ASSESSORATO DELLA SALUTE
Dipartimento Pianificazione Strategica
Servizio 7 – Farmaceutica
Farmacovigilanza in Sicilia
Biennio 2008-2009
Report biennale delle segnalazioni di sospette
reazioni avverse da farmaci e vaccini
Elaborazione a cura di:
Servizio 7 Farmaceutica – Dipartimento Pianificazione Strategica - Assessorato della Salute,
Regione Sicilia
&
Centro Referente per la Segnalazione Spontanea Organizzata in Farmacovigilanza della Regione
Sicilia, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di
Messina.
1
Indice
Argomenti
Pagine
Estensori e ringraziamenti
3
L’importanza della farmacovigilanza
7
•
Il significato della segnalazione spontanea di reazioni avverse da farmaci
7
•
La farmacovigilanza come strumento di educazione continua e personalizzata
8
Le reazioni avverse da farmaci
9
•
Cosa sono
9
•
Come si segnalano
9
•
Dov’è possibile reperire la scheda di segnalazione
9
•
A chi inviare la scheda di segnalazione
10
•
Cosa si deve segnalare
10
L’organizzazione della farmacovigilanza in Sicilia
•
Recenti iniziative regionali in ambito di farmacovigilanza
La segnalazione spontanea in Sicilia nel biennio 2008-2009: risultati
11
13
14
•
Distribuzione delle segnalazioni siciliane
16
•
I segnalatori
18
•
La qualità delle segnalazioni
21
•
Descrizione delle segnalazioni siciliane nel biennio 2008-2009
23
•
Ricerca dei segnali d’allarme: il contributo della Regione Sicilia
34
Attività del Centro di Riferimento Regionale per la farmacovigilanza materno-fetale e la
fitovigilanza
Attività del Centro per le segnalazioni di sospetta reazione avversa in oncologia nel
biennio 2008-2009
Vaccinovigilanza in Sicilia nel biennio 2008-2009
38
40
44
•
Vaccinazione HPV: analisi delle segnalazioni di eventi avversi
44
•
La vaccinazione contro l’influenza A/H1 N1 in Sicilia
46
Allegato 1. Scheda di segnalazione
50
Allegato 2. Responsabili di farmacovigilanza delle strutture sanitarie siciliane
51
Allegato 3. Elenco dei farmaci da sottoporre a monitoraggio intensivo
52
2
Estensori e ringraziamenti
Questo Report è stato realizzato da:
Claudia La Cavera, Pasquale Cananzi, Silvana Mansueto del Centro Regionale di
Farmacovigilanza e Vaccinovigilanza dell’ Assessorato Regionale della Salute
Paola Cutroneo, Alessandra Russo ed Achille Caputi del Centro Referente per la
Segnalazione Spontanea Organizzata.
Si ringraziano
I Responsabili di Farmacovigilanza sotto elencati
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Dott.ssa Stefania Saieva – ASL Agrigento
Dott.ssa Maria Teresa Russo - ASL Caltanissetta
Dott. Vincenzo Inzirillo - ASL Catania
Dott.ssa Giuseppa Cinzia Di Martino - ASL Enna
Dott.ssa Antonella Zangla - ASL Messina
Dott.ssa Franca Galante - ASL Palermo
Dott.ssa Elena Mezzasalma - ASL Ragusa
Dott. Filadelfo Brogna - ASL Siracusa
Dott.ssa Maria Grazia Scrofani – ASL Trapani
Dott.ssa Patrizia Tornabene - A.O. S. Giovanni di Dio (AG)
Dott. Giuseppe Bellavia - A.O. Civili Riuniti Sciacca (AG)
Dott.ssa Maria Elisa Arnone - A.O. S. Elia (CL)
Dott. Antonino Strano - A.O. Vittorio Emanuele 3 Gela (CL)
Dott.ssa Matilde Amico - Roxas – Azienda Universitaria Policlinico di Catania
Dott. Franco Rapisarda - A.O. Gravina Caltagirone (CT)
Dott.ssa Eugenia Aldisio - A.O. V. Emanuele Ferrarotto (CT)
Dott.ssa Maria Nicotra - A.O. Cannizzaro (CT)
Dott.ssa Antonella Branciforti - A.O. Garibaldi (CT)
Dott.ssa Giuseppa Spoto - Associazione Oasi Maria SS Troina (EN)
Dott.ssa Maria Teresa Perricone - A.O. Umberto I (EN)
Dr. Harilaos Aliferopulos – Azienda Universitaria Policlinico di Messina
Dott.ssa Rosaria Barbera - A.O. Papardo (ME)
Dott.ssa Eleonora Zahami - A.O. Piemonte (ME)
Dott. Giovanni Polimeni - IRCCS Centro Neurolesi Bonino Pulejo (ME)
Prof. Natale d’Alessandro - Azienda Universitaria Policlinico di Palermo
Dott.ssa Patrizia Marrone - A.R.N.A.S. Civico – Di Cristina – M. Ascoli (PA)
Dott.ssa Rosalia Traina - A.O. Villa Sofia (PA)
Dott.sa Agata Guttadauro - A.O. V. Cervello (PA)
Dott.ssa Maria Grazia Sidoti – ISMETT (PA)
Dott.ssa Maria Ruscica – Fondazione Istituto San Raffaele Giglio (PA)
Dott.ssa Salvina Meli - A.O. Civile M.P.Arezzo (RG)
Dott. Antonino Scandurra - A.O. Umberto I (SR)
Dott. Giovanni Oddo - A.O. S. Antonio Abate (TP)
Si fa presente che in seguito alla Legge n. 5 del 14/04/2009 “Norme per il riordino del Servizio
Sanitario Regionale“ alcune delle strutture sanitarie sopraelencate sono state accorpate. In tale
contesto è stato aggiornato anche l’elenco dei Responsabili di farmacovigilanza che si trova
nell’Allegato 2.
3
Si ringraziano :
i Segnalatori suddivisi per struttura d’appartenenza
(n.b. ci scusiamo per l’eventuale non conformità di alcuni nominativi dovuta alla rimodulazione
delle strutture sanitarie avvenuta in seguito alla Legge n. 5 del 14/04/2009 “Norme per il riordino
del Servizio Sanitario Regionale“)
ASL AGRIGENTO: Alfano Francesco, Aquilina Matteo, Alletto Gaetano, Attardo Tiziana, Bosco
Girolama, Calleja Salvatore, Camilleri Angelo Pio, Consiglio Maria, Curreri Antonio, Gambacorta
Emanuela, Intorre Luigi, La Ferla Carmelo, La Franca Carmelo, La Vecchia Diego, Lo Bosco Silvio,
Lo Curcio Clemente, Lombardo Francesco, Maggio Sarucia, Maggio Vito, Magro Francesco,
Mangiapane Agostino, Miccichè Francesco, Milioto Vincenzo, Orlando Franca, Paci Carmelo, Ricci
Andrea, Salvato Filippo, Savarino Antonino, Segreto Giuseppe, Speziale Sergio, Spoto
Michelangelo, Trento Antonello, Vaccaro Pietro, Vento Lina, Vetro Antonio.
ASL CALTANISSETTA: Bartoluccio Rosario, Belfiore Giuseppe, Furnari Maria Luisa, Giacchetto
Calogero, Gruttadauria Gianfranco, Ingrassia Antonino, Iraci Francesco, Longo Rosalia, Mangano
Pamela, Marchetti Giuseppa, Matraxapia Piera, Milisenna Rosanna, Polizzi Giuseppe, Ponticello
Salvatore, Rizzo Giuseppe, Rizzo Michele, Russo Antonietta, Russo Sergio, Scuderi Giovanni,
Siracusa Mario, Strazzeri Giovanni, Timpanaro Cataldo, Vecchio Michele, Zappalà Giuseppe.
ASL CATANIA: Albergo Angelo, Avarotti Carmela Maria, Barbagallo Giuseppe, Bertena Doris,
Bonaccorsi Giovanni, Bonaccorso Agatino, Bottaro Gaetano, Cannizzo Rosario,
Castrovinci Marcello, Cavalieri Anna, Chiarandà Chiara, Chiarenza Maurizio, Cicero Giuseppina,
Cosentino Nunzio, D'alessandro Marco, Di Giorgio Annabella, Donato Salvatore, Drago Filippo,
Emmanuele Andrea Maria, Fidelbo Melchiorre, Giuffrida Francesco, Giustolisi Angelo ,Leonardi
Rosaria, Lo Faro Sebastiano, Lo Grande Silvana, Longo Laura, Marano Pietro, Mangano Silvana,
Marcellino Antonello, Massimino Maria Rosa, Mendola Barbara, Mirabile Salvatore, Montenegro
Giuseppe, Morello Mario, Nicotra Giuseppa, Oddo Maria Gabriella, Oddo Maria Grazia, Onesta
Vincenza, Papa Filippo, Patti Giovanni, Pinizzotto Giuseppe, Pizzo Ignazio, Quattrocchi Giuseppe,
Raciti Alfio, Sanfilippo Giuseppe, Scandurra Giuseppa, Schilirò Maria, Sfogliano Luciano, Siciliano
Rocco, Speranza Cristofero, Spitaleri Orazio, Sudano Luciana, Tomasello Salvatore, Torrisi Anna
Maria, Valore Salvatore, Venora Salvatore, Zappala' Orazio.
ASL ENNA: Agozzino Ugo Claudio, Allegra Gaetano, Alloro Maria Concetta, Belbruno Franco,
Bognanno Lucia, Cammarata Concetta, Coppolino Giuseppe,Cuccia Gaetano, Emma Federico,
Ferlauto Giuseppe, Girasole Angelo, Parisi Lucia, Pistone Elvira, Rapisardi Stefania, Savina Maria,
Vazzano Maurizio.
ASL MESSINA: Arrigo Giovanni, Bruno Salvatore, Cambria Rosaria, Cammarota Maria Stella,
Castellano Lavinia, Chirico Francesco, Coppolino Idria, Crisafi Antonino, Crupi Isodiana, D'angelo
Alessandro, De Maggio Matteo, Di Geronimo Luciana, Di Giorgio Rosalia, Di Mario Antonio, Di
Perna Francesco, Duci Maria, Emanuele Felicia, Indaimo Antonio, La Paglia Rita, Lembo Aurelio,
Leonardi Giuseppe, Marino Sebastiano, Merlino Giuseppa, Messina Mario, Monforte Antonino,
Munafò Pier Felice, Palmeri Antonino, Pancaldo Giulio Maurizio, Patanè Anella Antonietta, Porto
Adolfo, Romeo Placido, Saccà Felice, Saija Giuseppe, Sirna Roberto, Stilo Alfredo, Tarabini
Catellani Giulia M, Triboto Francesco, Trimarchi Caterina.
ASL PALERMO: Aiello Silvana, Allegra Gianclaudio, Alongi Angelo, Binanti Giuseppe, Cacioppo
Daniela, Calabrese Giuseppe, Carollo Maria, Carollo Vincenzo, Cefalu' Angelo, Cirrincione Rita,
Chiello Angela, Consiglio Girolamo, D'Amico Domenico, D'angelo Audenzio, Di Garbo Vincenzo,
Di Leonardo Francesco, Di Lorenzo Francesco, Di Piazza Aldo, Di Stefano Michelina, Falletta
Angelo, Fazio Maria, Gambino Giovanna, Genova Caterina, Giarrusso Paolo, Giubilato Alfonso,
Greco Carlo Ciro, Gridelli Bruno, Guarrara Giuseppe, La Seta Francesco, Leto Rosalia, Lombardo
Giuseppa, Lo Re Liliana, Magliozzo Francesco, Mamone Giuseppe, Mansueto Silvana, Marcianò
Antonio, Maroni Ariela, Marrone Gianluca, Mazzola Giuseppe, Merlino Giovanni, Milazzo Maria
Pina, Minore Claudia, Mistretta Angelo, Musacchia Giuseppe, Nuara Antonio, Occhipinti Andrea,
Oddo Maria Gabriella, Pasquariello Elena, Passafiume Maria, Patane' Mirella, Pisciotta Giuseppe,
4
Primavera Giuseppe, Ragusa Donatella, Ribisi Anna Maria, Salamone Tommaso, Schiro'
Giacomo, Scrofani Giorgio, Siragusa Angelo, Spano Lucia, Sparacino Michele, Stranci Giuseppe,
Uomo Ilaria, Valenza L. Mario, Vassallo Lorella, Vilardi Francesco, Vitello Gaetano, Vitulo Patrizio,
Vivoli Giuseppe, Zafonte Rita.
ASL RAGUSA: Armenia Rita, Carnibella Gaetano, Carbonaro Giuseppe, Di Giacomo Antonio,
Falco Emanuela, Falla Bartolomeo, Ferrera Giuseppe, Garretto Massimo, Giurdanella Filippo,
Leone Rosario, Manenti Michele, Nocita Andrea, Noto Giovanni, Presti Maria Laura, Schembari
Raffaele, Scillieri Rosa Maria, Taranto Rosario, Trombatore Alberto, Tumino Alessandro,
Verdirame Pietro.
ASL SIRACUSA: Battiato Carmelo, Macca Vincenzo, Rosalba Arturo
ASL TRAPANI: Agugliaro Rosaria, Armato Antonino, Asaro Luciano, Asta Stefano, Augugliaro
Rosaria, Bonì Giuseppina, Di Pietra Maria Anna, Ferrarello Giuseppe, Giarraputo Giuseppa,
Magrin Silvio, Maringhini Alberto, Nicolazzo Tiziana, Novara Francesca, Piazza Giuseppe, Portelli
Vincenzo, Rizzo Ernesto, Sala Anna, Scalisi Ignazio, Sergio Floriana, Vitellaro Maria Rosaria.
A.O. Cannizzaro: Cacciola Antonino, D'Arrigo Letterio, Di Gregorio Pietro Ferlito Giuseppa,
Giansiracusa Carla, Liberti Giuseppe, Monea Maria Concetta Panella Paolo, Pasetto Silvia,
Pennisi Michele, Savoca Francesco, Sciacca Tiziana, Succi Lino, Tagnese Walter, Torrisi
Concetta.
A.O. Civico – G. Di Cristina – M. Ascoli: Aliquò Maria Stella, Amico Salvatore, Ardizzone
Serafina, Buffa Daniela, Cardella Francesca, Ciotta Massimo, Collura Mirella, Cuccia Liana, Fucà
Fortunata, D'Angelo Paolo, Dones Piera, Laudicina Elena, Li Cavoli Maria Grazia, Madonia
Giuseppe, Maringhini Alberto, Marrone Patrizia, Marsala Gioacchino, Paviglianiti Giuseppe, Pepe
Alessio, Restivo Roberto, Rotolo Ugo, Sapuppo Maria Francesca, Schillaci Onofrio, Tomaselli
Carmela, Vitale Giuseppe.
A.O. Civili MP Arezzo: Antolino Agostino, Elia Giovanni, Lucenti Antonio, Noto Giovanni.
A.O. Civili Riuniti di Sciacca: Gerardi Calogera, Porrello Michele, Turturici Antonino, Verderame
Francesco.
A.O. Garibaldi - S.L. Currò - Ascoli Tomaselli: Baratta Roberto, Bordonaro Roberto, Calogero
Aldo, Cordio Stefano, Corno Cristina, Farina Maria Grazia, Guglielmo Patrizia, Impellizzeri Anna,
La Rosa Giacomo, Le Moli Rosario, Magnano Carmelo, Pellegriti Gabriella, Regalbuto Concetto.
A.O. Papardo-Piemonte: Aloi Domenico, Aversa Melchiorre, Calimeri Francesco, Cassone
Antonio, Di Pasquale Maria Rita, Grieco Rosa, Pata Pietro, Picciolo Anna Maria.
A.O. Sant’Antonio Abate: Cocchiara Anna, Di Martino Massimo, Frazzitta Massimo, Malato
Cinzia, Maltese Vita, Zichichi Leonardo.
A.O. Umberto I Siracusa: Barca Sebastiano, Bucolo Antonino, Campisi Saveria, Caruso
Giuseppe, Franco Antonina, Fucile Matteo, Renna Gaetana.
A.O. V. Cervello: Buccellato Antonio, Costanzo Giuseppe Sergio, Cottone Mario, D'Amico
Gennaro, Filippazzo Gabriella, Garofalo Piernicola, La Seta Francesco, Tiné Fabio, Tringali
Stefania.
A.O. Vittorio Emanuele 3 Gela: Baretti Carmelo, Perrotta Concetta Simona.
A.O. Vittorio Emanuele Ferrarotto: Campione Angelo, Geraci Antonino, Lombardo Elisabetta,
Rapisarda Rosaria, Romano Alessandra.
5
Az. Policlinico Universitario di Catania: Castellino Pietro, Condorelli Giuseppe, Neri Sergio, Patti
Francesco.
Az. Policlinico Universitario di Messina: Aversa Salvatore, Bonanno Domenica, Cannavò
Salvatore, Cerrito Marco, Chiaro Andrea, Crisafulli Giuseppe, Cristadoro Simona, Faraci Simona,
Ferlazzo Benito, Fries Walter, Gagliano Antonella, Incardona Salvatore, Lo Presti Maria Letizia,
Lombardo Mariangela, Lucanto Maria Cristina, Oteri Giacomo, Piraino Basilia, Raimondo Giovanni,
Ramistella Vincenzo, Rivoli Giovanna, Ruggeri Caterina, Russo Loretta, Salamone Anna,
Squadrito Giovanni, Tortorella Gaetano, Vieni Giuseppe, Zappia Consuelo.
