Università Cattolica del Sacro Cuore
Scuola di Specializzazione in
Igiene e Medicina Preventiva e Medicina Legale
Anno accademico 2011/2012
Metodologia epidemiologica e Igiene II
Bruno Federico
Cattedra di Igiene - Università degli Studi di Cassino
[email protected]
Organizzazione del corso
• Il corso è articolato in lezioni frontali ed
esercitazioni
– Alcune esercitazioni saranno svolte con carta e
penna
• È consigliabile portare con sé una calcolatrice
– Altre esercitazioni saranno svolte al PC col
software Episheet
• Il materiale del corso è disponibile su
– http://www.docente.unicas.it/bruno_federico
Programma del corso
• L’epidemiologia clinica
– Diagnosi
– Eziologia
– Prognosi
– Terapia
• Applicazioni dell’epidemiologia
– Episheet
• Standardizzazione
• Life-table
Problemi nella pratica clinica
1. Spiegazione del profilo clinico
Dato il profilo clinico di un paziente, quale malattia ha?
2. Spiegazione della malattia
Perché questa malattia si è manifestata in questo
paziente in questo momento?
3. Previsione del corso della malattia
Data la malattia del paziente, la sua eziologia, il suo
profilo, quale sarà il futuro corso della malattia considerando
anche la terapia?
4. Decisione sulla terapia
5. Terapia
STUDI DIAGNOSTICI
Ricerca in campo diagnostico
• Diagnosi di cancro alla prostata (CP) in pazienti
con disturbi sintomatici della prostata
• Esami: ispezione rettale (R), antigene
prostatico specifico (PSA)
• Obiettivo della ricerca
– Stimare la probabilità del CP come funzione
dell’ispezione rettale e del livello di antigene
prostatico specifico
• PCP =f(R, PSA)
Ricerca in campo diagnostico
• La relazione può considerare ulteriori
parametri, clinici e non clinici
• CP come funzione dell’età, dell’ispezione
rettale, del livello di antigene prostatico
specifico e dell’esame a ultrasuoni
• PCP =f(AGE, R, PSA, US)
• L’obiettivo è descrittivo, si vuole cioè stimare
la probabilità della malattia, non cercare
spiegazioni alla malattia
È utile il test?
• Sensibilità, specificità
• Valore predittivo di un test
• Rapporto di verosimiglianza (Likelihood ratio)
Misure di validità del test
• Sensibilita’: la percentuale di soggetti malati
che il test classifica come positivi
Malati positivi / Tutti i malati
P(T+|D+)
• Specificita’: la percentuale di soggetti sani che
il test identifica come negativi
Sani negativi / Tutti i sani
P(T-|D-)
Malattia
Test
Presente
Assente
Positivo
Veri positivi
Falsi positivi
Negativo
Falso negativi Veri negativi
Disease
Present
Positive
Test
Negative
Absent
True positive False positive
a b
c d
False negative True negative
• La sensibilità, che riguarda la capacità di
un test di individuare una malattia
quando essa sia presente, è calcolata
come a/(a+c)
Disease
Present
Positive
Test
Negative
Absent
True positive False positive
a b
c d
False negative True negative
• Se un test non è sensibile, mancherà di
individuare la malattia in qualche
soggetto malato, e questi individui
appariranno nella cella c
Disease
Present
Positive
Test
Negative
Absent
True positive False positive
a b
c d
False negative True negative
• La specificità, che si riferisce alla
capacità di individuare l'assenza di
malattia quando la malattia non è
presente, è calcolata come d/(b+d)
Disease
Present
Positive
Test
Negative
Absent
True positive False positive
a b
c d
False negative True negative
• Se un test non è specifico indicherà
falsamente la malattia in soggetti non
malati, e questi appariranno nella cella b
Esempio
Anemia da
carenza di ferro
Present
<65mmol/l
Absent
731
270
78
1500
Ferritina
>=65mmol/l
• Calcolare sensibilità e
specificità del test
Esempio
Anemia da
carenza di ferro
Present
<65mmol/l
Absent
731
270
78
1500
Ferritina
>=65mmol/l
• Calcolare sensibilità e
specificità del test
• Sens=731/(731+78)=0.90
• Spec=1500/(1500+270)=0.85
Valore predittivo
• Parametro chiave: probabilità della malattia
dato il risultato del test
• valore predittivo del test
– Valore predittivo di un test positivo (VPP)
– Valore predittivo di un test negativo (VPN)
