-specifiche per il controllo di PTLD non è
mai stato valutato né nell'uomo, né in modelli preclinici. In questo contesto, gli
obiettivi specifici del progetto sono rappresentati dallo sviluppo di un protocollo
riproducibile ed orientato all'applicazione clinica per la generazione di CTL CD8+ e
CD4+ diretti contro specifiche subunità di EBV, e dalla valutazione e la validazione
direttamente in vivo del loro ruolo anti-tumorale dopo trasferimento adottivo. Abbiamo
focalizzato la nostra ricerca sull'induzione di CTL CD4+ EBV-specifici. In particolare,
abbiamo potuto osservare che tale popolazione risulta facilmente generabile da tutti i
donatori sani analizzati ed è caratterizzata da elevata attività citotossica in vitro verso
cellule B trasformate da EBV (LCL); inoltre, tale attività litica è ristretta per molecole
MHC di classe II e si basa sull'esocitosi di granuli citotossici e sul rilascio di mediatori
(perforine, granzimi e granulisina) utilizzati anche dai classici CTL CD8+. Per quanto
concerne l'efficacia terapeutica dopo trasferimento in topi SCID portatori di neoplasie
LCL EBV+, i risultati hanno evidenziato che i CTL CD4+ presentano elevata attività
antineoplastica quando trasferiti al giorno 0 o 1 dopo l'inoculo del tumore, ma non nei
giorni successivi. Tuttavia, una approfondita indagine ha permesso di evidenziare che
le LCL, quando trasferite in vivo, modulano negativamente l'espressione di molecole
MHC-II, rendendole quindi virtualmente non aggredibili dai CTL CD4+. Resta da
chiarire se tale fenomeno sia presente anche nelle PTLD che insorgono nell'uomo o
non rappresenti piuttosto una bias sperimentale del modello preclinico. A tale scopo,
stiamo attualmente analizzando in immunoistochimica campioni di linfoma
provenienti da pazienti al fine di evidenziare l'espressione di MHC-II.
10 - STUDIO DI IMMUNIZZAZIONE CON MAGE-3 PROTEINA RICOMBINANTE CON
ADIUVANTE AS02B O AS15 NEI PAZIENTI CON MELANOMA CUTANEO METASTATICO
IN PROGRESSIONE NON RESECABILE
Responsabile: Chiarion Sileni Vanna
Parole chiave: vaccinoterapia, melanoma, metastasi
Verranno arruolati pazienti con melanoma cutaneo istologicamente accertato che
presentino metastasi cutanee, sottocutanee o linfonodali non resecabili radicalmente e
in evidente progressione nelle 12 settimane prima dell'inizio delle vaccinazioni. I
pazienti, con età maggiore di 18 anni, devono acconsentire all'esecuzione di una
169
biopsia tumorale per valutare mediante RT-PCR l'espressione di MAGE-3; non devono
avere ricevuto nessun trattamento per la malattia metastica, ad esclusione della
perfusione ipertermica isolata, e non devono presentare malattie autoimmuni od
autoanticorpi. I pazienti che dopo l'arruolamento risultano MAGE-3 positivi verranno
randomizzati, dopo stratificazione per stadio, centro e presenza o assenza di lesioni >
di 20 mm, alla vaccinazione con MAGE-3 ricombinante più due diversi adiuvanti:
AS02B o AS15. Sono previsti 4 cicli di vaccinazioni. Il primo ciclo comprende 6
somministrazioni i.m, una ogni 2 settimane. Alla rivalutazione, tutti i pazienti con
assenza di progressione viscerale o significativa iniziano il secondo ciclo di sei
vaccinazioni con scadenza trisettimanale. Il terzo ciclo è di quattro vaccinazioni a
intervalli di sei settimane ed il quarto ciclo prevede 4 vaccinazioni ad intervalli di 3
mesi e altre 4 con intervallo di 6 mesi. Le rivalutazioni di malattia sono fissate alla
settimana 23, 32, 54, e quindi ogni 6 mesi. Il trattamento viene interrotto per tossicità
o progressione viscerale o volontà del paziente. Lo studio prevede il trattamento di 34
pazienti per braccio e sarà considerato attivo e sicuro se saranno osservate >4 (11,8 %)
risposte cliniche e <4 tossicità di grado 3/4. In caso di risposte <3 (8,8%) o tossicità >
5 (14,7%), il trattamento verrà considerato non sufficientemente attivo o troppo
tossico. Sono stati arruolati 6 pazienti; lo studio è ancora in corso.
170
Linea di ricerca 9
Analisi Biostatistica e Supporto Informatico
L'introduzione nella pratica clinica di nuovi farmaci e/o tecnologie e procedure
innovative deve essere preceduta dalla dimostrazione del loro reale vantaggio mediante
studi che applichino una metodologia rigorosa. Il corretto approccio alla pianificazione,
realizzazione ed analisi dei risultati di uno studio clinico richiede il convergere di
numerose competenze non solo mediche-biologiche ma anche statistiche,
epidemiologiche ed informatiche. Presso l'Istituto Oncologico Veneto è presente l'Unità
Sperimentazioni Cliniche e Biostatistica che mette a disposizione dei ricercatori
competenze tecniche, metodologiche e strumenti operativi per tutte le fasi dello
sviluppo dei protocolli di ricerca clinica e di data-management in accordo ai dettami
della Buona Pratica Clinica (GCP). Oltre alle predette attività di supporto, l'Unità ha
uno specifico interesse nell'implementazione di strumenti telematici per la gestione e
la raccolta dati da remoto nell'ambito di studi clinici cooperativi, anche di carattere
internazionale. In tal senso collabora con il Dipartimento Sistemi Informativi per la
Sanità del CINECA (Casalecchio, Bologna). Inoltre, presso l'Istituto è attivo uno
specifico filone di ricerca relativo allo studio ed applicazione di nuovi approcci
statistico-metodologici, tra cui l'uso delle rete neurali, nell'ambito dell'analisi di dati
clinici in Oncologia
1 - REALIZZAZIONE ED IMPLEMENTAZIONE DI SISTEMI TELEMATICI PER LA GESTIONE E
LA RACCOLTA DATI DA REMOTO NELL'AMBITO DI STUDI CLINICI CO-OPERATIVI
INTERNAZIONALI
Responsabile: De Salvo Gian Luca
Parole chiave: sperimentazioni cliniche, data management, sistemi telematici
L'obiettivo a breve termine di questo progetto è la realizzazione di un sistema
telematico finalizzato, da un lato, alla gestione delle fasi di sviluppo del protocollo di
ricerca e al relativo flusso informativo, dall'altro, alla raccolta, monitoraggio ed analisi
dei dati nell'ambito degli studi clinici promossi dall'European Paediatric Sarcoma
Study Group (EpSSG) sui sarcomi delle parti molli in età pediatrica e dal Brain
Tumour Sub-Committee della Società Internazionale di Oncologia Pediatrica (SIOP) sui
gliomi a basso grado di malignità.L'obiettivo a lungo termine è il rafforzamento della
collaborazione europea per integrare il lavoro svolto dai gruppi di lavoro nazionali per
rispondere a rilevanti quesiti terapeutici e per migliorare la conoscenza biologica di
queste neoplasie relativamente rare. Inoltre, ci si prefigge di testare la possibilità di
centralizzare
in
tempo
reale,
utilizzando
software
sofisticati,
immagini
neuroradiologiche ed istologiche. Il sistema di raccolta dati da remoto (RDE)
rappresenta uno strumento importante ed innovativo per il miglioramento della
realizzazione della ricerca clinica e traslazionale, e può facilitare la partecipazione di
molti Paesi europei ed extra-europei negli studi clinici promossi dai due gruppi
collaborativi. Il Servizio Sperimentazioni Cliniche e Biostatistica dello IOV funge inoltre
da centro internazionale di coordinamento per la gestione del sistema remoto di data
entry e della relativa banca dati.