Az. Policlinico Universitario di Palermo: Affronti Mario, Bellomo Lorella, Bronte Giuseppe, Bruno
Giuseppe, Caltagirone Filomena, Campisi Giuseppina, Cannella Isidoro, Cappello Maria, Caputo
Valentina, Caracciolo Clementina, Caradonna Rosa Maria, Castelli Elena, Cicero Giuseppe,
D'Agostino Tiziana, D'Angelo Matteo, Di Marco Vito, Galluzzo Aldo, Gentile Agostino, Giordano
Carla, Guarnotta Valentina, Iannitto Emilio, Incorvaia Lorena, Intrivici Chiara, Lalicata Francesco,
Lipari Maria Grazia, Livecchi Valentina, Lo Re Giuseppe, Maiorana Oriana, Maltese Giuseppa,
Meli Maria, Montalbano Luigi, Montalto Giuseppe, Palmeri Laura, Palmeri Sergio, Pisciotta
Giuseppe, Pistone Giuseppe, Pizzo Tommaso, Quartararo Paolo, Rinaldi Gaetana, Russo Anna,
Salemi Giuseppe, Scibilia Carla, Sorce Maria, Tolomeo Manlio, Torregrossa Valeria, Tripi Silvio,
Zarcone Paolo.
Associazione Oasi Maria SS Troina: Alberti Antonino, Condorelli Michelangelo, Pettinato Rosa.
IRCCS Centro Neurolesi Bonino Pulejo: Grugno Rosario.
ISMETT: Campanella Maria, Caruso Settimo, Cinà Fabrizio, Coppola Giovanni, Di Benedetto
Cinzia, Di Maggio Anna, Di Pisa Marta, Egman Sabrina, Ferrandelli Giovanni, Filì Daniela, Liberto
Anna, Lo Coco Gaetano, Lombardo Rosario, Macaluso Maurizio, Mamone Giuseppe, Panzica
Brigida, Picone Alessandro, Rospino Attilio, Traina Mario, Vaglica Giuseppa, Vizzini Giovanni.
Fondazione Istituto S. Raffaele-Giglio: La Fata Antonella, Lanza Maria Rita, Mestrella Vincenzo,
Spada Massimiliano
Si ringraziano:
i Responsabili dei seguenti Centri ed i Loro Collaboratori che hanno collaborato alla
stesura di questo report:
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Centro Regionale di farmacovigilanza e vaccinovigilanza – Assessorato Regionale
della Salute – Dipartimento di Pianificazione Strategica – Servizio 7 – Farmaceutica:
Dott.ssa Claudia Minore
Centro di consulenza ed informazione sugli effetti tossici da farmaci in gravide e
neonati e da erbe medicinali e dai prodotti da esse derivati - Dipartimento di
Farmacologia sperimentale e Clinica dell’Università di Catania: Prof. Filippo Drago e
Dott.ssa Laura Longo
Centro di consulenza ed informazione sugli effetti tossici da farmaci antitumorali e
sulle ADR in pazienti neoplastici – Dipartimento di Scienze Farmacologiche
dell’Università di Palermo: Prof. Natale D’Alessandro e Dott.ssa Ilaria Morreale.
Palermo lì
Il Dirigente Generale del Dipartimento IRS
(Dott. Maurizio Guizzardi)
6
L’importanza della farmacovigilanza
La Farmacovigilanza è quella disciplina che si occupa dell’analisi della tollerabilità delle
sostanze medicinali dopo la loro commercializzazione con lo scopo ultimo di promuoverne
un uso più razionale e sicuro. Sebbene, infatti, i farmaci siano autorizzati all’immissione in
commercio soltanto quando ne venga accertata efficacia e sicurezza, ciò non garantisce
una totale assenza di rischio per il paziente.
Gli studi clinici effettuati prima della commercializzazione di un farmaco non sono
sufficienti per garantire che esso presenti un profilo di tollerabilità favorevole quando verrà
impiegato nella popolazione generale. Nei trials pre-marketing i pazienti arruolati sono
infatti altamente selezionati al fine di ridurre la variabilità interindividuale, rendere
interpretabili le osservazioni sperimentali e minimizzare i rischi. I partecipanti agli studi
sono inoltre curati in centri altamente specializzati e monitorati con una intensità superiore
a quella che verrà poi loro riservata nella pratica clinica.
Gli studi clinici hanno una durata limitata nel tempo ed il numero dei pazienti coinvolti è
sempre ridotto (circa 2500-3000). Ciò limita enormemente la possibilità di scoprire eventi
indesiderati non comuni e risultanti dall’impiego a lungo termine delle terapie
farmacologiche (es. antidiabetici orali, antiipertensivi, antiepilettici, ecc.).
Ne consegue che, dopo l’immissione in commercio, il paziente ed il personale sanitario si
trovano nella condizione di continuare a sperimentare il farmaco, in un campo di
applicazione diverso da quello degli studi antecedenti.
Alla luce di quanto sopra riportato risulta evidente l’importanza della segnalazione di
sospette reazioni avverse, soprattutto di quelle gravi ed inattese, al fine di identificare
tempestivamente eventuali segnali di rischio e di assicurare un rapporto rischio – beneficio
favorevole per la popolazione
La farmacovigilanza si propone in definitiva i seguenti obiettivi:
• la precoce identificazione di reazioni avverse da farmaci (ADR) ed interazioni non
individuate nella fase antecedente alla commercializzazione;
• il riconoscimento degli aumenti nella frequenza di reazioni avverse note;
• l’individuazione dei fattori di rischio e dei possibili meccanismi alla base delle
reazioni avverse;
• la valutazione degli aspetti quantitativi delle analisi rischio/beneficio;
• la diffusione delle informazioni necessarie agli operatori sanitari per migliorare la
prescrizione dei farmaci;
• l'educazione e l'informazione dei pazienti.
.
Il significato della segnalazione spontanea di reazioni avverse da farmaci
Il principale obiettivo della farmacovigilanza è quello di riconoscere, il più rapidamente
possibile, nuove ADR. Ciò prevede una serie di eventi caratterizzati da: 1) generazione di
un precoce segnale di allarme e quindi di una ipotesi; 2) valutazione, verifica ed
interpretazione dell’ipotesi; 3) eventuali decisioni regolatorie (modifica del foglietto
illustrativo, ritiro del farmaco ecc).
I segnali di allarme in farmacovigilanza provengono usualmente dalla osservazione su un
singolo paziente o, più raramente, su popolazioni. Per ottenerli si ricorre alla segnalazione
spontanea organizzata, una metodica semplice ed economica, su base volontaria, che
chiede agli operatori sanitari ed ai pazienti di compilare una scheda ogni qualvolta essi
osservano un evento clinico che ritengono essere una ADR, anche in assenza di una
relazione certa di causalità.
7
In particolare, la segnalazione spontanea rappresenta un sistema efficace per
l’individuazione di ADR rare che si verificano in associazione all’uso dei farmaci. La
focomelia da talidomide, la sindrome oculo-mucoso-cutanea da practololo, la neutropenia
da cloramfenicolo sono tutti esempi di ADR individuate attraverso questa metodica.
L’identificazione di un potenziale rischio attraverso il sistema della segnalazione
spontanea necessita di un processo successivo sistematico di verifica e quantificazione.
La possibilità di avere evidenze da altre fonti rimane quindi una condizione imprescindibile,
perché le autorità sanitarie intervengano sul farmaco in questione prendendo i
provvedimenti più idonei.
A seguito di importanti informazioni di sicurezza, le Agenzie sanitarie possono adottare
una serie di provvedimenti regolatori nei confronti delle specialità medicinali che vanno
dalla modifica del foglietto illustrativo al ritiro dal commercio del farmaco.
A tal proposito, la lezione derivata dal “caso cerivastatina” dovrebbe indurre una maggiore
consapevolezza sull'importanza della farmacovigilanza come fase di sviluppo di un nuovo
prodotto e come fonte insostituibile di informazioni.
Recentemente, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e l’Agenzia Italiana del Farmaco
(AIFA) hanno disposto il ritiro dal commercio di importanti principi attivi quali l’efalizumab
(Raptiva) e la sibutramina (Ectiva,Reductil) a seguito di informazioni relative alla sicurezza
di questi farmaci.
L’AIFA con la finalità di assicurare la massima diffusione delle informazioni relative
all'aggiornamento del profilo di sicurezza dei farmaci pubblica sul proprio sito le Note
Informative Importanti. Le note informative rappresentano il modo più tempestivo per
informare gli operatori sanitari sulle nuove evidenze in materia di sicurezza di medicinali
e/o dispositivi medici.
La Farmacovigilanza come strumento di educazione continua e personalizzata
La farmacovigilanza è una disciplina in cui l’aggiornamento permanente è di fondamentale
importanza, in quanto strettamente correlato alla farmacologia ed alle informazioni sui
farmaci in commercio, che sono in costante evoluzione.
Non sempre gli operatori sanitari hanno a disposizione adeguati mezzi di informazione e di
confronto, che permettano una corretta valutazione del rapporto rischio/beneficio ed una
più attenta prescrizione.
Pertanto la possibilità di interagire con colleghi ed esperti in farmacologia clinica accresce
l’attenzione e la sensibilità del medico e del farmacista di fronte ai problemi di
farmacovigilanza e più in generale dell’uso razionale dei farmaci.
8
LE REAZIONI AVVERSE DA FARMACI
Cosa sono
Secondo la definizione dell’OMS, una Reazione Avversa (ADR) è una risposta ad un
farmaco che sia nociva e non intenzionale e che insorga alle dosi normalmente usate
nell'uomo per la profilassi, la diagnosi o la terapia della malattia o a seguito di
modificazioni della fisiologia.
In linea di principio, qualsiasi manifestazione clinica indesiderata e non voluta in corso di
terapia medica può avere una eziologia farmacologica e quasi tutti i farmaci sono capaci di
causare numerosi tipi di reazioni avverse.
La patologia iatrogena colpisce tutti gli organi, ma differentemente da altre patologie i suoi
sintomi e segni non sono specifici, bensì simili a quelli di normali patologie. La mancanza
di specificità richiede un’accurata diagnosi differenziale per stabilire se l’evento dipende
o meno da un farmaco.
Tuttavia per effettuare una segnalazione non è necessario essere certi che il farmaco
abbia causato l’evento avverso, ma è auspicabile che il segnalatore segua il percorso
clinico-diagnostico appropriato per la raccolta di dati completi e di buona qualità.
Alla luce di quanto sopra è preferibile riferirsi alla segnalazione di reazione avversa con il
termine “segnalazione di sospetta ADR”.
Come si segnalano
Per segnalare una sospetta ADR ci si deve avvalere della apposita scheda di
segnalazione (allegato 1).
Tale scheda di segnalazione deve essere considerata come una cartella clinica
semplificata, a fronte della quale il segnalatore deve compilare nel modo più esauriente
possibile i vari campi seguendo attentamente le istruzioni riportate nella guida per la sua
compilazione ed apportare tutte le informazioni necessarie per la validazione del caso
clinico (rapporto temporale, caratteristiche dell’evento avverso, esami strumentali e di
laboratorio, effetto della sospensione del farmaco).
Dove è possibile reperire la scheda di segnalazione
1. Chiedendola al responsabile della farmacovigilanza delle ASL e AO;
2. sul sito web dell’Assessorato della Salute regionale nella sezione “Informazione
in Farmacia” - “farmacovigilanza” http://www.regione.sicilia.it/sanita/
3. chiedendola all’informatore scientifico del farmaco di qualsiasi azienda
farmaceutica (è obbligo di legge che la porti con sé nella borsa quando visita i
medici e che la fornisca a richiesta);
4. sul sito dell’AIFA (www.agenziafarmaco.it), nella sezione “Registrazione e
Farmacovigilanza – Segnalazione delle reazioni avverse”;
5. scaricandola da altri siti web, www.farmacovigilanza.org e quelli di svariate ASL in
Italia.
9
A chi inviare la scheda di segnalazione
La scheda, una volta compilata, deve essere inviata al Servizio di Farmacia della propria
ASL o della propria Azienda Ospedaliera. Il responsabile della FV inserisce i dati riportati
nella scheda di segnalazione nel database nazionale dell’AIFA.
Cosa si deve segnalare
In base al Decreto Legislativo 24 aprile 2006 n. 219 (GU n. 142 del 21 giugno 2006,
Supplemento Ordinario n. 153), i medici e gli altri operatori sanitari (es. infermieri,
farmacisti, ecc.) sono tenuti a segnalare:
tutte le sospette reazioni gravi e/o inattese di cui vengano a conoscenza
nell’ambito della propria attività;
tutte le sospette reazioni avverse osservate, gravi, non gravi, attese ed inattese
da tutti i vaccini e da farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo inclusi in
elenchi pubblicati periodicamente dall’AIFA (allegato n. 3 - elenco n. 13 del
febbraio 2010).
Si ricorda che l'AIFA, conformemente alle modalità concordate a livello comunitario e
definite dall'EMEA, raccoglie e valuta informazioni utili per la sorveglianza dei medicinali,
oltre che sulle reazioni avverse, anche su eventi indesiderati legati all'uso improprio,
nonché all'abuso dei medicinali.
10
L’ORGANIZZAZIONE DELLA FARMACOVIGILANZA IN SICILIA
a cura del Dott. Pasquale Cananzi e della Dott.ssa Silvana Mansueto – Ufficio di farmacovigilanza
regionale, Servizio 7 – Farmaceutica, Dipartimento Pianificazione Strategica dell’Assessorato della
Salute della Regione Sicilia.
E’ opinione ormai consolidata che i modelli organizzativi sottesi all’attività di
farmacovigilanza nei paesi in cui la stessa ha ricevuto maggiore impulso, prevedono al
loro interno l’istituzione di Centri di Riferimento Regionale (CRR) con competenze e
requisiti specifici cui sono affidati compiti quali lo studio e l’approfondimento del segnale, le
operazioni di sorveglianza delle codifiche e la validazione delle informazioni relative alle
segnalazioni di sospette reazioni avverse da farmaci e, più in generale, la formulazione del
feed-back ai segnalatori e l’attività di reporting e di formazione agli operatori sanitari.
Ai CRR, oltre ai compiti istituzionali, sono stati affidati il controllo di qualità delle operazioni
di codifica e su, esplicita richiesta delle strutture sanitarie che manifestino temporanee
difficoltà operative, le attività di gestione delle segnalazioni di sospette reazioni avverse
nella rete (inserimento, annullamento, aggiornamento, ecc). A tale scopo al referente
scientifico di ciascun Centro Regionale presente in Italia è stata rilasciata l’abilitazione per
l’accesso alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza previo consenso da parte delle Regioni
stesse.
La Regione Sicilia ha organizzato a partire dal 2003 il sistema di farmacovigilanza
secondo un assetto funzionale che prevede i Centri di Riferimento Regionali.
Il progetto si articola in una struttura piramidale con 3 livelli crescenti di competenza e
responsabilità:
1. Dipartimenti del Farmaco delle Aziende Sanitarie Provinciali e servizi di farmacie
delle Aziende Ospedaliere, Aziende Policliclinico e IRCCS della Regione Sicilia
2. Quattro Centri referenti qualificati, che collaborano con l’Ufficio di Farmacovigilanza
Regionale e con l’Agenzia Italiana del Farmaco.
Tali centri sono:
a) Centro referente per la segnalazione spontanea organizzata, allocato presso il
Dipartimento Clinico Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università
degli Studi di Messina;
b) Centro di consulenza ed informazione sugli effetti tossici da farmaci in donne
gravide ed in neonati e da erbe medicinali e dai prodotti da esse derivati,
collocato presso Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e Clinica
dell’Università degli Studi di Catania;
c) Centro di consulenza ed informazione sugli effetti tossici da farmaci antitumorali
e sulle ADR in pazienti neoplastici, collocato presso il Dipartimento di Scienze
Farmacologiche dell’Università degli Studi di Palermo;
d) Centro di consulenza ed informazione sulle sospette reazioni avverse da vaccini
(vaccinovigilanza), allocato presso l’Assessorato della Salute della Regione
Sicilia.
3. L’Ufficio di Farmacovigilanza Regionale, allocato presso il Dipartimento Pianificazione
Strategica, Servizio 7 – Farmaceutica, dell’Assessorato della Salute della Regione
Sicilia.
Il Progetto si articola come descritto di seguito (vedi lo schema a fine paragrafo):
• Dopo aver inserito la scheda di sospetta ADR nella Rete Nazionale di
Farmacovigilanza (RNF) dell’AIFA i Responsabili della Farmacovigilanza di ASP,
AO ed IRCCS siciliane inoltrano tale scheda in copia al Centro Referente per la
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Segnalazione Spontanea Organizzata che ha sede presso il Dipartimento di
Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina.
• Presso il Centro Referente viene elaborata, da personale medico e farmacista
competente ed appositamente incaricato, una risposta al segnalatore (feedback
individuale) per ciascuna segnalazione pervenuta, in base alla letteratura
disponibile sulla possibile associazione causale tra farmaco assunto ed ADR
insorta. Al fine di migliorare la completezza delle informazioni riportate nella scheda
di segnalazione, nella risposta vengono anche indicati i campi eventualmente non
compilati della scheda.
• Sarà cura del Centro Referente far pervenire ai centri di consulenza ed
informazione sotto descritti le schede di segnalazione di sospette ADR relative agli
specifici ambiti di competenza, al fine di fornire commenti al segnalatore, per il
tramite del Responsabile di farmacovigilanza:
• Il Centro Referente per la segnalazione spontanea organizzata, cui è affidata la
responsabilità tecnico-scientifica del progetto, effettua il controllo di qualità e la
valutazione del causality assessment di tutte le schede di segnalazione inserite dai
responsabili di farmacovigilanza siciliani nella RNF, facilita i follow-up per reazioni
avverse gravi e/o fatali ed attua la ricerca e l’approfondimento dei segnali di allarme
in ambito nazionale mediante analisi dei dati presenti nella RNF.
L’Ufficio di Farmacovigilanza Regionale del Dipartimento Pianificazione Strategica
coordina l’intero progetto, mantenendo i rapporti con l’AIFA, e provvedendo, in
collaborazione con il Centro Referente per la Segnalazione Spontanea Organizzata, alla
stesura e diffusione di una brochure annuale riassuntiva dell’attività svolta e dei risultati
conseguiti ed organizzando corsi formativi di farmacovigilanza in tutta la Regione.
