Definizione di farmaco
Qualsiasi sostanza
di sintesi
o
estrattiva
(di origine animale, vegetale o minerale)
capace di
modificare una o più funzioni
degli organismi viventi
Farmacologia medica
Generale
- farmacodinamica
- farmacocinetica
- tossicologia
Speciale o clinica
- in riferimento alle varie malattie o sintomi
- nelle varie età
- in rapporto alla funzione degli organi emuntori
- in rapporto agli stati parafisiologici
- ecc.
Farmacodinamica
“Quello che il farmaco fa ad un organismo”
Meccanismo d’azione
Effetti
Farmacocinetica
“Quello che l’organismo fa al farmaco”
Assorbimento
Distribuzione
Metabolismo
Eliminazione
Interazioni
Meccanismo d’azione
Farmaco
Sostanza chimica
Riconoscimento
e
legame
Recettore
Macromolecola
Variazione
di
struttura
Risposta
Modificazione di
una funzione
glicoproteina
colesterolo
oligosaccaridi
proteine
integrali
proteine
periferiche
fibre del
citoscheletro
Interazioni farmaco-recettore
• complementarietà delle superfici
• formazione di legami chimici
- deboli (a bassa energia)
- ionici (attrazione inversamente
Interazione reversibile
proporzionale al quadrato della distanza)
- ponti idrogeno (ponte fra due atomi con carica parziale)
- forze di Van der Waals (dipoli momentanei)
- interazione idrofobica (molecole apolari atratte
da ambienti apolari)
- forti (ad
alta energia)
Interazione irreversibile
- covalenti (condivisione di elettroni)
Metodi di studio dei recettori
A – Curve dose (o conc.)/risposta
B – Binding
C – Isolamento, purificazione,
clonazione
• rilevanza biologica dell’effetto
• specificità del recettore
• natura di agonista o antagonista
• localizzazione
• densità
• specificità
• affinità
• sottoclassi
• PM
• struttura primaria
• composizione in subunità
• localizzazione
• funzione mediata
Antagonismo
% effetto
100
Competitivo
curva con origine diversa,
spostata a destra e parallela
60
20
Log dose
% effetto
100
Non competitivo
curva con la stessa origine, spostata
a destra, non parallela e non in grado
di raggiungere l’effetto massimo
60
• legame irreversibile
20
Log dose
(fenossibenzamina)
• legame sito diverso
(meccanismo allosterico)
Esempi di farmaci ad azione recettoriale agonista ed antagonista
Agonista
Nicotina
Recettore
nicotinico
(placca neuromuscolare)
Betanecolo
Antagonista
tubocurarina
muscarinico
atropina
colinesterasi
neostigmina
a 1 adrenergico
a 2 adrenergico
doxazosina
propranololo
Varie catecolamine
b 1-2 adrenergico
b 1 adrenergico
Bomocriptina
dopaminergico
cloropromazina
Sumatriptan
5 HT
granisetron
Istamina
H1
cetirizina
H2
cimetidina
μ
naloxone
Metossamina
Clonidina
Dobutamina
Morfina
yohimbina
metoprololo
Teoria dell’attività intrinseca
Agonista
Riproduce l’azione del ligando naturale
Agonista parziale
Riproduce con minore efficacia l’azione del ligando
naturale (attiva in parte il recettore)
Antagonista
competitivo
Si fissa al recettore occupandolo
non competitivo
Blocca irreversibilmente il recettore
o si fissa ad un sito allosterico dello stesso recettore
Agonista-antagonista
Si fissa al recettore bloccandolo, ma allo stesso tempo
lo stimola (possiede attività intrinseca)
Tipi di curve dose/risposta
100
% effetto
100
60
60
20
20
EC50 EC50
Log conc
EC50
Efficacia
ED50 ED99 TD1
Log dose
Tossicità
TD50
● Potenza di un farmaco: correlata allo spostamento a
sinistra sull’asse delle ascisse
● Efficacia: entità massima dell’effetto
● Indice terapeutico = TD50
ED50
• Margine di sicurezza = TD1
ED99
Classificazione dei recettori
Tipologia
Mediatore
A – di membrana
- Rec. canale
- chemiosensibili
Neurotrasmettori
- voltaggio sensibili
Potenziale d’azione
- Rec. accoppiati alle prot. G
Quasi tutti i farmaci
- Rec. con att. tirosinchinasica
Fattori di crescita,
citochine, insulina
B - intracellulari
Ormoni, vitamine
Recettori
canale
chemiosensibili
Recettori canale
… continua
• pori macromolecolari di natura proteica che attraversano il
doppio strato lipidico delle membrane cellulari
• Funzione
elementi strutturali alla base dell’attività elettrica di cellule
nervose e muscolari (generazione di correnti elettriche:
pot. di membrana) e di cellule non eccitabili (secrezioni, ecc.)