È stato realizzato un sito web per ciascun gruppo collaborativo, diviso in due sezioni:
un'area per presentare le attività del gruppo ed un'area ad accesso riservato per la
gestione dei protocolli clinici. Inoltre, sono stati predisposti i database elettronici,
accessibili tramite web con elevati standard di sicurezza, per archiviare i dati raccolti
negli studi clinici EpSSG-RMS 2005, EpSSGNRSTS 2005 e SIOP-LGG 2004. Oltre 150
centri clinici di circa 15 Paesi europei ed extra europei utilizzano correntemente il
sistema.
2 - SUPPORTO METODOLOGICO ED INFORMATICO NELLA PIANIFICAZIONE,
ORGANIZZAZIONE E CONDUZIONE DI SPERIMENTAZIONI CLINICHE
Responsabile: De Salvo Gian Luca
171
Parole chiave: sperimentazioni cliniche, data management
L'introduzione nella pratica clinica di nuovi farmaci e/o tecnologie/procedure
innovative deve essere preceduta dalla dimostrazione del loro reale vantaggio mediante
l'impiego di studi che applichino una metodologia rigorosa. Il corretto approccio alla
pianificazione, realizzazione ed analisi dei risultati di uno studio clinico richiede il
convergere di numerose competenze non solo mediche ma anche statistiche ed
epidemiologiche. Il Servizio Sperimentazioni Cliniche e Biostatistica mette a
disposizione competenze tecniche, metodologiche e strumenti operativi per tutte le fasi
dello sviluppo dei protocolli di ricerca clinica e di data-management in accordo ai
dettami della Buona Pratica Clinica. Attualmente il Servizio coordina sperimentazioni
cliniche multicentriche nell'ambito del melanoma, delle neoplasie pediatriche e delle
neoplasie dell'anziano.
Nell'ambito degli studi clinici sul melanoma, prosegue l'arruolamento nello studio
Mel.A., trial di fase III che valuta l'impatto di un trattamento intensificato con
Interferone ad alte dosi, e nello studio TRECEM sull'impatto della temozolomide nel
prevenire le metastasi cerebrali nei pazienti in stadio avanzato. Per quanto riguarda le
neoplasie pediatriche, alla fine del 2005, 166 pazienti risultavano arruolati e 90
randomizzati nello studio SIOP-LGG 2004 sui gliomi a basso grado di malignità. A
ottobre 2005 è iniziato l'arruolamento e la randomizzazione dei pazienti nello studio
EpSSG RMS 2005 sui sarcomi pediatrici in Italia, Francia, Repubblica Ceca ed Israele.
Infine, è proseguita la collaborazione con il gruppo TREP (Tumori Rari in Età
Pediatrica) dell'AIEOP (Associazione Italiana di Emato-Oncologia Pediatrica) nella
gestione della raccolta dati e nella realizzazione di un registro prospettico nazionale sui
tumori rari in età pediatrica.
Le attività in corso previste sono le seguenti: Prosecuzione dell'arruolamento negli
studi clinici sul melanoma. Valutazione della tossicità nell'ambito della studio Mel.A. e
relativa pubblicazione dei risultati. Attivazione di un nuovo studio clinico
multicentrico randomizzato sul melanoma metastatico nella popolazione anziana.
Attivazione dello studio EpSSG NRSTS 2005, gestione degli studi pediatrici in corso ed
elaborazione dei report periodici. Analisi della casistica raccolta su particolari istotipi
nell'ambito del progetto TREP e valutazione dell'esperienza fin qui acquisita.
Attivazione di uno studio di fase II randomizzato nei pazienti anziani con linfomi non
Hodgkin.
3 - VALUTAZIONE DELLA QUALITÀ DELLA VITA NELL'AMBITO DI TRIAL CLINICI
ONCOLOGICI
Responsabile: Del Bianco Paola
Parole chiave: qualità di vita, sperimentazioni cliniche, colon-retto, linfonodo
sentinella
La necessità di valutare la qualità della vita (QoL) in ambito oncologico deriva dalla
esigenza di poter disporre di strumenti di misurazione globale dello stato di salute che
rendano conto dello stato di benessere del paziente in relazione all'impatto sia della
malattia che del trattamento. L'utilità maggiore della rilevazione della QoL è
riconosciuta a determinati studi di fase III, ed in particolare a quelli che valutano
alternative terapeutiche con differenti profili di complicanze/tossicità e impatto sulla
sopravvivenza dubbio o limitato, e quelli in cui vi sia una possibile differenza di
sopravvivenza ma a prezzo di tossicità elevata. In questa ottica si è recentemente
riscontrata una significativa tendenza a inserire la QoL come end-point nella
valutazione dell'efficacia di nuovi trattamenti, nonché un aumento delle ricerche che
hanno come oggetto di studio proprio la qualità di vita. Il Servizio Sperimentazioni
Cliniche e Biostatistica pianifica e gestisce protocolli di studio che hanno come endpoint principale o secondario la valutazione della qualità di vita. In particolare, sono
stati attivati uno studio randomizzato di fase III che confronta la tecnica del linfonodo
sentinella rispetto alla linfoadenectomia standard nel carcinoma della mammella e
uno studio osservazionale sull'impatto del trattamento multimodale nel cancro del
retto localmente avanzato. A breve è prevista l'attivazione di uno studio della QoL,
172
sempre nel cancro del retto, in due trial multicentrici randomizzati di fase III su diversi
approcci chemioradioterapici somministrati prima della chirurgia.
Il trial Sentinella-GIVOM nel carcinoma mammario ha concluso l'arruolamento delle
pazienti e continua il previsto follow up. E' stata completata l'analisi dei dati relativi
alle complicanze chirurgiche e alla qualità di vita ed è in corso di stesura il lavoro
scientifico da sottomettere per pubblicazione. Per quanto riguarda lo studio
osservazionale nel cancro del retto (QVCR), si è concluso l'arruolamento dei pazienti.
La casistica comprende 157 pazienti, arruolati in 15 centri clinici italiani. E' previsto il
completamento dell'analisi di qualità di vita e la stesura dell'articolo relativo alla
valutazione del benessere psicologico delle pazienti con carcinoma mammario,
misurato con il questionario PGWBI. Il progetto QVCR prevede il completamento del
follow-up dei pazienti arruolati per poter effettuare l'analisi finale e rispondere ai
quesiti dello studio. Inizierà anche la valutazione della QoL nell'ambito dei due studi
randomizzati sul cancro del retto.
