Neuromodulazione
Vie di signalling accoppiate a Proteine G
MODULAZIONE
Gbg-DIPENDENTE
DI CANALI IONICI
GIRK
VOCC
ATTIVAZIONE
DELLA CICLASI
INIBIZIONE
DELLA CICLASI
Adenilato
ciclasi
Fosfolipasi C
Rilascio
di Ca2+
PLC
ESPRESSIONE
GENICA
Espressione
genica
Recettori GABAB
Sul terminale presinaptico:
Inibizione delle correnti di Ca2+
 Riduzione del rilascio di trasmettitore
Sulla cellula postsinaptica:
Apertura di una conduttanza K+ (GIRK)
 Iperpolarizzazione (PPSI tardivo)
Aprendo canali GIRK postsinaptici i recettori GABAB mediano un PPSI lento
Recettori Metabotropici per il Glutammato (mGLUR)
Sul terminale presinaptico:
Inibizione delle correnti di Ca2+
 Riduzione del rilascio di trasmettitore
Sulla cellula postsinaptica:
Attivazione della PLC
Glutammato
Glu
mGLUR
Membrana
neuronale
K+
PdA
VDCC
PKC
PIP2
Ca2
PLC
+
vesc Glu
Presinaptico
Proteina G
attivata
Ioni+
Reticolo
endoplasmatico
liscio
Postsinaptico
Ca2+
Azione della Noradrenalina
• L’Adrenalina o la NA legandosi ai recettori b-adrenergici
innescano la via del cAMP
• L’effetto finale è un drammatico cambiamento della ICa di
tipo L
• Studi approfonditi mostrano che:
– l’aggiunta di agonisti b R provoca ↑cAMP nel tessuto
cardiaco
– l’aumento di ICa è mimato da agenti attivanti Gs, cAMP,
subunità catalitica della PKA, PDE/inibitori delle fosfatasi
– L’effetto impiega 104 x di più della trasmissione sinaptica
veloce (~5 s di latenza, si sviluppa nell’arco di 30 s)
Effetti di Whole-Cell e di singolo Canale
AUMENTO DELLA CORRENTE DI BA2+
ANDAMENTO TEMPORALE DELLA MODULAZIONE
• no ↑ # canali L, no ↑ corr sing canale
• ↑ Po di ciascun canale fosforilato
Attivazione dei recettori muscarinici M2
• ACh rallenta la velocità del cuore e indebolisce la contrazione
• M2 R (muscolo cardiaco)
• 2 azioni principali studiate:
– Riduzione della ICa via Gi
• L’effetto principale è sui canali L-type se la loro attività è
stata incrementata dalla noradrenalina
– Apertura dei canali GIRK
• Particolarmente importante nel nodo SA delle cellule
pacemaker
• Si sviluppa molto più velocemente (30-100 ms di latenza)
di quanto I recettori b-adrenergici ↑ICa
• Esperimenti di patch-clamp suggeriscono un meccanismo
relativamente diretto
A Modello dell’attivazione proteina G-dipendente di un canale per il K+
B L’ACh iperpolarizza le cellule muscolari cardiache
C L’ACh apre un canale del K+
Controllo
ACh nel bagno – nessuna risposta
ACh nella pipetta – aumento delle aperture
•Effetto locale a livello di
membrana della subunità bg, che
si lega direttamente al canale
GIRK e ↑ Po
Effetto della Noradrenalina nei Neuroni
Controllo
Noradrenalina
glutammato
Controllo
Noradrenalina
Controllo
8-bromo cAMP
•
Aumenta l’eccitabilità
chiudendo canali del K
A. Trasmissione sinaptica
B. Iniezione di corrente
C. Analoghi del cAMP