Caratteristiche dei più importanti recettori canale chemiosensibili
Tipo
Nicotinici
Regolazione*
Ioni
Direzione
flusso
Effetto
acetilcolina
Na+
interno
depolarizzazione
GABA
Cl-
interno
iperpolarizzazione
GABA
K+
esterno
iperpolarizzazione
glutammato
Na+
gabaergici
A
B
glutammatergici
Ca++
interno
interno
depolarizzazione
plasticità
A – recettori di membrana
Recettori canale
(chemiosensibili)
NH2
Mediatori
Acetilcolina (rec. nicotinico)
aminoacidi eccitatori
aminoacidi inibitori
COOH
Esterno
Visione dall’alto
d
b
Interno
α
*
*4 domini transmembrana
α
g
… continua
Principali miorilassanti
Farmaco
A strut. benzilisochinolinica
atracurio, cisatracurio,
mivacurio
A strut. steroidea
pancuronio, rocuronio,
vecuronio
Succinilcolina
Meccanismo
Antagonista
blocco competitivo
fisiostigmina
blocco depolarizzante
------
Recettori per gli aminoacidi eccitatori
Glutammato
Aspartato
midollo spinale (corno dorsale),
corteccia, mesencefalo, cervelletto
continua
glucosio
ciclo di Krebs
GLUTAMMATO
glutammina
• •
••
• •
•
ornitina
•
•• •
•• •
• •
EACT
GLUTAMMATO
(glicina)
Na
AMPA
EPSP
GLIA
Ca 2+
+
LTP
NMDA
Neurone postsinaptico
* bloccato dal Mg2+
Fisiopatologia dei recettori per gli aminoacidi eccitatori
Trofismo
Plasticità
Apprendimento
Memoria
Neurotossicità
continua
Recettori canale per gli aminoacidi eccitatori
continua
Correlazioni fisiopatologiche
• ictus
• dolore neuropatico
• parkinson
• epilessia
Farmaci capaci di interagire col sistema glutammatergico
Inibizione della liberazione di glutammato (?)
fenitoina, carbamazepina, lamotrigina
Promozione della liberazione di glutammato (?)
antipsicotici atipici
Blocco dei recettori ( ?)
amantadina, destrometorfano, fenciclidina,
ketamina, protossido d’azoto, topiramato,
memantina
Blocco del recettore e della liberazione di glutammato
riluzolo
Recettori canale
continua
Aminoacidi inibitori: Acido g-aminobutirrico (GABA ; B)
 midollo spinale, ippocampo, corteccia, mesencefalo
 smorza l’eccitabilità, coordina le risposte motorie e le funzioni
autonome
continua
*
Recettori canale
continua
Sottotipi di recettori: GABAA
(varie isoforme delle stesse subunità con distribuzioni proprie
nelle varie aree cerebrali)
• Conduttanza al Cl- *
• Agonista (muscimolo: allucinogeno contenuto in funghi de genere amanita)
• Antagonista (bicucullina: alcaloide contenuto nella Dicentra cucullaria)
• Attivazione allosterica (benzodiazepine, barbiturici,ecc.)
continua
mutazioni geniche che codificano per canale al cloro malfunzionante a livello della mucosa delle vie
respiratorie sono responsabili di accumulo abnorme di muco (fibrosi cistica).
Recettori canale
continua
Sottotipi di recettori: GABAB
• Conduttanza al K+ e Ca 2+
• agonista (baclofene)
• antagonista (faclofene)
• accoppiati alle Proteine G
• inibizione adenilatociclasi
• < conduttanza del Ca
2+
(presinaptico)
• > conduttanza del K + (postsinaptico)
Ca2+ : riduzione della conduttanza e inibizione dela liberazione neurotrasmettitori.
K+ : > della conduttanza e iperpolarizzazione;
continua
Glucosio
Ciclo di Krebs
Ac. Glutammico
Terminazione
gabaergica
GABA TSemialdeide
GABA
succinica
• •
•• . •
GAT
•
Inibitore selettivo
* Acido nipecotico
GABA
Tiagabina*
BDZ Barb.
GABA-A
Ac. Glutam.
GAT
Neurone postsinaptico
Cl -
Vigabatrim
Cell.
gliale
GABA
GABA T
Semialdeide
succinica
a
b
g*
g
a
Cl ß-carboline
flumazenil
bicucullina
picrotossina
* isoforma sens. alle BDZ
Recettore GABAergico
benzodiaz.