4 - NUOVI APPROCCI METODOLOGICI NELL'ANALISI DI DATI CLINICI IN ONCOLOGIA
Responsabile: Del Bianco Paola
Parole chiave: sperimentazioni cliniche, qualità di vita
Gli studi multicentrici sono particolarmente utili nella ricerca oncologica poiché
consentono di valutare l'efficacia della terapia in una varietà di pazienti e contesti,
permettendo inoltre di studiare l'effetto dei trattamenti in quei casi in cui sarebbe
difficile se non impossibile per un singolo centro arruolare il numero richiesto di
pazienti. Inoltre, spesso i dati vengono raccolti in più occasioni temporali per poter
esaminare nel tempo l'effetto del trattamento sulla malattia, sulla qualità di vita o su
altri end-points primari o secondari. La natura longitudinale e la struttura
multicentrica degli studi possono causare problemi di dati mancanti non casuali e non
ignorabili e di sovradispersione o correlazione delle osservazioni, inducendo problemi
di distorsione dei risultati dell'inferenza statistica. In questo progetto l'attività si
concentrerà sull'applicazione di metodologie innovative per l'analisi dei dati idonee ad
affrontare tali problematiche.
E' stata effettuata un'analisi su dati di qualità della vita, raccolti nell'ambito di un trial
clinico multicentrico sul melanoma avanzato, utilizzando un modello gerarchico ad
equazioni simultanee. È stato preparato un lavoro scientifico che è stato accettato per
pubblicazione sulla rivista Statistical Modelling.
5 - INTEGRAZIONE DI UN SOFTWARE COMMERCIALE DI GESTIONE DI DATI ANAGRAFICI,
CLINICI E TECNICI DEI TRATTAMENTI RADIOTERAPICI IN UN AMBIENTE INFORMATICO
PREESISTENTE CHE TRATTA I MEDESIMI DATI
Responsabile: Fabbris Roberto
Parole chiave: informatica, gestione dati, radioterapia, imaging
Nel corso degli anni il Servizio di Fisica Sanitaria si è dotato di vari pacchetti software
per la determinazione dei parametri del trattamento radioterapico, la loro verifica,
l'archiviazione e l'interscambio con le diverse apparecchiature situate nella U.O. di
Radioterapia, come la TAC e il simulatore virtuale, il taglia sagome automatico, il
collimatore multilamellare. Tale software, in parte acquistato da ditte specializzate e in
parte sviluppato in casa, è disponibile nella intranet dell'Istituto Oncologico Veneto e
costituisce il complesso e articolato ambiente informatico del Servizio di Fisica
Sanitaria. Tra qualche mese la U.O. di Radioterapia si doterà di un software
informatico commerciale di gestione di dati anagrafici, clinici e tecnici di trattamento
(LANTIS) che dovrà necessariamente colloquiare tramite la intranet con il software del
Servizio di Fisica Sanitaria. Questo progetto si prefigge lo scopo di integrare tale
software nell'ambiente informatico del Servizio di Fisica Sanitaria mediante: a)
definizione e realizzazione di interfacce tra i vari sistemi informativi che permettano il
flusso dei dati e la loro disponibilità in tempo reale; b) verifica della corretta
trasmissione dei dati, anche nel caso in cui la trasmissione avvenga tramite software
fornito da ditte esterne. Dopo l'installazione del software da parte della ditta fornitrice,
si procederà a: 1. verifica della corretta trasmissione da e verso LANTIS tramite
173
software acquisiti da ditte esterne; 2. acquisizione delle informazioni sulle modalità di
input ed output del LANTIS; 3. produzione di software per la trasmissione da e verso
LANTIS; 4. verifica del corretto funzionamento del software home-made.
6 - USO DELLE RETI NEURALI APPLICATI A PARAMETRI ISTOLOGICI E MOLECOLARI PER
LA PREDIZIONE DELLO STATO LINFONODALE NEI PAZIENTI CON MELANOMA
CUTANEO
Responsabile: Rossi Carlo Riccardo
Parole chiave: melanoma, linfonodo sentinella, informatica, cellule tumorali circolanti
Lo scopo di questo studio è quello di valutare l'efficienza di una tecnica biostatistica
avanzata (support vector machine, SVM) nel predire la presenza di cellule tumorali nei
linfonodi sentinella prelevati dai pazienti affetti da melanoma cutaneo. Secondo le
attuali indicazioni solo il 20% dei casi risulta positivo, e quindi l'80% delle biopsie
potrebbero essere teoricamente evitate, riducendo costi e morbilità associati a questa
procedura chirurgica. I casi saranno raccolti sia dal database della Clinica Chirurgica
Generale II dell'Università di Padova che da centri italiani ed esteri (in particolare il
Sidney Melanoma Unit, Sidney, Australia). Il SVM sarà "addestrato" a riconoscere lo
status linfonodale (metastatico vs libero da malattia) con i dati antropometrici dei
pazienti arruolati e con i dati istologici dei tumori primitivi (n=800). La correttezza
della predizione sarà invece testata in un gruppo totalmente indipendente (n=800).
7 - DIGITALIZZAZIONE DELLA BANCA DATI DEI PAZIENTI CON CANCRO DELL'ESOFAGO
E DEL CARDIAS (4500 CASI) AFFERENTI AL CENTRO DI ALTA SPECIALIZZAZIONE
DELLA REGIONE DEL VENETO PER LE MALATTIE DELL'ESOFAGO
Responsabile: Ancona Ermanno
Parole chiave: esofago, informatica
Dal 1980 tutti i pazienti ricoverati presso il nostro Centro per carcinoma dell'esofago e
della giunzione esofagogastrica sono stati inseriti in un data form prospettico che
viene aggiornato regolarmente inserendo i nuovi follow-up. Tale archivio, che
comprende oltre 4500 pazienti, è una delle casistiche più consistenti a livello
mondiale. Il progetto proposto prevede la digitalizzazione di tutti i dati in modo da
ottenere un database per l'elaborazione dei dati clinici ed epidemiologici a scopo
scientifico.
Abbiamo valutato i risultati ottenuti in oltre 2000 pazienti consecutivi operati per
cancro dell’esofago toracico e del cardias dal 1980 al 2004. Abbiamo suddiviso i
pazienti in base al periodo in cui sono stati operati: Gruppo A dal 1980 al 1987 (817
pazienti), Gruppo B dal 1988 al 1995 (665 pazienti), Gruppo C dal 1996 al 2004 (532
pazienti).
377 pazienti (19%) sono stati sottoposti a chemio+radioterapia neoadiuvante (Gruppo
A 5.5%, Gruppo B 25%, Gruppo C 31%; p<.0001). Nei 3 periodi, sempre piu’ pazienti
sono stati sottoposti ad intervento per via toracotomica anziché per via transiatale
(p<.0001) e a linfoadenectomia estesa anziché limitata (p<.0001).
Una resezione completa R0 è stata possibile in 1584 (79%) pazienti (Gruppo A 74%,
Gruppo B 75%, Gruppo C 90%; p<.0001). Nei 3 periodi, nonostante un sempre
maggiore numero di linfonodi asportati (p<.0001), sempre più pazienti hanno
presentato linfonodi negativi per metastasi sul pezzo operatorio (pN0) (p<.0001), e
sempre più pazienti hanno presentato neoplasie in stadio più precoce (pStage 0-1-2)
(p<.0001).