L’Ufficio di Farmacovigilanza Regionale si occupa inoltre di diramare tempestivamente le
Note Informative Importanti per e-mail ai Responsabili Aziendali di Farmacovigilanza che
successivamente le inoltrano alle figure specialistiche interessate.
12
SCHEMA DEL SISTEMA DI FARMACOVIGILANZA IN SICILIA
Recenti iniziative regionali in ambito di farmacovigilanza
• Informazione - Nel sito istituzionale dell’Assessorato Regionale della Salute
(http://www.regione.sicilia.it/sanita/), nell’ambito della sezione “inFormazione in
Farmacia” (servizio offerto grazie al protocollo d'intesa siglato fra Assessorato
Regionale della Salute, AOUP "G. Martino", Ordine Regionale dei Medici e
Consulta Regionale dei Farmacisti) è stata inserita una sottosezione specifica della
farmacovigilanza, dove si possono trovare: la scheda di segnalazione, la lista dei
farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo, le recenti Note Informative, report
periodici, aggiornamenti della letteratura ed altri argomenti di interesse.
• Formazione - corso FAD sulla farmacovigilanza rivolto agli infermieri (approvato
con D.D.G. 0499 del 25 febbraio 2010) e che verrà avviato entro la fine del 2010.
• Ricerca - Progetto di farmacovigilanza approvato su convenzioni AIFA/Regioni:
“Monitoraggio intensivo dei farmaci ipoglicemizzanti nel diabete di tipo II.
Valutazione di eventi avversi”.
13
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA IN SICILIA
NEL BIENNIO 2008-2009: RISULTATI
a cura del Prof. Achille Caputi e della dott.ssa Paola Cutroneo
Centro Referente per la Segnalazione Spontanea Organizzata della Regione Sicilia- Dipartimento
Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Policlinico Universitario “G. Martino”, Messina
In questa sezione viene presentata una sintesi dei dati delle segnalazioni spontanee di
sospette reazioni avverse da farmaci provenienti dalla Regione Sicilia per gli anni 2008 e
2009.
Sintesi dei dati siciliani:
Anno 2008
Le segnalazioni di sospette ADRs insorte nel 2008:
sono state in totale 607 per la regione Sicilia, corrispondenti ad un tasso di
segnalazione di 12,1 per 100.000 abitanti;
sono pervenute da 25 strutture sanitarie comprendenti ASL, Aziende Ospedaliere,
IRCCS;
la percentuale di segnalazioni con ADRs gravi è stata pari al 33,4% (n=203).
Anno 2009
Le segnalazioni di sospette ADRs insorte nel 2009:
sono state in totale 636 per la regione Sicilia, corrispondenti ad un tasso di
segnalazione di 12,7 per 100.000 abitanti;
sono pervenute da 27 strutture sanitarie;
la percentuale di segnalazioni con ADRs gravi è stata pari al 35,4% (n=225).
Confronto con i dati nazionali:
Anno 2008
In Italia, le segnalazioni di sospette ADRs inserite nel 2008 sono state in totale
11485, corrispondenti ad un tasso di segnalazione di 19,4 per 100.000 abitanti.
la percentuale nazionale di segnalazioni con ADRs gravi è stata pari al 26,7%
(n=3073).
La percentuale di segnalazioni provenienti dalla Sicilia sul totale nazionale nel 2008
è stata pari al 5,3%, con un incremento rispetto a quella rilevata per il 2002 (3,8%),
anno antecedente all’avvio del progetto regionale.
Anno 2009
In Italia, le segnalazioni di sospette ADRs inserite nel 2009 sono state in totale
14571, corrispondenti ad un tasso di segnalazione di 24,6 per 100.000 abitanti.
la percentuale nazionale di segnalazioni con ADRs gravi è stata pari al 27,9%
(n=4068).
A fronte del notevole incremento delle segnalazioni nazionali, il contributo siciliano
sul totale italiano, pari al 5,3% nel 2008 si riduce al 4,3% nel 2009.
14
Tassi di segnalazione regionali
Per rendere omogeneo il confronto, il numero di segnalazioni va rapportato al numero di
abitanti di ciascuna regione. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) il
tasso ottimale per la segnalazione spontanea dovrebbe accostarsi al valore di 30
segnalazioni ogni 100.000 abitanti. Da quanto evidenziato in Tabella 1, l’Italia sembra
avvicinarsi al “gold standard”, ma viene evidenziata una notevole variabilità regionale del
tasso di segnalazione negli ultimi anni.
Tabella 1. Distribuzione per regione del numero di segnalazioni negli anni 2007-2009. (In
parentesi tasso/100,000 abitanti)
Regione
Abruzzo
Basilicata
Calabria
Campania
Emilia R
Friuli VG
Lazio
Liguria
Lombardia
Marche
Molise
non definito
Piemonte
Puglia
Sardegna
Sicilia
Toscana
Trentino AA
Umbria
Valle D’Aosta
Veneto
ITALIA
2007
142 (10,8)
48 (8,1)
51 (2,6)
268 (4,6)
636 (15,1)
231 (19,0)
296 (5,4)
131(8,1)
3413 (35,8)
166 (10,8)
8 (2,5)
5 (--)
348 (8,0)
269 (6,6)
178 (10,7)
479 (9,5)
1537 (42,2)
150 (15,1)
69 (7,9)
14 (11,2)
1052 (22,0)
9491 (16,1)
2008
188 (14,4)
81 (13,7)
58 (2,9)
469 (8,1)
898 (21,3)
225 (18,6)
327 (6,0)
184 (11,4)
3921 (41,1)
193 (12,6)
13 (4,1)
--543 (12,5)
409 (10,0)
119 (7,2)
607 (12,1)
1749 (48,1)
210 (21,1)
83 (9,5)
19 (15,2)
1190 (24,9)
11485 (19,4)
2009
144 (11,0)
196 (33,1)
87 (4,4)
649 (11,2)
1218 (28,9)
326 (26,9)
426 (7,8)
303 (18,8)
5661 (59,3)
342 (22,3)
124 (38,7)
--552 (12,7)
339 (8,3)
137 (8,3)
636 (12,7)
1707 (46,9)
290 (28,9)
106 (12,1)
24 (19,2)
1306 (27,4)
14577 (24,7)
La Sicilia è ulteriormente cresciuta dopo il rinnovo del progetto regionale di
farmacovigilanza nel 2008, raggiungendo un tasso di segnalazione nel 2009 pari a
12,7 / 100.000 abitanti (tasso 2007: 9,5).
In rapporto alla popolazione, la Regione Sicilia nel 2007 si classificava in 11°
posizione nell’ambito nazionale, mentre nel 2009 discende al 12° posto, nonostante
abbia aumentato il proprio tasso di segnalazione rispetto agli anni precedenti.
Il tasso medio nazionale, dopo una riduzione notevole dal 2002 al 2005 (12,3 vs
9,7), ha avuto un forte incremento nel biennio 2008-2009 (tasso 24,6/100.000
abitanti). L’incremento è sicuramente dovuto al contributo di nuovi centri regionali
istituiti dal qualche anno, ma soprattutto alla messa a punto da parte di alcune
regioni (es. Lombardia) di progetti di monitoraggio intensivo di ADR che
confluiscono nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza.
15
DISTRIBUZIONE DELLE SEGNALAZIONI SICILIANE
Di seguito viene descritta la distribuzione delle segnalazioni siciliane nelle diverse strutture
sanitarie (Tabella 2) pervenute all’AIFA nel biennio 2008-2009 confrontate all’anno
precedente.
Tabella 2. Distribuzione delle segnalazioni dal 2007 al 2009 suddivise per AUSL/AO/IRCCS
Strutture sanitarie
2007
2008
2009
A.O. Cannizzaro– CT
16
14
17
A.O. Civile M.P.Arezzo –RG
0
14
2
A.O. Garibaldi – CT
0
6
10
A.O. Gravina di Caltagirone (CT)
0
0
0
A.O. Ospedali Civili Riuniti – Sciacca (AG)
0
2
4
A.O. Papardo-Piemonte* (ME)
6
6
3
A.O. S. Elia – CL
8
13
2
A.O. S.Antonio Abate – TP
16
21
13
A.O. S. Giovanni di Dio (AG)
0
0
0
A.O. Umberto I – Enna
3
0
14
A.O. Umberto I – SR
3
5
14
A.O. V. Cervello – PA
1
12
2
A.O. V.Emanuele Ferrarotto S.Bambino – CT
4
5
0
A.O. Villa Sofia CTO – PA
2
0
0
A.O.Vittorio Emanuele III – Gela (CL)
1
1
1
A.R.N.A.S Civico-Di Cristina-M. Ascoli – PA
15
26
52
Azienda Universitaria Policlinico – CT
2
8
0
Azienda Universitaria Policlinico – ME
36
28
37
Azienda Universitaria Policlinico – PA
43
60
101
IRCCS Oasi Maria SS – Enna
0
0
4
Fondazione Ist. San Raffaele Giglio –PA*
3
7
IRCCS Neurolesi – ME*
1
1
ISMETT – PA*
35
Totale A.O. e I.R.C.C.S.
156
225
319
A.S.L. AGRIGENTO
49
65
85
A.S.L. CALTANISSETTA
4
4
28
A.S.L. CATANIA
74
59
63
A.S.L. ENNA
4
10
11
A.S.L. MESSINA
84
94
63
A.S.L. PALERMO
67
90
34
A.S.L. RAGUSA
28
40
20
A.S.L. SIRACUSA
2
0
3
A.S.L. TRAPANI
10
20
9
AIFA
1
Totale A.U.S.L.
322
382
316
Totale complessivo
478
607
636
* Strutture abilitate o rimodulate a partire dal 2008
16
Sintesi dei dati
Nel 2009 si osserva un incremento delle segnalazioni ospedaliere rispetto gli
anni precedenti (50,1% nel 2009 vs 32,6% nel 2007).
Nel’anno 2009 il maggior numero di segnalazioni ospedaliere proviene dal
policlinico universitario di Palermo e dall’A.R.N.A.S Civico-Di Cristina-M. Ascoli
ed in ambito territoriale dalle ASL di Agrigento, Catania e Messina.
Alcune delle strutture sanitarie siciliane mostrano un marcato miglioramento nel
2009 rispetto agli anni precedenti (es. A.O. Umberto I di Enna, A.O. Umberto I di
Siracusa, A.R.N.A.S Civico-Di Cristina-M. Ascoli, Policlinico di Palermo, ASL di
Agrigento).
La maggior parte delle reazioni gravi sono di origine ospedaliera sia nel 2008
(66,7%; 136 delle 203 segnalazioni gravi totali) che nel 2009 (72,9%; 164 delle
225 segnalazioni gravi totali)
Suddivisione per provincia
Considerando i tassi di segnalazione per 100.000 abitanti per ciascuna provincia siciliana
(Figura 1), si evince che nel 2009, le province con tasso di segnalazione più elevato sono
risultate: Agrigento, Palermo ed Enna. Nel 2009 tali province insieme a Caltanissetta
hanno aumentato il proprio tasso di segnalazione rispetto al 2008, contrariamente alle
altre province che invece hanno mostrato una decremento dei tassi.
Figura 1. Tassi di segnalazione per 100.000 abitanti delle province siciliane nel biennio 2008-2009
19,6
20
19,4
18,8
17,5
16
16,1
15,6
15,9
14,7
14
11,4
12
10
2009
6,8
6,6
5,8
6
2008
9
8,6 8,3
8
5,1
4,3
4
2
1,3
cu
sa
Si
ra
i
an
ra
p
T
R
ag
u
sa
a
at
an
i
C
se
tta
al
ta
ni
s
na
C
M
es
si
a
En
n
o
le
rm
Pa
gr
ig
en
to
0
A
Segnalazioni x 100.000 abitanti
18
17
I SEGNALATORI
Di seguito viene descritto il numero di segnalatori suddivisi per ASL e AO nel biennio 20082009 confrontati all’anno precedente (Tabella 3).
Tabella 3. Numero di segnalatori dal 2007 al 2009 suddivisi per ASL/AO/IRCCS
Strutture sanitarie
A.O. Cannizzaro (CT)
A.O. Civile M.P.Arezzo (RG)
A.O. Garibaldi (CT)
A.O. Gravina di Caltagirone (CT)
A.O. Ospedali Civili Riuniti di Sciacca (AG)
A.O. Papardo-Piemonte* (ME)
A.O. S. Elia – CL
A.O. S. Antonio Abate (TP)
A.O. S. Giovanni di Dio (AG)
A.O. Umberto I (EN)
A.O. Umberto I (SR)
A.O. V. Cervello (PA)
A.O. V. Emanuele Ferrarotto S.Bambino (CT)
A.O. Villa Sofia C.T.O. (PA)
A.O. V. Emanuele III di Gela (CL)
A.R.N.A.S Civico-Di Cristina-M. Ascoli (PA)
Azienda Universitaria Policlinico di Palermo
Azienda Universitaria Policlinico di Catania
Azienda Universitaria Policlinico di Messina
IRCCS Oasi Maria SS – Enna
Fondazione Ist. San Raffaele Giglio –PA*
IRCCS Neurolesi – ME*
ISMETT – PA*
Totale ospedali
A.S.L. AGRIGENTO
A.S.L. CALTANISSETTA
A.S.L. CATANIA
A.S.L. ENNA
A.S.L. MESSINA
A.S.L. PALERMO
A.S.L. RAGUSA
A.S.L. SIRACUSA
A.S.L. TRAPANI
Totale territorio
Totale Complessivo
•
N° segnalatori
2007
10
0
0
0
0
6
2
4
0
1
3
0
3
0
0
0
18
2
25
1
75
18
4
20
4
33
39
10
0
4
132
207
N° segnalatori
2008
10
2
5
0
2
6
5
5
0
0
3
7
5
0
1
10
27
4
17
0
1
1
111
18
2
29
5
28
50
12
0
12
156
267
N° segnalatori
2009
9
2
8
0
2
3
1
5
0
8
5
2
1
17
28
0
15
3
4
1
21
135
25
19
40
5
20
27
12
3
8
159
294
Alcune strutture sono state abilitate o rimodulate a partire dal 2008
18
Sintesi dei dati
A fronte di un maggior contributo degli operatori sanitari territoriali (n=159), si osserva
dal 2007 al 2009 un aumento del numero di segnalatori sia territoriali che ospedalieri,
passando complessivamente da 207 operatori nel 2007 a 294 nel 2009.
NeI 2009 il maggior numero di segnalatori proviene dall’ISMETT, dai Policlinici
Universitari di Palermo e Messina e dalle ASP di Catania e Palermo.
Nuovi segnalatori
Secondo l’OMS “un sistema efficace di farmacovigilanza prevede il progressivo
coinvolgimento dei segnalatori in una rete permanente di farmacovigilanza.”
Per valutare l’efficacia del progetto regionale, si riporta di seguito graficamente (Figura 2)
l’analisi dell’andamento della rete di segnalatori siciliani in termini di coinvolgimento di
NUOVI operatori sanitari nel sistema e di stabilizzazione della rete attraverso il supporto di
segnalatori costanti nel tempo (vecchi segnalatori).
Figura 2. Numero di nuovi e vecchi segnalatori siciliani dal 2003 al 2009
300
Anno
250
200
158
150
100
166 144
94
125
69
86
82
182
nuovi*
vecchi**
142
50
32
49
109 112
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
Segnalatori
(TOT)
174
215
213
180
207
267
294
0
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
nota bene:
*Nuovi segnalatori: operatori sanitari che hanno inviato per la prima volta una scheda di segnalazione
**Vecchi segnalatori: operatori sanitari che avevano inviato negli anni precedenti almeno una scheda di
segnalazione
Nel 2002 gli operatori sanitari che segnalavano ADR erano 86. Dopo l’avvio del
progetto regionale all’inizio del 2003, il numero dei segnalatori si è raddoppiato, fino a
raggiungere nel 2009 un incremento pari al 179% (294 segnalatori).
Mediante il progetto regionale, sono stati quindi progressivamente coinvolti gli
operatori sanitari siciliani nel sistema di farmacovigilanza; di questi, nel biennio 20082009 oltre 100 operatori hanno partecipato inviando, con frequenza variabile, varie
segnalazioni negli anni.
L’incremento è anche dovuto ad una quota di nuovi operatori coinvolti nella
segnalazione di ADR (circa il 62% nel 2009), che dimostra una buona attività di
sensibilizzazione, sia da parte dei Centri di Riferimento che da parte dei Referenti di
Farmacovigilanza.
19
Nuovi
(%)
142 (81,6)
166 (77,2)
144 (67,6)
94 (52,2)
125 (60,4)
158 (59,2)
182 (61.9)
Fonte delle segnalazioni
Rispetto al 2007, nel biennio 2008-2009 le schede di segnalazione possono essere così
suddivise in base alla fonte (Figura 3):
350
2007
2008
300
Figura 3. Fonte delle segnalazioni siciliane nel biennio
2008-2009
2009
250
200
150
100
50
0
Osped
Distretti
MMG
PLS
specialisti Farmacisti Industria Infermieri
la maggior parte delle segnalazioni provengono da medici ospedalieri, afferenti a
ASL/AO/IRCCS, seguiti dai medici operanti nei distretti sanitari e dai Medici di
Medicina Generale (MMG).
Rispetto al 2007, nel biennio 2008-2009 aumentano le percentuali di segnalazioni
provenienti da medici ospedalieri, distretti ed infermieri.
Si evidenzia un calo progressivo della medicina generale dal 2007 al 2009 e dei
pediatri di libera scelta nel 2009.
20
LA QUALITA DELLE SEGNALAZIONI
Segnalazioni riguardanti reazioni avverse gravi
In Figura 4 vengono riportate le percentuali di segnalazioni riguardanti reazioni avverse
gravi provenienti dalla regione Sicilia e dal territorio nazionale.
A livello regionale, si osserva una percentuale ottimale di segnalazioni di ADR gravi,
sempre superiore al 30% (valore che corrisponde al gold standard dell’OMS), ed
oltrepassando negli ultimi anni anche la media nazionale.