Misure di validità del test
• Valore predittivo del test positivo: la probabilità
di essere malati dei soggetti risultati positivi al
test
Malati positivi / Tutti i positivi
P(D+|T+)
• Valore predittivo del test negativo: la probabilità
di essere sani dei soggetti risultati negativi al test
Sani negativi / Tutti i negativi
P(D-|T-)
Esempio
Anemia da
carenza di ferro
Present
<65mmol/l
Absent
731
270
78
1500
Ferritina
>=65mmol/l
• Calcolare il valore predittivo
di un test positivo ed il
valore predittivo di un test
negativo
Esempio
Anemia da
carenza di ferro
Present
<65mmol/l
731
Absent
270
• VPP=731/(731+270)=0.73
• VPN=1500/(1500+78)=0.95
Ferritina
>=65mmol/l
• Calcolare il valore predittivo
di un test positivo ed il
valore predittivo di un test
negativo
78
1500
Valore predittivo e prevalenza della malattia
• La prevalenza della malattia nella popolazione
oggetto di studio può influenzare la capacità
predittiva di un test
• Lo stesso test, se applicato in contesti diversi
(i.e. a popolazioni con prevalenza differente
della malattia) può fornire risultati diversi
Valore predittivo e prevalenza della malattia
• Immaginiamo di adoperare un test (PCR) per valutare la
presenza o assenza di una malattia sessualmente
trasmessa, l’infezione da Clamydia
– Questo test possiede eccellenti valori di sensibilità (97%) e di
specificità (97%)
• Applichiamo il test in due contesti differenti
– Una clinica per malattie sessualmente trasmesse, in cui la
prevalenza della malattia è alta (30%)
– Gli assistiti di un medico di famiglia, in cui la prevalenza della
malattia è bassa (3%)
• Calcoliamo il valore predittivo positivo del test nei due
contesti
Valore predittivo e prevalenza della malattia
Sexually trasmitted disease
clinic (prevalence = 30%)
Chlamydia
infection
Present
Absent
• 1000 soggetti
• 300 soggetti con
infezione da Clamydia
• 700 soggetti privi di
infezione da Clamydia
Positive
PCR
Test
Negative
• Calcolare il valore
predittivo di un test
positivo
Valore predittivo e prevalenza della malattia
Sexually trasmitted disease
clinic (prevalence = 30%)
Chlamydia
infection
Present
Positive
291
Absent
21
• VP+=291/(291+21)= 93%
PCR
Test
Negative
• 1000 soggetti
• 300 soggetti con
infezione da Clamydia
• 700 soggetti privi di
infezione da Clamydia
9
679
Valore predittivo e prevalenza della malattia
• Ora applichiamo lo stesso test in un contesto
in cui la prevalenza della malattia è molto più
bassa rispetto a prima (3%)
• Calcoliamo di nuovo il valore predittivo
positivo del test
Valore predittivo e prevalenza della malattia
Private practice
(prevalence = 3%)
Chlamydia
infection
Positive
Negative
• 1000 soggetti
• 30 soggetti con infezione
da Clamydia
• 970 soggetti privi di
infezione da Clamydia
Positive
PCR
Test
Negative
• Calcolare il valore
predittivo di un test
positivo
Valore predittivo e prevalenza della malattia
Private practice
(prevalence = 3%)
Chlamydia
infection
Positive
Positive
29
Negative
29
• VP+=29/(29+29)= 50%
PCR
Test
Negative
• 1000 soggetti
• 30 soggetti con infezione
da Clamydia
• 970 soggetti privi di
infezione da Clamydia
1
941
Esercizio: drug test
• Immaginiamo che un test per valutare la
presenza di una droga nell’organismo abbia
sensibilità e specificità del 99%
• Un’azienda decide di usare questo test sui
propri dipendenti, lo 0.5% dei quali fa uso
della droga
• Qual è la probabilità che, se il test risulta
positivo, il dipendente abbia assunto la droga?
IL LIKELIHOOD RATIO DI UN TEST
DIAGNOSTICO
Misure di validità del test
• Il likelihood ratio (rapporto di verosimiglianza)
associato al risultato di un test è il rapporto tra
la probabilità di avere un determinato
risultato se la malattia è presente diviso per la
probabilità di avere quello stesso risultato nel
caso la malattia sia assente
Probabilità di trovare un risultato tra i pazienti con la malattia
LR 
Probabilità di trovare lo stesso risultato tra i pazienti senza la malattia
Misure di validità del test
– Il likelihood ratio di un test positivo è
il rapporto tra la probabilità di avere