La mortalità post-operatoria intraospedaliera è stata significativamente ridotta
(p<.0001), passando dall’8% (65/817) nel Gruppo A, al 6.3% (42/665) nel Gruppo B, e
al 2.2% (12/532) nel Gruppo C. Negli ultimi 5 anni, la mortalità post-operatoria è
stata ulteriormente ridotta all’1% (3/287) nei pazienti sottoposti ad intervento di
esofago-gastroplastica ed esofago-digiunoplastica.
Poiché la diminuzione del rischio operatorio di un dato intervento ne allarga le
indicazioni, la conseguenza e’ stata che la morbilità post-operatoria complessiva
(includendo tutte le complicanze maggiori e minori, mediche e chirurgiche) non è
174
cambiata significativamente nei tre periodi dello studio: Gruppo A 44% (361/817),
Gruppo B 45% (297/665), Gruppo C 42% (224/532). Tuttavia, le complicanze postoperatorie fatali sono state ridotte significativamente (p<.0001) grazie ad un
appropriato approccio interdisciplinare:17.5% (65/361) nel Gruppo A, 14.4% (42/297)
nel Gruppo B; e 5.3% (12/224) nel Gruppo C.
Le complicanze anastomotiche (includendo sia quelle asintomatiche/radiologiche che
quelle sintomatiche, e le necrosi del viscere utilizzato per sostituire l’esofago) sono
state ridotte significativamente (p<.01): 11.6% (95/817)
nel Gruppo A, 12.6%
(84/665) nel Gruppo B, e 5.6% (30/532) nel Gruppo C. Le complicanze anastomotiche
sono state fatali in 21/95 (22%) pazienti del Gruppo A, in 16/84 (19%) pazienti del
Gruppo B, e solo in 2/30 (6.7%) pazienti del Gruppo C.
La sopravvivenza complessiva a 5 e 9 anni (inclusi i decessi ospedalieri) è risultata
significativamente migliorata (p<.0001) durante il periodo dello studio: 19% & 14% nel
Gruppo A, 23% & 17% nel Gruppo B, 35% & 28% nei pazienti operati nel periodo
1996-1999, e 51% & n.a. in quelli operati dal 2000 al 2004.
La sopravvivenza complessiva a 5 e 9 anni dopo resezione R0 (esclusi i decessi
ospedalieri) è stata: 26% e 19% nel Gruppo A, 31% e 22% nel Gruppo B, 40% e 33%
nei pazienti operati nel periodo 1996-1999, e 57% e n.a. in quelli operati dal 2000 al
2004. (p<.0001).
Dall’analisi dei nostri risultati si evince che, restando la chirurgia il trattamento di
riferimento per i pazienti con cancro dell’esofago e del cardias, l’approccio terapeutico
multidisciplinare, l’aumentata esperienza e la migliorata tecnica chirurgica e di
trattamento peri-operatorio hanno contribuito a ridurre significativamente la mortalità
post-operatoria e a migliorare significativamente la prognosi a distanza.
175
Linea di ricerca 10
Integrazione dei servizi sanitari e socio-sanitari e
valutazione della qualità di vita e delle cure
L'integrazione dei servizi ospedalieri di ricovero e cura con un percorso di assistenza
continua domiciliare sul territorio apppare oggi un requisito irrinunciabile di un
approccio olistico alla malattia neoplastica. Tale schema prevede l'integrazione di
strutture quali hospice con l'assistenza domiciliare e la palliazione capillare del dolore.
Una particolare attenzione è da sempre viva nell'Istituto sul problema dei costi
ingravescenti della terapia anti-neoplastica, nell'era dei farmaci biologici e
"intelligenti". L'attenzione per la farmacoeconomia si intereseca necessariamente con
l'interesse per le caratteristiche biologiche del paziente e del suo tumore, nella
coscienza che tali proprietà possono condizionare la suscettibilità al beneficio di molti
agenti terapeutici di nuova generazione. In questo senso, l'Istituto è perfettamente
attrezzato per la genotipizzazione del paziente e della neoplasia, grazie alla
disponibilità delle piattaforme di genomica funzionale Affimetrix e Agilent.
Farmacoeconomia e farmacogenomica si intrecciano quindi in maniera stretta per
garantire ai singoli pazienti il massimo del beneficio e il minimo della spesa, col
minimo grado di effetti collaterali possibili.
1 - ATTIVAZIONE DEL MONITORAGGIO AMBIENTALE DI ESPOSIZIONE A FARMACI
ANTIBLASTICI E RADIAZIONI IONIZZANTI
Responsabile: Bonavina Giuseppina Maria
Parole chiave: Inquinamento, monitoraggio, agenti tossici, radiazioni ionizzanti
La nascita dell'Istituto Oncologico farà ampliare il bacino di utenza con l'incremento
dell'uso dei farmaci antiblastici e delle prestazioni di Radioterapia. Allo scopo di
garantire la sicurezza dei pazienti e degli operatori, si ritiene necessario, nel rispetto
delle normative vigenti, attuare periodicamente il monitoraggio dell'inquinamento degli
ambienti di cura e di lavoro
2 - GESTIONE DEGLI EVENTI AVVERSI DA INFUSIONE
Responsabile: Bonavina Giuseppina Maria
Parole chiave: farmaci antiblastici, eventi avversi, chemioterapia
La nascita dell'Istituto Oncologico farà ampliare il bacino di utenza con l'incremento di
attività e dell'uso dei farmaci antiblastici. Le linee guida verranno elaborate dagli
infermieri dei Day-Hospital e degenze oncologiche con la collaborazione dei Medici e
del Servizio Interaziendale dell'assistenza.
3 - SVILUPPO DI UN PERCORSO ASSISTENZIALE CONDIVISO CON L'EQUIPE
TERRITORIALE PER GARANTIRE LA CONTINUITÀ DELLE CURE DEI PAZIENTI
ONCOLOGICI A DOMICILIO
Responsabile: Bonavina Giuseppina Maria
Parole chiave: palliazione, terapia domiciliare, distretto socio-sanitario, gestione
pazienti
L'obiettivo del progetto è quello di coinvolgere i Medici di Medicina Generale e gli
Infermieri dell'Assistenza Domiciliare al fine di integrare le competenze e costruire
percorsi assistenziali per garantire la continuità delle cure. Nella prima fase saranno
programmati degli incontri con Medici di Medicina Generale ed Infermieri;
successivamente verrà definito un gruppo di lavoro per elaborare i percorsi
assistenziali.
4 - STUDIO SPONTANEO RETROSPETTIVO OSSERVAZIONALE RELATIVO AI COSTI DEL
TRATTAMENTO IN PRIMA LINEA DEL CARCINOMA COLORETTALE METASTATICO
Responsabile: Pasetto Lara Maria
176
Parole chiave: Farmacoeconomia, chemioterapia, colon-retto, metastasi
Questo studio si propone l'obiettivo di valutare i costi dei singoli trattamenti
usualmente utilizzati in I linea nei pazienti di qualsiasi età, in buone condizioni
generali e in condizioni generali più scadute, di valutare i costi correlati alle tossicità o
ad altri problemi connessi con la patologia in atto (trombosi, gestione del dolore,
declino delle condizioni generali, altro) e di creare, sulla base di questi risultati,
un'indicazione per il miglior approccio al minor costo per la gestione del paziente
metastatico affetto da carcinoma del colon.