Figura 4. Confronto delle segnalazioni gravi pervenute dalla regione Sicilia rispetto alla media
nazionale.
45%
40%
35%
30%
25%
Sicilia
Italia
20%
15%
10%
5%
0%
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
Reporting vaccini vs altri farmaci
In base alla normativa vigente, dovrebbero essere segnalate tutte le reazioni avverse da
vaccini di qualsiasi gravità e natura, utili per definirne il differente profilo di tossicità. La
conseguenza di questa modifica a livello normativo, avvenuta già nel 2003, ha comportato
un incremento del numero di segnalazioni da vaccini in molte regioni ed a livello nazionale.
Risulta però importante definire quale sia il contributo alla banca dati delle segnalazioni di
ADR dai farmaci differenti dai vaccini.
In Figura 5 è descritto il reporting relativo ai vaccini vs altri farmaci. In Sicilia, a
differenza di altre regioni, si evidenzia in generale un aumento costante delle segnalazioni
da farmaci, che hanno rappresentato nel 2008 il 69,7% del totale delle schede ricevute, a
fronte del prevedibile contributo delle segnalazioni da vaccini che costituisce in media il
30% del totale delle schede annuali. Nel 2009 si osserva tuttavia una lieve riduzione delle
segnalazioni da farmaci, a fronte di un incremento delle segnalazioni da vaccini, dovuto
principalmente alla presenza di schede derivanti dal monitoraggio intensivo del vaccino
per l’influenza pandemica H1N1 Focetria.
21
Figura 5. Confronto delle segnalazioni da vaccini e da altri farmaci nel periodo 2003-2009
423
450
396
400
350
343
341
325
295
291
300
240
250
141
131
150
Vaccini
Farmaci
184
183
200
155
100
50
33
0
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
22
DESCRIZIONE DELLE SEGNALAZIONI SICILIANE DEL
BIENNIO 2008-2009
In questa sezione, al fine di fornire una descrizione più dettagliata delle reazioni avverse
segnalate in Sicilia, verranno illustrati i casi pervenuti, i farmaci coinvolti, oltre che le
caratteristiche dei pazienti, utilizzando la Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF)
dell’AIFA.
Come detto precedentemente, le segnalazioni spontanee di sospette ADR della Regione
Sicilia, pervenute all’AIFA nel biennio 2008-2009, sono state 1243, di cui 607 nel 2008
(267 segnalatori) e 636 nel 2009 (294 segnalatori).
L’analisi dettagliata, di seguito riportata, prende in considerazione le 1243 schede di
segnalazione pervenute complessivamente nel biennio 2008-2009 dalla Regione
Sicilia.
Caratteristiche dei pazienti
•
•
•
Le segnalazioni di ADR hanno coinvolto in lieve maggioranza pazienti di sesso
femminile e sono state 675 delle 1243 totali (54,3%). Il rapporto F/M (overall sex
ratio) nei dati regionali è risultato pari a 1,2.
L’età media dei pazienti coinvolti nelle reazioni avverse è stata di 34,9 (DS ± 27,7)
anni, con una frequenza di segnalazioni più elevata nei soggetti di fascia d’età di 09 anni con 328 segnalazioni (26,4%), e 60-69 anni con 162 reports (13,0%).
Il rapporto F/M è quasi sempre a favore del sesso femminile, con una insolita
inversione a favore del sesso maschile nei soggetti di 60-69 anni. La predominanza
del sesso femminile si accentua nei pazienti di età compresa tra i 50 ed i 59 anni
(Rapporto F/M: 1,8) (Figura 6).
L’incremento delle segnalazioni nei bambini può essere attribuito, oltre che alla
particolare suscettibilità di tali pazienti all’insorgenza di reazioni avverse, soprattutto
al fatto che la legislazione vigente richiede la segnalazione di tutte le reazioni
avverse da vaccini.
23
Figura 6. Numero di segnalazioni suddivise per sesso e fascia d’età
350
300
250
161
M
F
200
150
100
166
50
58
70
0
0-9
21
32
46
40
58
68
68
84
86
65
76
76
29
34
10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >= 80
Cosa e’ stato segnalato
Le segnalazioni di sospette ADR sono state classificate secondo il sistema di codifica
WHO-ART dell’OMS.
Poiché in ogni segnalazione possono essere presenti più reazioni avverse, le ADR totali
presenti nelle 1243 schede di segnalazione sono state 2142 (media: 1,7 eventi per
scheda).
Prima di esaminare la tipologia delle ADR segnalate, bisogna considerare che nel biennio
2008 – 2009 sono state incluse nella RNF le reazioni avverse provenienti da:
1. studio osservazionale riguardante osteonecrosi dei mascellari da bifosfonati
2. studio osservazionale PROBE su utilizzo di interferone alfa-2a (o peginterferon
alfa-2°) e ribavirina nell’epatite C
3. monitoraggio intensivo delle ADR di vaccino per influenza pandemica H1N1
4. registri di monitoraggio per farmaci antitumorali e nuovi antidiabetici
Tra le reazioni avverse più frequentemente segnalate nel 2008-2009, si evidenziano la
febbre, reazione caratteristica dei vaccini, l’osteonecrosi dei mascellari e le manifestazioni
cutanee, quali orticaria, eritema, prurito, rash (Tabella 4).
24
Tabella 4. Elenco delle reazioni avverse maggiormente segnalate con numero di casi ≥ 20
Reazioni avverse*
Febbre
Orticaria
Osteonecrosi dei mascellari
Prurito
Eritema
Rash cutaneo
Cefalea
Vomito
Reazione nella sede di iniezione
Astenia
Nausea
Reazione in sede di applicazione
Diarrea
Sincope
Dolore addominale
Mialgia
Trombocitopenia
Shock anafilattico
Artralgia
N.
243
102
82
81
66
56
53
51
49
37
37
36
33
26
23
21
21
20
20
* le reazioni sono indicate come preferred term secondo la classificazione WHO-ART
25
Le reazioni gravi (per la loro definizione vedi box 2)
La normativa attuale sulla farmacovigilanza (DL n. 219/06) stabilisce che gli operatori
sanitari abbiano l’obbligo di segnalare tutte le sospette reazioni avverse imputate ai
vaccini ed ai farmaci sottoposti a monitoraggio da parte dell’AIFA (allegato 3) e solo
quelle gravi e inattese per i restanti farmaci.
Box 2: Definizione di gravità di una reazione avversa
Una reazione avversa viene considerata “grave” se:
- mette in pericolo la vita del paziente;
- richiede l’ospedalizzazione del paziente o prolunga una ospedalizzazione già avvenuta;
- determina una persistente o significativa disabilità o incapacità;
- provoca anomalie/deficit congeniti nel neonato;
- provoca la morte del paziente.
Oltre ai criteri sopra riportati, nel classificare le ADR gravi viene utilizzato un ulteriore parametro,
non ancora inserito nella scheda di segnalazione, ma già in vigore a livello europeo, che valuta la
gravità dell’ADR sulla base della rilevanza clinica dell’evento indipendentemente dall’esito riportato
e che viene indicato con la definizione “Altra condizione clinicamente rilevante”
Le segnalazioni di sospette ADR gravi ricevute dal Centro nel biennio 2008-2009 sono
state in totale 428, pari al 34,4% delle 1243 schede raccolte complessivamente. Di questi
reports, 382 sono stati valutati come gravi, secondo i criteri richiesti nella scheda di
segnalazione che si basano sull’esito dell’ADR e sono stati così suddivisi: 15 casi letali,
236 casi di ADR che hanno provocato o prolungato l’ospedalizzazione dei pazienti, 38 che
hanno messo in pericolo di vita il paziente, 93 che hanno causato invalidità grave.
Le 46 schede rimanenti riportano reazioni avverse che, per quanto non abbiano dato un
esito tangibile sulla salute del paziente, sono stati considerati potenzialmente gravi o
clinicamente rilevanti a giudizio del segnalatore.
I 15 casi fatali hanno riguardato i seguenti eventi:
atropina, solfato e/o betametasone,
bupivacaina, glucosio monoidrato,
metilergometrina, oxitocina, poligelina,
sodio cloruro
bevacizumab
brivudin
ceftriaxone
claritromicina e/o nimesulide
clozapina
drospirenone + etinilestradiolo
levodopa+carbidopa (gel per
somministrazione intestinale continua)
gadobutrolo
interferone alfa-2a e/o ribavirina
lamotrigina
metformina e/o warfarin
oxaliplatino
vaccino antinfluenzale
Coagulazione Intravasale Disseminata - CID
addome acuto
agranulocitosi, anemia, dermatite esfoliativa,
diarrea, stomatite, trombocitopenia
sindrome di Stevens-Johnson
dispnea ed arresto cardiaco
infarto intestinale
morte improvvisa
arresto cardiaco (2 casi)
broncospasmo
rottura di aneurisma addominale
dindrome da ipersensibilità
acidosi lattica, shock cardiogeno
neutropenia febbrile
edema polmonare
26
Di seguito vengono riportate le principali reazioni avverse gravi segnalate per farmaci e
vaccini (Tabella 5).
Tabella 5. Farmaci maggiormente causa di ADR gravi (numero di segnalazioni ≥ 3)
Farmaci sospetti
ADR gravi
(N. reports TOT)
(N. reports)
Acido zoledronico (49)
osteonecrosi dei mascellari (49)
( in 1 caso il farmaco era associato a sunitinib)
Interferone alfa-2a, Ribavirina (35)
anemia (4); astenia (3); disfunzione epatica (3); neutropenia (4);
ipertiroidismo (2); sincope (2); aggressività, reazione paranoide;
aneurisma addominale; angina pectoris; alterazione dell'umore; anemia,
bilirubina totale aumentata, febbre, trombocitopenia; cefalea;
depressione; eczema; febbre; ferritina aumentata; ictus; insonnia;
leucocitosi, neutropenia; neuropatia periferica; perdita di peso; rigetto
epatico; trombocitopenia
Ceftriaxone (26)
shock anafilattico (8); reazioni di ipersensibilità (7); edema della glottide
(2); vasculite (2); aumento degli enzimi epatici; broncospasmo;
fibrillazione ventricolare con insufficienza cardiocircolatoria; ipotensione,
lipotimia, malessere, vertigine; orticaria; rash cutaneo; sindrome di
Stevens-Johnson
(in 3 casi il farmaco era associato ad altri principi attivi)
Nimesulide (19)
epatite fulminante (4); orticaria (6); esantema maculo-papulare (4);
reazione di ipersensibilità (4); shock anafilattico;
(in 6 casi il farmaco era associato ad altri principi attivi)
Amoxicillina + acido clavulanico (17) orticaria (4); eruzione cutanea, prurito (3); eritema polimorfo (2);
eritrodermia (2); esantema maculo-papulare (2); reazione di
ipersensibilità (2); erosione dei genitali, esantema purpureo; edema del
volto, eruzione cutanea;
(in 5 casi il farmaco era associato a FANS o paracetamolo)
Acido alendronico (13)
osteonecrosi dei mascellari (13)
Paracetamolo (11)
orticaria (3); reazione di ipersensibilità (2); angioedema del volto; crisi
ipertensiva; eruzione, prurito; fibrillazione atriale; stomatite bollosa;
anemia, ittero, piastrinopenia;
(in 6 casi il farmaco era associato ad altri principi attivi)
Sorafenib (11)
astenia, diarrea (2); infarto miocardico (2); colecistite acuta; leucopenia,
piastrinopenia; anemia ipocromica, creatininemia aumentata, esofagite,
vertigine, vomito; disturbo dell'equilibrio idroelettrolitico, febbre, fistola
perianale; sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare; cefalea,
eruzione; dermatite, febbre, mucosite orale;
Ketoprofene (9)
angioedema, orticaria (2); pomfi (2); reazione di ipersensibilità (2);
eritema polimorfo; esantema papulare, prurito; esantema purpureo;
osteonecrosi dei mascellari (8, di cui sei in associazione ad ac.
Acido pamidronico (8)
zoledronico)
Amoxicillina (8)
orticaria (5); esantema; reazione di ipersensibilità; vasculite leucocito
clastica;
(in 3 casi il farmaco era associato a FANS o altri antibiotici)
Claritromicina (7)
Orticaria (4); esantema maculo-papulare; eritema, prurito;
Arresto cardiaco, Cianosi, Dispnea;
(in 3 casi il farmaco era associato ad altri principi attivi)
Acido acetilsalicilico (6)
orticaria (2); angioedema; colica addominale, diarrea, dispnea,
ipotensione, nausea, sibilo; eritema multifome; melena
(in 2 casi il farmaco era associato ad altri principi attivi)
Vaccino anti-HPV (5)
emicrania, ipotensione arteriosa, vomito; perdita di coscienza, amnesia,
cianosi periorale, stato confusionale, tremore degli arti; perdita di
coscienza; cefalea, febbre, aumento transaminasi; dispnea;
Vaccini esavalente + pneumococcico ipotonia, perdita di coscienza; convulsioni; pianto; febbre, perdita di
(5)
coscienza, tremore; febbre, petecchie, trombocitopenia;
Vaccini MPR + varicella (5)
convulsioni febbrili; esantema maculo-papulare, febbre; febbre,
ingrossamento linfonodi; cefalea, vertigine; shock anafilattico;
27
Farmaci sospetti
ADR gravi
(N. reports TOT)
(N. reports)
Acido alendronico/colecalciferolo (4)
Exenatide (4)
Infliximab (4)
Oxcarbazepina (4)
Vaccino MPR (4)
Acido ibandronico (3)
osteonecrosi dei mascellari (4; in due casi il farmaco era associato ad
altri bifosfonati)
confusione, iperglicemia, vomito; gamma-GT aumentata, perdita di
capelli, perdita di peso; shock anafilattico; trombocitopenia;
angioedema, perdita di coscienza; ipotensione; sindrome di GuillainBarrè; tubercolosi;
encefalopatia, paresi spastica, difficoltà respiratoria, vomito; epatite
acuta; ittero; Sindrome di Stevens-Johnson;
porpora trombocitopenica (2); convulsioni febbrili, trombocitopenia; crisi
vasovagale;
osteonecrosi della mandibola (2; in un caso il farmaco era associato ad
ac. zoledronico); aftosi orale, emorragia di varici esofagee, rettorragia;
Angioedema; Psoriasi eritrodermica; reazione in sede di iniezione;
CID (3)
Adalimumab (3)
Atropina solfato, betametasone,
bupivacaina, glucosio monoidrato,
metilergometrina,oxitocina,poligelina,
sodio cloruro (3)
Brivudin (3)
Agranulocitosi , Stomatite, Anemia, Trombocitopenia, Dermatite
esfoliativa, Diarrea; Pancitopenia, Stomatite; Arresto cardiaco transitorio;
Bupivacaina (3)
Inefficacia terapeutica (3)
Carbamazepina (3)
agranulocitosi, brividi, febbre, esantema eritematoso, leucopenia;
reazione orticarioide; sindrome di Stevens-Johnson;
Clozapina (3)
Infarto intestinale (2); pustole su pregressa psoriasi;
Dasatinib (3)
dispnea, versamento pleurico; ictus ischemico; fibrosi polmonare,
insufficienza respiratoria;
Levodopa+carbidopa gel (3)
arresto cardiaco (2), infezione dello stoma
Levofloxacina (3)
angioedema; rottura del tendine di Achille; eritema, prurito
Moxifloxacina (3)
angioedema delle prime vie aeree; shock anafilattico; edema, orticaria;
Poligelina (3)
CID (2); Brividi, Cianosi, Febbre, Tremore;
Tigeciclina (3)
Nausea, vomito (3);
Vaccino antiinfluenzale (3)
broncopolmonite, edema polmonare; meningite, convulsione febbrile;
mielite trasversa;
Vaccino influenza pandemica H1N1 tenesmo, malessere, svenimento; sonnolenza, stazione eretta
(3)
difficoltosa; difficoltà a deambulare, orticaria, stanchezza.
Le reazioni inattese
Una reazione avversa si definisce “inattesa” quando per tipologia, esito o gravità non è
riportata nella scheda tecnica del farmaco. Le reazioni inattese rappresentano la tipologia
di ADR più importante da comunicare ai centri di farmacovigilanza per l’individuazione di
precoci “segnali d’allarme”.
Delle 1243 segnalazioni pervenute al Centro Referente regionale, 126 (10,1%)
riguardavano reazioni avverse non indicate nel foglietto illustrativo (Tabella 6).
