Policitemia vera
Dr.ssa Elena Elli
Ematologia San Gerardo Monza
28/4/2015
Introduzione
• Malattia neoplastica derivante dall’espansione clonale
della cellula staminale trasformata, caratterizzata soprattutto
da un incremento della massa eritrocitaria (eritrocitosi
primitiva) e quindi da una espansione prevalente della serie
eritroide, ma con interessamento trifilare
• Descritta per la prima volta nel 1892 da Vaquez, nel 1903
Osler ne delinea le principali caratteristiche cliniche e di
laboratorio
• L’espansione prevalente della serie eritroide è
indipendente dal fattore di crescita fisiologico (Eritropoietina,
EPO)
Epidemiologia e clinica (1)
- Malattia rara, (0.7 – 2.6 casi x 100.000 ps/aa), predilige sesso maschile
- Età mediana alla diagnosi 60 aa
Diagnosi casuale, ma più spesso esordio con “SINTOMI MINORI” legati a
aumento viscosità e interessamento piccolo circolo (40% casi)
- Cefalea
- Acufeni
- Vertigini
- Disturbi visivi (scotomi, diplopia)
- Aspetto fisico dei pazienti color rosso vinoso di volto, naso, labbra, orecchie
- Iniezione congiuntivale
- Prurito, tipicamente acquagenico (liberazione istamina PMN – 40-50% casi)
- Ipertensione arteriosa di grado variabile (25% casi)
- Splenomegalia (50% casi)
- Epatomegalia (40% casi)
Epidemiologia e clinica (2)
Nel 20% dei casi l'esordio è legato ad un evento trombotico:
-
Più frequentemente evento vascolare trombotico minore:
– Tromboflebiti
– claudicatio intermittens
– Acrocianosi
– fenomeno di Raynaud-eritromelalgia
-
Più raro ma drammatico esordio con trombosi maggiore a livello encefalo,
cuore, polmone, tratto gastroenterico
 TROMBOSI VENOSE E ARTERIOSE (INFARTO MIOCARDICO,
ICTUS CEREBRALE, SINDROME DI BUDD-CHIARI o trombosi
splancniche, trombosi seni venosi cerebrali ecc)
-
Possibili ma ancor più rare le manifestazioni emorragiche
Spivak, NEJM
2004
Fasi di malattia
Possono essere riconosciute tre fasi di malattia:
1) una fase iniziale, pre-policitemica, caratterizzata da
eritrocitosi lieve o “borderline”
2) una fase policitemica, con incremento spiccato della
massa eritrocitaria
3) una fase tardiva “spenta”, o post-policitemica, che si
osserva in una minoranza di casi, in cui possono comparire
anemia, leucopenia e piastrinopenia, incremento della
splenomegalia e fibrosi midollare (MF post-PV)
La storia naturale della malattia può comprendere inoltre una bassa
incidenza di evoluzione mielodisplastica o in leucemia acuta
Caratteristiche di laboratorio
• MASSA ERITROCITARIA AUMENTATA (> 36 ml/kg nell’uomo e > 32 ml/Kg
nella donna).
• Hct, Hb, ERITROCITI AUMENTATI
• PIASTRINE SPESSO AUMENTATE
• MODERATA LEUCOCITOSI
• Aumento fosfatasi alcalina leucocitaria - iperuricemia
NORMALE
PV
Hb g / dl
15
20
PIASTRINE x 109/L
250
250-1000
LEUCOCITI x 109/L
6
8-12
GRANULOCITI
NEUTROFILI
60%
80%
JAK-2
NORMALE
MUTATA
EPO
NORMALE
RIDOTTA
STRISCIO PERIFERICO
INCREMENTO EMATOCRITO
Esami di secondo livello
 Biopsia osteo-midollare
 iperplasia trilineare (panmielosi)
 cellularità aumentata per età
 Fibrosi scarsa/assente
 Assenza di depositi marziali
 Megacariociti in clusters lassi, taglia differente, aspetto polimorfo
 Cariotipo
 alterazioni non casuali in circa il 15% dei pazienti alla diagnosi
 anomalie citogenetiche aggiuntive durante il decorso della malattia
(50% dei pazienti: aberrazioni cromosomiche, le più comuni delle
quali sono la trisomia cr 8 e cr 9, la delezione del braccio lungo del cr
20 e la trisomia parziale del braccio lungo del cr 1)
 Conta CD34+ : inferiore a 15 cellule/µL.