177
Attività Formative
179
Eventi Formativi
Attività di formazione
Il personale dell’Istituto ha partecipato a n° 13 stages formativi in Centri prestigiosi
per un totale di n° 17 partecipanti, per una durata complessiva di 1226 giorni di
formazione.
Il personale di altro Istituto ha partecipato a n° 4 stages formativi organizzati dal
nostro Istituto per un totale di n° 4 partecipanti, per una durata complessiva di 559
giorni di formazione.
L’istituto ha organizzato eventi formativi per un totale di 460 crediti ECM, ai quali
hanno partecipato n° 3255 partecipanti per una durata complessiva di 113 giorni di
formazione.
N° 34 partecipanti a Master o Dottorati cosponsorizzati dall’IRCCS in discipline
pertinenti il riconoscimento.
Nel 2006 l’Istituto Oncologico Veneto ha svolto:
- 18 eventi formativi per operatori sanitari quali medici, tecnici sanitari di laboratorio
biomedico, tecnico sanitario di radiologia medica, infermieri assistenti sanitari e
ostetriche;
- 1 progetto formativo aziendale (PFA) per medici;
- attività di informazione e divulgazione su temi di oncologia: incontri informativi per il
pubblico laico con esperti del settore, (in collaborazione con l’Istituto Nazionale
Tumori, Milano).
L’accreditamento da parte del Ministero della Salute secondo il programma di
Educazione Continua in Medicina (ECM) di tutti gli eventi formativi / PFA è stato
gestito dall’Ufficio Formazione e Comunicazione dell’Istituto Oncologico Veneto come
provider ECM istituzionale (provider n. 57) per un totale di 225 crediti formativi
(rapporto 11,84 crediti per evento).
La formazione offerta (si vedano elenco e descrizione sintetica di seguito riportate) è
stata fornita in sede e, tranne per 1 evento, ad iscrizione gratuita. Gli eventi sono stati
realizzati in collaborazione con altre istituzioni ed enti mirati: oltre all’Azienda
Ospedaliera di Padova, l’Università di Padova, altre strutture ospedaliere venete ed
extra regionali, società scientifiche regionali e nazionali.
Gli incontri sono stati diffusi attraverso inviti cartacei, email e web site con possibilità
di iscrizione online.
Il gradimento, verificato con schede ministeriali, e l’affluenza sono risultati buoni, con
824 partecipanti registrati. Ad eccezione di quelli non accreditati, gli eventi avevano un
numero programmato di partecipanti. Il bacino d’affluenza di questi è geograficamente
tracciabile nell’area triveneta, con apertura all’ambito nazionale.
I relatori, scelti dai Responsabili Scientifici e approvati dai vertici istituzionali, sono di
provenienza prevalentemente nazionale.
2005
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
47° Congresso Nazionale della Società Italiana di
Cancerologia
Corso per medici oncologia interdisciplinare
14
350
181
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
182
3
Ministero
4th Joint Meeting On Hepatobiliary And Pancreatic
Surgery
Meeting congiunto Treviso – Padova – New York – Parigi sulla
chirurgia dei tumori epatobilio pancreatici casi clinici
particolari, letture magistrali).
8
400
2
Ministero
Carcinoma Colorettale: Dal Rischio Genetico Ai
Trattamenti Integrati
Corso per medici
7
96
1
Ministero
Convegno Del Gruppo Italiano Di Screening
Colorettale (Giscor)
Convegno perMedico chirurgo Assistente sanitario Infermiere
Tecnico sanitario laboratorio biomedico
6
117
2
Ministero
Corso D'introduzione Agli Screening Oncologici
Corso per Medico chirurgo Assistente sanitario Infermiere
15
33
2
Ministero
Corso D'introduzione Allo Screening Citologico
Corso per Assistente sanitario Infermiere Ostetrica/o Tecnico
sanitario laboratorio biomedico
7
25
1
Ministero
Corso Di Addestramento Per Radiologi Di Screening
Mammografico
Corso per Medico chirurgo
20
27
3
Ministero
Corso Di Comunicazione Inglese-Italiano-Inglese /
Advanced Conversational
Progetto formativo aziendale per medici - inglese scientifico in
ambito oncologico con utilizzo in settori diversi
29
12
18
Ministero
Corso Di Introduzione Allo Screening Mammografico
Corso per Infermiere Tecnico sanitario di radiologia medica,
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Assistente sanitario
7
51
1
Ministero
Corso Di Oncologia Geriatrica
Corso per medici e infermieri
31
16
3
Ministero
Conferenza Dei Team Nutrizionali Del Veneto.
Convegno di coordinamento dei team nutrizionali (nutrizione
artificiale) della Regione del Veneto
6
90
1
Regione
Corso IHE
Corso su integrazione di diversi sistemi informativi
ospedalieri, non solo nella gestione delle immagini, ma anche
nello scambio di dati anagrafici e clinici.
6
100
1
Ministero
Corso Di Chirurgia Urologica In Diretta
Corso rivolto a: Specialisti Urologi
22
60
5
Ministero
Corso Pratico Di CT Planning Nei Linfomi
Extranodali.3:Mediastino E Tiroide
11
30
1
Ministero
Corso Sulla Biopsia Prostatica
Corso rivolto a: Specialisti Urologi ed Anatomo patologi
27
90
6
Ministero
Diagnosis And Strategies For Management Of
Infectious Complications After Stem Cell
Transplantation
Corso per medici
17
20
3
Ministero
Future Trends In The Treatment Of Brain Tumors
Corso per medici e infermieri – oncologia interdisciplinare
183
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
184
10
234
2
Ministero
Gestione Del Paziente Oncologico
Medico chirurgo Farmacista Psicologo Infermiere
32
33
17
Ministero
Giornata Di Aggiornamento Sulle Applicazioni Cliniche
Della Pet Nel Carcinoma Della Tiroide
Corso per medici
4
32
1
Ministero
Il Malato Di Rischio Genetico In Oncologia: Un
Approccio Globale
Corso per medici e psicologi
5
130
1
Ministero
Il Reflusso Gastro Esofageo: Dalla Pirosi
All'adenocarcinoma
Corso per medici - oncologia interdisciplinare
7
64
2
Ministero
Inquadramento Morfologico E Molecolare Dei Tumori
Della Tiroide
Corso per medici - oncologia interdisciplinare
3
120
1
Ministero
IPB E Carcinoma Prostatico: Diagnosi Precoce,
Prevenzione E Trattamento Nel Lungo Termine
Corso rivolto a Medici di Medicina Generale &#8211; Area di
Padova
6
34
2
Ministero
L'allestimento Centralizzato Delle Terapie
Oncologiche (Ediz. 0)
Corso per infermieri e tecnici sanitari di laboratorio biomedico
9
25
1
Ministero
L'allestimento Centralizzato Delle Terapie
Oncologiche (Ediz. 1)
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Corso per infermieri e tecnici sanitari di laboratorio biomedico
9
29
1
Ministero
L'allestimento Centralizzato Delle Terapie
Oncologiche (Ediz. 2)
Corso per infermieri e tecnici sanitari di laboratorio biomedico
9
30
1
Ministero
La Complessità Della Comunicazione Della Diagnosi Al
Malato Oncologico
Corso per psicologi, infermieri e medici
6
200
1
Ministero
La Comunicazione Tra Ostetriche E Utenti Nello
Screening Citologico
Corso per ostetriche
14
19
2
Ministero
La Gestione Del Gruppo Di Lavoro
Corso per Medico chirurgo Assistente sanitario Infermiere
18
18
2
Ministero
Melanoma Oggi E Domani
Corso per medici - oncologia interdisciplinare
6
64
1
Ministero
Malattie Da Sovraccarico Marziale: Dalla Biochimica
Alla Genetica
Emocromatosi quale fattore di rischio allo sviluppo
dell'epatocarcinoma
4
114
4
Ministero