28
Tabella 6. ADR non previste (inattese) nel foglietto illustrativo*
Farmaco Sospetto (N. ADR)
Bupivacaina (6)
Clozapina (6)
Exenatide (5)
Vaccino influenza pandemica H1N1 (5)
Desloratadina (4)
Midazolam (4)
Peginterferon alfa-2a (singolo) (2)
+ Ribavirina (4)
Atropina solfato, betametasone,
bupivacaina, glucosio monoidrato,
metilergometrina, oxitocina, poligelina,
sodio cloruro (3)
Brivudina (3)
Meropenem (3)
Soluzione elettrolitica pediatrica (3)
Sorafenib (3)
Vaccino DTP (3)
Amoxicillina + acido clavulanico (2)
Atorvastatina (2)
Ceftriaxone (2)
Ibandronato (2)
Montelukast (2)
Pantoprazolo (2)
Poligelina (2)
Rabeprazolo (2)
Amikacina, clindamicina
Ampicillina+sulbactam
Bacillo di Calmette-Guérin
Bicalutamide
Calcitriolo
Candesartan
Ciproterone, leuprorelina
Citalopram
Claritromicina
Clebopride
Clofoctol
Cloperastina
Dasatinib
Desametasone + netilmicina COLLIRIO
Domperidone
Erlotinib
Esomeprazolo
Etinilestradiolo + norelgestromina
Fenofibrato
Fluoxetina
Fondaparinux
ADR in dettaglio
inefficacia terapeutica (6);
inefficacia terapeutica (5); pustole su pregressa psoriasi;
aumento enzimi epatici; confusione, iperglicemia; visione
offuscata; scompenso glicometabolico; trombocitopenia;
stato confusionale (2); iperglicemia; pancreatite; reazione di
panico;
gonfiore diffuso, aumento ponderale (4)
inefficacia terapeutica (4)
rottura aneurisma aortico; stroke;
aumento ferritina; edema maculare, visione offuscata;
leucocitosi; rigetto post-trapianto;
CID (3)
arresto cardiaco; pancitopenia, stomatite;
stomatite, dermatite esfoliativa, agranulocitosi, sepsi;
iperpiressia (2); vertigini;
necrosi cutanea locale (2); edema, iperemia cutanea, flittene
locale;
disturbo dell’equilibrio idroelettrolitico, febbre, fistola
perianale; lesioni cutanee; proteinuria di Bence-Jones
lipotimia (2); trisma, perdita di coscienza;
insonnia; attacchi di sonno improvvisi, tachipnea, tachicardia,
senso di soffocamento;
agitazione, stato confusionale, vomito; tosse stizzosa;
vasculite; aumento gamma-GT, fosfatasi alcalina;
aftosi orale, rettorragia da sigmoidite, rottura varici esofagee;
palpitazioni, mialgia;
incontinenza urinaria, enuresi notturna; tic, sniffing;
ipocalcemia, tetania, ipomagnesemia, vertigini, nausea;
difficoltà urinarie;
brividi, febbre, tremore, cianosi, coagulopatia; CID;
parestesie orali; tachicardia, sudorazione;
vasculite leucocitoclastica;
tachicardia;
pancreatite;
ipertensione;
epigastralgia, pirosi;
vasculite;
embolia polmonare;
torsione di punta;
irrequietezza, loquacità, incapacità a stare ferma;
astenia, artralgia, tremore, disturbi di concentrazione e
linguaggio;
reazione orticarioide;
cefalea, crampi addominali, malessere;
trombocitosi;
sindrome di Cushing;
convulsione;
granuloma piogenico;
iperglicemia;
inefficace, gravidanza;
ritardo del ciclo mestruale;
emorragia cerebrale;
leucopenia;
29
Farmaco Sospetto (N. ADR)
Isotretinoina
L-3,5-dibromotirosina
Lamotrigina
Levotiroxina emulsione
Lisato batterico liofilizzato
Lovastatina
Metformina
Metilfenidato
Metilprednisolone
Norfloxacina
Omeprazolo
Paracetamolo
Paracetamolo+ossicodone
Paroxetina
Pregabalin
Propofol
Repaglinide
Risedronato
Rosuvastatina
Sitagliptin
Solfato ferroso, erbe medicinali
Somatostatina generico
Somatotropina
Tamsulosina
Telmisartan
Terbinafina
Teriparatide
Terpeni+ essenza di pino
Tobramicina
Topiramato
Vaccino anti-HPV
Vaccino antiinfluenzale
Vaccini esavalente + pneumococcico
Vaccino DT
Valproato di sodio
ADR in dettaglio
ipertireosi autoimmune;
precordialgia, parestesie periorali;
psoriasi;
orticaria;
sindrome di Guillain-Barre;
attacco ischemico transitorio;
aumento amilasi e lipasi;
astenia, algie alle mani;
eritema, edema facciale e sudorazione;
lipotimia;
ipocalcemia, tetania, ipomagnesemia;
rialzo pressorio;
crisi ipertensiva;
enuresi notturna;
ematomi, dolore toracico;
epatite acuta, insufficienza respiratoria acuta;
reazione cutanea agli arti superiori, secchezza delle fauci e
tosse stizzosa ;
esostosi del mascellare;
cardiopalmo e aumento pressione arteriosa;
Pancreatite;
tachicardia, vampate di calore;
medicina inefficace;
poliposi colon, rettorragia;
mancata efficacia;
aritmia;
ittero colestatico prolungato di tipo sindrome dotto biliare
evanescente;
iperglicemia;
tosse spasmodica, fame d'aria;
nausea, vomito, lipotimia e pallore;
poliposi uterina;
cefalea, febbre, transaminasi NAS aumentata;
edema polmonare, broncopolmonite;
midriasi;
lipotimia, vertigine;
infertilità per azospermia, bassi valori di LH, FSH e
testosterone.
30
I farmaci maggiormente imputati come causa di ADR
Di seguito viene indicato il numero di farmaci imputati nelle segnalazioni, e la percentuale
sul totale delle segnalazioni pervenute, per ciascuna classe farmacologica (Tabella 7).
Poiché in ogni scheda di segnalazione possono essere imputati uno o più farmaci, sul
totale delle segnalazioni (N=1243), ben 1551 principi attivi sono stati indicati come
sospetti.
In considerazione delle attività messe in atto nel biennio 2008-2009 relative a
vaccinovigilanza per la pandemia, studi osservazionali eseguiti su bifosfonati ed interferoni
e ribavirina e monitoraggio su antineoplastici, le classi di farmaci più frequentemente
implicate nelle reazioni avverse sono state i vaccini, i bifosfonati ed alcune classi di
antitumorali. Altre classi farmacologiche particolarmente rappresentate sono state gli
antibiotici betalattamici, i FANS, gli antivirali ad azione diretta, gli immunostimolanti ed i
mezzi di contrasto iodati.
Calcolando la percentuale di segnalazioni di ADR gravi sul totale per ciascuna classe
farmacologica (Tabella 7), si evidenzia una maggiore associazione a reazione avverse
gravi da parte dei farmaci antivirali ad azione diretta, immunostimolanti, analgesici ed
antipiretici non oppioidi ed anestetici locali.
Tra i singoli principi attivi, i più frequentemente segnalati, a parte i vaccini (esavalente,
pneumococcico, vaccino per l’influenza pandemica H1N1, vaccino MPR), sono stati acido
zoledronico (61 schede), ribavirina (37), interferone alfa-2a (35), ceftriaxone (31),
sorafenib (30), l’associazione amoxicillina+ac. clavulanico (26).
Queste stesse molecole sono state anche quelle maggiormente imputate nelle reazioni
gravi insieme a nimesulide, acido alendronico, paracetamolo, ketoprofene.
Va tuttavia considerato che la frequenza di segnalazione (reporting ratio) è strettamente
dipendente dal consumo dei farmaci nella popolazione e dai criteri di segnalazione vigenti.
31
Tabella 7. Numero di segnalazioni suddivise sulla base delle classi di farmacia sospetti
Classi farmacologiche*
Vaccini virali
Vaccini batterici
Vaccini batterici e virali_associazioni
Farmaci per la mineralizzazione ossea
Altri antineoplastici (composti del platino, anticorpi
monoclonali, inibitori protein chinasi)
Altri betalattamici (cefalosporine, carbapenemi,
monobattami)
FANS
Penicilline
Antivirali ad azione diretta
Immunostimolanti
Mezzi di Contrasto radiologici, iodati
Immunosoppressivi
Ipoglicemizzanti orali
Antiepilettici
Chinolonici
Analgesici ed antipiretici non oppiodi
Antiulcera
Sostanze modificatrici dei lipidi
Macrolidi, lincosamidi e streptogramine
Vari (antidoti, chelanti ferro, ecc)
Antipsicotici
Antitrombotici
Antagonisti ormonali
Antidepressivi
Anestetici locali
Psicostimolanti per ADHD
Altri antibatterici
Antineoplastici_antimetaboliti
ACE-inibitori, non associati
Altri
Totale
a
classificate secondo ATC 2° livello
N TOT
N. gravi
% gravi/TOT
213
185
178
94
74
21
12
5
80
24
9,9
6,5
2,8
85,1
32,4
59
32
54,2
52
45
44
42
35
29
27
26
26
22
18
17
17
16
14
14
14
11
10
8
9
9
8
239
1551
37
30
41
39
5
14
7
15
11
19
4
5
11
4
5
7
0
4
7
0
1
1
0
108
549
71,2
66,7
93,2
92,9
14,3
48,3
25,9
57,7
42,3
86,4
22,2
29,4
64,7
25,0
35,7
50,0
0
36,4
70,0
0
11,1
11,1
0
45,2
35,4
32
Organi ed apparati coinvolti nelle ADR
Le 2142 reazioni avverse incluse nelle 1243 schede di segnalazione ricevute nel biennio
2008-2009 si sono verificate prevalentemente a carico dell’organismo in toto (507 ADR
segnalate); tali eventi si collocano per numerosità prima delle reazioni a carico della cute
(429 ADR segnalate) e di quelli a carico dell’apparato gastrointestinale (215 ADR
segnalate) (Figura 7). I dati relativi alle condizioni generali ed alle reazioni locali sono per
lo più correlati alle numerose segnalazioni dei vaccini.
Le reazioni occorse a carico dei sistemi muscolo-scheletrico (per lo più casi di
osteonecrosi dei mascellari), cardiovascolare, epatobiliare, ematopoietico sono state per la
maggior parte gravi.
Figura 7. ADR segnalate gravi e non gravi suddivise per organo/apparato coinvolto.
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Gravi
Non Gravi
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
* alterazioni delle difese immunitarie, del collageno, disturbi della visione, del sistema endocrino, neoplasie,
termini secondari e reazioni neonatali e dell’infanzia.
33
Ricerca dei segnali d’allarme: il contributo della Regione Sicilia
In Italia, a partire dal 2005, l’analisi dei segnali viene condotta semestralmente dall’Ufficio
di Farmacovigilanza dell’AIFA in collaborazione con i Centri Regionali per la
Farmacovigilanza. La Regione Sicilia è stata rappresentata per questa funzione dal Centro
Referente della Segnalazione Spontanea Organizzata di Messina.
Dal gennaio 2003, la regione Sicilia era già entrata a far parte integrante del Gruppo
Interregionale di Farmacovigilanza (GIF) che attuava in maniera sistematica la ricerca dei
segnali d’allarme dai dati provenienti da alcune regioni italiane (Veneto, Provincia di
Trento, Lombardia, Sicilia, Emilia Romagna, Toscana, Campania).
La ricerca del segnale all’interno della RNF dell’AIFA si è svolto mediante un approccio
sistematico, uno screening periodico che ha consentito di selezionare e quantificare le
associazioni farmaco-evento di possibile interesse (per la novità, l’aumentata frequenza o
gravità, ecc.) confrontate con il background di reporting secondo criteri statistici prefissati.
Alcuni dei casi segnalati dagli operatori sanitari della Regione Sicilia sono stati oggetto di
approfondimento in ambito nazionale perché di particolare interesse.
Di seguito vengono riportati parzialmente solo alcuni dei segnali elaborati dal
nostro Centro nel biennio 2008-2009 e pubblicati sui rapporti GIF
(www.gruppogif.org), sul BIF o sul bollettino “Reazioni” dell’AIFA.
Etoricoxib e anomalie visive (estratto da BIF XV N.5 2008)
“Nella RNF sono stati segnalati 8 casi di anomalie visive, quali emorragia congiuntivale, fotofobia,
visione offuscata, associati ad etoricoxib, con 6 dechallenge ed 1 rechallenge positivi. Il tempo di
latenza medio degli eventi è stato di 4,1 giorni. La comparsa di disturbi visivi è probabilmente
legata all’inibizione dei prostanoidi che regolano il flusso sanguigno retinico. La visione offuscata è
riportata nel RCP.”
Montelukast e reazioni psichiatriche in pediatria (estratto da BIF XV N.5 2008)
“Nella RNF sono stati riportati 12 casi di reazioni psichiatriche in bambini trattati con il farmaco
antiasma montelukast, riguardanti svariati sintomi, quali disturbi della personalità o dell’umore,
irritabilità, inappetenza, insonnia, aggressività, paroniria, amnesia, disturbi della concentrazione e
dell’apprendimento. Nel RCP del farmaco sono descritte alcune delle reazioni psichiatriche
segnalate. Un recente studio svedese ha evidenziato un numero elevato di eventi psichiatrici da
montelukast nei bambini e sottolinea la necessità di ulteriori dati per verificare questo segnale.”
Tadalafil e ipertensione (estratto da BIF XV N.5 2008)
“Nella RNF sono stati segnalati 3 casi di ipertensione da tadalafil. L’ipertensione si è manifestata
con dispnea, diarrea, vomito, broncospasmo in un paziente, ed in un altro caso con dispnea,
emicrania, parestesia, tremori, vertigini. Nella RNF sono presenti anche 4 schede di ipertensione
associata a sildenafil. L’evento è descritto nel RCP, ma la relazione causale non è stata ancora
chiarita, anche alla luce del fatto che gli inibitori della fosfodiesterasi-5 sono per lo più associati ad
ipotensione.”
Inibitori di Pompa Protonica (PPI) e reazioni psichiatriche (parziale estratto da REAZIONI N.
11 - aprile 2009)
“Dall’analisi della RNF sono state evidenziate 74 segnalazioni di reazioni psichiatriche associate a
PPI, di seguito elencate (le ADR inattese sono indicate in corsivo):
Esomeprazolo (33 segnalazioni su 317 totali; 10,4%): Confusione (10 casi); Sonnolenza (9);
Insonnia (5); Allucinazioni (4); Agitazione (4); Aggressività (3); Agitazione psicomotoria (2);
Amnesia (2); Ansia (2); Difficoltà di concentrazione (2); Perdita dell’appetito (2); Stato mentale
anormale (2); Sopore (1); Torpore (1).
34
Lansoprazolo (20 segnalazioni su 499 totali; 4%): Insonnia (7 casi); Agitazione/Irrequietezza
(5); Confusione (5); Disturbi del sonno NS (2); Sonnolenza (2); Depressione (1); Inappetenza
(1); Ipereccitabilità (1); Irritabilità (1).
Rabeprazolo (9 segnalazioni su 121 totali; 7,4%): agitazione (3 casi); ansia, inclusi attacchi di
panico (3); insonnia (2); sonnolenza (2); amnesia (1); bruxismo (1); confusione (1); dislessia
(1).
Pantoprazolo (8 segnalazioni su 146 totali; 5,5%): Depressione (2 casi); nervosismo (2);
agitazione/irrequietezza (2); allucinazioni (1); disorientamento (1); disturbo psicomotorio (1);
eretismo (1); insonnia (1).
Omeprazolo (4 segnalazioni su 148 totali; 2,7%): Confusione (2 casi); insonnia (1);
irrequietezza psicomotoria (1); reazione paranoide (1); tentativo di suicidio (1). Quest’ultima
reazione si è verificata in un bambino di 9 anni che dopo 10 giorni di terapia con omeprazolo
20 mg, ben tollerato in precedenza, ha sviluppato una grave depressione con tentativo di
suicidio.
In assenza dei dati di consumo non è possibile effettuare una valutazione comparativa del profilo
di tollerabilità dei PPI; sembra comunque che l’esomeprazolo presenti una maggiore tossicità a
livello psichiatrico (p<0,001) rispetto ad altri PPI, seguito dal rabeprazolo.
Numerose reazioni segnalate non sono riportate nelle schede tecniche di questi farmaci ed altre vi
sono elencate con una frequenza molto rara.”
Ceftriaxone e convulsioni (estratto da REAZIONI N. 11 - aprile 2009)
“Nella RNF sono presenti 6 segnalazioni di convulsioni da ceftriaxone, di cui 2 ricevute nel
secondo semestre 2008 dalla Campania e riferite a bambini. I due pazienti di 2 e 5 anni, entrambi
di sesso maschile, avevano assunto ceftriaxone, rispettivamente, per gastroenterite e tonsillite,
manifestando, dopo un giorno di terapia, una crisi convulsiva risoltasi alla sospensione del
farmaco.
In due casi, riguardanti un uomo di 44 anni ed una donna di 72 anni, le convulsioni non
rappresentavano l’unico sintomo osservato, ma erano comprese in un quadro di anafilassi. Una
segnalazione si riferiva ad una donna anziana affetta da Alzheimer. Le convulsioni sono comparse
dopo 9 giorni di terapia con ceftriaxone in un caso ed entro 24 ore dalla somministrazione del
farmaco nelle rimanenti 5 segnalazioni.
La neurotossicità da cefalosporine è stata ormai definita, sebbene non vi siano articoli specifici in
riferimento al ceftriaxone. La reazione avversa non è infatti riportata nei foglietti illustrativi delle
varie specialità del farmaco.”
Amoxicillina + acido clavulanico e reazioni ematologiche (confronto con amoxicillina)
(estratto da REAZIONI N. 16 – febbraio 2010)
“Dall’analisi della banca dati nazionale sono state evidenziate 38 segnalazioni di sospette reazioni
avverse ematologiche associate ad amoxicillina + acido clavulanico, di cui 4 pervenute nel primo
semestre del 2009. Le 38 segnalazioni includono le seguenti reazioni avverse (elencate come
preferred term): porpora (18 eventi), granulocitopenia (5), leucopenia (4), trombocitopenia (4),
agranulocitosi (3), pancitopenia (3), linfedema (2), aplasia midollare (1), ematoma (1),
sanguinamento gengivale (1), leucocitosi (1), linfadenopatia (1), porpora allergica (1).
La percentuale di eventi ematologici per l’amoxiclavulanico è risultata pari all’1,6% (35 schede su
2235 totali) rispetto all’1,1% dell’amoxicillina (18 schede su 1805 totali). Effettuando un’analisi della
disproporzionalità degli eventi segnalati per i due farmaci, non emerge una differenza significativa
tra le percentuali di ADR ematologiche (Reporting Odds Ratio 1,5; IC 95% 0,83-2,73).
Nella scheda tecnica dell’associazione amoxicillina + acido clavulanico viene riportato che, come
con altri antibiotici betalattamici, raramente si sono osservate anemia emolitica, trombocitopenia,
porpora, eosinofilia, leucopenia, agranulocitosi, di norma reversibili con la sospensione del
trattamento e ritenute espressioni di ipersensibilità. Raramente sono stati inoltre segnalati
prolungamento del tempo di sanguinamento e di protrombina. “
Claritromicina ed allucinazioni (estratto da REAZIONI N. 12 – maggio 2009)
“Nella RNF sono presenti 14 segnalazioni di allucinazione in pazienti che assumevano
claritromicina, 2 dei quali inviati nel 2008.