An. Gen.
Etanolo
Cl -
GABA
muscimolo
barbiturici
Recettori canale
continua
Aminoacidi inibitori (Glicina)
GABA A simile (varie isoforme)
• midollo spinale, tronco encefalico
• > conduttanza Cl e smorza l’eccitabilità
•antagonista (stricnina)
• tossina tetanica (inibisce la liberazione di glicina dagli interneuroni)
continua
Recettori
canale
voltaggio
sensibili
UniUD
Rappresentazione grafica di Canale voltaggio sensibile
Canale ionico
Sensore di
voltaggio
Membrana
cellulare
Membrana
cellulare
Cancello
continua
Canali voltaggio sensibili del Na+
continua
Localizzazione in zone di bassa soglia per lo scatenamento
del potenziale d’azione
• segmento iniziale dell’assone
• nodi di Ranvier
• profondità delle invaginazioni postsinaptiche (muscolo)
• fibre rapide: atrio, ventricolo, fibre di His, fibre di Purkinje
FARMACI ATTIVI
• anestetici locali
• antiaritmici classe I (chinidinosimili, lidocaina, propafenone)
• anticonvulsivanti (PTH, CBZ, OXC, FB, LTG, TP)
• veleni
batracotossina, DDT, piretrine,
tetrodotossina, saxitossina
ne prevengono l’inattivazione
li bloccano
continua
CICLO ATTIVAZIONE /INATTIVAZIONE DEI CANALI IONICI
VOLTAGGIO SENSIBILI
continua
Stato di riposo
ripolarizzazione
(potenziale di
membrana negativo e
canale chiuso)
Stato inattivo
(fine del potenziale d’azione
e chiusura del canale)
Stato attivo
(insorgenza di potenziale
d’azione ed apertura
del canale)
continua
Canali voltaggio sensibili del K+
continua
• Localizzazione ubiquitaria
• Funzione stabilizzatrice del potenziale di membrana
• Prolungamento della durata del potenziale d’azione e
del periodo refrattario
FARMACI ATTIVI
• sulfaniluree e meglitinidi (pancreas): blocco
• antiaritmici classe III (cuore): blocco
• diazossido, minoxidile (vasi): apertura
continua
Stimolazione
A riposo
> [glucosio]
< [glucosio]
Ca2+ Ca2+ Ca2+
K
+ K+
K+
I
I
-30 mV
Nesidioblastosi
K+ K+ K+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
I I
Ca2+ Ca2+ Ca2+
-65 mV
K+
K+
K+
I
I
Sulfaniluree
I
- V
I
L’apertura provoca iperglicemia e rilasciamento della muscolatura liscia vascolare
Canali voltaggio sensibili del Ca++
continua
SNC
N
T
esocitosi neurotrasmettitori
eccitabilità
Musc. schel.
T
eccitabilità
Musc. liscio
L; T
contrazione; eccitabilità, attività
ritmica
Cuore
L
fase lenta di depolarizzazione, ingresso
di Ca++, attivazione dei rec. per la rianodina*,
liberazione di Ca++, contrazione
eccitabilità, attività ritmica,
T
* Una anomalia di questo recettore è responsabile dell’ipertermia maligna
Canali voltaggio sensibili del Ca++
continua
SOSTANZE CAPACI DI DETERMINARNE LA CHIUSURA
• tossine (cobra: β-bungarotossina,tossina botulinica)
• Ca++ antagonisti (diidropiridine *: nifedipina, nimodipina, amlodipina; fenilalchilamine: verapamile ; benzotiazepine:
diltiazem )
•antiepilettici: etosuccimide e zonisamide (canaliT); lamotrigina
(canali L)
● β bloccanti (per riduzione della stimolazione adrenergica)
continua
* maggiore affinità per i canali L della muscolatura liscia;  più attivi in vivo sul cuore (NSA e AV)
Calcioantagonisti e canali voltaggio sensibilicontinua
Stato di riposo
ripolarizzazione
(potenziale di membrana
negativo, -60/90,
e canale chiuso)
Stato
inattivo
(fine del potenziale d’azione
e chiusura del canale)
Stato attivo
(insorgenza di potenziale
d’azione ed apertura
del canale)
continua
continua
Conseguenze del blocco dei canali L del calcio nel cuore
miocardio di lavoro
riduzione dell’ingresso di CA 2+
riduzione di liberazione di Ca 2+ dai sarcotubuli
riduzione di attivazione del complesso di actina e miosina
miocardio specializzato
riduzione della pendenza della fase di
depolarizzazione lenta
riduzione della conduzione AV
continua