Nuove Prospettive Nella Terapia Del Carcinoma
Prostatico Ormonorefrattario
Corso per medici
3
23
1
Ministero
Progettare Il Cambiamento
Corso per Medico chirurgo Assistente sanitario Infermiere
25
185
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
186
18
3
Ministero
Riunione Annuale Screening Colorettale
Corso per Medico chirurgo Assistente sanitario Infermiere
Tecnico sanitario laboratorio biomedico
6
55
1
Ministero
Ruolo Del Papillomavirus Umano Nel Carcinoma Della
Cervice Uterina
Corso per Medico chirurgo Assistente sanitario Infermiere
Ostetrica/o Tecnico sanitario laboratorio biomedico
5
90
1
Ministero
Radioterapia Dei Tumori Gastroenterici
4
39
1
Ministero
Simulazione Virtuale In Radioterapia
Giornata di studio su aspetti teorici e pratici della
Simulazione Virtuale rivolta ai Fisici dei Servizi di Fisica
Sanitaria
6
50
1
Strategie Ottimali Per La Gestione Multidisciplinare
Del Carcinoma Della Prostata
Corso rivolto a Specialisti Urologi
5
12
1
Ministero
Tumori Solidi Pediatrici
Corso d'aggiornamento oncoematologia pediatrica
12
80
2
Ministero
Urostage
Corso rivolto a Specialisti Urologi
6
8
6
Ministero
Workshop Sulle Neoplasie Dell'esofago
Corso per medici - oncologia interdisciplinare
4
67
1
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Ministero
“Ten Years Of Gemcitabine In The Treatment Of Solid
Tumors”
Oncologi
9
150
3
Ministero
2006
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Farmacoeconomia Nella Gestione Del Malato
Oncologico
Corso aperto a tutti gli operatori interessati
[Non Accreditato]
100
1
Melanoma: Questioni Aperte
Corso per medico chirurgo
8
40
2
Ministero
La Relazione Tra Operatori Sanitari E Paziente (Pfa)
Corso per medico, infermiere, tsrm
10
19
13 (Dal 14 Aprile Al 15 Dicembre)
Ministero
Tumore Al Seno, Riduzione Del Rischio Familiare
Attraverso La Dieta
Corso per interessati
[Non Accreditato]
50
1 (24 Luglio)
Allestimento Centralizzato Delle Terapie Oncologiche
Corso per Tecnico di Laboratorio, Infermiere
8 per Tecnico di Laboratorio, 6 per Infermiere
28
1 (14 Settembre)
Ministero
Organizzazione Dell’allestimento Delle Terapie
Oncologiche: Conoscere Per Agire
Corso per farmacista, medico oncologo
13 medico oncologo e farmacista
14
2 (15 settembre, 13 ottobre)
Ministero
Corso Teorico Pratico Microdissezione Laser:
Tecnologia E Applicazioni
Corso per Medico Biologo
6 Prima Giornata, 10 Seconda Giornata
23
2 (21, 22 Settembre)
Ministero
Giornata Di Aggiornamento Sulla Chirurgia Del
187
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
188
Carcinoma Della Tiroide
Corso per Medico Chirurgo, Infermiere
4 Per Medico, Manca Per Infermieri
52
1 (6 Ottobre)
Ministero
Corso Di Aggiornamento Attualità In Tema di Linfomi
Corso Per Medico Chirurgo
6 Per Medico
22
1 (27 Ottobre)
Ministero
Carcinoma Del Pancreas: Management Attuale E Nuove
Prospettive Diagnostiche E Terapeutiche
Corso Per Medico, Biologo
2 Per Medico E Biologo
12
1 (3 Novembre)
Regione
Nuove Linee Guida Per Il Follow Up Del Carcinoma
Mammario
Corso Aperto A Tutti Gli Operatori
2 Per Medico E Biologo
37
1 (14 Dic)
Corso D’introduzione Allo Screening Mammografico
Corso Per Tsrm, Infermieri, Asv
7, 7, 8
50
1
Ministero
Gruppo Patologi Screening Mammografico: Presentaz
Linee Guida Nazionali
Corso Per Patologi/Biologi
5
50
1
Ministero
La Qualità Della Diagnosi E Del Trattamento
Chirurgico Del Carcinoma Della Mammella Nei
Programmi Dello Screening Mammografico Del Veneto
Corso Per Medici
3
50
1
Ministero
Gruppo Patologi Screening Mammografico: Programma
Regionale Di Controllo Della Qualità Della Diagnosi
Cito-Istologica
Corso Per Patologi/Biologi
7
50
1
Ministero
La Comunicazione Telefonica Negli Screening
Oncologici
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Certificatore
Corso Per Asv, Ip
18, 13
20
2
Ministero
Riunione Annuale Screening Colorettale
Asv, Ip, Tslb, Medici
4, 4, 4, 4
60
1
Ministero
Riunione Annuale Screening Mammografico
Corso Per Asv, Ip, Tsrm, Medici
4, 4, 4, 4, 4
60
1
Regione
Riunione Annuale Screening Citologico
Corso Per Ostetriche, Tslb, Ip, As, Personale Amministrativo
4, 4, 4, 4
40
1
Regione
2007
Titolo
Allestimento centralizzato delle terapie oncologiche:
Aggiornamento nelle tecniche ed organizzazione
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
8
30
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Attualita’ e prospettive nel trattamento adiuvante del
carcinoma mammario nella donna anziana
Evento formativo n VEN-FOR 11612
5
50
1
Bioetica clinica corso avanzato
10
50
22
Carcinoma del retto: standard clinici e fattori
predittivi di risposta
Miglioramento delle conoscenze e delle competenze
professionali per le principali cause di malattia, con
particolare riferimento alle patologie cardiovascolari,
neoplastiche e geriatriche
3
50
1
Carcinoma differenziato della Tiroide – Diagnosi e
trattamento delle recidive non iodofissanti
Miglioramento delle conoscenze e delle competenze
professionali per le principali cause di malattia, con
189
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
190
particolare riferimento alle patologie cardiovascolari,
neoplastiche e geriatriche
4
120
1
Convegno Nazionale GISMa
8
161
2
Corso CAD per Radiologi
3
3
1
Corso di aggiornamento per TSRM
3
28
1
Emergenza ospedaliera: Utilizzo del defibrillatore
16
16
2
Emergergenza Intraospedaliera
24
48
3
I carcinomi di intervallo nello screening
mammografico - Epidemiologia e revisione di casistica
7
17
1
Il carcinoma ovarico nel Veneto. Relazione outcome di
pazienti operate e chemiotrattate
Il simposio permette un incontro di analisi dello stato dell’arte
della cura della neoplasia ovarica nel Veneto, soprattutto in
un’ottica di risultati e costi.Saranno forniti i primi dati sulle
ospedalizzazioni per questa neoplasia nel Veneto. L'obiettivo è
su costi ed efficacia (v. anche ospedalizzazioni) della
chemioterapia in questa neoplasia che data la peculiarità si
presta bene a valutazione oncologica regionale per arrivare a
strategie di farmacoeconomia basate sull’approccio
multidisciplinare
3
200
1
Internet in medicina
16
16
8
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
La comunicazione tra prelevatori e utenti nello
screening citologico
18
16
2
La documentazione informatica e la responsabilità in
SO
12
50
2
La gestione dei dispositivi intravascolari periferici e
centrali nel paziente adulto
9
50
1
La gestione della terapia farmacologica
17
50
2
La procreazione medicalmente assistita dopo neoplasia
La fertilità dopo una neoplasia è diventata un argomento
attuale da quando la migliorata potenzialità delle terapie
oncologiche ha di fatto ingrandito di molto il numero delle
guarigioni dopo neoplasie giovanili. Poiché la conservazione
dei gameti maschili è già una realtà consolidata, si vogliono
creare le condizioni per un’analoga possibilità anche per i
gameti femminili, fatto che riserva attualmente più difficoltà
tecniche, anche se ci sono già esperienze molto confortanti. Il
corso mira a fare acquisire ai discenti le più recenti
conoscenze affrontando la tematica con un ampio spettro di
visuali.