35
I casi riportati nel 2008 riguardano pazienti che hanno assunto il farmaco per sinusite e bronchite
acuta alle dosi di 1 gr/die. In letteratura è comunque riportato un episodio di psicosi (con
allucinazioni) in un paziente trattato con 500 mg/die di claritromicina.
La scheda tecnica riporta svariati disturbi psichiatrici associati alla claritromicina tra i quali: ansia,
insonnia, allucinazioni, psicosi, disorientamento, incubi, confusione e depersonalizzazione.
Le allucinazioni sono previste anche per altri macrolidi, quali eritromicina (2 casi nella RNF),
roxitromicina (2) e telitromicina (2). Ulteriori segnalazioni di allucinazioni da macrolidi con data
antecedente al 2001, sono inserite nel database del GIF.”
Clozapina ed infarto intestinale (estratto da Resoconto GIF – anno 2009)
“Nella RNF sono presenti 2 segnalazioni di infarto intestinale da clozapina riguardanti una donna
ed un uomo, entrambi di 45 anni, che assumevano il farmaco da alcuni anni per disturbi psicotici
resistenti. Nel primo caso la diagnosi riportata come reazione avversa era l’infarto intestinale, di cui
non veniva specificata l’origine e che ha causato la morte della paziente. La donna assumeva in
concomitanza valproato, biperidene, ramipril, bisoprololo. Nel secondo caso, la necrosi intestinale
è stata successiva a megacolon tossico, risultante in un intervento chirurgico. Il paziente
assumeva contemporaneamente venlafaxina.
È noto che gli antipsicotici possono causare disturbi della peristalsi intestinale come stipsi,
occlusione intestinale, fecaloma o ileo paralitico. In rari casi questi episodi sono risultati fatali.
Questi eventi avversi sono stati evidenziati soprattutto in pazienti trattati con fenotiazine o
clozapina…
…L’azione della clozapina sulla dismotilità gastrointestinale può essere esacerbata dalla
concomitante assunzione di farmaci anticolinergici ed antidepressivi triciclici e può essere più
pronunciata nei pazienti anziani. Nei casi descritti nella RNF si evidenzia infatti l’uso concomitante
di biperidene, farmaco antiparkinson con note proprietà anticolinergiche e, nell’altro caso, di
venlafaxina, che ha talvolta causato effetti clinici simil-anticolinergici. “
Cefaclor ed epatite (estratto da Resoconto GIF – anno 2009)
“Nella banca dati nazionale sono presenti 3 segnalazioni di alterazione epatica da cefaclor
verificatesi in pazienti pediatrici. Il primo caso si riferisce ad un bambino di 1 anno che ha assunto
cefaclor 200 mg/die e paracetamolo supposte125 mg/die per febbre in presenza di gastroenterite
di origine virale. Al terzo giorno di terapia, si manifestava epatite acuta che ha portato al ricovero
del paziente. All’ingresso in ospedale gli esami di laboratorio mostravano i seguenti valori dei
parametri epatici: GOT 2195 U/L, Bilirubina totale 1,1 mg, LDH 2349 U/L, gamma-GT 20 U/L, GPT
1536 U/L. I farmaci sono stati sospesi e dopo 5 giorni la reazione avversa si è risolta, con indici di
citolisi epatica rientrati nella norma.
Il secondo caso riguarda una bambina di 1 anno che dopo 3 giorni terapia con cefaclor 50 mg/die e
paracetamolo 50 mg/die veniva ospedalizzata a causa dell’insorgenza di un’epatopatia (GOT =
564; GPT = 570; LDH = 945; GAMMAGT = 91). Dopo la sospensione della terapia, la
sintomatologia si è risolta. Infine, il terzo caso si riferiva ad un bambino di 4 anni che assumeva
esclusivamente cefaclor e che dopo qualche giorno di trattamento sviluppò epatite acuta (GOT =
660; GPT = 828). Non sono disponibili ulteriori informazioni.
Sebbene nei primi due casi segnalati la presenza del paracetamolo costituisca un fattore di
confondimento importante, l’imputabilità della ADR al cefaclor non può essere esclusa. Nella
scheda tecnica del cefaclor sono infatti descritti, tra gli effetti indesiderati, lievi aumenti dei valori
delle SGOT e SGPT, o della fosfatasi alcalina e si richiama alla possibilità di insorgenza di un
effetto epatotossico, già noto per alcune penicilline ed altre cefalosporine.”
Ceftriaxone e rabdomiolisi (estratto da Resoconto GIF – anno 2009)
“Nella banca dati nazionale GIF/AIFA sono presenti 3 segnalazioni di rabdomiolisi da ceftriaxone. Il
primo caso segnalato si riferisce ad un bambino di 10 anni che assumeva ceftriaxone,
levetiracetam, vancomicina (farmaci indicati come sospetti), paracetamolo ed omeprazolo. La
rabdomiolisi era insorta dopo 5-6 giorni dall’inizio della terapia con tutti i farmaci indicati, con valori
di CPK pari a 22300 U/L, lattatodeidrogenasi 1120 U/L, P-mioglobina 1696 ng/ml. Non sono
disponibili informazioni sull’esito della reazione dopo la sospensione dei farmaci.
Il secondo caso riguarda un ragazzo di 24 anni che ha assunto ceftriaxone come singola terapia
per ascesso tonsillare ed ha manifestato crampi muscolari diffusi e modesta rabdomiolisi (CPK
36
1009 U/L) dopo un giorno di trattamento. Infine, il terzo caso si riferisce ad un uomo di 69 anni
trattato con ceftriaxone 1 gr/die per broncopolmonite e che assumeva goserelina come terapia
concomitante. La rabdomiolisi non è inclusa nella scheda tecnica del ceftriaxone ed in letteratura
sono assenti dati relativi alla comparsa di questo evento in seguito all’assunzione del farmaco o di
altri antibiotici beta-lattamici. Nel database sono presenti pochi casi di rabdomiolisi da antibiotici,
prevalentemente fluorochinoloni o macrolidi.“
Tigeciclina: pancreatite e danno epatico (estratto da Resoconto GIF – anno 2009)
“Nella RNF sono pervenute in totale 8 segnalazioni da tigeciclina, di cui 1 caso di ittero colestatico,
1 di insufficienza epatica ed 1 di pancreatite.
Le reazioni avverse epatiche sono note per la tigeclina e sono emerse durante la fase di
sorveglianza post-marketing. Sono stati rilevati casi di epatite colestatica, iperbilirubinemia,
aumento degli enzimi epatici ed ittero. Negli studi clinici di fase 3 erano già stati evidenziati episodi
di iperbilirubinemia ed aumento degli enzimi epatici. L’iperbilirubinemia era stata riportata nel 2,3%
dei pazienti in terapia con tigeciclina rispetto allo 0,9% dei trattati con uno dei farmaci di confronto
(vancomicina/aztrenoam, imipenem/cilastina, linezolid). Casi di aumento delle transaminasi seriche
erano stati individuati in percentuali sovrapponibili tra i due gruppi (4-5% dei pazienti trattati).
Nella fase post-marketing alcuni episodi di danno al fegato sono risultati in insufficienza epatica
con esito fatale. L’imputabilità di queste reazioni avverse al farmaco non è chiara, a causa di
comorbidità latenti o trattamenti concomitanti che si trovano frequentemente nei pazienti in
trattamento con tigeciclina. Un possibile contributo del farmaco dovrebbe comunque essere
considerato anche per questa complicanza.
La pancreatite si è verificata in associazione con il trattamento di tigeciclina e viene descritta nel
RCP come evento di frequenza non comune. “
37
Attività del Centro di Riferimento Regionale per la
Farmacovigilanza Materno-Fetale e la Fitovigilanza
a cura del Prof. Filippo Drago e della Dott.ssa Laura Longo - Centro di consulenza ed informazione
sugli effetti tossici da farmaci in gravide e neonati e da erbe medicinali e dai prodotti da esse
derivati - Dipartimento di Farmacologia sperimentale e Clinica dell’Università di Catania
Il Centro di Riferimento per la Farmacovigilanza Materno-Fetale e la Fitovigilanza
(CEFMAF) opera all’interno del Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e Clinica della
Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Catania. L’obiettivo principale è quello di
fornire il necessario supporto di consulenza ed informazione sulla valutazione dei rischi e
sugli effetti tossici associati alla somministrazione di farmaci durante la gravidanza e
all'uso dei prodotti a base di erbe medicinali ed integratori alimentari.
Il Centro offre un grande supporto rispondendo direttamente alle richieste provenienti sia
da medici specialisti ed altri operatori sanitari sia da semplici cittadini, tramite un call
center attivo con numero verde (800.37.59.60) dal lunedì al venerdì dalle 9.00 alle 13.00.
Ad ogni chiamata l’operatore, sulla base di dati di letteratura, definisce la classe di rischio
dei farmaci assunti dalla paziente secondo la classificazione A B C D X, redatta dalla FDA
per il rischio di tossicità embrio-fetale, valuta l’effettivo rischio teratogeno e la necessità di
eventuali approfondimenti diagnostici, consigliando la sospensione o il proseguimento
della terapia in studio.
Alla consulenza telefonica fa seguito l'invio per fax di un referto, firmato dall'esperto, al
medico di riferimento della paziente.
Tre mesi dopo la data presunta del parto, la paziente è ricontattata per ottenere i dati di
follow up, quali l’esito della gravidanza e i dati neonatali da inserire in un database per
valutazioni statistiche ed epidemiologiche.
Nel 2008 è stato attivato il “Centro di consulenza ed informazione sugli effetti tossici da
farmaci in donne in gravidanza” (CITOG), unità funzionale afferente al CEFMAF che,
mediante un protocollo di collaborazione con la Clinica Ostetrica e Ginecologica
dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico “Gaspare Rodolico” di Catania, assicura
un supporto di consulenza ed informazione sugli effetti tossici da farmaci in donne gravide
e sui neonati.
Per le consulenze dei casi più delicati (come per esempio quelli di donne
tossicodipendenti, che richiedono una raccolta dell’anamnesi più accurata ed un esame
ostetrico) è attivo un ambulatorio presso la stessa Clinica Ostetrica e Ginecologica
dell’Azienda Policlinico, con la possibilità di ottenere un supporto specialistico.
Grazie alla collaborazione con la Clinica Ostetrica e Ginecologica dell’Università di
Catania, il CITOG ha raggiunto un livello di attività consulenziale molto efficiente, grazie al
servizio clinico specialistico di supporto ai fini di un’approfondita indagine familiare ed
anamnestico-tossicologica della coppia, soprattutto per i casi più delicati che non possono
essere risolti con il semplice contatto telefonico.
38
Attività di consulenza
Nel corso degli ultimi due anni sono state fornite consulenze a medici specialisti e altri
operatori sanitari, a farmacisti e a pazienti sui possibili effetti teratogeni causati dall’uso di
farmaci in gravidanza. I dati sono archiviati sia su supporto cartaceo che in un database
informatico per la loro gestione.
Sul totale delle consulenze effettuate, il 54% sono state richieste dal personale medico e il
46% dalle stesse pazienti o da loro familiari (Fig. 1).
Figura 1. Totale consulenze effettuate
Il 40% delle consulenze al personale medico ha riguardato quesiti di tipo prospettico,
mentre il 60% di tipo preventivo.
Le consulenze mediche sono state richieste da medici specialisti, da medici generici, da
farmacisti e da altri operatori sanitari. Il 31% delle consulenze ai diretti interessati (pazienti
o familiari) ha riguardato quesiti di tipo preventivo, mentre il 69% di tipo prospettico.
I dati registrati mostrano che la classe di rischio dei farmaci maggiormente rappresentata,
nelle consulenze ai medici è la C con una percentuale pari al 47%, seguita dalla classe D
con il 22%, B con il 16%, A con il 2%, X con l’1%; nel 12% dei casi non è stato possibile
determinare la classe di rischio di appartenenza.
Secondo la classificazione ATC, la classe maggiormente rappresentata nei referti per i
medici è la N (Sistema Nervoso Centrale), seguita dalla J (Antimicrobici generali per uso
sistemico), dalla A (Apparato gastrointestinale e metabolismo) e dalla M (Sistema
muscolo-scheletrico). All’interno di questa classificazione, le classi di farmaci
maggiormente richieste sono state: antidepressivi, ansiolitici, antipsicotici, antimicrobici e
inibitori della pompa acida.
I principi attivi per i quali sono stati posti più quesiti, sempre per le consulenze al personale
medico, comprendono: alprazolam, escitalopram, lorazepam, paroxetina e citalopram.
Sono state numerose le consulenze anche per diversi antbiotici, quali amoxicillina e diversi
chinolonici e per gli antimicotici quali l’itraconazolo.
L’indicazione più frequentemente associata all’impiego dei farmaci è il trattamento degli
stati depressivi e ansiosi, seguita da trattamenti gastro-protettivi.
Il 31% delle consulenze ai diretti interessati (pazienti o familiari), invece, ha riguardato
quesiti di tipo preventivo, mentre il 69% di tipo prospettico. I dati registrati per le
consulenze ai pazienti mostrano che la classe di rischio dei farmaci maggiormente
rappresentata è la C con una percentuale pari al 39%, seguita dalla classe B con il 21%, D
con il 20%, A con il 6%, X con il 2%; nel 12% dei casi non è stato possibile determinare la
classe di rischio di appartenenza.
Secondo la classificazione ATC, la classe maggiormente rappresentata nei referti per i
pazienti è la N (Sistema Nervoso Centrale), seguita dalla J (Antimicrobici generali per uso
sistemico), dalla A (Apparato gastrointestinale e metabolismo) e dalla M (Sistema
muscolo-scheletrico). All’interno di questa classificazione, le classi di farmaci
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maggiormente richieste sono state: ansiolitici, antidepressivi, antimicotici, inibitori della
pompa acida, corticosteroidi ed antistaminici.
I principi attivi per i quali sono stati posti più quesiti per consulenze ai pazienti,
comprendono: alprazolam, ketoprofene, lorazepam, l’associazione amoxicillina/acido
clavulanico e betametasone. Sono state numerose le consulenze anche per antibiotici
quali l’amoxicillina, o antiepilettici quali l’acido valproico. Le indicazioni più frequentemente
associate all’uso dei farmaci sono: trattamento degli stati depressivi e ansiosi e disturbi
gastro-intestinali.
40
Attività del Centro per le ADR in Oncologia nel biennio
2008-2009
a cura del Professore Natale D’Alessandro - Centro di consulenza ed informazione sugli effetti
tossici da farmaci antitumorali e sulle ADR in pazienti neoplastici - presso il Dipartimento di
Scienze Farmacologiche dell’Università di Palermo.
In passato i farmaci antineoplastici non sono stati oggetto di attenzione prioritaria nei
programmi nazionali o internazionali di Farmacovigilanza (FV) e, in aggiunta, è stata
assente la cultura della segnalazione delle ADR in ambito post-marketing tra gli oncologi
medici. Solo recentemente è stata sottolineata la chiara, preminente, importanza delle
attività di FV in oncologia; tra l’altro, si è assistito e si assiste ad un rapido ed intenso
sviluppo di nuovi agenti antitumorali, tra cui molti a meccanismo non tradizionale (inibitori
kinasici, anticorpi monoclonali), e tutta una serie di significativi problemi inaspettati (per es.
in termini di complicazioni cardiovascolari) ha indicato come ci sia ancora molto da
imparare sul loro profilo di tossicità (1-4).
Tuttavia, fin dal suo avvio, nel gennaio 2003, il Progetto per la FV della Regione Sicilia si è
fortemente interessato all’oncologia con l’istituzione di un “Centro di consulenza ed
informazione sugli effetti tossici da farmaci antitumorali e sulle ADR in pazienti neoplastici”
allocato presso il Dipartimento di Scienze Farmacologiche Pietro Benigno dell’Università di
Palermo.
L’attività del Centro è finalizzata principalmente ad aumentare la quantità e la qualità delle
segnalazioni in campo oncologico, anche attraverso l’invio di informazioni di ritorno ai
segnalatori ed altre iniziative educazionali.
Il Centro può inoltre sviluppare progetti di FV complementari alla segnalazione spontanea
ed elaborare programmi scientifici, con l'obiettivo di documentare la frequenza e i fattori di
rischio di reazioni avverse da antiblastici gravi, imprevedibili, a distanza, più o meno
conosciute.
Analizzando le schede di sospette ADR presenti nel database della Rete Nazionale di FV
in cui viene imputato almeno un farmaco antineoplastico o che riguardano aspetti di tipo
oncologico (per es. induzione di neoplasia come sospetta ADR), si può rilevare un sicuro
andamento in crescita per la Regione Sicilia, passando da 4 (sic) segnalazioni nel 2001 a
124 nel 2009, anno in cui si è registrato il più alto numero di segnalazioni dalla partenza
del Progetto. Il dato, anche se ancora non completamente soddisfacente, è sicuramente
incoraggiante; le segnalazioni sono state di notevole interesse e buona qualità, come
dimostrato anche dalla percentuale (62% delle segnalazioni del 2009) di ADR definite
gravi secondo i criteri OMS.
Una patologia iatrogena altamente emergente, sia in campo oncologico che non, è
rappresentata dalla osteonecrosi delle ossa mascellari (ONJ) da bifosfonati, con un
possibile aumento del rischio in seguito all’associazione con altri agenti, come quelli
antiangiogenetici. Nel giugno 2009, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha evidenziato
che le segnalazioni di ONJ presenti nella Rete Nazionale di FV rappresentano una minima
parte degli effettivi casi italiani.
Il Progetto Regionale di FV aveva già in precedenza contribuito significativamente al
riconoscimento della ONJ da bifosfonati; nel 2009, il Centro sulle ADR in oncologia ha
provveduto ad individuare le strutture di riferimento per la prevenzione, diagnosi e terapia
dell’ONJ presenti in Sicilia ed a sensibilizzarle sulla necessità di segnalare i casi di ONJ da
farmaci.