 Ricerca mutazione JAK2V617F o esone 12 JAK2 (95%positiva)
Biopsia ossea
The bone marrow appears
cellular, with pan hyperplasia.
Megakaryocytes are prominent,
even at low power. (Wright
Giemsa, 40x)
ERITROCITOSI e diagnosi differenziale
RELATIVA o pseudopoliglobulia  incremento del valore di ematocrito in
assenza di aumento della massa eritrocitaria: massa eritrocitaria normale,
riduzione del volume plasmatico
ASSOLUTA  incremento effettivo della massa eritrocitaria
2 meccanismi eritrocitosi assolute
secondarie:
1. Diminuita
ossigenazione
tissutale
(fisiologicamente
appropriate)
2. Da iperproduzione primitiva di
EPO
(fisiologicamente
inappropriate)
Eritrocitosi: diagnosi differenziale
PV
Eritrocito Eritrocitosi
si da
da Iper EPO
ipossia
Pseudo
poliglobulia
Massa GRC
+++
+++
Sat 02 arteria
N
B
EPO siero
N/B
+
Ht venoso
+++
+/+++
GB
+/++
N
PLT
+/++
N
Splenomegalia frequente Assente
Midollo osseo Iperplasia Iperplasia
globale
eritroide
+
FAL
N
++
N
++
+
N
N
Assente
Iperplasia
eritroide
N
N
N
N
+
N
N
Assente
Iperplasia
eritroide
N
Malattia
primitiva
presente
assente
assente
presente
2 criteri maggiori + 1 minore o
il primo maggiore e 2 minori
3 criteri maggiori o
2 maggiori e 1 minore
JAK2 (V617F) nella POLICITEMIA VERA
• La mutazione è presente nel 90% dei casi di PV; circa il
30% è in forma omozigote
• La mutazione è assente nei casi di eritrocitosi secondaria e
nei controlli sani
• I pz con PV hanno una % di alleli mutati (PCR allele-specifica
quantitativa) superiore ai pz con ET
• Con l’incrementare della produzione di alleli mutati si ha una
progressiva mobilizzazione di cellule CD34+ e una evoluzione
in mielofibrosi secondaria (MF post-PV hanno la più alta
espressione di alleli mutati)
• Esistono casi di PV JAK2 (V617F) negativi  clinicamente
indistinguibili dai casi JAK2 positivi. Importanza altri criteri
diagnostici WHO e ricerca alte mutazioni JAK2 (esone 12)
Baxter, Lancet 2005 - Kralovics, NEJM 2005 - Levine, Cancer Cell 2005 - Tefferi, Cancer 2005 –-Passamonti Blood 2005
JAK2 (V617F) nella POLICITEMIA VERA:
Correlazioni cliniche:
• La presenza della mutazione V617F sembra associarsi a:
– Sesso femminile
– Maggior durata di malattia
– Maggior incidenza di complicanze trombotiche e emorragiche (?)
• I pz omozigoti, rispetto agli eterozigoti presentano:
–
–
–
–
Più alti livelli di Hb alla diagnosi
Maggior incidenza di prurito
Maggior tasso di evoluzione in MF
Iperespressione di PRV-1 mRNA nei granulociti neutrofili
Kralovics, NEJM 2005 – Levine, Cancer Cell 2005 - Tefferi, Cancer 2005 – Vannucchi, Blood 2007
E le PV JAK2V617F negative?