4
300
1
La ricerca bibliografica su pubmed
16
16
7
La terapia di supporto in oncologia. Il trattamento
dell’anemia
Nei reparti di Oncologia medica gli infermieri professionali
gestiscono quotidianamente problemi complessi correlati con
l’assistenza al paziente neoplastico. In una visione moderna,
l’infermiere in Oncologia è parte fondamentale nel team: da
una parte, la stretta vicinanza con il paziente e i suoi bisogni
comportano problematiche nuove, ad esempio la
collaborazione negli aspetti di comunicazione ed educazione
alla salute.
4
30
1
191
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
192
L’umanizzazione delle cure in oncologia. Specificità
degli interventi
4
200
1
L'umanizzazione nei servizi socio sanitari
6
150
1
Non solo MEN: novità in oncologia endocrina.
4
70
1
Nuove acquisizioni sul carcinoma mammario - aspetti
interdisciplinari
3
90
1
Percorso terapeutico nel NSCLC
Oggi il trattamento dei tumori polmonari non a piccole cellule
(NSCLC) in stadio avanzato si arricchisce di una nuova
opzione terapeutica caratterizzata dai farmaci cosiddetti a
bersaglio molecolare. La disponibilità di queste nuove armi
terapeutiche va ad aggiungersi ad una serie di agenti
chemioterapici di più vecchia generazione (che hanno
costituito in questi anni il fondamento della terapia
antitumorale del tumore del polmone non microcitoma)
rendendo per il clinico, nello stesso tempo, più ampia ma
anche più complessa la scelta terapeutica. Obiettivo di questo
incontro educazionale è quello di facilitare l’adozione nella
pratica clinica di questi nuovi agenti antitumorali sulla base
delle evidenze ad oggi disponibili stimolando logiche razionali
di scelta delle possibili linee di trattamento attraverso la
condivisione di un possibile percorso terapeutico ragionato.
3
35
1
Prevenzione e cura dei danni da radioterapia alla cute e
alle parti molli
3
120
Riunione annuale screening citologico
4
150
1
Riunione annuale screening colorettale
4
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
95
1
Riunione annuale screening mammografico
4
109
1
Ruolo del farmacista nella prevenzione dei tumori
femminili più diffusi
L’incontro mira al tema della prevenzione del cancro della
mammella e sopratutto ad attivare attraverso i consigli del
Farmacista i sistemi per una diagnosi precoceIl carattere degli
interventi, anche interattivi, mirano allo sviluppo delle
conoscenze del farmacista sia dal punto di vista culturale che
professionale.
3
70
2
Ruolo del farmacista nelle patologie oncologiche
Il Farmacista deve essere aggiornato sulle principali patologie
oncologiche, per conoscere in maniera più approfondita le
metodologie d'indagine diagnostica e le più moderne cure
soprattutto farmacologiche; anche perchè spesso è sottoposto
a domande su tali argomenti dai pazienti e dai loro parenti.
Inoltre il Farmacista riveste un importante ruolo nella
prevenzione dei tumori consigliando controlli medici e stili di
vita corretti.
6
60
2
Update on colorectal cancer
Il contenuto scientifico del Congresso è basato
sull'aggiornamento della terapia antiblastica di malattie
d'interesse oncologico e chirurgico a livello colorettale. Il tutto
rientra nella formazione finalizzata ad aumentare le
conoscenze per i percorsi terapeutici in oncologia. In
particolare vengono analizzate le problematiche,
farmacologico-cliniche e chirurgiche nell'ambito del cancro
colorettale. Si sono concentrate le informazioni su dati sia
inediti che più recenti. Il livello è di interesse nazionale e
internazionale e di specifico interesse per la categoria
professionale oncologica e chirurgica.
3
65
1
Up-date sul carcinoma della mammella
6
50
1
Valutatori interni sistema di gestione qualità
Qualita' assistenziale, relazionale e gestionale nei servizi
sanitari
31
15
193
Durata in giorni
Titolo
Descrizione
Crediti ECM
Numero partecipanti
Durata in giorni
194
3
13th Annual meeting of the Italian Melanoma
Intergroup
Congresso annuale di aggiornamento e up-to date sull’attivitò
scientifica delle aree di ricerca IMI ( diagnostica, chirurgica,
genetica, biologica-molecolare, medica)
9
235
3
Scuola di Specializzazione in Oncologia
Direttore: Prof. Alberto Amadori
La Scuola di Specializzazione di Oncologia copre un periodo formativo di 4 anni ed
esita nell'acquisizione del titolo di Specialista in Oncologia; al momento attuale sono
previsti due indirizzi paralleli (Oncologia Medica ed Oncologia Diagnostica).
E' ammesso annualmente alla Scuola un numero di Specializzandi di 5-6 per anno,
sulla base delle dotazioni ministeriali e del contingente di borse aggiuntive regionali.
Gli Specializzandi, nell'ambito del programma formativo delineato dal Consiglio di
Scuola, frequentano a rotazione le Unità Operative dello IOV e delle strutture sanitarie
con esso convenzionate. Il materiale relativo all'ordinamento didattico è reperibile al
sito http://www.unipd.it/esterni/wwwdonco/oncologia/home.htm
Scuola di Specializzazione in Radioterapia
Direttore: Prof. Pier Carlo Muzzio (fino a novembre 2005)
La Scuola di Specializzazione in radioterapia, della durata di 4 anni, ha lo scopo di
formare medici specialisti in radioterapia con particolare riguardo alla oncologia.
Scuola di Specializzazione in Radiodiagnostica
Direttore: Prof. Pier Carlo Muzzio (da novembre 2005)
La Scuola ha lo scopo di formare medici specialisti nei settori professionali delle
scienze delle immagini e radiologia interventistica e della neuroradiologia diagnostica e
terapeutica.