41
Vi è stata una risposta in buona parte positiva e nel 2009 le segnalazioni di ONJ da
bifosfonati in Sicilia sono state ben 82 (di cui 59 in ambito oncologico; tra queste, in un
caso è stata riscontrata l’associazione con sunitinib e in 4 l’associazione con talidomide).
Tali dati sull’esperienza regionale in termini di ONJ da bifosfonati sono stati recentemente
presentati ad un meeting sull’argomento tenutosi ad Alessandria (5).
Un impulso alla segnalazione delle ADR in oncologia e ad altre finalità è venuto nel 2006
con l’istituzione da parte dell’AIFA del Registro dei Farmaci Oncologici sottoposti a
Monitoraggio (RFOM). Per evitare al medico doppie incombenze, dal marzo 2008 gli utenti
dell’RFOM devono utilizzare un apposito modulo web in grado di generare le schede di
segnalazione delle ADR, da impiegare per tutti gli scopi di FV previsti dalla normativa
vigente.
Tuttavia, per alcune incomprensioni o addirittura resistenze, l’RFOM ha stentato, almeno
in Sicilia, a dare tutti i frutti sperati nel campo della FV. D’altra parte, la maggiore criticità
che si cerca di superare con gli sforzi del Centro dipende dal fatto che in alcune strutture
oncologiche della Regione, nonostante gli input, la pratica della FV e della segnalazione
delle ADR continui ostinatamente ad e.
ssere quasi del tutto mancante.
Nell’ultimo biennio il Centro ha anche avviato una ricerca intesa a caratterizzare
l’importanza di polimorfismi genetici di enzimi farmaco-metabolici (come l’UGT1A1) nel
condizionare la tossicità di farmaci antineoplastici come l’irinotecano in una popolazione di
pazienti siciliani affetti da carcinoma del colon-retto.
Il Centro ha anche condotto uno studio sull’uso di rimedi di origine vegetale in pazienti
siciliani in trattamento con chemioterapici antitumorali, anche in comparazione con un
gruppo di soggetti sottoposti a trapianto d’organo e trattati con immunosoppressori.
L’indagine sarà allargata, ma nei campioni finora esaminati si è potuto verificare come
l’uso di erbe medicinali sia sostanzialmente contenuto e con caratteristiche non allarmanti
in termini di significative tossicità o interazioni con i farmaci convenzionali. In aggiunta, il
livello di informazione dei medici curanti su tale uso da parte dei pazienti è risultato buono
(6).
Un report scientifico sulle attività del Centro è stato presentato in occasione 25°
Congresso Nazionale della Società Italiana di Chemioterapia, tenutosi ad Udine dall’11 al
14 ottobre 2009 (7).
42
Riferimenti bibliografici
1-D’Alessandro N. I farmaci antineoplastici, cenerentole in farmacovigilanza: è necessario
segnalare le ADR in oncologia? http://www.farmacovigilanza.org/corsi/050731-04.asp
2- Oncolytic drugs. Uppsala Reports October 2005. www.who-umc.org
3-Cheng H, Force T. Molecular mechanisms of cardiovascular toxicity of targeted cancer
therapeutics. Circ. Res. 2010;106:21-34.
4-Ferroni P, Formica V, Roselli M, Guadagni F. Thromboembolic events in patients
treaated with anti-angiogenic drugs. Curr. Vasc. Pharmacol. 2010;8:102-13.
5-D’Alessandro N, Morreale I. L’esperienza nella Regione Sicilia. Osteonecrosi dei
mascellari (ONJ): prevenzione, diagnosi, trattamento. Alessandria 5 giugno 2010.
6-Alaimo A, Provenzani A, Di Lorenzo MO, Notarbartolo M, Morreale I, Fulfaro F, Foddai
E., D’Alessandro N. Use of herbal products among cancer and transplanted patients in the
town of Palermo, Sicily. Erbe medicinali: dalla ricerca di base alla clinica. II Convegno
Monotematico SIF, Messina 29-30 aprile 2010.
7-Morreale I, Alaimo A, D’Alessandro N. Farmacovigilanza in oncologia: la nostra
esperienza nel "Centro di consulenza ed informazione sugli effetti tossici da farmaci
antitumorali e sulle ADR in pazienti neoplastici" della Regione Sicilia. 25° Congresso
Nazionale della Società Italiana di Chemioterapia, Udine 11-14 ottobre 2009.
43
Vaccinovigilanza in Sicilia nel biennio 2008-2009
a cura della Dott.ssa Claudia Minore, Centro Regionale di Farmacovigilanza e Vaccinovigilanza
Servizio 7 - Dipartimento Pianificazione Strategica - Assessorato Regionale della Salute
Vaccinazione HPV: analisi delle segnalazioni di eventi avversi
Nel 2008 è stata avviata in Italia la campagna vaccinale contro il papilloma virus (HPV)
con offerta attiva e gratuita della vaccinazione alla coorte di ragazze sino al dodicesimo
anno di età.
Con Decreto del 20/07/2007 la vaccinazione anti HPV è stata inserita nel calendario
vaccinale della Regione Sicilia; successivamente, con Decreto del 29/02/2008, la Regione
ha stabilito l’obbligo per le ASL di vaccinare a partire dal 01/03/2008 la coorte femminile
nata nel 1996 ed il diritto, per le nate nel 1996 e 1997, ad accedere alla vaccinazione
anche al superamento del dodicesimo anno di età.
L’HPV è un DNA – virus epiteliotropo che si trasmette per via sessuale. Esistono più di
centoventi diversi sierotipi del virus, ma solo alcuni possono provocare lesioni
potenzialmente oncogene al collo dell’utero.
In Italia sono attualmente disponibili due vaccini anti HPV: Gardasil®, prodotto dalla Sanofi
Pasteur MSD e Cervarix®, della GSK. Entrambi i vaccini contengono i sierotipi oncogeni
16 e 18 (responsabili di circa il 70 % dei carcinomi cervico - uterini), il Gardasil contiene
inoltre i ceppi 6 e 11 (responsabili di circa il 90 % dei condilomi genitali).
La disponibilità di tali vaccini ha aperto la strada ad una possibile prevenzione primaria del
carcinoma della cervice, affiancata naturalmente dalle attuali politiche di screening.
I due vaccini sono inseriti in fascia H-RR. La fascia H, cioè il regime di gratuità nelle
strutture del Servizio Sanitario Nazionale, è limitata alle undicenni e dodicenni; per le
ragazze fino a 26 anni i vaccini sono disponibili a pagamento in farmacia, su prescrizione
medica.
Per tutti i vaccini e anche per quello anti HPV, la sorveglianza delle ADRs è basilare per
l’allestimento e la valutazione dei programmi vaccinali.
L’analisi effettuata riguarda le segnalazioni spontanee di ADRs pervenute al Centro
Consulenza ed Informazione sulle sospette reazioni avverse da vaccini della Regione
Sicilia nel biennio 2008-2009 in seguito a vaccinazione con Gardasil, unico vaccino anti
HPV impiegato in Sicilia.
Le segnalazioni pervenute dalle ASL Siciliane ed inserite nella Rete nazionale di
Farmacovigilanza sono state 23. Le reazioni più frequenti sono state: perdita di
coscienza/sincope (5 casi); eruzione cutanea con prurito (3); iperpiressia (2).
Le segnalazioni di ADRs gravi sono state 5 (21,7% del totale): in due casi si è reso
necessario il ricovero ospedaliero della paziente.
Nella fase post-marketing sono stati osservate ADRs non riportate in scheda tecnica, quali
nausea, vomito, cefalea, capogiri e sincopi.
Si evidenzia la presenza di un notevole numero di segnalazioni relative a reazioni al sito di
iniezione, di cefalea ed alcuni casi di sindrome vaso-vagale secondaria al dolore prodotto
dall’iniezione, perché tale vaccinazione viene effettuata sulle adolescenti.
Le ADRs si sono manifestate in 9 casi alla prima dose, in 4 alla seconda, in 4 alla terza; in
6 schede non era indicato il numero di somministrazione.
L’imputabilità della vaccinazione nelle ADRs segnalate è stata calcolata mediante
l’algoritmo dell’OMS e, nella maggior parte dei casi (14), è risultata probabile.
44
Tabella 1. Segnalazioni di ADRs da vaccinazione anti-HPV (Gardasil) in Sicilia
Altri farmaci/
fattori
predisponenti
Emicrania
episodica,
contraccettivi
Caso
N.
Età
(anni)
Reazioni avverse
Esito
Latenza
ADR
1
17
eruzione cutanea
pomfoide, prurito
Guarigione
24 h
2
11
Migliorata
30 min
no
Probabile
3
11
Guarigione
Pochi min
no
Certa
4
12
Febbre 39,8 °C
Guarigione
24 h
no
Probabile
5
18
Orticaria
Guarigione
36 h
contraccettivi
Possibile
6
12
Vertigini,pallore,nausea
Persistente
11
Febbre > 39,5 °C
Guarigione
aumento
prolattina
no
Possibile
7
Qualche
ora
10 h
8
11
Persistente
24 h
no
Possibile
9
11
Guarigione
36 h
no
Probabile
10
11
Dolore addominale,
vomito
Amnesia, cianosi,
confusione, sincope,
tremore
prurito, cefalea,
instabilità emotiva
Guarigione
no
Probabile
11
11
ecchimosi, prurito
Guarigione
no
Probabile
12
11
prurito
Persistente
Qualche
ora
Qualche
ora
24 h
no
Possibile
13
11
Guarigione
Qualche
ora
no
Probabile
14
12
Guarigione
24 h
no
Probabile
15
12
ecchimosi al viso/collo,
rash cutaneo, prurito
Emicrania, ipotensione,
vomito
Dispnea, senso di
soffocamento
Guarigione
4h
no
Probabile
16
11
Reazione locale estesa
Np
10 h
no
Probabile
17
11
Nausea, sincope
lipotimica
Np
20 min
no
Probabile
18
11
Sincope
no
Probabile
19
11
Dolore alle ginocchia
20
11
21
20
22
11
Perdita di coscienza
23
16
Linfoadenopatia
regionale
cefalea, vellichio
laringeo, ipotensione
arteriosa
Sincope con spasmi
tonico-clonici
Eruzione cutanea,
Prurito
Cefalea, Febbre,
Transaminasi aumentata
Miglioramento Pochi min
Relazione
vaccino-ADR
Possibile
Possibile
Guarigione
24 h
no
Probabile
Guarigione
2h
no
Probabile
Persistente
15 gg
Diabete tipo 1
Possibile
no
Probabile
no
Possibile
Miglioramento Pochi min
NP
48 h
Analizzando la rete nazionale di farmacovigilanza si osserva che la maggior parte delle
segnalazioni di ADRs da Gardasil a livello nazionale sono state a carico del sistema
nervoso centrale e periferico (28%); di carattere sistemico ed a livello del sito di iniezione
(23%); di tipo cutaneo (20%).
Il sistema di sorveglianza delle ADRs a vaccini è parte integrante della campagna
vaccinale e riveste un ruolo di fondamentale importanza per la valutazione del grado di
45
sicurezza dei vaccini stessi e l’individuazione di eventuali segnali di pericolo. Nel caso
specifico della vaccinazione anti -HPV, considerando la novità del vaccino e la limitata
esperienza post-marketing rispetto a vaccini utilizzati da decenni, è ancora più importante
acquisire informazioni su eventuali ADRs osservate.
Ad esempio, grazie alle segnalazioni post-marketing negli Stati Uniti, la scheda tecnica del
Gardasil è stata recentemente aggiornata per includere avvertenze riguardo sincopi vasovagali che possono presentarsi dopo la somministrazione del vaccino.
In conclusione, l’analisi delle segnalazioni del Gardasil ad oggi pervenute al suddetto
Centro sembra confermare il profilo di sicurezza emerso negli studi pre-marketing. La
casistica è comunque ancora limitata e sono necessari ulteriori dati per definire in maniera
più congrua il profilo di sicurezza del vaccino quadrivalente anti - HPV.
La vaccinazione contro l’influenza A/H1N1 in Sicilia
Per prevenire e minimizzare il temuto rischio di pandemia dal nuovo virus influenzale, un
sottotipo del virus A/H1N1 mai rilevato prima, l’EMEA ha raccomandato alla Commissione
Europea di rilasciare l’autorizzazione all’immissione in commercio di due vaccini: Focetria
® (Novartis) e Pandermix ® (GSK).
L’utilizzo del cosìddetto approccio “mock - up” ha permesso lo sviluppo e
l’autorizzazione dei vaccini in anticipo rispetto alla pandemia in corso, basandosi sulle
informazioni ricevute con un differente ceppo virale potenzialmente in grado di causare
una pandemia (un ceppo del virus influenzale H5N1). Nel momento in cui il virus A (H1N1),
che è responsabile della pandemia, è stato isolato ed identificato dall’OMS, i produttori
hanno potuto includerlo nei vaccini mock - up per preparare i vaccini finali.
L’esperienza decennale acquisita con i vaccini per l’influenza stagionale indica che
l’inserimento di un nuovo ceppo non dovrebbe influire sostanzialmente sulla sicurezza o
sul livello di protezione offerta dal vaccino.
• Farmacovigilanza e modalità di segnalazione
Sulla base delle raccomandazioni europee, l’AIFA ha predisposto un Piano Nazionale di
Farmacovigilanza per il monitoraggio della sicurezza dei vaccini in corso di pandemia
influenzale, prevedendo una stretta collaborazione tra strutture di prevenzione e di
farmacovigilanza e la partecipazione di tutti gli operatori sanitari, con differenti ruoli e
responsabilità. L’obiettivo del Piano Nazionale è stato “rendere minimo l’impatto della
pandemia” attraverso l’uso razionale dei farmaci disponibili, quali vaccini ed antivirali.
L’ISS - Cnesps ha invece coordinato il Piano per la rilevazione della copertura vaccinale
pandemica
nelle Regioni e Province Autonome: il dato relativo al numero di dosi
somministrate ha permesso di stabilire il denominatore per il calcolo dei tassi di eventi
avversi dovuti alla somministrazione del vaccino pandemico.
Nel mese di Ottobre è iniziata in Italia la vaccinazione contro l’influenza A/H1N1 con il
vaccino adiuvato Focetria. Anche in Sicilia si è proceduto alla raccolta dei dati sulle
vaccinazioni effettuate ed al monitoraggio degli eventi avversi dopo vaccinazione, al fine di
valutare e fornire il più rapidamente possibile le informazioni di sicurezza disponibili. Una
particolare attenzione è stata rivolta alle donne in gravidanza ed ai soggetti
immunodepressi sottoposti a vaccinazione, alle reazioni avverse fatali, a quelle gravi ed
inattese ed agli eventi avversi di particolare interesse (quali neuriti, encefaliti, patologie
demielinizzanti, sindrome di Guillain – Barrè, shock anafilattici).
Per agevolare la segnalazione spontanea delle sospette reazioni avverse osservate è
stata predisposta la segnalazione on – line e quella cartacea con un modello di scheda ad
hoc che l’operatore sanitario ha potuto stampare dal sito AIFA, compilare, firmare e
46
spedire direttamente al Centro Regionale di Vaccinovigilanza o al responsabile di
farmacovigilanza della propria struttura.
• Analisi dei dati
(Nota: considerata la durata della campagna vaccinale, nell’analisi sono stati inclusi per
completezza le segnalazioni inviate fino al febbraio 2010)
Terminata la campagna vaccinale pandemica, il Centro Regionale di Vaccinovigilanza ha
effettuato un’analisi delle segnalazioni di sospette ADR da Focetria.
In Italia sono state effettuate 1306 segnalazioni, di cui 85 provenienti dalla Regione Sicilia,
pari al 6,51 % del totale. In particolare, da un’analisi delle segnalazioni siciliane emerge
che 71 sono relative a reazioni avverse non gravi, in 11 schede la gravità non è definita ed
infine 3 sono riconducibili a reazioni avverse gravi (Figura 1)
gravi
4%
non definite
13%
non gravi
83%
Figura 1
Le reazioni avverse gravi (così definite in quanto il paziente è stato ricoverato e tenuto in
osservazione per un giorno), provenienti due dalla ASP di Ragusa ed una dalla ASP di
Catania, hanno avuto come esito la risoluzione completa.
In 15 casi la vaccinazione con Focetria è stata associata a quella con Fluarix, un vaccino
non adiuvato contro l’influenza stagionale.
I segnalatori (Figura 2) sono stati principalmente medici ospedalieri (MO, 35 segnalazioni),
medici vaccinatori (26), infermieri (18), medici di medicina generale (MMG, 4) ed infine 2
segnalazioni sono pervenute da pediatri di libera scelta (PLS).
PLS
2%
MO
41%
MMG
5%
Vaccinatori
31%
Infermieri
21%
Figura 2
47
Si evidenzia l’elevato contributo di segnalazioni effettuate dagli infermieri (11 presso
l’ISMETT) e, come atteso, l’ampio coinvolgimento dei medici ospedalieri, in quanto nella
prima fase la vaccinazione ha riguardato gli operatori sanitari.
Le Aziende Siciliane che hanno segnalato sospette reazioni avverse a Focetria sono
riportate nella Figura 3.
ASP SR
ASP PA
1%
1%
ASP TP
5%
ASP CT
1%
AO Arnas - Civico
1%
Ismett
26%
AO Cannizzaro
5%
AO Umberto I SR
8%
AO Umberto I EN
1%
Policlinico PA
7%
ASP CL
6%
ASP RG
13%
ASP ENNA
12%
ASP AG
8%
ASP ME
5%
Figura 3
Le schede di segnalazione pervenute al suddetto Centro sono state esaminate nei dettagli
e, per ognuna di esse, è stato elaborato un commento clinico (feed - back) per il
segnalatore, valutando anche l’eventuale correlazione causale tra la vaccinazione
effettuata e l’evento avverso manifestatosi in funzione sia dei dati contenuti nella scheda di
segnalazione (relazione temporale) che di quelli reperiti in letteratura. Dall’esame delle
segnalazioni pervenute si desume che:
Si sono verificate principalmente reazioni sistemiche quali cefalea, brividi, febbre
(non superiore a 37,6 °C), mialgia, artralgia, asteni a e reazioni locali
(arrossamento, gonfiore, indurimento, ecchimosi e dolore nel sito d’iniezione).