Mutazione esone12 JAk2 in PV
• Occorre solo in pazienti con eritrocitosi clonale
(non c’è in altre SMPc e nelle eritrocitosi II)
• Caratteristiche alla diagnosi:
– Pazienti più giovani
– Livelli Hb più alti, GB e PLT più bassi
– Alla BOM: pattern di iperplasia eritroide senza
anomalie morfologiche a carico serie mieloide
e megacariocitica
Decorso della malattia (1)
• La sopravvivenza mediana nella PV è di circa 15 anni
• La mortalità globale è 1,7 volte quella della popolazione italiana
con un numero di eventi pari a 3/100 pz/aa
• Le principali complicanze cui un paziente può andare incontro
sono di tipo trombotico (arterioso o venoso), o emorragico. Gli
eventi trombotici (in particolare l'infarto del miocardio, e gli
accidenti vascolari cerebrali) rappresentano le cause più frequenti
di morbilità e mortalità.
• L'età avanzata (> 60 anni) e l'aver già sofferto di eventi trombotici
rappresentano i principali fattori di rischio per le complicanze
trombo-emboliche.
Stratificazione pz x rischio trombotico in PV
Blood 2007
Implementation of Risk Stratification in PV
• Leukocyte count >15 x109/L
• Higher risk of myocardial infarction (vs. leukocyte counts <10 x109/L)
• Higher risk of evolution to post-PV MF
• Bone marrow fibrosis grade 1 (14%)
• Higher risk of post-PV MF
• The JAK2 allele burden does not predict
thrombosis or leukemia, but an allele
burden higher than 50% implies an
higher risk of evolution to MF
Landolfi et al. N Engl J Med. 2004;350(2):114-124. Passamonti et al. Blood. 2008 Apr 1;111(7):3383-7. Blood. 2012 Mar
8;119(10):2239-41.Passamonti et al, Leukemia Sep;24(9):1574-9.
Decorso della malattia (2)
• Le complicanze trombotiche costituiscono circa il 30% di
tutte le cause di morte nella PV.
• Particolare attenzione deve essere posta nella prevenzione
di tale rischio.
• È quindi consigliabile astenersi dal fumo e dall'uso di
estroprogestinici, controllare il peso corporeo, effettuare
indagini approfondite della coagulazione in caso di storia
familiare di trombosi.
• Gli eventi emorragici sono meno frequenti di quelli
trombotici.
Complicanze a lungo termine
La trasformazione della PV in altre malattie ematologiche come la
leucemia acuta è rara, più frequente ed evento in genere tardivo è la
trasformazione in MF
Mielofibrosi
(5-10% a 15 aa)
Leucemia mieloide acuta
(5%)
Cenni di terapia
POLICITEMIA VERA - TERAPIA
CONTROLLO MASSA ERITROCITARIA
1. SALASSI (SOTTRAZIONE ERITROCITI, SOTTRAZIONE
FERRO)
2. FARMACI CITOTOSSICI (idrossiurea), INTERFERON
CONTROLLO NUMERO PIASTRINE / LEUCOCITI
1. FARMACI CTTOTOSSICI, INTERFERON
CONTROLLO AGGREGAZIONE PIASTRINICA
1. ASPIRINA, BASSA DOSE (100 MG)
2. ALTRI FARMACI ANTIAGGREGANTI
CONTROLLO fdr COMUNI VASCOLARI (statine)
NEJM 2013, 368:22-33
CONCLUSION
HCT in the range of 45 to 50% was
associated with 4-fold higher rate of
cardiovascular
death
and
major
thrombosis
Therefore, an HCT level <45% is the
target of therapy in PV
Paziente a BASSO RISCHIO VASCOLARE
(presenza di tutti i seguenti fattori):
• età minore di 60 anni
• assenza di precedenti eventi trombotici o emorragici
Terapia
• salasso
• aspirina a basse dosi se non controindicata
Paziente ad ALTO RISCHIO VASCOLARE
(presenza di almeno uno dei seguenti fattori):
• età pari o superiore a 60 anni e/o
• presenza di precedenti problemi trombotici o emorragici
Terapia
• idrossiurea (> 60 aa); inferferone (< 40 aa; gravidanza)
• aspirina a basse dosi se non controindicata