Dottorato di Ricerca in Oncologia e Oncologia
Chirurgica
Coordinatore: Prof.ssa Paola Zanovello
TEMATICHE SCIENTIFICHE
1. Patologia molecolare oncologica e istopatologia dei tumori;
2. Virologia oncologica;
3. Biotecnologie in ambito oncologico;
4. Immunologia dei tumori;
5. Modelli animali di tumorigenesi umana;
6. Predisposizione genetica alle neoplasie;
7. Micro e nano tecnologie in oncologia;
8. Approcci di terapia genica delle neoplasie;
9. Epidemiologia dei tumori umani;
10. Oncoematologia;
11. Trattamenti locoregionali dei tumori;
12. Tumori del tratto urogenitale.
Il Corso è finalizzato all'acquisizione della metodologia scientifica e delle conoscenze
adeguate per espletare attività di ricerca di base e clinica nei campi dell'Oncologia
generale e dell'Oncologia Clinica.
195
Al fine di integrare le diverse competenze pre-cliniche e cliniche delle Strutture
coinvolte nell'attività del Corso, verranno organizzate azioni specifiche, quali cicli di
seminari, riunioni monotematiche e giornate di studio, con il contributo di Docenti ed
Esperti interni e esterni al Corso.
L'attività formativa potrà inoltre beneficiare del Consorzio Interuniversitario per la
Ricerca Oncologica - ISO, con sede a Genova (Presidente prof. G. Vecchio, Università
Federico II, Napoli), che coinvolge le principali Università Italiane in cui è presente una
riconosciuta attività di ricerca e clinica nell'ambito dell'oncologia.
Nel complesso, quindi, il Corso si propone di creare le condizioni affinchè:
1) i Dottorandi ricevano stimoli scientifici adeguati ad assicurare una
interdisciplinarietà della loro preparazione;
2) i Dottorandi vengano inseriti in gruppi di ricerca operanti nelle diverse
strutture che concorrono all'attività formativa del Dottorato, prendendo parte
attiva a progetti di ricerca attinenti alle tematiche scientifiche del Corso;
3) il giudizio sulla qualità della loro attività sia oggetto di valutazione da parte di
un'ampia comunità scientifica.
L'Istituto Oncologico Veneto, in accordo con la propria vocazione alla formazione alla
ricerca, finanzia per ogni ciclo di Dottorato una/due borse di studio su fondi di
Ricerca Corrente.
196
Pubblicazioni
Scientifiche
197
Articoli pubblicati su riviste censite dall’Index
Medicus e con Impact Factor
Anno 2005
1. Agata S, Dalla Palma M,
Callegaro M, Scaini M C, Menin
C, Ghiotto C, Nicoletto O,
Zavagno G, Chieco-Bianchi L,
D'Andrea E, Montagna M. Large
genomic deletions inactivate the
BRCA2 gene in breast cancer
families. J Med Genet 2005, 42:
e64. IF: 4.112, IF NORM: 6.
2. Agostini M, Tibiletti M G, LucciCordisco
E,
Chiaravalli
A,
Morreau H, Furlan D, Boccuto L,
Pucciarelli S, Capella C, Boiocchi
M, Viel A. Two PMS2 mutations
in a Turcot syndrome family with
small bowel cancers. Am J
Gastroenterol 2005, 100: 18861891. IF: 4.716, IF NORM: 6.
3. Alaibac M, Berti E, Pigozzi B,
Chiarion V, Aversa S, Marino F,
Peserico
A.
High-dose
chemotherapy with autologous
blood stem cell transplantation
for
aggressive
subcutaneous
panniculitis-like
T-cell
lymphoma. J Am Acad Dermatol
2005, 52: S121-123. IF: 2.358,
IF NORM: 6.
4. Ardizzoni A, Favaretto A, Boni L,
Baldini
E,
Castiglioni
F,
Antonelli P, Pari F, Tibaldi C,
Altieri A M, Barbera S, Cacciani
G, Raimondi M, Tixi L, Stefani
M, Monfardini S, Antilli A, Rosso
R, Paccagnella A. Platinumetoposide
chemotherapy
in
elderly patients with small-cell
lung cancer: results of a
randomized multicenter phase II
study assessing attenuated-dose
or full-dose with lenograstim
prophylaxis--a Forza Operativa
Nazionale Italiana Carcinoma
Polmona J Clin Oncol 2005, 23:
569-575. IF: 9.835, IF NORM: 8.
5. Aschele C, Friso M L, Pucciarelli
S, Lonardi S, Sartor L, Fabris G,
Urso E D, Del Bianco P, Sotti G,
Lise M, Monfardini S. A phase III study of weekly oxaliplatin, 5fluorouracil continuous infusion
and preoperative radiotherapy in
locally advanced rectal cancer.
Ann Oncol 2005, 16: 1140-1146.
IF: 4.335, IF NORM: 6.
6. Aversa
SM,
Cattelan
AM,
Salvagno L, Crivellari G, Banna
G, Trevenzoli M, Chiarion-Sileni
V, Monfardini S. Treatments of
AIDS-related Kaposi's sarcoma.
Crit Rev Oncol Hematol 2005,
53: 253-265. IF: 2.667, IF
NORM: 4.
7. Avogadri
F,
Martinoli
C,
Petrovska
L,
Chiodoni
C,
Transidico P, Bronte V, Longhi
R, Colombo MP, Dougan G,
Rescigno
M.
Cancer
immunotherapy based on killing
of Salmonella-infected tumor
cells. Cancer Res 2005, 65:
3920-3927. IF: 7.69, IF NORM:
4.
8. Barzon L, Masi G, Fincati K,
Pacenti M, Pezzi V, Altavilla G,
Fallo F, Palu G. Shift from
Conn's syndrome to Cushing's
syndrome
in
a
recurrent
adrenocortical carcinoma. Eur J
Endocrinol 2005, 153: 629-636.
IF: 3.14, IF NORM: 4.
9. Barzon L, Pacenti M, Masi G,
Stefani AL, Fincati K, Palu G.
Loss
of
growth
hormone
secretagogue receptor 1a and
overexpression
of
type
1b
receptor transcripts in human
adrenocortical tumors. Oncology
2005, 68: 414-421. IF: 2.114, IF
NORM: 2.
10. Barzon L, Pacenti M, Taccaliti A,
Franchin E, Bruglia M, Boscaro
M, Palu G. A pilot study of
combined suicide/cytokine gene
199
therapy in two patients with
end-stage anaplastic thyroid
carcinoma. J Clin Endocrinol
Metab 2005, 90: 2831-2834. IF:
5.778, IF NORM: 6.
11. Barzon L, Stefani AL, Pacenti M,
Palu G. Versatility of gene
therapy vectors through viruses.
Expert Opin Biol Ther 2005, 5:
639-662. IF: 2.446, IF NORM: 3.
12. Bisogno G, Spiller M, Scarzello
G, Cecchetto G, Mascarin M,
Indolfi P, Ferrari A, Carli M.
SECONDARY
LEIOMYOSARCOMAS: A Report
of 4 Cases. Pediatr Hematol
Oncol 2005, 22: 181-187. IF:
0.491, IF NORM: 0.5.
13. Blandamura S, Vendraminelli R,
Aversa S, Fedrigo M. Collecting
duct
carcinoma
of
kidney
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