P
(
T
|
D
)

un risultato positivo tra chi ha la
LR 
malattia diviso per la probabilità di
P(T  | D  )
avere un risultato positivo tra chi
non ha la malattia
– Il likelihood ratio di un test negativo


è il rapporto tra la probabilità di
P
(
T
|
D
)

avere un risultato negativo tra chi ha LR 


P
(
T
|
D
)
la malattia diviso per la probabilità di
avere un risultato negativo tra chi
non ha la malattia
Misure di validità del test




P(T | D )
sens
LR 



P(T | D ) 1 - spec

P(T | D ) 1  sens
LR 



P(T | D )
spec

Likelihood ratio
• Varia tra 0 ed infinito
• Se LR>1, il test supporta la presenza della
malattia
• Se LR<1, il test supporta l’assenza della
malattia
• Se LR=1, l’utilità diagnostica del test è nulla
Teorema di Bayes
• Il likelihood ratio è utilizzato nel teorema di Bayes
• Esistono diverse formulazioni del teorema
Odds post-test = Odds pre-test*LR
• L’odds può essere convertito in probabilità e
viceversa
• Probabilità post test=odds post-test/(odds post-test +1)
Probabilità pre e post-test
• Probabilità a priori (pre-test): è la probabilità
che la malattia sia presente sulla base
dell’informazione disponibile prima di
eseguire il test
• Probabilità a posteriori (post-test): è la
probabilità che la malattia sia presente data
l’informazione disponibile prima del test ed il
risultato del test
Esempio
Anemia da
carenza di ferro
Present
<65mmol/l
Absent
731
270
78
1500
Ferritina
>=65mmol/l
• Calcolare la probabilità
di avere anemia
sideropenica in caso di
test positivo (ferritina
<65mmol/l)
Esempio
• Sens=0.90
• Spec=0.85
Anemia da
carenza di ferro
Present
Absent
• P=809/2579=0.32
• Odds pre-test=0.32/(1-0.32)=0.47
<65mmol/l
731
270
78
1500
• LR+=0.90/(1-0.85)=6
Ferritina
>=65mmol/l
• Odds post-test=0.47*6=2.82
• Probabilità post-test =
2.82/(1+2.82) = 0.74
LA CURVA ROC
PSA e tumore della prostata
• Immaginiamo adesso di avere il risultato di un
esame quantitativo
– Ad esempio, il valore di PSA
• Quale valore soglia di PSA utilizzare per
evidenziare la presenza di un tumore alla
prostata?
– Modificando il valore soglia (cut-off), otterremo
diversi valori di sensibilità e specificità
• Cercheremo il valore soglia per cui entrambi i valori siano i
più alti possibili
• In altre situazioni, privilegeremo l’una o l’altra delle due
Valore soglia, sensibilità e specificità
La curva ROC
• La curva ROC (receiver operating characteristic
curve) è un grafico che rappresenta tutte le
possibili combinazioni di sensibilità e
specificità ottenibili con un test variando il
criterio di positività
• È una rappresentazione grafica della
sensibilità (o proporzione di veri positivi)
rispetto alla proporzione di falsi positivi (1specificità)
Sensibilità, specificità e curva ROC
La curva ROC
Esercitazione
Esercizio
• Sulla base della tabella seguente, calcola per
ogni valore soglia di risk score la sensibilità e
la specificità. Costruisci quindi una curva ROC.