Questi dati sono in linea con le reazioni avverse che si sono manifestate con
maggiore frequenza durante gli studi clinici sul vaccino.
Nei bambini ed adolescenti la frequenza delle reazioni avverse è risultata maggiore
rispetto a quella riscontrata in soggetti adulti, in particolare è stata segnalata
iperpiressia (febbre sopra i 39 °C), in linea con i da ti derivanti dagli studi clinici
effettuati su soggetti di età compresa tra 6 mesi e 17 anni.
Sono state anche osservate le seguenti reazioni non attese (cosìdette in quanto
non riportate nella scheda tecnica): raffreddore, faringite, congiuntivite, stordimento
e confusione, tosse, vertigini, sonnolenza, disturbi gastro-intestinali (nausea,
vomito, diarrea, dolore epigastrico).
Da quanto esposto il monitoraggio delle segnalazioni in Sicilia risulta in linea con i
dati nazionali e non ha evidenziato segnali di allerta: la maggior parte delle ADRs è stata
di entità lieve, di breve durata (uno – due giorni) e qualitativamente simile agli eventi
avversi indotti da vaccini influenzali stagionali convenzionali. La presenza dell’adiuvante
nella formulazione del Focetria ha comportato probabilmente una frequenza maggiore di
reazioni locali (soprattutto lieve dolore) e di reazioni cutanee generalizzate (prurito,
orticaria o rash non specifico).
48
• Conclusioni
L’elevato numero di segnalazioni pervenuto era atteso per l’ampia attenzione nazionale
dedicata alla pandemia ed alla vaccinazione: esso rappresenta sempre la migliore
garanzia di una continua sorveglianza da parte di vaccinatori e dei servizi della
farmacovigilanza a tutti i livelli (centrale, regionale e locale).
Grazie alla stretta collaborazione tra i servizi di prevenzione, i segnalatori, i responsabili di
farmacovigilanza ed i Centri Regionali (che hanno anche supportato l’AIFA nell’analisi dei
segnali e nella pubblicazione di report periodici relativi all’analisi dei dati ricevuti) il Piano
Nazionale di Farmacovigilanza per il monitoraggio della sicurezza dei vaccini in corso di
pandemia influenzale ha avuto pieno successo.
Un ringraziamento deve essere pertanto rivolto a tutti gli operatori sanitari che hanno
risposto con grande sensibilità e collaborato attivamente.
49
Allegato 1
Scheda di segnalazione di reazioni avverse da farmaci e vaccini
50
Allegato 2
Referenti di farmacovigilanza delle Aziende Sanitarie Siciliane (nominati in seguito al riordino delle
strutture sanitarie per effetto della Legge n. 5 del 14/04/2009).
Azienda
Responsabile di
Farmacovigilanza
Giuseppe Bellavia
ASP di Agrigento
Stefania Saieva
Antonino Moribondo
ASP di Caltanissetta
ASP di Catania
Maria Teresa Russo
Vincenzo Inzirillo
Telefono (T)
Fax (F)
0925/962147(T)
0925/21918(F)
0922/407272(T)
0922/407273(F)
0922/442058(T)
0934/506014(T)
0934/506120(F)
095/2545618 (T)
095/326243 (F)
e-mail
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Giuseppa Cinzia Di
Martino
0935/516769 (T)
0935/516801 (F)
[email protected]
ASP di Messina
Antonella Zangla
090/3653943 (T)
090/3653900 (F)
[email protected]
ASP di Palermo
Franca Galante
091/7033269 (T)
091/7033019 (F)
[email protected]
ASP di Enna
ASP di Ragusa
Elena Mezzasalma
(farmaceutica territoriale)
Salvina Meli
(farmaceutica
ospedaliera)
ASP di Siracusa
Antonino Scandurra
ASP di Trapani
Maria Grazia Scrofani
AOU Policlinico di
Messina
Harilaos Aliferopulos
0932/234138 (T)
0932/234765 (F)
0932/600420 (T)
0932/234765 (F)
0931/724163 (T)
0931/724248 (F)
0923/28700 (T)
0923/23745 (F)
090/2212857 (T)
090/692799 (F)
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
AO Policlinico di Catania Eugenia Aldisio
AO Policlinico di Palermo Natale D’Alessandro
A.O. Ospedali Riuniti
Villa Sofia – Cervello
Emanuele Termini
A.O. Cannizzaro
Maria Nicotra
A.R.N.A.S. Civico
Patrizia Marrone
A.O. Garibaldi
Antonella Branciforti
A.O. Papardo - Piemonte Rosaria Barbera
091/6553250 (T)
091-6553249 (F)
091/7808770 (T)
091/7808313 (F)
095/7264205 (T)
095/7264211 (F)
091/6664047 (T)
091/6664117 (F)
095/7595651 (T)
095/7595645 (F)
090/3992888 (T)
090/3992920 (F)
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
IRCCS “Ass. Oasi Maria
Giuseppa Spoto
Santissima” Troina
0935/936111 (T)
0935/653327 (F)
[email protected]
IRCCS “Centro Neurolesi
Giovanni Polimeni
Bonino Pulejo”
090/3656705(T)
090/3656754 (F)
[email protected]
ISMETT
Fondazione Istituto S.
Raffaele Giglio
Maria Grazia Sidoti
091/2192336 (T)
091/2192369 (F)
[email protected]
Marika Ruscica
0921/920747 (T)
[email protected]
51
Allegato 3 Elenco dei farmaci da sottoporre a monitoraggio intensivo
Aggiornamento n. 13 FEBBRAIO 2010 (pubblicato sul sito dell’AIFA http://www.agenziafarmaco.it)
ATC
SPECIALITA’
MEDICINALE
PRINCIPIO ATTIVO
DITTA
A06AH01
RELISTOR
METILNALTREXONE
BROMURO
WYETH
A08AB01
ALLI
ORLISTAT
GLAXO
A08AX01
ACOMPLIA
RIMONABANT
SANOFI AVENTIS
A10A
INSUMAN
INSULINA UMANA
SANOFI AVENTIS
A10BD05
GLUBRAVA
PIOGLITAZONE+METFORMINA TAKEDA
A10BD06
TANDEMACT
PIOGLITAZONE CLORIDRATO
+ GLIMEPIRIDE
TAKEDA
A10BD07
EFFICIB
SITAGLIPTIN + METFORMINA
ADDENDA PHARMA
A10BD07
JANUMET
SITAGLIPTIN + METFORMINA
MERCK SHARP & DOHME
A10BD07
VELMETIA
SITAGLIPTIN + METFORMINA
MERCK SHARP & DOHME
A10BD08
EUCREAS
VILDAGLIPTIN + METFORMINA
NOVARTIS
CLORIDRATO
A10BH01
JANUVIA
SITAGLIPTIN
MERCK SHARP & DOHME
A10BH01
XELEVIA
SITAGLIPTIN
MERCK SHARP & DOHME
A10BH01
TESAVEL
SITAGLIPTIN
ADDENDA PHARMA
A10BH02
GALVUS
VILDAGLIPTIN
NOVARTIS
A10BX04
BYETTA
EXENATIDE
ELI LILLY
B01AC21
REMODULIN
TREPROSTINIL
UNITED THERAPEUTICS
B01AD10
XIGRIS
DROTRECOGIN ALFA
ATTIVATO
ELI LILLY
B01AE07
PRADAXA
DABIGATRAN ETEXILATO
BOEHRINGER INGELHEIM
B01AX06
XARELTO
RIVAROXABAN
BAYER SCHERING PHARMA
B03XA
DYNEPO
EPOETINA DELTA
SHIRE
B03XA01
BINOCRIT
EPOIETINA ALFA
SANDOZ
B03XA01
RETACRIT
EPOIETINA ZETA
HOSPIRA
B03XA03
MIRCERA
METOSSIPOLIETILENGLICOLE
ROCHE
-EPOETINA BETA
C01EB17
CORLENTOR
IVABRADINA
LES LABORATORIES SERVIER
C01EB17
PROCORALAN
IVABRADINA
LES LABORATORIES SERVIER
C09DB01
COPALIA
AMLODIPINA + VALSARTAN
NOVARTIS
C09DB01
DAFIRO
AMLODIPINA + VALSARTAN
NOVARTIS
C09DB01
IMPRIDA
AMLODIPINA + VALSARTAN
NOVARTIS
C09DB01
EXFORGE
AMLODIPINA + VALSARTAN
NOVARTIS
52
ATC
SPECIALITA’
MEDICINALE
PRINCIPIO ATTIVO
DITTA
C09XA02
RASILEZ
ALISKIREN
NOVARTIS
C10AD52
PELZONT
ACIDO NICOTINICO
+LAROPIPRANT
MERCK SHARP & DOHME
D06AX13
ALTARGO
RETAPALUMIN
GLAXO
J01AA12
TYGACIL
TIGECICLINA
WYETH
J02AX06
ECALTA
ANIDULAFUNGINA
PFIZER
J05AB04
RIBAVIRINA
TEVA
RIBAVIRINA
TEVA
J05AG04
INTELENCE
ETRAVIRINA
JANSSEN-CILAG
J05AX08
ISENTRESS
RALTEGRAVIR
MERCK SHARP & DOHME
J05AX09
CELSENTRI
MARAVIROC
PFIZER
L01XC07
AVASTIN
BEVACIZUMAB
ROCHE
L01XC09
REMOVAB
CATUMAXOMAB
FRESENIUS BIOTECH
L01XE04
SUTENT
SUNITINIB
PFIZER
L03AA02
ZARZIO
FILGRASTIM
SANDOZ
L03AB08
EXTAVIA
INTERFERONE BETA- 1B
NOVARTIS
L04AA05
ADVAGRAF
TACROLIMUS
ASTELLAS PHARMA
L04AA11
ENBREL
(psoriasi a
placche)
ETANERCEPT
WYETH
L04AA12
REMICADE
INFLIXIMAB
CENTOCOR
L04AA23
TYSABRI
NATALIZUMAB
ELAN PHARMA
L04AC05
STELARA
USTEKINUMAB
JANSSEN-CILAG
N02AB03
EFFENTORA
FENTANIL
CEPHALON
N03AX15
ZONEGRAN
ZONISAMIDE
EISAI LTD
N04BA03
STALEVO
LEVODOPA/CARBIDOPA/
ENTECAPONE
NOVARTIS
N05AX13
INVEGA
PALIPERIDONE
JANSSEN CILAG
N06AX21
CYMBALTA
DULOXETINA
ELI LILLY
N06AX21
XERISTAR
DULOXETINA
BOEHRINGER INGELHEIM
N06BA04
RITALIN
METILFENIDATO
NOVARTIS
N06BA09
STRATTERA
ATOMOXETINA
ELI LILLY
N07BA03
CHAMPIX
VARENICLINA
PFIZER
N07XX04
XYREM
SODIO OXIBATO
UCB PHARMA
N07BC51
SUBOXONE
BUPRENORFINA + NALOXONE SCHERING PLOUGH
NON
ASSEGN.
EFIENT
PRASUGREL
ELI LILLY
53
ATC
SPECIALITA’
MEDICINALE
PRINCIPIO ATTIVO
DITTA
R03DX05
XOLAIR
OMALIZUMAB
NOVARTIS
S01EA05
COMBIGAN
BRIMONIDINA/TIMOLOLO
ALLERGAN
S01ED51
DUOTRAV
TRAVOPROST/TIMOLOLO
ALCON
S01ED51
GANFORT
BIMATOPROST/TIMOLOLO
ALLERGAN
S01ED51
AZARGA
BRINZOLAMIDE/TIMOLOLO
ALCON
S01LA04
LUCENTIS
RANIBIZUMAB
NOVARTIS
S01XA17
MACUGEN
PEGAPTANIB
PFIZER
SO1BC10
NEVANAC
NEPAFENAC
ALCON
V03AB35
BRIDION
SUGAMMADEX
ORGANON
V03AE03
FOZNOL
LANTANIO CARBONATO
SHIRE
V08CB03
LUMINITY
PERFLUTRENO
BRISTOL-MYERS SQUIBB
FARMACI ORFANI
ATC
FARMACO ORFANO E
INDICAZIONE
PRINCIPIO ATTIVO
DITTA
A16AA05
CARBAGLU
Iperammonemia dovuta alla
deficienza di N-acetilglutammato
sintasi
ACIDO CARGLUMICO
ORPHAN EUROPE
A16AA06
CYSTADANE
Omocistinuria
BETAINA ANIDRA
ORPHAN EUROPE
A16AB03
REPLAGAL
Malattia di Fabry
ALGASIDASE ALFA
SHIRE HUMAN
GEN.THERAPIES
A16AB04
FABRAZYME
Malattia di Fabry
AGALSIDASI BETA
GENZYME
A16AB05
ALDURAZYME
Mucopolisaccaridosi di tipo I
LARONIDASI
GENZYME
A16AB07
MYOZYME
Malattia di Pompe (deficit di alfaglucosidasi acida)
A-GLUCOSIDASI ALFA
GENZYME
A16AB08
NAGLAZYME
Mucopolisaccaridosi di tipo VI
GALSULFASE
BIOMARIN EUROPE
A16AX05
WILZIN
Morbo di Wilson
ZINCO ACETATO
DIIDRATO
ORPHAN EUROPE
A16AX06
ZAVESCA
Malattia di Gaucher
Malattia di Niemann–Pick di tipo C
MIGLUSTAT
ACTELION
PHARM.ITALIA
A16AX07
KUVAN
Iperfenilalaninemia
SAPROPTERINA
MERCK
54
ATC
FARMACO ORFANO E
INDICAZIONE
PRINCIPIO ATTIVO
DITTA
B01AC11
VENTAVIS
Ipertensione polmonare primaria
ILOPROST
ITALFARMACO
B02BX04
NPLATE
Porpora trombocitopenica
immunitaria
ROMIPLOSTIM
AMGEN
C01EB16
PEDEA
Dotto arterioso pervio
IBUPROFENE
ORPHAN EUROPE
C01EB19
FIRAZYR
Attacchi acuti di angioedema
ereditario in pazienti adulti con
carenza di inibitore esterasi C1
ICATIBANT ACETATO
JERINI
C02KX01
TRACLEER
Ipertensione arteriosa polmonare
BOSENTAN
MONOIDRATO
ACTELION
PHARM.ITALIA
C02KX03
THELIN
Ipertensione arteriosa polmonare
SITAXENTAN SODICO
ENCYSIVE ITALY
CO2KX02
VOLIBRIS
Ipertensione polmonare arteriosa
AMBRISENTAN
GLAXO
G04BE03
REVATIO
Ipertensione arteriosa polmonare
SILDENAFIL
PFIZER ITALIA
H01AC03
INCRELEX
Deficit di IGF-1
MECASERMIN
IPSEN
H01AX01
SOMAVERT
Acromegalia
PEGVISOMANT
PFIZER ITALIA
L01AB01
BUSILVEX
Trattamento di condizionamento
precedente al
convenzionale trapianto di cellule
emopoietiche
progenitrici - HPCT
BUSULFAN
PIERRE FABRE
PHARMA
L01BB04
LITAK
Leucemia a cellule capellute
CLADRIBINA
LIPOMED
L01BB06
EVOLTRA
Leucemia linfoblastica acuta
CLOFARABINA
GENZYME
L01BB07
ATRIANCE
Leucemia linfoblastica acuta
NELARABINA
GLAXOSMITHKLINE
L01CX01
YONDELIS
Sarcoma dei tessuti molli in stato
avanzato
TRABECTEDINA
PHARMA MAR
L01XE01
GLIVEC
Leucemia mieloide cronica
IMATINIB
NOVARTIS FARMA
L01XE04
SUTENT
Tumori stromali del tratto
gastrointestinale
SUNITINIB MALATO
PFIZER ITALIA
55
ATC
FARMACO ORFANO E
INDICAZIONE
PRINCIPIO ATTIVO
DITTA
L01XE05
NEXAVAR
Carcinoma a cellule renali
SORAFENIB TISOLATO
BAYER
L01XE06
SPRYCEL
Leucemia mieloide cronica
DASATINIB
BRISTOL-MYERS
SQUIBB
L01XE08
TASIGNA
Leucemia mieloide cronica
NILOTINIB
NOVARTIS
L01XE09
TORISEL
TEMSIROLIMUS
carcinoma avanzato a cellule renali
WYETH
L01XX23
LYSODREN
Carcinoma corticosurrenalico
MITOTANO
LABORATOIRE HRA
PHARMA
L01XX27
TRISENOX
Leucemia promielocitica acuta
TRIOSSIDO DI
ARSENICO
CEPHALON
L01XX35
XAGRID
Trombocitemia essenziale
ANAGRELIDE
SHIRE ITALIA
L04AA25
SOLIRIS
Emoglobinuria Parossistica
Notturna
ECULIZUMAB
ALEXION
L04AX02
THALIDOMIDE CELGENE
Mieloma multiplo
TALIDOMIDE
CELGENE
L04AX04
REVLIMID
Mieloma multiplo
LENALIDOMIDE
CELGENE
ZICONOTIDE
EISAI
RUFINAMIDE
EISAI
SODIO OXIBATO
UCB PHARMA
N02BG08
N03AF03
PRIALT
Dolore cronico in pazienti che
richiedono analgesia
intretecale
INOVELON
Crisi epilettiche associate a
sindrome di Lennox-Gastaut
N07XX04
XYREM
Narcolessia
V03AC03
EXJADE
Trattamento del sovraccarico
DEFERASIROX
cronico di ferro in pazienti con beta
talassemia major
NOVARTIS FARMA
V03AF02
SAVENE
Extravasazione dell'antraciclina
ADIENNE
DEXRAROXANO
56